科普–第20页–谷禾健康

今年夏天的高温相信大家都有所感受，连续数十日的高温让我们感到非常炎热，但随着逐渐入秋，天气也渐渐变冷，我们需要适当地增添一些衣物。

谷禾将这些研究进行了一些整理归纳，主要讲述环境温度引起的全身代谢变化如何影响抗肿瘤免疫反应。我们还描述了温度变化期间肠道微生物组和免疫代谢之间的相互作用，并涵盖了环境温度调节肿瘤进展的已知机制。

帮助人们认识环境温度对身体的影响，有助于更好地对自己的健康进行管理。甚至可能有助于发现代谢疾病和癌症的治疗新方法。

本文主要分为以下四部分进行讲述

●环境温度与脂肪代谢

●不同温度下的免疫反应

●环境温度对肠道微生物群的影响

●环境温度与癌症及免疫治疗

环境温度的差异会影响生物体的物理需求、代谢活动和肠道微生物群。

脂肪组织

脂肪组织是指由大量群集的脂肪细胞构成，聚集成团的脂肪细胞由薄层疏松结缔组织分隔成小叶。

脂肪组织包含几种不同类型的细胞，主要分为白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）。

●白色脂肪组织

白色脂肪组织（WAT）由单泡脂肪细胞构成，通常主要负责以甘油三酯的形式储存脂质，是我们人体最大的能量储存库。

单泡脂肪细胞，细胞中央有一大脂滴，胞质呈薄层，位于细胞边缘，包绕脂滴。

●棕色脂肪组织

棕色脂肪组织(BAT)是指动物体内呈棕色的脂肪组织。其中的脂肪细胞体积较小，胞质中有多个较小的脂滴，并有较多的线粒体。细胞核呈圆形，位于细胞中央。

在寒冷环境中，棕色脂肪组织消耗较快，能产生大量热量、温暖流经其周围的血流，有利于御寒。

利用葡萄糖和脂肪通过解偶联氧化磷酸化（主要由解偶联蛋白-1（UCP-1）介导）产生热量，这一过程称为非颤抖产热。

注：大量的研究表明棕色脂肪组织不仅具有御寒功能，而且还会燃烧多余脂肪和糖分，产生热量，防止体内储存过多的脂肪。

低温下脂肪组织会褐变

由于拥有大量UCP-1阳性线粒体，这些棕色脂肪细胞的产热能力高于白色脂肪细胞。

解偶联蛋白-1（UCP-1）是唯一在棕色脂肪组织(BAT)中表达的解偶联蛋白质,UCP-1的主要功能是参与棕色脂肪组织的产热调节和能量代谢来维持机体的能量代谢平衡。

促进WAT褐变的因素

一些因素可以促进WAT褐变，从冷暴露、耐力锻炼和饮食习惯，到通过β3-肾上腺素能受体激活的交感神经刺激，以及微生物群的改变。

温度影响下的脂肪组织

热中性区

什么是热中性区？

热中性区是指在环境温度的某一范围内，内温动物耗氧量最低，并且不随环境温度而变化，是代谢的稳定区。小鼠的热中性区在有光照期时为29°C，在黑暗时为33°C。

内温动物——通过自身体内氧化代谢产热来调节体温的动物

因此，20-22°C（室温，RT）的房屋温度对小鼠来说是一个较温和的寒冷环境，通过能量资源的比例分配，以实现产热。

热中性区下代谢减弱

由于交感神经活性受到抑制，耗氧量和产热率降低，与室温饲养的小鼠相比，热中性导致脂肪组织“变白”。

在没有解偶联蛋白-1的情况下，热中性会导致小鼠肥胖表型，很可能是由于在此温度下缺乏较高的代谢。

棕色脂肪组织比白色脂肪组织代谢更强

与白色脂肪组织相比，即使在温暖温度下处于基础状态，棕色脂肪组织也能增加葡萄糖摄取、乳酸释放和代谢活性。

值得注意的是，经过热中性处理的白色脂肪细胞在冷暴露后可以重新获得产热能力，这一过程部分由不同温度条件下的转录和表观遗传调控介导。

活体细胞类型特异性分析表明，白色脂肪细胞经历了白化诱导的染色质变化，从而能够保护其表观遗传记忆免受先前的寒冷影响。

不过还需要进行进一步研究，以充分了解导致脂肪组织温度驱动变化的细胞机制，以及特定皮下脂肪与内脏脂肪库在肿瘤生长过程中发生褐变的偏好。

温度变化影响的其他器官

温度变化导致不同器官的代谢重编程

WangH,etal.FEBSJ.2022

生物体在不同环境温度下的生物物理需求，包括它们在不同组织和肠道微生物群中的代谢活动都不同。

寒冷环境

皮肤神经元感受到的冷刺激会激活交感神经系统，该系统负责棕色脂肪组织中去甲肾上腺素的局部生成。

交感神经系统（SNS）对整体生理功能具有调节意义：在环境急剧变化时,交感神经系统可以动员机体许多器官的潜力以适应环境的变化。

去甲肾上腺素（NE），它既是一种神经递质，也是一种激素。

胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用。

此外，寒冷诱导的食欲和代谢变化导致肠道微生物群落的厚壁菌/拟杆菌比率发生变化，厚壁菌的数量超过拟杆菌（从室温下的72.6%到低温下的35.2%），粪便和盲肠中几乎没有疣状杆菌门，影响到各种器官。

温暖环境

热暴露会导致微生物群发生相反的变化，通过增强多胺的产生，对骨重塑有显著的有益影响。肝脏热适应后，静息耗氧量降低。随着温度的升高，白色脂肪细胞可以经历表观基因重编程。

冷暴露（4oC-18oC）；热中性温度（29°C-33°C）；热暴露(≥34°C）。

建议

谷禾查阅到一项研究比较了温和与炎热环境下的运动脂肪的消耗率。结果显示，热环境显著降低了脂肪氧化率。

可以说，在相对适宜的温度下比高温下运动的减肥效率更好。对于那些试图在运动中增加脂肪氧化的人来说，不建议在高温下运动，同时也可以避免中暑。

免疫细胞监测并响应环境代谢线索以及各种内源性触发因素，导致其功能改变。人类和动物研究表明，不同的环境温度可以改变细胞和体液方面的免疫反应。

免疫系统和生物体的致热反应之间的相互作用可以在生命史理论的背景下进行观察，该理论认为生物程序之间资源的优先次序取决于环境。

在恶劣环境中，资源从增长和繁殖项目转移到维护项目。有趣的是，各种维护程序之间也存在资源竞争，其中对寒冷的代谢反应需要与其他耗能高的程序（如免疫反应）进行能量平衡。

不同温度下的免疫细胞

环境温度对小鼠和人类的代谢和免疫影响

寒冷使活性降低，免疫反应受限

寒冷降低了单核细胞上的主要组织相容性复合物II类（MHCII）并使其活性降低，这反过来又抑制了自身免疫过程中致病性T细胞的启动。

这导致T细胞细胞因子表达减少，从而减轻神经炎症。这些数据表明，由于小鼠免疫系统的能量可用性降低，资源优先用于产热，导致免疫反应受限。

虽然这种竞争对自身免疫有明显的保护作用，但它也可以使寒冷期间对某些病毒感染的易感性增加，这值得进一步研究。

热中性环境下增强了免疫细胞

此外，热中性环境增强了免疫细胞在肿瘤微环境中的渗透。这与不断积累的证据一致，即反复寒冷暴露会抑制小鼠的免疫活动，而温暖会激发更大的抗病毒免疫反应。

有趣的是，处于热中性环境的小鼠在骨髓中积累LyG6+单核细胞，但在循环血液中减少，从而对动脉粥样硬化产生保护作用。

注意

虽然这些数据有力地支持了能量资源优先化会限制有利于增加产热的免疫反应的观点，但其作用还不能完全确定。

几项研究表明，虽然短期冷刺激会降低人类淋巴增殖反应和Th1细胞因子的产生，但它也会引发炎症反应和免疫抑制特征基因。根据小鼠的数据，长期适应冷暴露会导致抗炎反应，这意味着冷适应期间免疫反应的变化可能具有普遍重要性。

免疫反应与脂肪组织的相互作用

免疫反应同时也会反过来调节瘦鼠和肥胖鼠的脂肪代谢。

白色脂肪组织促使巨噬细胞极化

早期的报告表明，冷暴露后，白色脂肪组织被数量增加的嗜酸性粒细胞浸润，这可能会促使巨噬细胞极化，从促炎状态转变为抗炎状态。

白色脂肪组织驻留巨噬细胞可通过几种潜在机制发挥其褐变作用。M1型极化巨噬细胞通过结合整合素α4和血管细胞粘附分子1（VCAM-1）粘附到脂肪细胞，导致持续抑制。

巨噬细胞吸收并降解白色脂肪组织

此外，在热中性状态下，小鼠棕色脂肪组织中巨噬细胞的浸润和相应的促炎细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6增加。

不同温度下的免疫细胞数量

冷暴露下免疫细胞数量变化暂不确定

在人类中，每日30–60分钟冷暴露（冷水游泳14°C-18°C）三周后，辅助T细胞（CD4+）和细胞毒性（CD8+）T细胞计数没有显著变化；然而，在同样的间歇性感冒六周后，T淋巴细胞增加。另一方面，短期（20–60分钟）冷暴露导致外周CD4+数量下降。

室温下T细胞增殖受到抑制

与热中性温度相比，在室温条件下，髓源性抑制细胞（MDSC）通过上调β3-肾上腺素能受体，部分抑制T细胞增殖。

如上所述，冷暴露通过降低单核细胞MHCII的表达来减少T细胞启动。此外，据报道，急性热应激会增加自然杀伤细胞（NK细胞）的数量，；而慢性热应激抑制脾脏NK细胞的活性，并增加Th2与Th1的比值。

髓源性抑制细胞（MDSC）是一类未成熟的免疫细胞，有免疫抑制功能，可强力抑制T细胞

NK细胞是一种细胞毒性淋巴细胞，对先天免疫反应至关重要

全身热疗可能会增强免疫作用

小鼠和人类对高温（39°C-43°C）的免疫反应包括上调树突状细胞中的T细胞启动标记物，增强Toll样受体4（TLR4）+巨噬细胞，以及增强淋巴细胞向淋巴的转运。

这种免疫调节伴随着高温后热休克蛋白水平的增加及其与免疫细胞上热休克蛋白受体的相互作用。

热休克蛋白(HSP)是在从细菌到哺乳动物中广泛存在一类热应激蛋白质。当有机体暴露于高温的时候，就会由热激发合成此种蛋白，来保护有机体自身。

在人类癌症患者中，局部热疗不会改变细胞因子水平，然而，全身热疗会升高IL-1、IL-6或TNF-α，表明全身热疗可能对免疫治疗有益。

冷暴露下脂肪组织对免疫的影响

脂肪组织是一个高度代谢活性的器官，储存和释放脂质代谢产物。

脂质总体成分变化

在对腹股沟白色脂肪组织进行的脂质组学/RNA序列组合分析中，短期（3天）冷暴露导致脂质成分的总体变化：特别是甘油磷脂和鞘脂的富集，以及产热机制、脂肪酸代谢、三酰甘油酯和甘油磷脂合成的转录组学变化。

氨基酸大幅增加

然而，慢性（10天）冷暴露通过富集三羧酸循环中间产物，导致小鼠棕色脂肪组织和皮下白色脂肪组织中的线粒体葡萄糖氧化，这在内脏白色脂肪组织中未观察到。

短期冷暴露也会改变血浆氨基酸库，导致谷氨酰胺和支链氨基酸大幅增加，如谷氨酰胺含量、脯氨酸、色氨酸和苯丙氨酸，可以作为棕色脂肪组织产热的能源。

有助于免疫细胞的激活

此外，研究还指出，其他代谢机制也参与其中，如脂肪酸、肌酸和钙的无效循环对冷适应产热的影响。脂肪组织中的生热诱导脂解可能有助于外周循环和重要代谢器官中免疫细胞的招募和激活。

其他潜在的代谢信号，如脂肪酸、氨基酸、缺氧和脂肪细胞应激，被认为有助于免疫细胞和脂肪细胞在不同温度下的相互作用；不过还需要更多的研究来更好地理解它们的重要性。

人体微生物群分布于身体的各个部位，包括呼吸道、皮肤以及肠胃。

肠道微生物

胃肠道微生物群落丰富多样，主要由放线菌、拟杆菌、厚壁菌、变形杆菌和疣状杆菌门的严格厌氧菌组成，肠道病毒和真菌种类繁多。

保护性免疫作用

肠道微生物群除了在食物消化和宿主生理调节中的作用外，越来越多的证据表明，它在增强癌症患者抗肿瘤免疫治疗中的保护性免疫作用。

环境因素对微生物的影响

一些环境因素，如营养素、盐和温度，影响微生物群的组成、定殖和代谢活动。

生命的组成部分天生对温度敏感。温度过高时，蛋白质变性，核酸失去碱基配对，质膜变得过于流动。温度太低时，一切都会变慢：酶工作效率低下，核酸形成不方便的二级结构，质膜变硬。

因此，微生物和其他有机体调整其细胞过程，使其在特定温度范围内生长，并在超出其最佳温度范围时作出响应。

环境温度会改变肠道微生物的功能

最近研究表明，环境温度变化会改变肠道微生物组的多种生物功能。反过来，肠道微生物群在多个层面上参与全身代谢。

一方面，适应低温的微生物群增加了营养素的吸收，从而影响从饮食和储存中获取能量，并调节免疫反应。另一方面，它通过调节棕色脂肪组织和白色脂肪组织褐变和产热来影响能量消耗。

肠道微生物对温度的适应能力如何？

具有耐热性

大肠杆菌和其他肠杆菌科成员具有耐热性；该科中的许多物种在比宿主温度低和高的温度下都能较好地生存。

例如，耶尔森氏菌将在接近0°C的温度下继续生长，而实验室大肠杆菌菌株能从大约8°C生长到42°C，并很容易在高达48°C或更高的温度下生长。

功能灵活

变形菌门被认为是功能灵活的，能对许多环境压力作出反应。此外，这一组的致病成员，如沙门氏菌,耶尔森氏菌属,假单胞菌和致病性大肠杆菌，明确响应宿主温度，将其作为上调毒力基因的环境线索。

这些温度响应基因在类似发烧的42℃温度下比在37℃温度下更容易上调，铜绿假单胞菌中的温度响应酶同样显示出在45°C的温度范围内提高效率。

艰难梭菌是另一种主要的人类肠道病原体，在37°C和41°C下在体外同样生长良好。总之，这些观察结果表明肠道病原体既能耐受也能利用宿主温度的变化。

不同温度下的肠道微生物

1

低温

一些实验研究了哺乳动物肠道微生物群对冷暴露和宿主体温过低的反应性。

厚壁菌和短链脂肪酸增加

长期的寒冷暴露导致A.muciniphila几乎完全枯竭，同时增加了Lachnospiraceae、Clostridiaceae、Ruminococcaceae家族的丰度和短链脂肪酸的相对产量，使其不易受到高脂肪饮食诱导的肥胖的影响。

除了食物摄入量显著增加外，冷暴露还刺激棕色脂肪组织中的脂蛋白加工和胆固醇向胆汁酸的肝脏转化，这有助于微生物群重塑。

新陈代谢良好

低温小鼠的新陈代谢健康状况也较好，不易受到高脂肪饮食诱导的肥胖的影响，这些特征可以通过将粪便微生物群移植到室温下保存的小鼠中来复制。

2

高温

肠通透性增加

厚壁菌和短链脂肪酸减少

与在哺乳动物冷应激期间观察到的厚壁菌和短链脂肪酸的丰度增加相反，多项研究表明，肠道厚壁菌随着热应激而减少，肠道微生物群的总体α多样性也随之减少。

令人惊讶的是，在多种宿主中都观察到了这种下降，包括放热动物和吸热动物。总之，这些数据表明，体温对肠壁厚菌的影响是一致的，这是由体温本身或宿主食欲或新陈代谢的保守变化引起的。

3

适宜温度

肠道菌群组成发生变化

暴露在温和的温度（34°C）下也会引起肠道微生物群组成的变化。

以下的菌群数量会增加：

Turicibacter↑↑↑

Akkermansia↑↑↑

Parabacteroides↑↑↑

以及下列菌属数量的减少：

Butyricococcus↓↓↓

Peptococcaceae↓↓↓

Ruminiclostridium↓↓↓

影响免疫反应和肠道稳态

在卵巢切除的老年雌性小鼠（绝经后骨质疏松症模型）中，温热条件下的微生物群移植均能逆转卵巢切除引起的胫骨转录组变化，并增加骨膜骨形成。

这种影响在一定程度上是由多胺的增加所介导的，多胺的产生可以影响骨重塑，但也可能具有免疫细胞功能。除了代谢调节的改变外，热应激诱导的热休克蛋白主要由肠道微生物群诱导，以响应细胞应激。

