土霉素(Oxytetracycline,OTC)别名：地霉素，地灵霉素，氧四环素。分子式：C22H24N2O9。
结构式：
土霉素是1949年由美国开发的抗生素。它是我国生产及使用最多的抗生素。土霉素为灰白或金黄色的结晶粉末。通常以土霉素钠或钙盐生产使用，这样减少土霉素在肠胃道的吸收量，也提高土霉素的稳定性。它对革兰氏阳性菌、阴性菌、钩端螺旋体，立克氏体和大型病毒均有广泛的抗菌力，是对鸡、猪及小牛的呼吸道疾病及痢疾的有效药品，并促进生长，提高饲料转化率[11]。其主要缺点是很易被胃肠道吸收，在畜禽产品中残留较多，并能产生抗药性，故目前用量越来越少。土霉素的抗菌活性的最重要特征是药物分子中包括一个线性融合的四环素核。结构最简单的具有抗菌活性的四环素分子是62脱氧262去甲基四环素,此结构被认为是最小的药效基团。土霉素通过阻止氨酰tRAN与细菌核糖体结合来抑制细菌蛋白质合成。但目前许多国家已限量生产或趋于淘汰,主要原因是近年来发现土霉素耐药菌株普遍增多。上世纪80年代中期,中国曾将四环素类列为128种淘汰药品之一,但是四环素、土霉素仍在使用。从1987年国内统计情况看,四环素类(包括土霉素)产量为9726.4t,占抗生素总产量66.5%。
土霉素为淡黄色的结晶性或无定形粉末;无臭:在日光下颜色变暗,在碱性溶液中易破坏失效。在乙醇中微溶,在水中极微溶解;在氢氧化钠试液和稀盐酸中溶解。效价测定每1000[1].
土霉素IU相当于lmg土霉素。其盐酸盐为黄色结晶性粉末,在水中易
溶,10%水溶液的pH值应为2.3～2.9。内服易吸收,但不完全。注射给药有长效的作用。
1.2药理
药效学：本品具广谱抑菌作用,敏感菌包括肺炎球菌、链球菌、部分葡萄球菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、棒状杆菌等革兰氏阳性菌以及大肠杆菌、巴斯德氏菌、沙门氏菌、布鲁氏
菌、嗜血杆菌、克雷伯氏菌和鼻疽杆菌等革兰氏阴性菌。对支原体(如猪肺炎支原体)、衣原体、立克次体、螺旋体等也有一定程度的抑制作用[10]。
药动学：内服吸收均不规则、不完全,主要在小肠的上段被吸收。反刍兽不宜内服给药,马属动物绝对禁止内服。吸收后在体内分布广泛,易渗入胸、腹腔和乳汁;亦能通过胎盘屏障进入胎儿循环;体内储存于胆、脾,尤其易沉积于骨骼和牙齿。主要由肾脏排泄,在胆汁和尿中浓度高,有利于胆道及泌尿道感染的治疗[3]。一次内服后,一般2～4h达血药峰浓度,因部分药物进入瘤胃后延缓吸收,需4～8h才达峰浓度。
1.3土霉素的药物残留以及休药期
药物残留(MRL)：欧盟规定,对几乎所有的兽药包括应用于水产已数十年的知名化学药物,都要进行MRI.评价,此项工作已于1999年12月结束。MRL评估的结果是将兽药分4个附录,分别为:有确定MRI的兽药、无需提交MRI的兽药(宠物用药)、暂定MRI的兽药及未确定MRI的兽药,最后一类己被禁止使用。欧盟批准使用恶喹酸、土霉素等19种。就用药的鱼类而言,鲑鳟鱼的MRI标准亦可应用于其它无相应标准的鱼类。美国的FDA兽药中心(CVM)负责动物药品的制造、经营和使用,CVM负责批准用于食品动物的药物种类,并确定药物残留允许量(tolerence)及休药期。美国目前实际批准使用的化药类渔药的种类少于欧盟。据1998年的统计,美国批准使用土霉素、MS2222等5种。
土霉素不属禁用药,但有休药期规定,如不执行休药期的规定造成残留,可使人体产生耐药性,影响抗生素对人体的治疗作用,另外它易产生人体过敏反应。
土霉素的休药期鱼用士霉素:用于治疗肠炎病、弧菌病;拌料投喂:50～80mgPkg体重,连用4～6d。休药期,鳗鲡鱼大于30d:鲶鱼大于21d内服,牛、羊28d,产奶期禁用;猪,5d。注射,牛,22d。产奶期禁用;猪,20d。
1.4土霉素生产工艺流程：（三级培养，深层发酵）
同其他抗生素一样都是经过以下几个步骤：孢子培养→一级种子培养→二级种子培养→发酵→酸化→板框过滤→脱色→结晶→离心分离→干燥→成品。土霉素的生产工艺是早已经成熟的工艺，土霉素的发酵生产是能耗大，污染大的工业。流程图如下：
砂土孢子→±±天，天；，孢子培养15.03035.05.36CC斜面孢子→-±min/232285.03033mmhC；空气搅拌，种子培养一级种子罐培养液→--±min/6.13.132285.03033mmhC；通气，种子扩大培养二级种子
培养液
→---min/9.07.0min/140190*********mmrhC；通气；机械搅拌，发酵发酵液→-%25.0%1585.175.1；黄血盐；硫酸锌酸化，草酸调PH酸化→3BMY120m板框过滤滤液→-树脂脱色#2122脱色液→--hPH30286.45.4%2%15，亚硫酸钠）调氨水（含连续结晶，结晶液→-再甩干洗涤，甩滤后用水淋洗离心机分离，去离子水800SS湿晶体→--CC8040170140；出风气流干燥，进风土霉素碱产品
1．5提取过程与废水处理目前国内土霉素提取工艺为用草酸(或磷酸)做酸化剂调节pH值，利用黄血盐-硫酸锌作净化剂协同去除蛋白质等高分子杂质，然后用122树脂脱色进一步净化土霉素滤液，最后调pH至4.8左右结晶得到土霉素碱产品[6]，此工艺在生产中一直沿用至今，产品的收率偏低，纯度仅为96%-97%。
注射用土霉素碱对纯度和热原有一定的要求。粗土霉素碱重结晶可提高其纯度，但幅度不大，加入净化剂K2Fe(CN)6-ZnSO4形成K2Zn3[Fe(CN)6]2胶状沉淀，可
吸附土霉素溶液中的蛋白质等杂质。超滤是公认的去除热原比较理想的方法，同时还可去除在滤液中呈分散状态的“溶解性”大分子杂质，进一步纯化滤液。因此，将粗土霉素碱酸溶，加净化剂净化，经超滤去除热原及杂质，然后重结晶的高纯度注射用土霉素生产工艺，结果令人满意。[7]
我国土霉素年生产能力为1.4万吨，每生产1吨土霉素约产生120m3的结晶母液，每年排放约170万m3的废水。废水pH值为4.6-5.0，COD为16000mg/L左右，土霉素约为1000mg/L，属于高浓度有机废水，废水中残存的土霉素大大影响后续的生化处理。另一方面，如土霉素按每吨6万元的市场价格计算，每年从母液中流失的土霉素价值达到1亿元人民币。所以，回收母液中残存的土霉素，