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2024.01.31浙江
刘秀娟教授
慢性肾脏病是一个日益严重的公共卫生保健问题，影响世界约10％的人口。许多肾衰竭患者需行血液透析或腹膜透析治疗，全球范围内接受透析的人数迅速增长。尽管透析具有维持生命的性质，但给患者带来了沉重的负担，多数患者需要往返于家和医院，进行中心式血液透析，严重影响着患者的生活质量。由于血液透析的间歇性，通常情况下患者需要3次/周，4h/次，内环境（体液消耗和超负荷）有很大的波动。
近年来，便携式人工肾（PAK）、可穿戴式人工肾（WAK）和可植入式人工肾等新型设备，也逐步应用于临床，包括PhysidiaS3、QuantaSC和NxStage在内的几种设备正在临床上使用，DIMI设备正在进行临床测试。但大多数设备较为笨重（包括透析液在内，重量为10～30kg），目前进一步小型化和/或开发植入式设备，在开发更紧凑和高效的透析液再生系统、去除毒素和长期保持膜通畅性等方面取得了较多的进展与突破。
单次4h血液透析通常使用的是120～150L透析液。透析机的小型化以创建高效的便携式甚至可穿戴设备为主，需要在闭环系统中实现小体积透析液的连续再生。
1.有机溶质和离子的去除
透析液再生系统通常使用阳离子交换器（例如磷酸锆、聚苯乙烯基树脂）以将钾交换为其他阳离子（主要是Na或H）。通过各种策略将透析液电解质浓度保持在可接受的范围内，例如用无钠透析液稀释（以防止Na释放到患者身上）和使用碱性阴离子交换剂来中和H并释放碳酸氢盐或氢氧根离子（OH）；通过从储层补充或用Ca2和Mg2预加载阳离子交换器来防止Ca2和Ca2耗尽；磷酸盐通过阴离子交换剂如（水合）氧化锆或具有固定金属离子如镧（La3）或铁离子（Fe2或Fe3）的聚苯乙烯基树脂去除，所述固定金属离子将磷酸盐交换成碱。有机尿毒症溶质的去除主要通过活性炭来完成。
2.尿素的去除
尿素的去除是透析液再生的主要挑战之一。在传统的单程血液透析过程中，尿素较容易通过扩散从血液中去除到透析液室。相比之下，从WAK系统中的闭环透析液回路中去除尿素是困难的。目前有几种去除尿素的方法，包括酶水解、电化学分解和吸附。
（1）酶水解
脲酶催化尿素水解成铵和碳酸氢盐是非常有效的。理论上，在尿毒症患者的4h透析过程中，＜1g的活性脲酶足以从透析液中完全去除尿素。在实践中，尿素酶需要固定在固体载体上，并在使用前消毒。因此，透析过程通常需要30～50g的固定化尿素酶。不幸的是，尿素水解会产生比尿素毒性大很多的氨。
透析再生的第一个系统是循环透析（REDY）吸附剂系统，它使用磷酸锆结合氨。然而，磷酸锆也能完全去除透析液中的钙、镁和钾离子，这些离子需要从单独的储液器中重新注入，这使得透析液中的钙、镁和钾浓度能够个性化，但增加了设备的尺寸和重量。吸附的阳离子被交换成氢离子和钠离子。然而，钠释放是一个令人担忧的问题，为了防止透析液钠浓度的升高，可以使用无钠透析液储存器来稀释释放的钠，但这种方法将以小型化为代价。未来应探索使Ca2和Mg2去除以及Na和H释放最小化的铵捕获替代方法，例如用于磷酸锆的气体可渗透疏水涂层，以使氨能够结合。
（2）电化学分解
尿素电化学分解透析液中排出的化合物，可从使用具有可重复电极的紧凑、轻便和耐用的装置实现。在直接氧化过程中，尿素在阳极处转化为N2和CO2。在间接氧化过程中，转化为氧化性氯化物。
到目前为止，还没有发现在中性pH下对尿素氧化比对氯化物氧化具有选择性的材料。因此，尿素在中性pH下的直接氧化需要大的过电位，这使反应发生所需的额外电压超过理论值。在更高的过电位下，也更有可能发生额外的反应，从而产生较多的氯不良产物。一种显著减少氯不良产物形成的尿素电氧化方法涉及使用石墨电极系统优化电极距离和电流密度，这种方法可以增加尿素去除率，但同时会增加葡萄糖降解产物的形成，损害了系统的生物相容性。因此，该研究提出了一种基于水通道蛋白的仿生膜的应用，该膜对尿素是可渗透的，但能阻挡其他溶质。这种膜增加了透析液回路的附加回路，使尿素能够到达电极但阻断葡萄糖分子。
此外，另外一些研究使用二氧化钛作为光活性材料和电催化材料，在中性和碱性pH下对尿素的光辅助光电催化氧化进行了研究。该装置在中性pH下对尿素是选择性的。然而，直接尿素氧化相对于通过电极处产生的氯不良产物的间接氧化的选择性尚未得到证实，且尿素的去除是通过电极表面的直接氧化还是通过形成活性氯化物的间接氧化尚不清楚。到目前为止，只有在碱性环境中，主要使用镍基催化剂才能实现选择性和直接的尿素氧化，而不是氯化物氧化。尽管使用镍催化剂的早期研究报道尿素主要转化为N2和CO2，但过去几年发表的数据表明，尿素主要转化为亚硝酸盐（高达80%），以及少量的氰酸盐和其他不良产物，都是剧毒。
（3）吸附
尿素吸附依赖于与尿素形成共价键或配位键作为亲核试剂（化学吸附）或氢键形成和偶极相互作用（物理吸附）。大多数类型的活性炭具有相对较低的尿素结合能力。二氧化硅和沸石似乎是有吸引力的尿素吸附剂，然而，从沸石中浸出铝是一种潜在的危险。此外，被称为MXenes的二维金属碳化物纳米片可以通过氢键和偶极相互作用与尿素结合，计算化学研究表明，Cd2C和Mn-2C的MXenes可能最适合尿素吸附。另外一些研究表明，壳聚糖作为一种线性多糖，能够通过氢键与尿素结合，尽管具有相当低的结合能力，但壳聚糖与金属离子（如Cu2）的络合可以通过尿素和金属离子之间的配位键增加尿素结合。除此之外，一些研究已经研究了分子印迹聚合物用于尿素吸附的用途。
目前有几个PAK和WAK正在开发中。改进后的REDY系统的离子被用于吸附剂的小型血液透析和腹膜透析设备。最为人所知的是Gura及其同事开发的WAK（＞5kg），该设备在3项小型临床试验中进行了评估，分别采用更短（4～8h）和更长（24h）的血液透析疗程。该系统在24h内提供了有效的超滤和尿素、肌酐和磷清除率。然而，透析液中CO2气泡过多和体外循环凝固等不良事件会使24h血液透析试验提前终止。
自动WAK是一种小型（＜2kg）腹膜透析设备，使用改良的REDY技术对透析液进行连续（24h）再生。2022年，这种WAK在1项首次人体临床试验中对14例接受腹膜透析的患者进行了评估，发现使用自动WAK治疗3d，每天＞10.5h，没有严重不良事件的报告，尽管73%的患者出现腹部不适，但在透析液引流或排便后症状得到缓解。其他4种PAK设备（＞10kg）正在首次用于人体临床试验：MozartMedical的家庭血液透析系统；NeoKidney使用改良的REDY技术进行透析液再生；Diality使用新型吸附剂透析系统；Qidny使用有机聚合物水凝胶去除尿素。