这些蛋白质作为肠道“看门人”，在免疫反应和肠道内稳态维持中具有若干关键功能，包括变性蛋白质的重折叠和从肠道中清除受损多肽。

免疫热应激和肠道微生物反应

体温升高有助于清除感染

为了应对感染和先天免疫刺激，大多数哺乳动物都会发烧：故意提高体温。发烧时，下丘脑通过触发棕色脂肪组织中的非颤动产热，对前列腺素水平升高（受刺激巨噬细胞释放的炎症脂质介质）作出反应，从而通过与低温时相同的基本机制产生代谢热。

即使是体温过高者也会改变他们的行为，在感染期间寻找更高的温度；事实上，感染后体温升高1.5至5°C在动物界非常普遍。核心体温升高的假定进化益处是通过直接抑制微生物生长或在更高温度下刺激免疫反应来限制病原微生物的活动。实验和观察证据都表明，发烧反应确实有助于更快地清除感染。

在抗生素开发之前，热疗甚至被用于治疗人类梅毒症状。

发烧会影响肠道微生物

尽管发烧对传染病有影响，但发烧对肠道微生物群的影响知之甚少。

一般来说，先天性炎症反应与肠道蛋白杆菌水平增加和α多样性降低有关，尤其是当炎症变为慢性时。然而，急性发热反应对哺乳动物微生物群的影响相对未知。

最近的一项研究发现，感染新型冠状病毒（SARS-Cov2）的患者的肠道微生物群出现发烧依赖性变化，包括细菌热休克蛋白的增加，这表明发烧温度确实会影响人体微生物群。

虽然上述证据表明温度适应下的微生物群对宿主免疫调节有重要作用，但最近的研究强调，在物种层面上，人类和小鼠具有不同的肠道微生物群组成。在某些情况下，这些差异在家庭层面上也很明显。

例如，在人类中，拟杆菌门主要由拟杆菌科和瘤胃球菌科的厚壁菌门组成。相反，在小鼠中，拟杆菌主要由S24-7家族组成，而厚壁菌则由梭状芽孢杆菌目组成。

根据这些报告，可以设想不同的方法来克服使用小鼠微生物群作为人类替代物的挑战。例如，通过将人类肠道微生物群移植到无菌小鼠中来建立小鼠模型，以及发现小鼠物种和人类微生物群之间的功能同源物。

虽然在动物模型中的研究表明，微生物群在不同环境温度下调节免疫代谢方面起着关键作用，但人类肠道微生物群在这方面的重要性有待进一步研究。

自2008年以来，世界各地新发癌症病例的数量显著增加，但各国和世界各地不同类型癌症之间存在着相当大的异质性。

这些差异可归因于遗传差异、环境因素、寿命以及其他癌症诱因，包括社会行为、经济发展和医疗系统的进步。

环境温度与肿瘤存在联系

环境温度可能通过各种生理过程，如代谢和内分泌变化，以及免疫反应和肠道微生物群的变化，促进肿瘤的发生。

癌症和恶性细胞经历代谢改变，主要通过加速糖酵解代谢获得能量以促进其增殖、存活和迁移。然而，肿瘤微环境和宿主大环境中的葡萄糖缺乏也会导致癌细胞的代谢重编程，如脂质代谢的激活，从而改变肿瘤进展和耐药性。

癌症中棕色脂肪组织活性较高

温暖环境中免疫细胞渗透性更高

研究发现，由于免疫细胞在更温暖的环境中的渗透性更高，居住在室温中的小鼠的癌症生长速度比居住在热中性温度（大约30°C）下的小鼠更快、更具攻击性。

虽然对这些效应的分子解释有待进一步研究，但热疗是一种众所周知的癌症治疗替代策略，因为癌细胞在高达45°C的高温下死亡。然而，由于特殊的副作用（烧伤、水疱、腹泻和呕吐）和治疗效率的限制，这种方法在癌症患者中没有广泛应用。

寒冷环境可能导致更高的癌症风险

相比之下，另一项研究报告，具有非典型强棕色脂肪组织活性的癌症患者预后更好。在动物研究中，在寒冷条件下饲养小鼠会导致脂肪组织褐变，以支持产热，并增加可能促进癌症的细胞因子分泌。

然而，人类和小鼠在生理体温调节方面存在差异，部分原因是不同的体型，以及生活温度的差异。人类通常倾向于在热中性区内进行活动，而大多数实验室啮齿动物居住在其热中性区以下，需要更多的能量来产生热量。

当试图将啮齿动物的数据转换为人类数据时，这可能会带来重大挑战，因为小鼠和人类的能量消耗差异反映在免疫系统的功能上。

因此，在试图将小鼠的临床前数据转化为人类的治疗药物时，需要仔细考虑环境温度作为可能有助于机体对抗肿瘤治疗反应的因素。

低环境温度有助于通过分泌谷氨酰胺的巨噬细胞促进肿瘤进展。在肝脏和脂肪组织中，慢性冷应激（>10天）触发转录激活物过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物和转录因子过氧化物酶体增殖物活化受体，这两种受体在调节肿瘤发生中都起着重要作用。

此外，冷适应导致的代谢活性增加与表观遗传改变有关，表观遗传变化可能导致更高的癌症风险。

癌症的免疫治疗

不同温度下抗肿瘤免疫反应功效不同

与热中性的30℃相比，约22℃的标准室温下的慢性(轻度)冷应激会加速肿瘤生长；因此，抗肿瘤免疫反应的功效根据温度而显著不同。

在小鼠模型中，观察到肿瘤微环境和引流淋巴结中的抗肿瘤效应CD8+T细胞显著增加，而调节性T细胞和免疫抑制细胞在30℃下均减少，这表明仅在22℃下饲养小鼠会导致抗肿瘤免疫反应的显著抑制。

我们还观察到，如果肿瘤在免疫缺陷小鼠中生长，这种作用就会消失，这暗示了适应性免疫反应的作用。

寒冷或温暖环境温度对肿瘤微环境的影响

温度诱导的免疫系统重编程可能阻碍或有利于抗肿瘤免疫治疗。

免疫细胞

冷暴露会增加分泌谷氨酰胺的巨噬细胞和促肿瘤细胞因子向肿瘤微环境的渗透，而温暖会促进激活的免疫细胞向肿瘤微环境渗透，如辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和NK细胞。

肝脏

在肝脏和脂肪组织中，慢性寒冷诱导的激素和代谢重编程既可以触发肿瘤生长，如FGF21和脂肪酸代谢；或与肿瘤竞争营养物质，如葡萄糖。

然而，在热疗过程中，可以通过野生蛋白变性和激活细胞凋亡选择性地杀死癌细胞。

肠道菌群

此外，温度引起的肠道菌群变化可能有利于抗肿瘤免疫疗法的疗效，例如CDLA-4或抗PD-L1。

肾上腺素能应激的程度取决于温度

我们发现房屋温度对免疫疗法(检查点抑制剂抗PD-1)的效果有显著影响。乳腺肿瘤和黑色素瘤在22℃时几乎没有反应，但在30℃时有显著反应。

我们继续证明，当用β-肾上腺素能受体拮抗剂(β-阻断剂)处理小鼠(在22℃时)时，这种差异也消失了，证实了肾上腺素能应激的程度取决于室温。

这些问题对于解释研究肾上腺素能应激作用的实验结果和开发克服应激的策略以改善小鼠对免疫或细胞毒性治疗的反应具有重要意义。

小结

改进免疫监测对于癌症免疫治疗至关重要，因为癌症免疫治疗可以提高免疫介导的癌细胞清除率。肠道微生物群产生多种小分子和代谢物，在人体免疫反应和代谢健康方面发挥着不可或缺的作用。

越来越多的证据支持肠道微生物群在肿瘤生长中的作用，影响抗肿瘤免疫和各种免疫检查点抑制剂抗癌免疫效果的效率，包括环磷酰胺、CTLA-4阻断抗PD-L1功效。

微生物分子，如丁酸盐和戊酸盐，通过增加其mTOR活性和表观遗传重编程，增强细胞毒性T细胞和嵌合抗原受体T细胞的活化。因此，了解由于环境温度变化引起的肠道微生物群变化在多大程度上参与了癌症免疫代谢非常重要。

环境温度变化会影响抗肿瘤免疫反应。温度变化期间肠道微生物组和免疫代谢之间的相互作用也会改变。

虽然最近已经清楚肠道微生物群的改变会导致免疫系统的失调，但这种相互作用的确切性质仍有待确定。

通过脂肪组织和微生物群之间温度介导的相互作用调节免疫反应的机制进行了深入研究，这可能有助于阐明代谢疾病和癌症的治疗方法。

主要参考文献：

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嗜胆菌属

嗜胆菌属（Bilophila）是变形菌门，脱硫弧菌科的一种厌氧、革兰氏阴性、耐胆汁、过氧化氢酶阳性杆菌。目前通过数据库发现在越来越多的人群，尤其男性，甚至低龄儿童中检出了高丰度的该菌。

该菌被认为是“喜欢动物脂肪喜欢胆汁”的微生物——在以动物为基础的饮食，尤其富含肉类和乳制品脂肪时，其肠道中Bilophila丰度会增加和积累。

目前为止，该属下研究最多和证据充分的菌种是沃氏嗜胆菌（Bilophilawadsworthii，B.wadsworthii），它是从穿孔和坏疽性阑尾炎患者的临床材料中回收的第三大最常见的厌氧菌。

Bilophila是机会致病菌，其丰度的增加的负面影响对肠道炎症的影响已经得到证实，B.wadsworthia与高脂肪饮食协同促进更高炎症反应、肠屏障功能障碍和胆汁酸代谢异常，导致更高的葡萄糖代谢异常和肝脂肪发生。

2021年《Cell》子刊最新研究发现生酮饮食会加剧间歇性缺氧引起的认知障碍，并认为这是由肠道菌群介导的。在生酮饮食和间歇性缺氧的双重条件下，Bilophila大量繁殖富集，进而对海马体功能造成损伤，增加认知障碍风险。

此外，证据显示Bilophila在便秘，白赛病，重症感染，脑脓肿，帕金森，结直肠癌，卵巢癌患者中增加。

但是Bilophila属中的一些物种是有用的共生细菌，促进宿主新陈代谢并有利地塑造免疫反应。来自mSystems上发表的一项最新研究，发现Bilophila的基因组中存在遗传密码扩张现象，使三甲胺（TMA）甲基转移酶中的一个终止密码子可编码吡咯赖氨酸，从而导致嗜胆菌属可代谢TMA且不产生氧化三甲胺（TMAO）。该研究提示，嗜胆菌属可能通过“绕行”TMAO的生成，以降低动物性饮食诱导的心血管疾病风险，但是这一结论需要更多的样本支持和验证。

Bilophila作为正常菌群存在于人类粪便中，偶尔也存在于唾液和阴道中。来自人类的分离物通常是β-内酰胺酶阳性，因此该菌对某些β-内酰胺抗生素具有抗药性。部分的菌株也对克林霉素有抗药性。

本文基于文献调查和谷禾数据库讨论和介绍肠道重要菌属——嗜胆菌属（Bilophila）。

嗜胆菌属（Bilophila）是变形菌门，脱硫弧菌科除了脱硫弧菌属(Desulfovibrio)的第二类重要菌属。一种革兰氏阴性厌氧菌，包括B.wadsworthia，可引起腹腔内和其他感染。

Bilophila属下代表物种是：Bilophilawadsworthia。该菌最初从坏疽和穿孔性阑尾炎患者的感染中分离出来。后来在包括来自阴囊脓肿、下颌骨髓炎和腋窝化脓性汗腺炎的胸水、关节液、血液和脓液的临床组织样本中也逐渐发现。

Bilophilawadsworthia是一种革兰氏阴性、专性厌氧、过氧化氢酶阳性、耐胆汁和解酶杆菌。单独或成对出现；偶尔观察到长丝。没有观察到孢子形成。菌落宽度约为0.7μm，长1.0-10.0μm，细胞呈多形性，细胞壁不规则，约75%的菌株为脲酶阳性。DNAG+C含量约为59.2。

已鉴定菌种：

Bilophilawadsworthia

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基于核糖体RNA的系统发育研究表明Bilophila与脱硫弧菌科另外一个成员脱硫弧菌属（Desulfovibrio）物种关系最密切。

基于数据库和文献Bilophila和其他肠道菌属的关系如下图：

编辑

代谢牛磺酸，嗜好胆汁

该菌具有呼吸型新陈代谢，化学有机异养和非发酵。代谢蛋白底物，但不代谢碳水化合物。蛋白底物的主要产物是乙酸，含有少量至痕量的琥珀酸。能将硝酸盐还原为亚硝酸盐。

硫化物由含硫氨基酸和亚硫酸盐产生，有时由硫代硫酸盐产生，但Bilophila不会还原硫。过氧化氢酶强阳性。在甲酸盐存在的情况下，B.wadsworthia利用牛磺酸作为电子受体产生乙酸盐并将磺酸盐硫还原为硫化物。

Bilophila是机会致病菌，培养实验等得出硫，蛋白胨，L-牛磺酸，丙酮酸以及胆汁酸是B.wadsworthia扩张的基础。其代谢产物主要为硫化物，硫化氢，乙酸盐，琥珀酸等。

胆汁酸是胆固醇在肝脏分解以及肠肝循环中的一组代谢产物。在肝脏中，牛磺酸与甘氨酸一起用于结合胆汁酸以产生初级胆汁酸。胆汁酸经历肠肝循环，并被微生物群转化为次级胆汁酸。饱和动物源性脂肪先前已被证明可促进牛磺酸结合胆汁酸的产生。至少在高脂环境中，已经提出增加牛磺酸结合胆汁酸的产量是B.wadsworthia扩张的基础。

所有高脂肪喂养小鼠脂多糖（LPS）生物合成和牛磺酸代谢途径的活化显着提高，而涉及氨基酸、糖、淀粉和氮代谢的许多途径显着减少。

B.wadsworthia进一步加剧了高脂饮食情况下的胆汁酸失调，也表明该菌可能加强了高脂饮食诱导的代谢障碍和宿主功能障碍，特别是炎症和屏障功能障碍的一种机制。

喜欢动物脂肪和乳脂

小鼠和人类实验表明以动物脂肪和乳源性饱和脂肪为基础的饮食可以增加耐胆汁菌Bilophilawadsworthia.

研究人员称并没有刻意去衡量Bilophila的丰度，但当比较哪种细菌含量增加最快时，Bilophila排在首位。

不同的饮食可以快速且可重复地改变肠道微生物群的组成和功能。

《CellMetabolism》发表了一项研究，发现经常伴随红肉的饱和脂肪，还可能让人变肥胖，脂肪还会出现炎症。与之相反，以鱼肉为代表的白肉所包含的不饱和脂肪则健康很多。线性判别分析（LDA）表明，拟杆菌，Turicibacter和嗜胆菌（Bilophila）属细菌在猪油组小鼠肠道中显著增多，而在鱼油组小鼠中，主要是双歧杆菌和另一种菌(Bifidobacterium，Adlercreutzia)，乳酸菌（lacticacid）等增加。

当前西方化饮食（低纤维、高糖、高脂肪和高动物蛋白）饮食持续增加粪便中Bilophila丰度，所以在越来越多的人群水平中发现Bilophila的富集。研究表明Bilophila可以将亚硫酸盐还原为硫化氢（H2S气体），诱发炎症以及免疫和代谢障碍。这对那些尝试许多流行的“品牌”饮食（例如生酮、旧石器时代、食肉动物等）的个体具有临床意义。

产生硫化氢

硫代喹诺酮糖是葡萄糖的磺酸衍生物，在菠菜和生菜等所有绿色蔬菜中都能找到。专门的细菌配合利用磺基糖产生硫化氢（H2S）。

这种气体以臭鸡蛋味著称，也对人类健康有不同的影响：在低量的情况下，硫化氢可以对肠黏膜产生抗炎消炎作用。另一方面，肠道微生物产生的硫化氢增多，与慢性炎症性疾病和甚至癌症有关。

Bilophilawadsworthia最终会通过一种新陈代谢途径从二羟基丙烷磺酸盐中产生硫化氢，这种途径也是最近才发现的。

病原菌，与肠道炎症有关

为了解决这些问题，研究用广泛使用的免疫抑制剂环孢素抑制了喂食高脂饮食（HFD）的小鼠的炎症。

发现环孢素(Ci)有效地消除了高脂饮食喂养小鼠的炎症反应，无论它们是否含有低密度或高密度的B.wadsworthia，因此，可以清楚地推断出B.wadsworthia的直接代谢作用。

高脂饮食——B.wadsworthia过度积累

为了更好地确定更高密度的B.wadsworthia是否会影响代谢功能，特意通过灌胃将B.wadsworthia给予小鼠。

结果强调高脂饮食不是B.wadsworthia在宿主肠道中茁壮成长所必需，但却是B.wadsworthia的持续增长必不可少的。这个结果比较有意义，表明B.wadsworthia的过度积累离不开高脂饮食的喂养。

因此，一个关键问题是：

B.wadworthia如何影响两种相反的病理？

通过药理学抑制炎症，揭示了B.wadsworthia直接诱导对宿主代谢功能的负面影响的能力。

具体来说，不同的代谢障碍，即葡萄糖清除率降低和脂肪肝表型，受B.wadworthia的影响，它们并不完全依赖于其促炎特性。

尽管如此，B.wadworthia驱动的炎症仍然是一个重要因素，它进一步使平衡向更强的代谢功能障碍倾斜。因此，这可以解释为什么B.wadworthia能够在两种截然不同的环境中发挥病态作用。

导致认知障碍

2021年cell最新研究，喂食生酮饮食并间歇性缺氧的小鼠的肠道微生物群中，嗜胆菌属（Bilophila）的细菌浓度急剧增加。他们还发现，沃氏嗜胆菌（Bilophilawadsworthia）沃氏嗜胆菌损害海马体，导致小鼠的认知能力下降。

减轻心血管疾病

目前导致心血管疾病（CVD）发生的心血管风险因素并没有减少，反而在增加。因此，想要防止这种疾病发生，仅靠控制传统风险因素是不够的。虽然许多二级预防患者的传统风险因素控制较好，但仍会出现新的心血管事件。

已证实肠道菌群导致胆汁酸功能性改变，决定了其与法尼酯X受体或G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5）等潜在受体的结合。

来自mSystems上发表的一项最新研究，发现嗜胆菌属（Bilophila）的基因组中存在遗传密码扩张现象，使TMA甲基转移酶中的一个终止密码子可编码吡咯赖氨酸，从而导致嗜胆菌属可代谢TMA且不产生TMAO。

该研究提示，嗜胆菌属可能通过“绕行”TMAO的生成，以降低动物性饮食诱导的心血管疾病风险。这个结果让临床看到了机会，后续这一机制希望能尽快完成临床实验验证。

扩展阅读：

饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用

结直肠癌

根据已有报道发现结直肠癌患者中生成硫化物的细菌增加：

美国黑人的结肠直肠癌发病率显著高于非西裔白人，研究假设：硫酸盐还原菌在结肠粘膜中的丰度可能是导致美国黑人结肠直肠癌发病风险较高的环境因素。

结直肠癌防治新策略——微生物群

白塞病（BD）

贝塞特氏病(Behctet,白塞病,BD)是一是一种顽固的多系统性炎症性疾病，可导致不可逆转的失明。

微生物因子被认为是造成这种疾病的原因，但其潜在机制仍不清楚。来自活动性BD患者的粪便样品富含Bilophilaspp，一种硫酸盐还原细菌（SRB）和一些机会病原体。活跃的BD患者的荚膜多糖转运系统，氧化还原过程，III型和IV型分泌系统也有所增加。

帕金森病进展

重症病人

脑脓肿：病例报告

研究报道了一例20年慢性中耳炎病史的患者并发胆脂瘤和脑脓肿的病例。使用对比材料的CT扫描显示右小脑半球有三个脓肿腔。

胆脂瘤标本的培养物和脑脓肿的脓液中分离出了大量的Bilophilawadsworthia、Bacteroidesfragilis和Prevotellaoris。不存在需氧菌。患者接受了开颅手术，最大的脓肿与胶囊一起被切除。抗菌治疗包括青霉素加甲硝唑和后来的增效素。治疗的结果是患者完全治愈并完全康复。这是在慢性中耳炎和脑脓肿中分离出B.wadsworthia的一个典型案例。

症状性手骨关节炎

“

降低

菊苣根纤维（低聚果糖和菊粉）是益生元营养素，可滋养有益的肠道微生物，尤其是双歧杆菌。众多人体临床研究表明，这些益生元增加了肠道内的有益双歧杆菌，同时可以减少Bilophila菌。

大枣与巴豆霜合用可减缓巴豆霜的快速利尿作用。研究发现大枣合用高剂量巴豆霜后Bilophila水平降低。巴豆霜为大戟科植物巴豆CrotontigliumL.（CT）的干燥成熟果实经去皮制霜后制得的炮制品，具有峻下冷积、逐水退肿、豁痰利咽、蚀疮的功效。因其有大毒，临床应用受到一定限制。

酵母β-葡聚糖(Y-BG)是一种以其免疫调节作用而闻名的膳食补充剂，在健康小鼠中进行了为期4周的膳食补充剂，发现2%的Y-BG颗粒物诱导强大的肠道微生物群落变化，包括粪便Bilophila丰度的显着减少。

水果和蔬菜富含纤维、维生素B、维生素C、β-胡萝卜素、钾和生物活性化合物，如番茄红素和白藜芦醇。食用水果可以在维持肠道菌群平衡和改善肠道生态方面发挥作用。健康成年人食用十字花科蔬菜（西兰花、花椰菜）显示出拟杆菌门与厚壁菌门的比例呈正变化，硫酸盐还原菌(SRB)，包括嗜胆菌和脱硫弧菌丰度下降。

常见水果对肠道菌群、肠道蠕动和便秘的影响

在患有轻度便秘的健康成年人中，食用菊粉可能会导致厌氧菌、嗜胆菌和双歧杆菌的相对丰度发生变化。特别是，食用菊粉后Bilophila丰度的下降与较软的粪便和便秘特异性生活质量指标的有利变化有关。

排便困难？便秘反复？不要忽视肠道菌群

增强

主要参考文献

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疫苗是公共卫生领域最伟大的成就之一，每年可预防数百万儿童疾病和死亡病例。然而，许多疫苗的功效在地理和社会经济不同地区的婴儿之间可能存在很大差异。

有研究发现，肠道微生物组组成的差异已成为解释免疫结果差异的主要因素之一。

此外还罗列了一些具有免疫刺激特性的微生物产物、与宿主的相互作用以及它们对婴儿疫苗反应和功效的影响。

通过本文，可以让大家更好地了解肠道微生物对免疫接种的影响，让人们更有针对性地选择免疫接种，更好地保护我们的健康。

本文出现的专业名词

疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品。其中用细菌或螺旋体制作的疫苗亦称为菌苗。疫苗分为活疫苗和死疫苗两种。

常用的疫苗：常用的活疫苗有卡介苗，脊髓灰质炎疫苗、麻疹疫苗、鼠疫菌苗等；常用的死疫苗有百日咳菌苗、伤寒菌苗、流脑菌苗、霍乱菌苗等。

免疫球蛋白（Ig）——指具有抗体活性或化学结构，与抗体分子相似的球蛋白

辅助T细胞（Th细胞）在免疫反应中扮演中间过程的角色：它可以增生扩散来激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞

调节性T细胞（Tregs）是维持机体免疫耐受的重要因素之一，通过主动调节的方式抑制存在于正常机体内潜在的自身反应性T细胞的活化与增殖，从而调节机体的免疫力

G蛋白偶联受体（GPCRs）是一大类膜蛋白受体的统称

人类胃肠道微生物群由细菌、病毒、古生菌和真菌组成的复杂群落，其组成沿胃肠道长度变化。

微生物定植在出生时开始，并在整个生命过程中不断变化，生命的前1000天是生态系统结构最脆弱和最不稳定的时期。

胃肠道微生物对健康至关重要

胃肠道微生物群有助于粘膜和全身免疫系统的成熟，抵抗病原体定植，消化膳食成分，并提供微量营养素。

胃肠道微生物群的结构和功能紊乱与各种疾病有关，包括代谢紊乱、神经退行性疾病，过敏，自身免疫性疾病，和癌症。

值得注意的是，影响微生物组的因素与影响疫苗免疫反应的因素相似，强调了免疫与胃肠道微生物群之间的相互关系。

在生命早期，影响胃肠道微生物群发育的其他因素是分娩方式，早产，营养（母乳与配方奶），早期使用抗生素或益生菌和卫生等。

分娩方式对早期微生物群的影响

在出生期间和出生后，婴儿会接触到促进免疫系统成熟的环境抗原和微生物，其性质取决于分娩方式。

●阴道分娩

阴道分娩的婴儿暴露于母体阴道和粪便微生物群中，导致微生物分布以埃希氏菌、乳酸杆菌、拟杆菌和双歧杆菌为主。

●剖宫产分娩

相比之下，剖宫产分娩的新生儿与母体皮肤和医院微生物的接触更多，并且经常被链球菌、葡萄球菌和肠球菌定植。

早期用抗生素对免疫系统发育有负面影响

母乳喂养对肠道微生物群有益处

母乳喂养提供了抗菌肽、母体抗体和先天免疫因子，它们促进了对新生婴儿的被动保护，并提供了塑造婴儿微生物群的关键膳食成分。

人乳寡糖可增强双歧杆菌的定殖和持久性（占总微生物群落的80%），这在以配方奶喂养的婴儿中不太明显（5-30%）。

人乳寡糖（HMOs）是人类母乳中仅次于乳糖和脂肪的第三大固体成分，有助于预防人类细胞、组织和小鼠中的链球菌感染。

人乳寡糖的微生物代谢导致短链脂肪酸的产生，短链脂肪酸被与膜结合的特定G蛋白偶联受体识别，由免疫细胞在全身和胃肠道中表达，是关键用于发展免疫耐受性。母乳还直接通过母乳微生物组引入微生物，从而进一步播种婴儿肠道。

断奶和从母乳或以配方食品为基础的营养过渡到固体食物推动了胃肠道微生物群的重大变化，双歧杆菌种类减少，并引入了瘤胃球菌、阿克曼氏菌和普雷沃氏菌。

疫苗效果存在差异

许多许可疫苗的功效在人群之间存在差异，在某些情况下，转化为几乎没有效果。

许多内在因素导致疫苗反应的这种变异性，包括年龄、遗传（占受者之间变异的20-40%）、贫血和性别。

此外，广泛的外部因素会极大地影响疫苗接种结果，包括疫苗成分和免疫方案，预先接触病原体和慢性炎症，暴露于母体抗体，营养状况和地理位置等。

肠道微生物有助于促进免疫

人们越来越认识到婴儿胃肠道微生物群在疫苗免疫中的作用。胃肠道微生物群已被证明可通过多种机制促进对疫苗的体液和细胞免疫反应的有效刺激。

肠道微生物群的免疫调节

JordanA,etal.LancetMicrobe.2022

微生物群刺激对于产生免疫球蛋白(IgA)的B细胞的发育和成熟、通过促进IgA类别转换的记忆浆细胞以及生发中心的发育至关重要。此外，通过介导浆细胞样树突状细胞产生I型干扰素，微生物群增强了抗原特异性T细胞反应。

肠道微生物群和免疫系统之间的共生关系，以及遗传和环境影响，可以解释个体对疫苗的免疫反应的可变性。

抗生素引起的新生小鼠微生物组紊乱，以及使用免疫缺陷的无菌幼崽，导致对不同佐剂和减毒活疫苗的体液反应受损，其特征是Th1和Th17反应降低，IgG和IgM生产。

注：辅助性T细胞1（Th1）主要为对抗细胞内细菌及原虫的免疫反应。

辅助性T细胞17（Th17）是一种新发现的能够分泌白介素17的T细胞亚群。

IgM是免疫球蛋白M，由于B淋巴细胞在抗原如病毒或细菌等病原微生物等的刺激下转化为浆细胞，产生能与相应抗原发生特异性结合的抗体，而形成免疫球蛋白。

值得注意的是，在通过施用特定的鞭毛大肠杆菌菌株或粪便微生物群转移来恢复微生物群后，这种损害是可逆的。

某些细菌科、属和物种的丰度与人类对疫苗的免疫反应差异有关，无论是正面的还是负面的。

//不同地区间的研究

对来自加纳、巴基斯坦、孟加拉国和荷兰的接种轮状病毒疫苗的有反应和无反应儿童的微生物谱比较研究表明，与同一队列的无应答者相比，来自不同低收入和中等收入国家的应答者的微生物群组成与荷兰婴儿微生物群更为相似（即梭菌群XI和变形菌的丰度更高，拟杆菌门的数量更低）。

由于胃肠道微生物组在激活和抑制免疫反应以及随后对疫苗免疫的影响方面具有多因素作用，因此研究不同的微生物群调节干预措施以最大限度地提高疫苗效力。

益生元、益生菌和抗生素

益生元——指一些不被宿主消化吸收却能够选择性地促进体内有益菌的代谢和增殖，从而改善宿主健康的有机物质。

益生菌——通过定殖在人体内，改变宿主某一部位菌群组成的一类对宿主有益的活性微生物。

益生元和益生菌对疫苗免疫有积极作用

已经研究了它们对疫苗接种反应的影响。系统评价总结了26项使用益生菌对人类进行干预研究的结果，以提高17种不同疫苗的功效，其中一半的研究显示出积极的结果。

婴幼儿使用益生菌效果更好

与成人相比，在新生儿和幼儿（0-16周龄）中使用益生菌乳酸杆菌和双歧杆菌菌株的试验显示成功率更高，接种流感、白喉、轮状病毒和脊髓灰质炎疫苗后对体液免疫的影响最大。

然而，不同研究（包括使用的细菌菌株）的设计缺乏一致性，因此难以得出可靠的结论。

抗生素对疫苗的影响暂不明确

抗生素——指由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。

人体研究调查了抗生素介导的微生物耗竭对流感、脊髓灰质炎、轮状病毒、破伤风和卡介苗免疫反应的影响。没有观察到疫苗免疫原性改善或显著降低，这与抗生素使用、微生物群紊乱和免疫介导疾病的增加有关。

其他可以刺激先天和适应性免疫反应的核心肠道微生物群成员，如拟杆菌属，也正在成为疫苗研究中的新型微生物群疗法。

扩展阅读：抗生素对微生物组及对人体健康的影响

双歧杆菌和拟杆菌的免疫调节

双歧杆菌减少炎症

在小鼠肥胖模型中，给予假链状双歧杆菌通过恢复调节性T细胞(Treg)和B淋巴细胞的平衡状态来减少全身炎症，并降低促炎细胞因子白细胞介素IL-17A和肿瘤坏死因子TNF的浓度。

白细胞介素——指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。

肿瘤坏死因子——血清中出现一种能使多种肿瘤发生出血性坏死的物质。

类似的免疫稳态特性已归因于双歧杆菌菌株，其通过体外刺激树突状细胞，诱导Th17谱并增强Treg细胞从幼稚淋巴细胞的分化。

双歧双歧杆菌DSM20082裂解物刺激外周T细胞可增加CD8+T细胞的细胞毒活性，而对CD4+T细胞活性没有任何影响。

尽管支持这些免疫调节特性的机制尚不清楚，但已经提出了几个目标。

包括膳食发酵产物（例如，在人乳寡糖和其他复合碳水化合物代谢后），导致产生短链脂肪酸（即乙酸盐）和其他代谢副产物，这些副产物直接与宿主免疫细胞受体相互作用并促进其他共生体的交叉喂养细菌，如拟杆菌属和大肠杆菌。

长双歧杆菌亚种产生免疫调节化合物和蛋白质，如细胞外蛇毒蛋白，它不可逆地灭活促炎蛋白酶。

双歧杆菌MIMBb75之前已经证明其表面有肽聚糖水解酶TgaA，它通过启动白细胞介素-2生成和单核细胞衍生的树突状细胞激活，促进调节性T细胞扩增。

●双歧杆菌增强了免疫抗病毒反应

在新生仔猪中，长双歧杆菌AH1206菌株增强了肠道IL-10的产生，而动物双歧杆菌亚种乳酸Bb12、婴儿双歧杆菌MCC12和短双歧杆菌MCC1274促进了免疫成熟和免疫稳态。

更重要的是，MCC12和MCC1274菌株在接种轮状病毒疫苗后增强了B细胞和抗病毒反应，表明双歧杆菌的免疫改变特征对某些菌株具有特异性。

●放线菌和双歧杆菌对人体免疫反应起促进作用

接种卡介苗、破伤风和乙型肝炎疫苗后，IgG滴度更高，在口服脊髓灰质炎疫苗接种后，双歧杆菌丰度高的中国婴儿表现出脊髓灰质特异性IgA应答增加。在疫苗补充研究中，B.longumBB536显示通过诱导干扰素-γ分泌来增强婴儿的Th1反应。

干扰素-γ——免疫干扰素，是由有丝分裂原刺激T淋巴细胞产生的。干扰素是一种高效的抗病毒生物活性物质，又是一种具有广泛免疫调节作用的淋巴因子。

扩展阅读：如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

拟杆菌影响疫苗免疫反应

拟杆菌属是婴儿期肠道定植的主要属，并且在整个成年生活中占主导地位。某些物种和菌株具有重要的互惠作用，从产生抗菌分子到通过分解不同聚糖提供营养。

关于拟杆菌和疫苗的反应性，存在相互矛盾的结果：

观察到尼加拉瓜婴儿的疫苗反应者和无反应者中不同拟杆菌菌株的丰度存在差异。

注：由于样本量小，这些发现在多次调整后没有统计学意义，强调需要进行更大规模的研究来探索这些关联。

考虑到拟杆菌在诱导稳态免疫启动中的突出作用，可以预期拟杆菌和疫苗反应之间存在联系。

Bacteroidesthetaiotaomicron中独特的寡糖结构具有佐剂特性，以依赖CD4+T细胞的方式诱导由乙型肝炎病毒疫苗引发的乙型肝炎病毒抗原特异性抗体浓度升高，这表明这种寡糖可作为大肠杆菌中毒性更大的脂多糖的替代佐剂。

短链脂肪酸是由肠道微生物群的不同成员通过发酵膳食复合碳水化合物（包括母乳或益生元中的碳水化合物）产生的。

短链脂肪酸在其一元羧酸碳链中含有少于六个碳原子，其中醋酸盐(C2)、丙酸盐(C3)和丁酸盐(C4)最为普遍。它们是水溶性的，可以直接被不同的细胞吸收、转运或相互作用，包括肠上皮细胞、交感神经元和免疫细胞。

短链脂肪酸的多种益处

双歧杆菌和拟杆菌产生的乙酸，以及拟杆菌产生的丙酸盐，将在下面更详细地讲述。

●作为主要能源

乙酸盐可以酶促转化为乙酰辅酶A，并被许多不同的微生物群成员用来生产丁酸盐，并作为三羧酸循环中的主要能源。

●激活调节免疫细胞，增强疫苗反应

T细胞中细胞内乙酰辅酶A的增加会激活mTOR，从而驱动Th1和Th17T细胞的分化。乙酸盐还可以激活B细胞、T细胞亚群、中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞和肠上皮细胞上表达的G蛋白偶联受体43(GPR43)，导致固有层调节性T细胞增殖，和调节自身抗体的产生和边缘区B细胞。

mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，对激素、生长因子、营养物质，能量和压力信号做出反应，是细胞代谢，生长和存货的中心调节因子。

GPR43的激活影响中性粒细胞趋化性和脱粒，以及脂肪组织中巨噬细胞产生肿瘤坏死因子。此外，缺乏GPR43的树突细胞无法诱导B细胞的类别转换。

没有产生短链脂肪酸的胃肠道细菌的小鼠的浆细胞分化减少，并且在稳态和病原体特异性抗体反应方面存在缺陷。乙酸盐可通过在体外增强针对霍乱毒素的抗原特异性IgA和IgG的产生以及刺激浆细胞分化所必需的树突状细胞中的信号分子来增强疫苗反应。

●改变巨噬细胞浓度

丙酸盐诱导小鼠调节性T细胞的分化和增殖以及白细胞介素10的表达。丙酸盐激活GPR15和GPR43还通过降低组蛋白去乙酰化酶6和9的表达以及抑制NF-κB信号传导来增加结肠调节性T细胞的浓度。

丙酸盐激活GPR41会改变骨髓造血功能，导致巨噬细胞和树突状细胞前体浓度升高，并扭曲Th2分化。

短链脂肪酸是流感疫苗的潜在佐剂

一项调查短链脂肪酸对甲型流感病毒感染影响的研究揭示了短链脂肪酸（包括丙酸盐）通过激活GPR43来限制感染严重程度和伴随的肺炎球菌二重感染的重要作用。

GPR43被认为是甲型流感病毒进入的辅助受体

这意味着短链脂肪酸与该受体的结合抑制了病毒的进入和复制，这表明流感疫苗具有潜在的佐剂特性。

扩展阅读：你吃的膳食纤维对你有帮助吗？

胞外多糖是一些特殊微生物在生长代谢过程中分泌到细胞壁外、易与菌体分离、分泌到环境中的水溶性多糖，属于微生物的次级代谢产物。

胞外多糖是单糖或寡糖簇，包括形成同多糖或杂多糖的葡萄糖、果糖、半乳糖、岩藻糖和鼠李糖。

改变代谢物环境浓度，提供保护

这些可以分泌到肠道环境中或与亲本细菌的细胞壁有关。胞外多糖的表达增强了对宿主细胞的粘附，提供了对消化和环境压力的保护，并促进了生物膜的形成和胃肠道中的长期定植。

促进抗炎反应

受体的激活，取决于胞外多糖的化学物理特性（例如，分子量或电荷)，导致产生不同的促炎和抗炎细胞因子谱，并以菌株特异性方式分别分化幼稚T细胞。

脆弱拟杆菌的表面多糖A可激活巨噬细胞上的Toll样受体2，并诱导调节性T细胞的扩增和抗炎白细胞介素10的产生，从而在病毒感染期间促进强烈的抗炎反应。

TLRs是一种模式识别受体家族，在先天免疫反应中起着重要作用。

增强对病毒的抵抗力

此外，多糖A激活结肠树突状细胞的Toll样受体2和肿瘤坏死因子分泌，增强了对病毒感染的天然抵抗力。

来自长双歧杆菌BCRC14634的胞外多糖被证明可增强巨噬细胞产生白细胞介素，与同基因的胞外多糖阴性突变体相比，来自B.longum亚种longum35624的胞外多糖显示通过抑制促炎细胞因子产生来抑制促炎性Th17细胞的扩增。

在某些情况下，胞外多糖的存在与免疫沉默效应和逃避适应性B细胞反应有关，如在短双歧杆菌UCC2003中观察到的。

研究表明，青春双歧杆菌IF1-03通过增加巨噬细胞分泌IL-10来增加抗炎免疫反应，增加调节性T细胞浓度，这需要通过细胞外信号调节激酶或丝裂原活化蛋白激酶和NF-κB途径激活Toll样受体2和信号转导。

值得注意的是，在青春芽孢杆菌IF1-11产生的胞外多糖的情况下观察到相反的效果，它模拟巨噬细胞分泌高浓度的促炎性白细胞介素6、白细胞介素-17A和转化生长因子-β，以及少量的白细胞介素10，随后将T细胞偏向Th17细胞。

转化生长因子-β（TGF-β)是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族

细菌细胞外囊泡是球形的膜衍生结构，大小从10纳米到400纳米不等，其中包含来自母细胞膜和周质的各种成分。

功能和分布

根据其膜组成和结构进行区分，其含量受环境因素（如培养条件或营养胁迫）的影响。这种影响可能导致DNA、RNA、脂多糖、酶、肽聚糖、毒素、信号分子、代谢物和毒力因子的数量和质量差异。

细菌细胞外囊泡并不局限于胃肠道，并且已在血液中检测到，它们可以从那里轻松进入不同的组织，包括大脑。

一项研究详细概述了不同的细菌膜外囊泡、它们的特性、功能和潜在应用。由共生细菌产生的细菌膜外囊泡有助于复杂微生物群落成员之间的合作和共养相互作用，并作为胃肠道微生物群成员与宿主之间跨界串扰的中介。

促进免疫反应

细菌细胞外囊泡可以激活免疫细胞并促进针对囊泡本身和亲代细胞的免疫反应。

来自脆弱拟杆菌的囊泡携带荚膜多糖A，它激活黏膜下树突状细胞上的Toll样受体2，细胞外囊泡随后以肌动蛋白依赖性方式内化，导致白细胞介素10浓度增加和T细胞极化偏斜向调节性T细胞分化。

发现表明源于拟杆菌的胞外囊泡以物种特异性的方式在人类粘膜和血液树突状细胞中诱导白细胞介素10依赖性免疫调节反应。

为疫苗提供了多种可能性

细菌细胞外囊泡的非复制性及其内在的佐剂性、热稳定性以及对低pH值和酶降解的抵抗力，为疫苗设计和交付提供了多种可能性。

此外，含有免疫原性成分的细菌细胞外囊泡可以促进强烈的先天性和适应性免疫反应，并提供大量针对传染病的保护。

呈递抗原，降低毒性

来自病原菌的细菌细胞外囊泡已成功用于疫苗制剂，一些针对霍乱弧菌和BNeisseriameningitidis的细胞外囊泡疫苗已获得许可，其中BNeisseriameningitidis疫苗显示出针对淋球菌的潜在跨物种保护作用。

其他研究表明，由微生物群成员产生的细菌细胞外囊泡，包括生物工程细菌细胞外囊泡，已被用于传递病原体的抗原。

源于拟杆菌的、表达不同鼠疫耶尔森菌抗原的细菌细胞外囊泡在体内诱导了特异性和强免疫反应，包括血清IgG和粘膜IgA，它们能够清除鼠疫感染。

来自突变的非致病性大肠杆菌的细菌细胞外囊泡对抗原特异性T细胞反应具有佐剂特性，并降低了毒性。

人类肠道微生物群正在成为疫苗反应性的重要决定因素，其中双歧杆菌和拟杆菌能够影响免疫和个体疫苗免疫反应。

这两个属是发育中的健康婴儿肠道微生物群的重要组成部分，但极易受到早期生活干扰的影响，例如剖腹产、配方奶与母乳以及抗生素的使用。

专注于这些促进健康的菌群，并利用它们的免疫调节特性，可能会导致更安全的方法来增强婴儿免疫力和疫苗效力。使用整个细菌或其产物和代谢物来调节免疫反应的新策略是可能的，例如在癌症中观察到对免疫检查点抑制剂的反应增强。

未来展望

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导语：关于抗体，免疫和微生物

肠道微生物群的组成因个体而异，肠道微生物群中的特定细菌类群可能是某些肠内外疾病的独特有效驱动因素。对人类而言，精准且优先识别影响疾病易感性和严重性的细菌仍然是一项重大挑战。

很多时候我们想知道：

微生物群是如何选择与我们定居下来的？

它们如何表现出成分多样性和功能稳定性？

它们如何适应我们生活方式的变化？

为什么有的人肠道菌群容易失调，有益菌不易定植？

人类复杂的饮食结构让胃肠道环境对免疫系统提出了巨大的挑战。经典的耐受机制受到来自饮食和共生微生物群的大部分无害外来抗原以及偶尔有害病原体的复杂和动态混合物的挑战。

免疫系统既要有效阻挡和消灭病原入侵，又要识别和保留肠道中的良性细菌，使得肠道达到动态平衡。这两年国际权威期刊《Cell》《Science》《Nature》等主刊和子刊研究成果不断揭开了控制肠道菌群这一机制的“重要开关”——免疫球蛋白（IgA）。一致认为IgA是帮助肠道细菌“定居”肠道和保持物种多样性的关键，也是抵御微生物群和病原体的第一道防线。

免疫球蛋白(Ig)，也称为抗体，通过识别、结合和消除特定的细菌、真菌和病毒抗原，参与体内外来颗粒的清除和中和，人体内的五种免疫球蛋白Ig：

IgA、IgD、IgE、IgG和IgM；

其中IgA最初发现于50年前，是机体黏膜分泌最多的抗体之一，负责防御病原体入侵。

人类每天生成3-5gIgA抗体，约占人体抗体总表达量的75%。一旦缺乏免疫球蛋白A，炎症微生物将繁殖，共生微生物将无法在肠道中长久寄居。IgA抗体能以多种方式来影响细菌的适应度，比如细菌的运动性被限制，或者其阻碍细菌所需的营养尤其糖类的摄入，或改变菌群基因的转录表达等。

IgA在控制人类肠道微生物群组成方面起着关键且非冗余的作用。IgA缺乏或过量均与疾病的发生发展有重要关系。

低水平会增加过敏、感染和自身免疫性疾病的风险，也意味着肠道屏障和/或肠道微生物群失衡。IgA缺陷的常见自身免疫病包括类风湿关节炎、狼疮、乳糜泻或炎性肠病。

一般遗传性的IgA缺乏症无法治愈。免疫疗法不能治疗它。但可以采取措施降低患病或感染的风险，其中包括生病或感染时服用抗生素。此外，预防也很重要，通过经常洗手和远离人群来限制细菌和疾病的传播。尤其在感冒和流感季节，甚至可以提前接种疫苗。

IgA的测试一般用血液或脑脊液，我们通过长期的粪便检测和研发，构建了通过粪便检测来间接评估IgA水平，对于判别感染，炎症，菌群失调等有一定的辅助作用。

本文预览：

01-免疫球蛋白A（IgA）

02-IgA功能

03-IgA对微生物群的反应

04-SIgA：宿主-微生物群动态互作中的盟友

05-SIgA介导的肠道病原体清除和稳态特性

06-IgA-微生物轴的缺陷导致病理疾病

07-低IgA和选择性IgA缺乏：原因和症状及改善措施

08-高IgA水平的原因和改善

09-IgA的治疗潜力

-正文-

免疫球蛋白A(IgA)是一种由浆细胞（效应B细胞）产生的抗体，可保护身体免受感染。

浆细胞具有合成、贮存抗体即免疫球蛋白的功能，参与体液免疫反应。

正常机体浆细胞存在在脾、淋巴结的相应组织结构处，浆细胞生成抗体并将它们释放到周围的组织液中，最后汇集成静脉出淋巴结。所以抗体先进入组织液，而不是直接分布在血浆中。

抗体是指机体由于抗原的刺激而产生的具有保护作用的蛋白质，可结合并中和细菌和病毒等病原体。

在人体中，每天产生的IgA比所有其他抗体的总和还要多。

分泌型IgA

IgA由浆细胞产生后被转运到粘膜细胞分泌的液体中。这种IgA称为分泌型IgA（SIgA）。分泌型是IgA是的优势抗体，主要在以下粘膜组织中产生：

IgA也是血液中第二丰度的抗体（仅次于IgG）。

循环IgA是单体形式；

分泌型IgA是二聚体（以两个连接的IgA单体的形式）。

效应位点包括B细胞和浆细胞，主要产生（>90%）IgA。这种保护性体液反应是全身最有效的免疫球蛋白途径，每天产生大量的免疫球蛋白A。在固有层有淋巴循环通过组织连接到肠系膜淋巴结，是免疫反应开始的部位。

每个抗体由四种较小的蛋白质组成。其中两种蛋白质称为轻链，另外两种称为重链。抗体通常根据它们所含的轻链和重链蛋白质类型进行分类。

IgA的分子大小为160kDa，血液中的IgA以单体形式出现，而身体分泌物中的IgA以二聚体或多聚体形式出现。

在分泌物中，除了κ或λL链和IgA重链α外，IgA还含有另外两条多肽链——分泌成分（SC）和J链（连接链）。

分泌链有助于外分泌IgA的胞吞作用并稳定IgA以防止蛋白水解降解。

人类表达两种IgA亚型（小鼠只表达一种），称为IgA1和IgA2。基因序列分析已证实IgA在所有类别的哺乳动物和鸟类中都存在。

存在显着的物种差异

人类IgA1和IgA2的结构差异

就结构差异而言，人IgA1显示出一个延伸的铰链区，该铰链区由IgA2中不存在的两个8个氨基酸长的重复序列（每个轻链一个）组成。人类IgA1和IgA2的区别在于IgA1分子的铰链区域有13个不同氨基酸，导致其对细菌蛋白酶的敏感性增加，这个扩展的铰链区域赋予IgA1一个T型结构，有利于远程抗原识别。

IgA1和IgA2的CH1和CH2结构域中都有高度的N-糖基化，糖约占其含量的6%。IgA1在铰链区含有由N-乙酰半乳糖胺、半乳糖和唾液酸组成的额外O联聚糖。

在黏膜部位，IgA常以二聚体IgA（dIgA）形式存在。

J链的存在是IgA在上皮细胞间的转运及其在黏膜表面分泌的先决条件。如下图：

聚合物Ig受体（pIgR）在上皮细胞的基底外侧极上表达，与J链结合，将IgA释放到管腔中，如SIgA。在此过程中，称为分泌成分（SC）的pIgR外结构域仍然以共价方式附着在IgA上。重N-糖基化SC稳定IgA并防止被蛋白酶快速水解，从而保护IgA在消化道中不被降解。

在粘膜表面发现的主要分子形式，称为分泌型IgA(SIgA)，是二聚体，尽管也存在一些较高分子量的物质，包括三聚体和四聚体。这里两个子类的相对比例更接近；平均分布约为40%IgA1和60%IgA2，但这取决于取样的特定粘膜部位。

值得注意的是，IgA1铰链区的糖组成不均匀。有报道称异常糖基化参与了IgA肾病的发病。

肠道中IgA2转换的一般是由肠上皮细胞介导的，肠上皮细胞在通过Toll样受体感知共生细菌后分泌APRIL。因此，局部肠道中不依赖T细胞的IgA产生对于确保宿主和微生物群之间适当的粘膜免疫至关重要。

注释：Toll样受体（Toll-likereceptors,TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。

IgA与各种宿主受体相互作用，包括pIgR、转铁蛋白受体（CD71）、asialoglycoproteinreceptor、dectin-1、Fcα/μR、DC-SIGN和FcαRI（CD89）。这些相互作用是通过抗体的FC段聚糖，或辅助分子（如J链或SC）结合来介导的。

IgA可以和一些细菌蛋白结合，如A群链球菌的M蛋白，B群链球菌的β抗原等。

doi.org/10.3390/antib8040057

小鼠和人的IgA差异：

小鼠只有一个IgA亚类，并且可能使用替代受体，例如Fcα/μR、转铁蛋白受体(CD71)和pIgR，因为它们缺乏FcαRI（别名CD89），这是主要的人体中的IgA受体。其他显着差异包括：

小鼠而非人类在脾脏中表现出IgA浆细胞的B-1B细胞前体；

小鼠的体细胞超突变率是人类的三倍；

与人类相比，小鼠的产生中心或组织边界不明确

由于肝脏pIgR将血清IgA转运到胆汁中，然后进入肠腔，小鼠的全身IgA水平较低。

以下是IgA的近似值，具体取决于年龄：

根据大多数检测数据的说法，60-400mg/dL是成人的正常范围。

正常IgA水平会略有不同，具体取决于用于测试的实验室或机构。IgA随着儿童的年龄和体重增长而逐渐增加，直到在成人中达到稳定水平。男性的血IgA水平高于女性。

总结：IgA是免疫防御和耐受的重要参与者

低水平IgA通常意味着免疫系统被削弱。低IgA水平和IgA缺乏是不一样的。大多数实验室认为任何低于60mg/dL的IgA值都较低，但只有低于7mg/dL的值才意味着缺乏。症状取决于根本原因。

慢性压力、睡眠不佳、疲惫和某些遗传疾病都可能导致IgA水平低或缺乏。虽然需要更多的研究，但一些研究也将低IgA与感染、过敏、自身免疫和肠道疾病联系起来。

高IgA通常表示慢性感染或炎症，尽管多种疾病可以提高其水平。在成人中，大多数实验室认为高于300mg/dL的值很高。高水平不会引起任何症状。症状取决于根本原因和健康状况，应由医生进行评估。

如果出现大量感染，尤其是鼻窦、肺、胃或肠道感染，医生可能会要求进行免疫球蛋白A检测，尤其有下列情况：

一般还需要同时监测的其它指标：

检测样本有血液，脑脊液，还有肠道菌群也可以辅助。

注释：

肠系膜淋巴结（mLN）指的是分布在肠系膜上的淋巴结,而且需要强调的是当患者出现肠系膜淋巴结炎的时候,患者会出现腹部疼痛、腹胀、发热等临床症状。

潘氏斑（或聚集性淋巴结节）是有组织的淋巴滤泡，以17世纪瑞士解剖学家约翰康拉德派尔的名字命名。

这些包括派尔斑(PP)、肠系膜淋巴结(mLN)、孤立淋巴滤泡(ILF)和盲肠斑。初始B细胞在GALT中分化和成熟；在该组织中，PPs被认为是IgA的主要诱导位点。

肠道中的IgA是通过与许多免疫细胞和上皮细胞合作产生的

此外，在小肠固有层中发现了最大的IgA+浆细胞（PC）种群，而结肠固有层仅含有少量种群。

在唾液腺、肺以及哺乳期的肠外组织如肝脏、骨髓、乳腺中可检测到额外的少量IgA。

人类IgA亚型显示出不同的表达模式，IgA1在血清中占主导地位，而IgA2在远端肠道中占主导地位。

小肠中的Peyer斑和固有层分别是T细胞依赖性和独立稳态IgA产生的中心枢纽。然而，应该注意的是，据报道，结肠表现出不依赖于T细胞的IgA类转换重组，但仅在有组织的淋巴滤泡存在时。

无论如何，树突状细胞是主要的抗原呈递细胞，它们可以识别T细胞依赖性抗原和微生物分子模式，从而分别在派尔氏斑或固有层中刺激肠道IgA的产生。

此外，提到的肿瘤坏死因子（TNF）配体（CD40L、BAFF和APRIL）和细胞因子（TGFβ），其他研究也显示了其他环境因素，如视黄酸（RA）和其他白细胞介素（例如，IL-5、IL-6、IL-21)，是IgA合成协同所需的。这些表明肠道中的IgA是通过与许多免疫细胞和上皮细胞合作产生的。

对肠道免疫系统至关重要的小分子是通过饮食和微生物提供的

膳食抗原也可能影响PPs和ILFs中IgA的产生，从而特别影响小肠IgA的产生。

另一方面，膳食纤维被肠道微生物群发酵，产生短链脂肪酸（SCFAs），对肠道免疫发挥各种作用。

SCFA为B细胞提供燃料以促进IgA的产生并通过SCFA受体(GPR43)以及组蛋白脱乙酰酶抑制活性激活DC，以支持IgA类别转换。脂多糖和鞭毛蛋白等微生物成分可刺激DC和CD4T细胞中的toll样受体，从而促进IgA的产生。

其他研究发现某些细胞因子，如IL-21，在存在微生物抗原的情况下会增加IgA的产生。由于T细胞非依赖性IgA是响应内源性微生物群而产生的，因此IgA被确定为为相对非特异性和多反应性抗体。

这些实验表明，血清IgA抗体通常会针对与肠道IgA靶向的微生物群相似的亚群起反应。

值得注意的是，血清IgA显着地与变形杆菌菌群结合，这些微生物在肠道中的相对丰度可能会影响BMIgA+的大小PC响应。

对从BMIgAs克隆的mAb的分析表明，这些单克隆抗体包括许多与变形杆菌菌群结合存在多反应特异性。

然而，与肠道IgA库相比，几乎所有BMIgA都是通过T细胞依赖反应产生的，这可能是因为诱导整合素等分子需要T细胞衍生的信号α4β1和趋化因子受体（如CXCR4）促进迁移和归巢至骨髓。

虽然在未怀孕女性的乳腺中发现了很少的IgA+PC，但在怀孕和产后哺乳期间这些细胞大量积累，在哺乳停止后逐渐减弱。这些细胞可能会分泌在母乳中发现的高滴度IgAs，这也是提倡母乳喂养的重要原因。

许多研究已经描述了IgA在粘膜防御肠道病原菌的背景下的功能，例如通过免疫排斥清除它们、限制它们的运动性和通过束缚来抑制它们的生长。

此外，IgA一直被描述为对抗黏膜表面病原体的第一个障碍，可以凝集细菌、干扰细菌运动、中和细菌毒素、抑制细菌对上皮的黏附，从而防止病原体传播到循环系统。

IgA对多种胃肠病原体如鼠伤寒沙门菌、志贺菌、艰难梭菌和一些病毒（仙台病毒、人类免疫缺陷病毒、流感病毒、SARS-CoV-2等）发挥中和作用。

病原体对IgA功能的规避

在系统发育和多样性分析的基础上，IgA-FcαRI相互作用被认为是病原体和人类之间进化军备竞赛的焦点。IgA上相互作用的中心位点，为了结合FcαRI而被保留下来，已经受到某些病原体产生的IgA结合蛋白进化的压力。

这些IgA结合蛋白已经进化为与同一位点相互作用，从而颠覆IgA反应，并推动了一个迭代的选择过程，在这个过程中，哺乳动物和病原体蛋白都在继续进化，试图“智取”另一个。事实上，靶向FcαRI相互作用位点只是病原微生物用来规避IgA保护能力的策略之一。不同IgA靶向机制的存在，以及这些机制似乎在不同生物体中独立出现的事实，表明它们通过允许更容易的粘膜定植和传播为微生物提供显着益处。

IgA的保护能力也可能因许多重要病原细菌产生的蛋白水解酶的作用而受到损害。这些蛋白酶都在IgA的铰链区切割。除了少数例外，它们特异性地作用于IgA1的延伸铰链区，并且不切割IgA2。

此类IgA1蛋白酶由引起口腔感染的细菌（如血链球菌、缓症链球菌和口腔链球菌）和生殖道感染的细菌（如淋病奈瑟菌）产生，这表明它们为细菌提供了优势来获得立足于黏膜表面。有人提出IgA1蛋白酶可用作治疗选择，以降解IgA肾病中异常糖基化IgA1的致病性免疫复合物，这是肾脏疾病的常见原因。

早期免疫——在每一个成人身上，都有曾经的孩童时候的印记；在每一个孩子身上，都有将来的成人的缩影，免疫也一样。

从逻辑上讲，IgA结合作为致病条件下潜在促炎性分类群的标记物的可能性应该是：IgA在建立肠道微生物与其宿主的早期生命平衡中很重要。

乳汁成分对微生物群的发展有着深远的影响

例如乳铁蛋白和乳低聚糖等其他乳蛋白会影响早期肠道中微生物群的营养和竞争。

缺乏针对特定细菌表位的IgA已被证明增加了肠内先天免疫系统激活的转录证据。母乳中分泌的抗体保护幼年哺乳动物免受自身粘膜免疫系统的过早刺激，并对其获得的微生物群的组成产生长期影响。

聚合免疫球蛋白保护早期粘膜，防止菌群转移

在某些情况下，机制可以从某些分类群的代谢能力推断，例如代谢特定糖类，或抗体中和病原体的潜力。然而，实验表明，通过这种转运机制主动分泌的聚合免疫球蛋白（IgA和IgM）可以形成幼犬获得的长期肠道微生物群。

也就是说，主动分泌的聚合免疫球蛋白的保护作用，不仅能够在其自身固有和适应性免疫机制发展之前保护脆弱的早期粘膜，包括防止肠道微生物穿透上皮防御系统转移到肠系膜淋巴结，同时也形成了长期组成的微生物群，这些微生物群落先后在早期肠道中繁殖。

IgA抗体是人类免疫系统中最常见的抗体，由黏膜中的专门细胞分泌，在人类免疫球蛋白中占三分之二。

机体产生的大多数IgA抗体都是针对肠道菌群中的良性细菌的。如果没有这种免疫保护，这些微生物也可能对健康产生不利影响，并引起肠内外疾病。

IgA抗体能在多个层面上特异性地限制良性细菌的适应度，这或许会促进免疫系统能够更好地微调肠道中的微生物平衡，如今研究人员成功阐明，免疫系统能识别并特异性地限制这些细菌的生长。

一个有用的起点是哺乳动物肠道表面IgA功能的多样性。这些措施包括中和毒素和病毒，阻止过度活的细菌粘附或易位，清除不需要的大分子结构在上皮表面，并定向采集管腔抗原。

研究人员进行了三年的研究，他们成功地以高度的精确度追踪了无菌小鼠肠道中的体外和体内效应。发现该抗体在几个方面影响细菌的适应性。例如，细菌的迁移率受到限制，或者它们阻碍了细菌代谢的糖结构单元的摄取。该效应取决于被特异性识别的表面成分。

研究支持抗体在肠道中的作用是介导耐受性的观点。肠道内的耐受性可被视为基于对其微生物群成员的免疫识别的静态稳态。

产生过量IgA的细菌可能比产生低至中等量IgA的细菌面临更大的竞争劣势。这需要长期的‘居民’不断地调节免疫显性决定因素，这可能为在肠道生态系统中观察到的异常水平的菌群多样性提供了一种解释。

研究表明适应性免疫系统是这些表面结构多样化的驱动力一致，其有益结果是促进肠道共生体和宿主之间的非炎症关系。

对细菌的先天免疫反应，包括NO的产生，在无脊椎动物和脊椎动物中是高度保守的。

适应性免疫系统在脊椎动物中的一个关键进化作用可能是适应更复杂的微生物群落，即使存在病原体定植和/或自身免疫易感性的额外风险。

适应性免疫系统的主要作用是通过选择性地对刺激先天系统的细菌产生免疫反应来维持与肠道微生物群的“联系”。这种安排允许宿主检测新的细菌系统发育型，并忽略它以前遇到过的那些（记忆）的存在，结果才能更大的多样性，而不会牺牲先天免疫系统在维持粘膜屏障方面的基本保护作用。在这个过程中几种抗体，尤其IgA、IgM以及IgG发挥关键性配合作用。

炎症性肠病(IBD)至少在一定程度上可以被视为未能对常驻肠道微生物群产生有效的适应性免疫反应：这种反应通常会阻止微生物抗原呈递给T特定于社区成员的细胞。与该模型一致，TCRα-/-小鼠对肠道微生物的抗体反应在发生结肠炎时从多克隆变为寡克隆。此外，将Ig被动转移到该模型中可以改善疾病。

天然存在的全身性IgA主要是调节免疫的，与微生物几乎没有直接接触，部分原因是血液的无菌环境。先前的研究已经证明血清IgA能够通过抑制补体系统有效消除抗原而不会提醒宿主免疫系统。这使得血清IgA在清除体内抗原物质时充当“沉默的恐慌按钮”。

然而，当单体、非抗原携带IgA1与髓系IgAFc相互作用时受体、FcαRI，然后是含有Src同源区2结构域的磷酸酶1(SHP-1)以ERK依赖性方式募集到名为抑制性免疫受体酪氨酸激活基序(ITAM)的对接位点。

注释：FcR是一类能够和免疫球蛋白（Ig）重链羧基末端的功能区Fc段特异结合的细胞表面蛋白，在抗体依赖性免疫应答过程中至关重要。不同类型的细胞可以表达不同类型的FcR，不同结构类型的Ig也和不同类型的FcR结合，从而诱导后续的不同类型的免疫反应。按FcR所结合的Ig种类不同可将其分为五类，即IgG（FcγR）、IgE（FcεR）、IgA（FcαR）、IgM（FcμR）和IgD（FcδR）。

当FcαRI和ITAM与周围的脂筏共定位时，它们的复合物形成称为ITAMi的抑制体簇，由此产生的下游磷酸化受损会阻断免疫反应。

脂筏：膜脂双层内含有特殊脂质及蛋白质的微区。

与循环中IgA介导的免疫耐受相比，来自固有层的二聚体IgA2可以作为SIgA转移到肠腔中，并将其自身锚定在外粘膜表面上，与肠道细菌强有力地相互作用，以获得适当的免疫微生物群稳定性。这共同确立了血清和粘膜IgA在稳态条件下对免疫功能的重要参与。

血清和分泌型IgA的结构和功能

Abokoretal.,Microorganisms.2021

在左栏中，IgA，主要是单体IgA，由骨髓中的成熟浆细胞分泌并进入体循环。循环血清IgA与位于骨髓细胞上的跨膜Fc受体形成免疫复合物，以诱导维持免疫稳态所必需的下游效应信号。

在右栏中，肠浆细胞通过两个IgA单体与连接(J)链的二价连接产生二聚体IgA。J链与位于肠上皮基底外侧表面的聚合IgA受体(pIgR)的分泌成分(SC)结合。IgA以分泌型IgA(SIgA)的形式迅速转入肠腔。游离SC也被转胞吞到管腔中并用作抗菌肽。

与肠道微生物群相互作用，a)对各种细菌物种具有跨物种（多反应性）反应性，(b)物种特异性反应性或(c)菌株特异性反应性。对于病原体去除，SIgA可以(i)与细菌结合并凝集，从而阻碍微生物附着和侵入宿主肠上皮细胞，这一过程称为免疫排斥，(ii)通过链式生长防止细菌结合以限制细菌增殖，以及(iii))加速细菌通过微折叠(M)细胞转移到派尔斑块中，以便常驻树突细胞(DC)进行抗原采样。

同时，分泌白三烯B4(LTB4)作为趋化信号，将更多的中性粒细胞募集到感染部位，从而形成正反馈回路以消除入侵的病原体。如果细菌感染和传播严重到足以到达门静脉循环，血清IgA会调理抗原，与枯否细胞（常驻肝巨噬细胞）交联，并诱导促炎反应。

注：白三烯B4是一种与炎症反应有关的白三烯类物质。它由响应炎症介质的白细胞产生，让白细胞活化并依附在内皮上，允许其穿过组织。

枯否细胞，被誉为人体肝脏内有一忠诚“卫士”，守护监视着进出肝脏这一人体化工厂的所有物体，以防机体受到任何外来侵害，它的名字叫枯否细胞（KupfferCells）。枯否细胞是定居于肝内的一种巨噬细胞，是我们人体内最大的固有巨噬细胞群，约占固有巨噬细胞总数的80％~90％。

枯否细胞具有吞噬、免疫调节与监视、分泌等作用。生理条件下，枯否细胞不仅能非特异的吞噬和清除血流中的细菌、异物等抗原性物质，而且还具有特异性的免疫应答、抗肿瘤免疫、内毒素解毒、抗感染、调节微循环等方面的作用。病理条件下，枯否细胞可以释放肿瘤坏死因子、转化生长因子、干扰素、白介素、氧自由基及一氧化氮等多种炎性介质。

治疗策略——靶向自身抗体糖基化

值得注意的是，天然二聚体IgA2和单体IgA1的本身抗炎和促炎效应功能分别归因于它们不同的糖基化谱。两种抗体都含有几个N-糖基化位点，但只有IgA1具有多个O-糖基化位点，因此每个聚糖具有更多的末端唾液酸。

据报道，通过神经氨酸酶处理的去唾液酸化增加了IgA1的促炎能力，这反映了IgA2由于循环糖基化IgA可促进各种自身免疫性疾病的进展，因此靶向自身抗体糖基化可能是一种潜在的治疗策略。

总而言之，如果我们将身体视为抵御病原体入侵者的堡垒，那么SIgA与肠道上皮细胞一起充当“封锁墙”，作为中和微生物不可或缺的第一道防线。当细菌侵入SIgA并突破黏膜层时，二聚体IgA充当第二道天然黏膜免疫防御，然后血清IgA和枯否细胞的协同作用成为消灭病原体的第三道也是最后一道防线。

IgA对微生物群的反应通过T细胞依赖(TD)和非依赖（TI）途径发生。

microbiology

SIgA抑制致病菌，结合有益菌

越来越多的证据表明，通过T细胞依赖性途径产生的亲和力成熟和特异性SIgA会影响肠道微生物群，特别是致病菌，以影响其运动性，将它们排除在肠道表面（免疫排斥）或通过束缚来抑制它们的生长。相比之下，IgAs还可以与有益微生物结合，并将它们固定在粘液层中（粘液定植）。

IgA促进拟杆菌在肠道内定植

拟杆菌属是肠道共生微生物群的一个核心菌属，一些报告表明，IgA可以促进拟杆菌在肠道内定植。例如，脆弱拟杆菌可以以依赖于表面荚膜多糖的方式粘附在肠上皮细胞上，而SIgA在功能上参与了这一过程。SIgA介导肠道定植Bacteroidesthetaiotaomicron通过改变参与多糖利用的基因的表达。这些研究表明SIgA还可以直接改变拟杆菌属的功能以促进在肠道中的定植。

肠道环境影响IgA-微生物之间的互动

尽管许多研究都集中在IgA与肠道微生物群的相互作用中的特征，但同样重要的是要注意某些肠道环境也可能影响微生物的基因表达和功能，从而影响IgA微生物互动。SIgA在营养不良的情况下不太可能覆盖肠道乳酸杆菌。他们认为，某些乳酸杆菌菌株可以在营养不良期间进行代谢适应，从而逃避SIgA的识别。

稳态IgA反应的机制

在全身免疫的经典模型中，TI反应发生在对多价抗原（例如细菌多糖）的反应中，并且涉及快速的细胞分化，几乎没有体细胞超突变。

相比之下，TD反应通常针对蛋白质抗原，并涉及基于与CD4+T滤泡辅助细胞(Tfh)的同源相互作用在抗体生发中心中进行的SHM和亲和力选择的迭代轮次。

然而，稳态粘膜IgA反应与这些过程相似的程度仍不清楚，并且有几条证据表明不同的机制和调节。

注：CD4并不是一种细胞是一种蛋白质“标签”，存在于在某些免疫细胞，如巨噬细胞、T细胞和单核细胞表面。具有CD4“标签”的细胞被称为CD4细胞。

CD4+T细胞通常是作为是免疫系统中的“辅助”角色，它们大多数情况并不能直接中和感染，而是引导并触发机体对感染源的免疫应答，类似于免疫系统的“哨兵”。在CD启动免疫应答后，后再由CD8+T细胞来扮演“行刑官”的角色，清除感染源。

首先，尚未证实稳态IgA抗体对单个微生物抗原的特异性和高亲和力识别。相反，对单克隆抗体(mAb)的研究表明，IgA衍生的抗体通常具有多反应性，并且与许多微生物抗原（包括脂多糖、DNA、鞭毛蛋白和荚膜多糖）具有低亲和力结合。

Peyer斑块中IgA选择的机制

doi.org/10.1016/j.immuni.2018.08.011

此外，从幼稚B细胞或流感特异性反应克隆的随机多反应性mAb与体内涂有IgA的相同微生物群亚群结合。由病原体引发的聚糖反应性但非多反应性抗体通常也与共生细菌发生交叉反应。

在以下部分中，我们将描述产生不同SIgA反应类型的机制以及这些SIgA亚群如何识别其清除的细菌目标。

SIgA对肠道微生物群有选择性反应

SIgA与微生物群相互作用以维持体内平衡，其稳态特性在很大程度上取决于抗体对各种微生物群落的特异性。据估计，在人类肠道中，单个细菌被近19,000个SIgA分子包被，而在小鼠中，这个数字增加到大约60,000个分子，用于包被SIgA的细菌。

三类SIgA反应

这些抗体-微生物群的相互作用可以根据SIgA反应性明显分为三类：

(i)跨物种

(ii)物种特异性

(iii)菌种特异性反应性(如下图）

跨物种反应性SIgA是指具有结合各种不同种类细菌能力的IgA抗体，并且通常具有多反应性，因为它们能够结合结构上不同的抗原（例如LPS、CpG）。

然而，最近发现SIgA体细胞超突变，而不是多反应性，赋予跨物种结合和高微生物群反应性。跨物种反应性SIgA在浆细胞分化之前先天在所有幼稚B细胞亚群中出现，并与广泛的微生物群亚群结合，其中包括变形菌门中的大多数成员，但这些SIgA在很大程度上缺乏与主要分类群拟杆菌门和厚壁菌门的结合。

这是意料之中的，因为如前所述，只有7%的肠道SIgA具有跨物种反应性，而大多数IgA是抗原特异性的。然而，尽管数量较少，但跨物种反应性SIgA在维持微生物群多样性方面和清除病原菌方面发挥着重要作用。

物种特异性反应性SIgA是指仅与肠道中存在的不同细菌物种结合的IgA抗体。虽然尚不清楚IgA如何区分不同的细菌物种，但人们普遍认为细菌表面碳水化合物部分在IgA跨分类物种的选择性中发挥重要作用。

还确定了抗B.thetaIgA靶向B.theta上的蛋白质多糖利用基因座(PUL)，这表明细菌果聚糖是物种特异性SIgA选择性所需的潜在表位。

另一项具有可逆体内无菌定植模型的研究进一步证实了物种特异性SIgA的高精度。

在这个模型中，无菌小鼠接受了营养缺陷型大肠杆菌K-12突变体的三重突变体（称为HA107菌株）的诱导，但由于该菌株不能分裂也不能在体内持续存在，因此小鼠在体内恢复到无菌状态。72小时，再次暴露于大肠杆菌HA107后，无菌小鼠对该菌株产生了明显的黏膜SIgA反应，而首次暴露于鼠伤寒沙门氏菌（Salmonellatyphimurium）在预处理的大肠杆菌HA107无菌小鼠中没有引起物种特异性SIgA反应。

与此一致，经过大肠杆菌HA107预处理的无菌小鼠后来被确定为缺乏大肠杆菌的微生物群定植，但缺乏具有大肠杆菌结合能力的SIgA，尽管总IgA产量没有减少。该证据表明，物种存在与否可能是SIgA物种特异性的先决条件。

有趣的是，对B细胞对肠道微生物群反应的功能分析检测到了针对普氏菌的SIgA抗体。

菌株特异性SIgAs是对细菌物种内的各种遗传变异或亚型具有选择性的IgAs。

最近证明，用卵形拟杆菌单菌定殖的小鼠引起强烈的粘膜SIgA反应。然而，已确定某些卵形双歧杆菌变体在诱导结肠IgA分泌浆细胞方面比其他变体更有效，导致这些特定亚型具有高IgA分类—卵形双歧杆菌。

同样，观察到特定的双歧杆菌菌株能够在体外诱导大量的IgA，而其他菌株只能微弱地诱导IgA。此外，B.theta型菌株VPI-5482的单殖化引发了一种菌株特异性IgA库，被B.thetaVPI-5482上发现的荚膜多糖吸引，而不是其他B.theta菌株。

同样，与突变株相比，IgA在体外极化上皮细胞单层上阻止了野生型伤寒杆菌的细菌粘附和侵袭，因为IgA识别野生型伤寒杆菌上的特定碳水化合物表位。这些发现共同突出了能够被SIgA识别的特定表位的多样性，并表明IgA反应利用大量的多反应库来广泛性结合分类众多的微生物群亚群。

SIgA是IgA的主要形式，在保护宿主免受病原体侵害和塑造肠道微生物群组成以促进宿主-微生物群稳态方面发挥着动态作用。

与单体IgA相比，聚合SIgA对Fc受体的激活效果较差，无法获得足够的下游效应信号。出于这个原因，SIgA开发了几种机制，利用其交联能力和肠道环境来有效消除病原体。

SIgA介导的微生物中和的第一个机制是称为免疫排斥的过程，其旨在以逐步方式拦截微生物进入肠上皮：

(i)抗体凝集和交联

(ii)粘液中的病原体截留

(iii)通过蠕动去除

在这方面，SIgA更像是一道“阻挡墙”，以抑制微生物从管腔转移到血液中。例如，SIgA可以预防口服接种鼠伤寒沙门氏菌的小鼠的全身感染，但SIgA无法预防相同细菌腹腔攻击后的菌血症和全身感染。

后来的研究结果表明，SIgA的免疫排斥是在粘膜内特别指定的。另一项体内研究证实，志贺氏菌的免疫排斥需要IgA分泌糖基化残基来辅助定位抗体分子和最佳预防粘膜感染。

此外，IgA介导的免疫排斥不仅发生于病原体细菌，也发生在共生真菌中。最近发现，SIgA还可以靶向负责菌丝粘附和宿主细胞侵袭的细胞表面粘附蛋白，以防止白色念珠菌的附着和随后的人类感染。

免疫排斥的一个限制是它仅在高病原体密度下有效，这与典型感染不同。

出于这个原因，最近提出了另一种被称为“链式生长”的SIgA介导的病原体消除机制，在较低的病原体数量下相对有效。SIgA介导的链式生长通过链式和分离细菌质粒供体和受体克隆来防止接合质粒转移。

链式生长的一个缺点是它对快速生长的细菌最有效。事实上，研究人员指出，具有高生长速率的细菌在子细菌之间的联系破裂之前复制，并产生更大的簇，而具有较慢生长和复制速率的细菌很可能更早遭受簇断裂并在复制时逃脱SIgA链式生长。

除了上述两种机制之外，SIgA还具有一种称为“涂层”的独特功能，可增加派尔斑块中的细菌易位，从而无意中改善了常驻树突细胞的抗原采样和激活。例如，发现SIgA包被的福氏志贺菌（S.flexneri）被迅速转胞吞入派尔氏斑并被树突细胞内化，而未包被的S.flexneri无法穿透肠上皮。

据报道，SIgA涂层对小肠中的共生细菌占优势，这反过来又有助于菌群定植，而不含IgA的细菌大多是结肠的固有细菌。

重要的是，尽管有足够的SIgA可用于覆盖几乎整个微生物群，但SIgA的这种“包被”作用似乎受到高度“监控”，因为<5%的SIgA被用于细菌包被，这可以推断是为维持与肠道微生物群共生的基本机制，而在疾病条件下，SIgA涂层变得更加普遍。比较特别的是，IgG和IgM几乎没有包裹厌氧菌的能力，更突显了SIgA是针对肠道抗原的主要反应性免疫成分。

已发现SIgA通过重塑肠道微生物群组成以促进肠道共生体生长和抑制病原菌增殖，对维持肠道稳态具有很大影响。

此外，SIgA通过共生定植因子(ccf)对共生脆弱拟杆菌的黏膜定植和单菌株稳定性至关重要。脆弱拟杆菌介导的荚膜多糖上调以吸引IgA结合。有趣的是，脆弱拟杆菌具有内切糖苷酶活性，因此可以利用在SIgA上重度修饰的复杂N-聚糖进行必要的共生细菌生长，这最终有助于该细菌在特定的粘膜生态位内定植。这也是我们很多的粪便检测实践中发现脆弱拟杆菌的丰度占比较高。

此外，粘膜IgA通过限制共生真菌增殖来维持微生物群的稳态，因为已观察到SIgA对人类粪便中发现的光滑念珠菌、白色念珠菌、酿酒酵母和热带念珠菌具有反应性。

SIgA还促进出生时肠道微生物群中的健康生物多样性。研究发现母乳会转移某些细菌，例如链球菌属和Veillonelladispar，这导致了后代微生物群的整体变化。

以上证据表明IgA对于微生物粘附到上皮表面至关重要，并且可以同时去除这些细菌以进行清除以保持适当的多样性。此外，抗体具有多种结合亲和力，可以覆盖肠道微生物群的大部分，目的是维持而不是消除微生物的多样性。

宿主SIgA和细菌之间的这种相互作用促进了肠道中额外的宿主免疫反应，从而产生了一个共生的调节回路来维持肠道稳态。

有趣的是，在厚壁菌门中属于簇IV和XIVa的梭状芽胞杆菌被观察到是多样化IgA生产所必需的Foxp3+T细胞的有效诱导剂。反过来，依赖于T细胞的IgA对共生体Akkermansiamuciniphilia的反应提供了针对肠道感染的“旁观者保护”，以进一步促进肠道健康和维持体内平衡。

尽管SIgA的肠道稳态功能仍然很微妙，但IgA反应的程度以及分泌黏膜IgA抗体支持其功能意义。尽管尚不清楚IgA抗体是否可能对IgA靶向微生物产生有利或有害的影响，但IgA包被的共生体的组成性存在表明任何有害影响通常不足以引起消除。

事实上，IgA与细菌荚膜多糖的结合可能会被一些微生物群抑制以允许粘液层附着，从而防止竞争物种的生态位入侵。

肠道微生物群的组成和活性可以受到环境和宿主衍生因素的调节。其中，免疫球蛋白A(IgA)对胃肠道共生菌的稳态功能最近已在IgA缺乏症患者中得到证实。

IgA通过聚糖和脂多糖(LPS)相互作用调节肠道菌群组成，与IgA同源抗原识别无关

具体而言，IgA通过聚糖-聚糖相互作用（IgA-聚糖和LPS）与细菌共生亚群如多形拟杆菌Bacteroidesthetaiotaomicron(B.theta)、B.vulgatus、B.fragilis和Parabacteroidesdistasonis等结合。此外，IgA增强了结肠外膜中细菌与宿主粘液和饮食衍生多糖的结合。

在小鼠和人类的结肠粘液中，B.theta诱导MAFF系统表达，这取决于与梭状芽孢杆菌等厚壁菌门成员的相互作用。同样，B.theta产生的代谢物可诱导梭菌属成员的扩增，从而驱动更多样化的微生物群。

这些发现强调，IgA驱动的B.thetaMAFF表达是调节网络的结果，不仅涉及肠道微生物群组成，还涉及其在粘膜生态位内的遗传结构和潜在功能。

在化学诱发结肠炎的小鼠模型中，接种了野生型B.theta的小鼠结肠在用硫酸葡聚糖钠治疗10天后恢复。相比之下，接种了缺乏MAFF蛋白的B.theta菌株的小鼠的结肠仍然显示出损伤和肠道炎症的迹象。这些结果表明，MAFF诱导的肠道菌群增强了结肠上皮细胞的增殖和再生，同时也增加了肠道菌群的多样性。

总之，共生类拟杆菌的最佳体内代谢能力取决于IgA-多糖相互作用。IgA对肠道稳态的作用取决于不同微生物群之间的相互作用，并且由MAFF微生物基因的表达调节。

重要的是，持续的研究强调微生物群组成是越来越多疾病的牵连病因，包括肠胃病（如结肠炎，结直肠癌）、肾病、过敏、哮喘，精神类疾病和代谢疾病甚至人类寿命。由于IgA生物学功能障碍也可导致多种疾病，因此了解IgA-微生物群轴的缺陷可以帮助预防和治疗各种疾病的发展。

高和低IgA水平都与死亡风险增加有关。不过，需要更多的研究才能得出任何结论。

与死亡率的关联

在4,255名越战老兵中，较高的IgA水平死于传染病的风险增加2倍有关。

较高的IgA与癌症(特别是非肺癌)和呼吸系统疾病死亡风险的降低有关。

高和低IgA水平可能有许多潜在原因。因此，引发异常IgA水平的健康状况比IgA水平本身更可能影响一个人的死亡风险。

选择性IgA缺乏症(SIgAD)

无法检测到的血清IgA含量低于7mg/dL。人类IgA缺乏症的临床表现被称为选择性IgA缺乏症(SIgAD)。SIgAD是最常见的原发性免疫缺陷，其余Ig水平正常。20-30%的SIgAD患者患有自身免疫性疾病。研究表明SIgAD患者的一级亲属有10%的自身免疫性疾病发生率，是一般人群中估计的5%的两倍。

重要的是要注意，即使B细胞或IgA不存在，肠上皮细胞也可以启动其他保护性防御，例如诱导干扰素诱导的免疫反应途径，但前提是存在微生物群。

关于人类SIgAD是否与肠道微生物生态学的重大变化有关，存在相互矛盾的报道。

有趣的是，最近的一项研究表明，SIgAD患者的体循环中存在代偿性IgG反应，其中IgG对共生体具有抗菌特性。另一项宏基因组研究表明，SIgAD患者的微生物多样性降低，但富含大肠杆菌等机会性细菌。

常见可变免疫缺陷(CVID)

除SIgAD外，还有一种称为常见可变免疫缺陷(CVID)的疾病，原因是抗体产生无效，主要是IgG和IgA，这是由于普遍的B细胞缺陷。

Omenn综合征(OS)

由亚型RAG突变引起的Omenn综合征(OS)，会在不经意间导致IgA缺乏。CVID和OS患者感染细菌感染的风险自然更高，但他们也可能有非感染性自身免疫并发症，例如炎症性肠病和肠病。尽管对该主题的研究很少，但暗示不稳定的肠道微生物确实在CVID和OS患者的自身免疫反应中起作用。

细菌诱导IBD->IBD->菌群失调->IBD加重

一方面，某些细菌可能是导致IBD进展中必不可少的炎症过程升级的抗原刺激物。事实上，无菌小鼠表明微生物群是自发性结肠炎的诱导物和侵袭物。

另一方面，当研究缺乏上皮特异性极化分选因子衔接蛋白(AP)-1B的小鼠的自发性结肠炎时，发现IBD的易感性引发了微生物群组成向生态失调的不利变化，其中大量减少硫和产生乳酸的细菌可能解释了加重的结肠炎。

虽然这些研究表明微生物群组成差异只是炎症的并发症，但值得注意的是转化乙酸丁酸的Roseburia的减少。最近发现，在健康对照组中，在IBD之前并在IBD期间持续存在，这表明微生物群参与了疾病本身的病因学。

doi.org/10.15252/emmm.202115386

鉴于其先前确定的影响肠道微生物群组成的能力，SIgA在微生物群-IBD关系中非常重要，其中IBD患者可能对共生真菌和细菌的粘膜耐受性功能障碍。

此外，激活转录因子3(ATF3)缺陷的小鼠表现出肠道菌群失调，这有利于促炎性普氏菌的丰度，并显示肠道中TFH细胞发育受损，导致SIgA产生显着降低。这种反应在缺乏先天效应蛋白、骨髓分化初级反应88(MyD88)的小鼠中是相似的，它通过诱导CD4+T细胞和调节性T细胞在调节IgA对肠道微生物群的反应中起关键作用。

IgA对IBD和肠道菌群失调的反应需要MyD88信号传导

升高的SIgA可能是一种补偿反应，准备对抗病原体

同样，吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)敲除小鼠对柠檬酸杆菌具有较高的SIgA基础水平，并且对柠檬酸杆菌诱导的结肠炎具有抗性。最后两项研究表明，在某些情况下，升高的SIgA可能是一种补偿反应，以确保共生清除并创造一个准备好对抗病原体的环境。

IBD患者的粪便中含有更多的SIgA涂层细菌

doi.org/10.1016/j.chom.2020.12.014

SIgA涂层作为免疫介导的降低肠道细菌负荷的目标

除了作为生物标志物外，SIgA涂层似乎还可以作为免疫介导的降低肠道细菌负荷的目标。因为SIgA高的小鼠品系CBA/CaJ(CBA)对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的急性结肠炎具有抗性，因为它继承了增加的SIgA涂层和减少的粪便细菌负荷，而SIgA低的小鼠品系C57BL/6(B6)易患结肠炎。

令人印象深刻的是，最近的一份报告发现了一部分克罗恩病患者在含有核苷酸结合寡聚结构域（NOD2）发生突变，携带抗原的SIgA逆行转运到派尔斑块中增加。作者在NOD2缺陷小鼠中证实了这一观察结果，这支持了粘膜炎症增加可能是由于过度活跃的SIgA逆行转运的概念。

注：核苷酸结合寡聚结构域（NOD2）肽聚糖（细菌细胞壁）的产物，是一种位于上皮细胞和免疫细胞内的胞质，能够感知胞壁酰二肽。这种胞质对于病原体入侵和几种炎症性疾病期间的免疫反应至关重要，从而调节粘膜细菌定植。

一般来说，这一证据表明，人类的高IgA反应可以预防结肠炎，因此，消除或抑制SIgA包被的细菌是潜在治疗的途径。

研究发现与同种型对照相比，对IL-10缺陷小鼠进行丁酸钠治疗可减少SIgA涂层细菌的数量，同时增加肠道生物多样性。

利用IgA靶向和抑制有害菌

作为一种更直接的方法，最近开发了一种工程化IgA克隆W27，它靶向和抑制有害共生细菌，但不抑制有益细菌，从而在几种小鼠模型中预防结肠炎和提高肠道微生物群多样性。

坏死性小肠结肠炎（NEC）是易感婴儿最严重、最常见的肠道疾病。早产儿小肠结肠炎的风险在中度至极低体重的新生儿中增加，后者婴儿的死亡率估计为20-30%。

坏死性小肠结肠炎进展的促成因素集中在新生儿期肠道不成熟和不适当的微生物定植。

NEC通常在出生后8-10天出现，此时肠道被变形菌和厚壁菌门的兼性厌氧菌定植。当早产儿进入新生儿重症监护室(NICU)时立即使用抗生素可能会干扰适当的细菌定植，因此会导致坏死性小肠结肠炎。实质上，细菌侵入肠壁引起局部感染，随后是上皮损伤、潘氏细胞耗竭、屏障功能受损、炎症、坏死、菌血症和内毒素血症。

在潘氏细胞破坏坏死性小肠结肠炎啮齿动物模型中，添加配方奶会加剧肠道损伤，而与肠道微生物菌群失调无关。这一结果强调了早产儿喂养需要谨慎。

母乳降低坏死性小肠结肠炎发病率，与IgA有关

相比之下，发现母乳显着降低坏死性小肠结肠炎发病率，这表明母乳中的抗菌成分负责保护。

这一发现进一步得到了以下观察结果的支持：暴露于母乳的IgA缺陷幼崽仍然易患坏死性小肠结肠炎。值得注意的是，γ-变形杆菌特异性IgA负责从未成熟微生物群到成熟微生物群的转变，而IgA缺乏会导致γ-变形杆菌大量繁殖。

回顾到成熟微生物群的最终转变是从γ-变形菌到梭状芽孢杆菌，可以假设梭状芽孢杆菌耗竭可能是坏死性小肠结肠炎婴儿微生物群成熟停滞的指标。

然而，在坏死性小肠结肠炎中靶向IgA并不一定是新的方法，1988年的一项研究发现口服IgA-IgG补充剂可有效预防早产儿坏死性小肠结肠炎。

无论如何，促进和/或维持IgA水平的治疗方法可能会挽救生命。考虑到患有炎症性肠病的母亲通过母乳水平转移给婴儿的IgA可用性较低，其中，母亲和孩子都可能需要补充IgA。

然而，通过最近的一项研究，必须意识到IgA“过度涂层”的可能性。产前压力增加了后代微生物群中的IgA涂层，并以性别依赖的方式加重了坏死性小肠结肠炎。因此，其他微生物方法（即益生菌）也可用于治疗坏死性小肠结肠炎，特别是乳杆菌属。

IgA作为一种重要的结直肠癌筛查工具

最近用水凝胶生物芯片证明，在诊断中结合抗CEA和抗聚糖抗体可提供更好的预测值。特别值得注意的是，在用重组CEA对CRC患者进行免疫时，发现IgA抗CEA抗体对肿瘤细胞具有细胞毒性并提高了患者的存活率。对某些细菌（如具核梭杆菌和产毒素的艰难梭菌）特异的IgA也已被证明具有高度特异性和敏感性的诊断价值。

虽然IBD患者IgA不足，但最近的文献可能表明IgA的缺乏实际上可能是预防侵袭性CRC的一种保护机制。

在ApcMin/+CRC小鼠模型中，确定了肿瘤微环境中IgA+淋巴细胞的扩增。这与CRC患者晚期肿瘤中浆细胞的优势相匹配，其中B细胞亚群IgA+IGLC2+与预后不良有关。

值得注意的是，前B样细胞可能在CRC发展的早期阶段具有抗肿瘤功能，但是当它们在晚期CRC中分化为浆细胞时，这可能会变得不那么有效。

IgA维持微生物群稳态

具体而言，通过研究研究表明与宿主故意限制IgA可用性本身的想法相反，IgA迁移到结肠肿瘤细胞的缺乏，理论上可以促进支持致癌生长的促炎环境。研究表明，缺乏IL-33的小鼠IgA水平显着降低、菌群失调、结肠炎和最终发生CRC，这支持了IgA是维持微生物群稳态以预防肠道疾病所必需的传统观念。

中枢神经系统（CNS）的复杂疾病是由遗传和环境因素共同引起的。人体研究和动物模型表明，宿主体内的共生微生物可以影响中枢神经系统疾病（下图）。

doi:10.3389/fimmu.2021.742173

有两个关键宿主因素，肠道IgA和衰老，它们对微生物组的形成具有深远的影响。且而且宿主因素（IgA和衰老）之间的相互作用会塑造微生物组，进而影响中枢神经系统疾病背景下的淋巴细胞和神经胶质细胞行为。

肠道微生物组与中枢神经系统神经炎症和神经退行性变之间的假定联系：

实验性自身免疫性脑脊髓炎

虽然IgA+ASCs（抗体分泌细胞）可以在体内平衡期间归巢到硬脑膜，但在稳态中枢神经系统中不存在克隆扩增的IgA，并且仅在炎症期间出现。在实验性自身免疫性脑脊髓炎期间，SILP中的IgA+ASC显着减少。

过量的IgA+ASC能够减少T细胞产生的GM-CSF，这是一种促进神经炎症的重要细胞因子。毛滴虫(T.mu)是一种啮齿类共生动物，可促进IgA的产生。T.mu+小鼠的EAE发生率和严重程度以及脊髓炎症和脱髓鞘减少。T.mu+小鼠还表现出血清和粪便IgA水平升高，肠道、骨髓和大脑中IgA+ASCs的频率增加。

虽然以上强调了动物模型的主要发现，但也有早期证据表明微生物群驱动的IgA反应在人类疾病中的重要性。

多发性硬化：肠道菌群IgA降低，脑脊液IgA相应升高

由IgA-seq鉴定的细菌在多发性硬化患者与健康对照中的表达差异很大。按疾病活动分层，与缓解患者相比，复发的多发性硬化患者粪便样本中IgA结合的肠道细菌百分比降低，脑脊液IgA相应升高。

中枢神经系统浸润的IgA+B细胞对肠道微生物抗原具有特异性，表明在复发期间产生IgA的细胞从肠道迁移。

最后，虽然IgA+ASC现在已经在发炎的EAE和多发性硬化中进行了描述，但现在人们认识到这些细胞在体内平衡中起着重要作用。具体而言，已在健康小鼠和人类的软脑膜中检测到肠道共生特异性IgA+ASC，但在无菌小鼠中不存在。这些细胞可能在硬脑膜窦附近维持屏障完整性；然而，它们也可能有助于中枢神经系统的静止。

总而言之，除了在塑造微生物组方面广受赞赏的作用外，产生IgA的ASC在健康和多发性硬化/EAE中枢神经系统中同样发挥着重要作用。

IgA肾病（IgAN）

1968年首次发现IgA肾病（IgAN，别名Berger病）描述了由于在肾脏中形成炎性免疫复合物而导致半乳糖缺乏的IgA1在肾小球系膜中沉积和随后的肾小球肾炎。

IgAN是全世界最常见的原发性肾小球肾炎，其临床特征通常是无症状血尿和进行性肾病。

最近的估计表明，大约四分之一的IgAN患者在20年内最终发展为终末期肾病，因此死亡风险增加。

IgAN背后的病因似乎始于固有层中肠激活B细胞和抗体分泌细胞(ASC)的扩张。

小鼠和人类研究均表明，APRIL或高同源性BAFF的转基因表达会导致IgA1铰链区的异常O-糖基化和IgA1产生的高反应性。当IgA+ASC离开次级淋巴组织进入循环时，它们可以进一步分化为长寿命的IgA+浆细胞。半乳糖缺乏的IgA1的系膜沉积物会过度激活补体系统和/或与IgG自身抗体复合，这共同导致促炎反应和肾损伤。

IgA血管炎的发病机制

doi.org/10.3389/fimmu.2021.771619

黏膜抗原可以通过T细胞依赖或独立的方式激活MALT中的B细胞。后者通过TLR途径激活B细胞。在遗传因素的作用下，活化的B细胞变成浆细胞并产生Gd-IgA1。Gd-IgA1和抗Gd-IgA1自身抗体与其他成分（包括sCD89或补体）一起形成循环免疫复合物。然后，免疫复合物沉积在器官中并激活炎症反应。在肾脏中，免疫复合物可以通过TfR激活系膜细胞，导致肾细胞凋亡和炎症细胞的募集。

有趣的是，在IgAN患者中，某些肠道代谢物（如短链脂肪酸）与其细菌产生物同时显着减少。

值得注意的是，微生物蛋白酶可以从肾小球中去除IgA免疫复合物，这表明有机会以依赖微生物群的方式治疗性解决IgAN。

近日研究发现：IgAN患者志贺氏菌属的显着扩增

该研究选取127名IgA肾病（IgAN）患者和127名对照，随机分为发现和验证队列，对77名患者的亚组进行了前瞻性随访，以进一步剖析6个月免疫抑制治疗后肠道菌群变化与治疗反应之间的关系。

结果发现，治疗前，α-多样性降低（Shannon，P=0.03），变形菌门-γ变形菌纲-肠杆菌目-肠杆菌科-埃希氏杆菌-志贺氏菌属显著扩增，这种情况在免疫抑制治疗6个月后达到临床缓解的患者中逆转。

IgAN患者肠道菌群失调的标志，以埃希氏菌-志贺氏菌属的显着扩增为特征，可作为IgAN有前景的诊断生物标志物和治疗靶点。

IgA血管炎（IgAV）

在IgAN患者中经常同时发现的是IgA血管炎(IgAV)，也称为过敏性紫癜，一种IgA沉积在血管中导致炎症的疾病。关于IgAV和IgAN是否是同一疾病在不同组织中的两种临床表现，一直存在争议。两种疾病的病原学概念基本相同，但在症状和流行病学方面存在细微差别。

与IgAN主要发生在成人和血尿是第一个临床指标相比，IgAV患者在儿科人群中更常见，他们表现出症状：

有趣的是，其他血管炎病例，如川崎病，也表现出更多的梭杆菌，而Behet综合征患者的丁酸生成细菌较低，例如Roseburia和Clostridia.

这暗示梭杆菌最有可能是血管炎中的病原菌，而短链脂肪酸丁酸盐则是一种有益的代谢物，在血管炎和肾病期间的可用性有限。

胆汁是一种黄绿色的分泌产物，负责乳化饮食中的脂质和脂溶性维生素。肝脏负责胆汁合成并将其运输到胆囊中进行储存。在人类中，每天大约有5–50μg/mL的蛋白质以胆汁的形式从肝脏排出。

IgA进入胆囊的机制

IgG在肝胆汁中占优势，IgA在胆囊胆汁中含量最高。具体来说，胆囊胆汁含有聚合IgA、聚合SIgA和游离分泌成分(SC)。IgA进入胆囊的机制因物种而异。例如，在人类中，聚合IgA由沿肝胆树的相邻浆细胞产生，然后被胆管上皮细胞上表达的SC-pIgR复合物捕获，以分泌到胆汁中。

IgA从循环到胆汁的转运是去除抗原的自然途径

胆汁中大量存在SIgA表明IgA在肝胆系统中具有重要的生物学功能。胆汁中的IgA有几个提议的功能。1980年代的大量研究得出结论，IgA从循环到胆汁的转运是去除抗原的自然途径。将各种免疫球蛋白静脉注射到小鼠体内的放射性标记抗原显示IgA，而不是IgG或IgM，是抗原转运到胆汁中的主要抗体。

胆汁IgA减轻继发性肝胆感染

除了预防原发性肝脏感染外，胆汁IgA的这一功能对于减轻肠道细菌和寄生虫感染的继发性肝胆感染至关重要。通过将杀死的大肠杆菌菌株注射到Peyer斑块中对大鼠进行免疫，产生胆道IgA特异性抗大肠杆菌可防止肝胆感染、胆管炎和全身性败血症。

肝胆疾病患者发生胆囊感染的风险更大，与IgA有关

必须注意的是，患有肝胆疾病（例如胆汁淤积、胆石症）的患者发生胆囊感染的风险更大，因为胆管上皮细胞的损伤会导致肝胆IgA清除受损和胆汁IgA回流到血液中。与此一致，SIgAD患者自然更容易患肝胆疾病，例如原发性胆汁性肝硬化和胆囊感染。有趣的是，胆汁液中IgA包被细菌的检测可能与肝胆感染患者的临床症状有关，例如发热和白细胞增多。

肝脏中的局部IgA具有微生物群反应性

先前的研究还表明，胆结石患者表现出肠道菌群失调，大约70%的肠道细菌OTU在胆道中可检测到；然而，这是否会影响肝脏和胆汁IgA尚不清楚。

胆道感染引起的胆汁微生物群变化

最近，人们对胆道感染引起的胆汁微生物群变化给予了更多的认识。与肠道微生物群平行，胆汁微生物群中的四个优势门是变形菌门，厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门。肝吸虫Opisthorchisfelineus感染的存在导致胆汁微生物群的β多样性增加，螺旋体门的成员增加，克雷伯氏菌属、具合杆菌属、乳酸杆菌属、密螺旋体属、副流感嗜血杆菌和金黄色葡萄球菌的丰度增加。

肝吸虫感染后肠道菌群也发生变化

例如毛螺菌科、瘤胃球菌科和乳杆菌科增加，但紫单胞菌科、丹毒科和真杆菌科减少。

未来的研究应确定胆道和肠道微生物群之间的单一或同时变化是否会影响IgA功能，以及这是否可以确定肝胆感染的严重程度。

免疫球蛋白A是抵御有害微生物的第一道防线，但它也能维持免疫耐受性。正常的IgA水平可以平衡免疫系统。低水平会增加过敏和自身免疫的风险。

低IgA水平

较低的IgA可能意味着免疫力减弱。此外，最近的研究结果现在暗示它可能表明肠道屏障和/或肠道微生物群失衡。

在成人中，大多数实验室认为低于60mg/dL的IgA值较低。

慢性压力、睡眠不足和疲惫会降低唾液中需要第一防御功能的IgA。单独的血液IgA测试不会显示这种降低的免疫反应。

低IgA会增加过敏、感染和自身免疫性疾病的风险。

一些潜在的原因包括睡眠不足、慢性压力、肠道疾病、过敏、某些药物以及罕见的遗传疾病。

85%到90%的IgA缺乏症患者没有症状。他们可能只表现出潜在感染或免疫疾病的症状。

IgA缺乏的人更容易出现过敏症，包括哮喘、过敏性鼻炎/结膜炎、药物过敏或食物过敏等。

母乳中的IgA可预防婴儿特应性皮炎。一项研究发现，在生命的第一年摄入母乳中的IgA可降低特应性皮炎的风险，直至4岁。

较高的血液IgA水平与18个月大的湿疹发生率较低有关。

婴儿中较高水平的IgA似乎与4岁时较少发生的过敏有关。

在对牛奶过敏的患者中，自然产生耐受性的患者血液IgA水平升高。

然而，在严重哮喘中，IgA可能会加重现有炎症而不是促进耐受性。

此外，IgA缺乏的人，痤疮和慢性自发性荨麻疹的患病率也较高。

如溶血性贫血、1型糖尿病、类风湿性关节炎、甲状腺疾病和狼疮在IgA缺乏的人群中也更常见。

这种情况没有特定的治疗方法（例如用于其他免疫缺陷的免疫球蛋白替代品）。抗生素用于细菌感染患者，对预防严重并发症非常重要。

没有药物治疗的重度抑郁症患者在缓解状态（当他们没有症状时）血液IgA水平显着降低。

即使在健康人中，当参与者回忆起使他们沮丧的事件时，IgA也会减少。

对IgA和自闭症的研究好坏参半。自闭症在IgA缺乏的受试者及其亲属中更为普遍。

一项研究表明，自闭症与低正常IgA(<97mg/dL)之间存在关联。

然而，另一项研究并未发现自闭症患者的IgA水平较低。

在小型研究中，低IgA水平与抑郁症和自闭症有关，但还需要更多的研究。

关于IgA和肥胖的研究也参差不齐，尚无定论。

与体重正常的人相比，肥胖的人血液中的IgA水平更高。

在同一项研究中，代谢综合征患者的血液IgA水平也较高。这包括甘油三酯升高、高血糖或高血压的人。

然而，其他研究发现肥胖人群的IgA水平正常，肥胖儿童的IgA水平甚至较低。

这种相互矛盾的研究可能是由于肥胖的原因并不单一。一些引发肥胖的潜在因素可能会增加IgA水平，而其他因素可能会降低IgA水平。需要额外的研究来明确肥胖和IgA之间的联系。

感染风险

IgA缺陷患者的一级亲属的自身免疫风险也增加（10%，而普通人群中估计为5%）。

IgA保护肺部和肠道免受有害微生物的侵害。IgA缺乏症患者感染的风险更高，包括呼吸系统、肠道、关节和泌尿道感染。

选择性IgA缺乏

低IgA可能由选择性IgA缺乏引起，此时只有IgA水平低，而其他抗体（IgG、IgM、IgD和IgE）正常。

选择性IgA缺乏可以遗传或自发发生（由于感染、药物或未知原因）。导致人们缺乏IgA的遗传疾病在高达1%的人口中被发现。

IgA缺乏是最常见的原发性免疫缺陷。白人的患病率较高，而亚洲人的患病率较低。

选择性IgA缺乏是指IgA水平<7mg/dL但IgM和IgG正常。它可能是由遗传疾病和非遗传因素引起的。

85%到90%的IgA缺乏症患者没有症状。有症状的人通常有呼吸道或肠道感染。

感染和乳糜泻

IgA缺乏的人有发生肠道感染和疾病的倾向，例如吸收不良、乳糖不耐症、乳糜泻和溃疡性结肠炎。

多项研究报告了乳糜泻患者中IgA缺乏症的患病率增加，以及IgA缺乏症患者的乳糜泻患病率增加。

肠易激综合征和肠易激综合征

在一项针对12名IBS患者和11名健康对照者的初步研究中，IBS患者的IgA产生细胞较少。虽然应该记住，这项研究非常小，需要更多的跟进。

IBD与IgA缺乏有关。

在克罗恩病和溃疡性结肠炎患者中，肠道中IgA的产生减少了。

在多达8%的IBD患者中发现了低IgA。

然而，肠道中较高的IgA产量可能导致IBD。

涂有高水平IgA的细菌可能是IBD患者肠道炎症的原因。当移植到患有溃疡性结肠炎的小鼠体内时，涂有IgA的细菌会增加肠道炎症。

一些研究将IgA缺乏症与IBD和IBS联系起来，但研究仍无定论。

癌症风险

患有IgA缺乏症的人患癌症的风险会适度增加，尤其是肠癌。这项研究是作为一个队列进行的，并且在随访的第一年显示风险增加，这表明存在监测偏差。需要更多的研究来确定癌症风险的程度。

其他疾病

饮食因素

禁食

在15名肥胖受试者中，14天的禁食增加了血液IgA水平。

间歇性禁食的小鼠具有更高的IgA水平，并且对感染的抵抗力更强。

高蛋白饮食

膳食蛋白质是分泌性IgA产生的主要驱动因素，高蛋白饮食可以通过肠道菌群分泌的细胞外囊泡或代谢产物琥珀酸盐激活Toll样受体4，增加细胞因子APRIL水平，从而促进分泌性IgA的水平增加。

蘑菇

在24名志愿者中，食用白蘑菇的人的IgA产量增加了。

白蘑菇增加了小鼠的IgA。

在灵芝中发现的化合物会增加小鼠的IgA。

生活方式

减少慢性压力

在母亲中，那些经历更多焦虑、抑郁、愤怒、疲劳和混乱的人的母乳IgA较低。

接受托儿服务的幼儿中，托儿质量较低的儿童的IgA水平较低。

管理压力可以帮助扭转IgA的减少。

在24名志愿者中，20分钟的放松显著增加了IgA的产生。此外，那些连续三周每天放松一次的人，其IgA水平比第一次放松的人增加幅度更大。

十分钟的放松使79名日本女性医务人员的IgA增加。

在14名乳腺癌患者中，那些参与放松的患者术后IgA水平较高。

音乐

听音乐提高了87名本科生的基线IgA水平。

在一组66名大学生中，接触背景音乐30分钟的人IgA水平升高。

参与音乐可能会产生更大的影响。

在33名受试者中，那些积极唱歌或演奏打击乐的人的IgA水平比只听音乐的人增加得更多。

另一项研究表明，在合唱团中唱歌会增加IgA。

短期/中度运动，避免剧烈运动

IgA水平会随着短期或适度运动而增加。这有助于降低呼吸道感染的风险。

与10名久坐不动的对照组相比，9名受试者在休息时有规律的适度运动增加了IgA。

几项研究表明，适度运动会增加老年人的IgA。

在45名老年人中，每周一次的60分钟阻力和60分钟中等耐力训练在12个月后显着增加了IgA。

在155名超级马拉松运动员中，IgA水平在比赛后下降。

因此如果想要增加IgA水平要避免剧烈运动。

足够的睡眠

在一项对32名志愿者的研究中，在快动眼睡眠（REM睡眠）剥夺的四个晚上，IgA水平下降，但在完全睡眠剥夺后没有下降。即使在三个晚上的睡眠恢复后，IgA水平也没有恢复到基线水平。

一些药物可以阻止REM睡眠，并可能降低IgA水平。这些药物包括抗抑郁药和拟交感神经药（模拟肾上腺素和多巴胺作用并激活交感神经系统的药物）。

唾液IgA在睡眠中增加。在昼夜节律紊乱的小鼠中，唾液IgA在睡眠期间没有增加。研究表明，IgA的增加依赖于交感神经系统（战斗或逃跑）的激活，这与REM睡眠有关。

戒烟

一些研究表明，吸烟会降低IgA水平。

与不吸烟者相比，嚼烟者和吸烟者的IgA水平降低。此外，吸烟者的IgA水平明显低于咀嚼者。

在小鼠中，流感病毒感染前三个月的香烟烟雾暴露导致IgA水平降低和肺部炎症增加。

然而，一些研究表明吸烟者的IgA水平没有差异。

幽默感

使用幽默作为应对技巧的人具有更高的基线IgA水平。

看喜剧增加了15名大学生和39名女性的IgA。

同样，与观看教育演示的18名同学相比，有趣的演示提高了21名五年级学生的IgA水平。

压力事件会降低IgA水平。在40名受试者中，具有幽默感的人不太可能因压力而降低IgA。

光线充足

在一项针对7名女性的研究中，与暴露在昏暗光线下相比，白天暴露在强光下会增加IgA水平。

母乳喂养婴儿

婴儿通过母乳接受IgA。然后，肠道内的IgA生成逐渐受到肠道微生物群的刺激。

几项研究表明，母乳喂养的婴儿的IgA水平较高。

益生菌

在一项包含47人的研究(DB-RCT)中，每天摄入三周的益生菌罗伊氏乳杆菌会增加IgA水平。

在30名运动员中，安慰剂组训练后IgA显着下降，但服用瑞士乳杆菌的运动员没有(DB-RCT)。

含有罗伊氏乳杆菌的口香糖显着增加唾液中的IgA(DB-RCT)。

益生菌增加了40名烧伤儿童的IgA水平并改善了恢复。

在一项针对66名孕妇的研究(DB-RCT)中，大剂量多菌株益生菌导致婴儿的IgA水平更高并改善了肠道功能。

每天摄入干酪乳杆菌会增加14名受试者的IgA水平。

在一项针对98名新生儿的研究中，双歧杆菌增加了低出生体重婴儿的IgA水平。

在一项针对413名婴儿的研究中，那些服用富含乳酸杆菌的配方奶粉的婴儿的IgA水平较高，与母乳喂养婴儿的水平相似。

益生元

益生元是有益细菌的食物。它们改善了肠道菌群。

益生元混合物增加了45名超重成人(DB-RCT)的IgA水平并改善了代谢参数（CRP、胰岛素、总胆固醇和甘油三酯）。

在一项针对187名婴儿的研究(DB-RCT)中，仅喂食配方奶粉并给予益生元的婴儿的IgA水平高于接受安慰剂的婴儿。

雪莲果粉含有50–70%的益生元纤维，服用18周后，59名学龄前儿童的IgA增加。

谷氨酰胺

一项对13项研究和1,034名患者的荟萃分析得出结论，谷氨酰胺增加了肠癌患者的IgA并减少了感染并发症。

在13名跑步者的高强度间歇训练期间，谷氨酰胺增加了鼻腔但不增加唾液IgA。

小球藻

4周的小球藻补充剂增加了15名男性的IgA。

小球藻还增加了26名接受强化训练的受试者的静息IgA。

小球藻增加了18名孕妇母乳中的IgA浓度。

人参

人参增强了小鼠肠道IgA的产生。

然而在其较高的剂量下，它也阻止了IgA的释放。

维生素A

分泌型IgA穿过黏膜的运输和释放需要维生素A。

缺乏维生素A的大鼠和小鼠肠道中总IgA水平降低，但它们的血液IgA水平正常。

补充维生素A的女性母乳中的IgA水平较高。

总的来说，通过健康的饮食和生活方式，保持轻松的状态避免慢性压力、保证充足的睡眠和适度的运动、戒烟、保持良好的幽默感，必要的时候可以配合益生菌、益生元、谷氨酰胺、维生素A和间歇性禁食的生活方式可以增强免疫反应并增加IgA.

研究表明，高IgA可能是慢性感染和低度炎症的标志。

高IgA通常表示慢性感染或炎症，尽管许多疾病可以提高其水平。高IgA不会引起症状。人们表现出潜在健康问题的症状。

当IgA在血管中积聚时发生IgA血管炎；当IgA在肾脏中积聚时，就会发生IgA肾病。两者都可能产生严重的健康后果。

在IgA血管炎中，IgA沉积在引起炎症的小血管中。常见的症状是皮疹、关节疼痛和肿胀。

IgA血管炎在儿童中更为常见，这种疾病通常会在数周内消退，无需治疗。在成人中，它可能更复杂、更持久，伴有更严重的肾脏疾病。

在IgA肾病中，IgA复合物沉积在肾脏中。大约20%-50%的患者会出现进行性肾功能衰竭。

正常的IgA水平可保护身体免受感染、过敏和自身免疫。

IgA水平是免疫健康的标志。如果没有症状不用太担心，低或高水平不一定表示有问题。

提高IgA水平不一定会直接导致免疫平衡的任何改善，但它可以用作免疫健康的生物标志物。

以下是改善免疫健康的补充方法列表，这些方法也被发现可以平衡高IgA水平。

尽管研究表明各种饮食和生活方式因素可能会降低IgA水平，但仍需要进行更多的大规模研究。

除了下面列出的因素外，请记住IgA是炎症的非特异性标志物。要告知医生以解决高IgA水平的根本原因，例如慢性炎症或感染。

有关降低炎症的补充方法，例如服用姜黄素或黑孜然油、锻炼或练习瑜伽，以及遵循地中海式饮食。

IgA指向慢性炎症或感染。医生可能会建议采取措施来降低炎症并监测其他炎症标志物。

可能减少炎症的因素（通过降低高IgA来衡量）

可可

在动物研究中，可可降低了血液、肠道和唾液中的IgA。

避免饮酒

血液IgA水平往往会随着饮酒而增加。在460人中，大量饮酒者的IgA水平很高。

白葡萄酒增加了5名男性的血液IgA。

然而，虽然血液IgA增加，但肠道IgA实际上可能会因酒精而减少。在小鼠中，酒精增加了总IgA，但减少了肠道IgA。酒精可能会减少IgA释放到肠道中。

避免禁食。在一项研究中，禁食增加了肥胖受试者的血液IgA水平。

愤怒管理

在18名有愤怒和抑郁症状的健康男性和女性中，容易表达愤怒的人中IgA升高。

容易表达愤怒的家庭虐待者的IgA水平较高。

愤怒管理技巧可以帮助人们学习如何控制愤怒。

雌激素水平

在86名女性中，雌二醇（主要雌激素）较高的女性IgA水平较高。

在细胞研究中，雌激素会增加IgA向粘液中的转运，从而减少细菌入侵。

虽然雌激素有助于女性保持健康和强大的免疫系统，但理论上过多的雌激素可能会过度提高IgA。检查雌激素水平以确保激素平衡。

高IgA表示慢性炎症。建议采取措施来减轻炎症。一些补充方法包括瑜伽、草药补充剂（姜黄素）和遵循健康饮食。研究表明，可可、避免大量饮酒和避免禁食也可以减少炎症和降低IgA水平。

从微生物学的角度来看，关键问题仍然是关于如何靶向IgA。从其独特的功能能力来看，有必要考虑IgA的临床应用。

免疫后血清和/或分泌物中通常会发现特异性IgA升高。虽然通过全身途径接种疫苗往往会产生血清反应，但通过鼻内或口服途径接种疫苗可以引发保护性粘膜反应。作为一个典型的例子，口服霍乱疫苗作为一种诱导保护性黏膜IgA反应的手段已得到广泛认可。

使用从捐献血浆中纯化的抗体的免疫球蛋白替代疗法已作为IgA缺乏症的常规治疗方法实施。

肠道黏膜IgA对微生物群的反应可以为疾病分类、评估肠道病原体感染/负担的影响，以及评估当前或新治疗干预措施提供有效性的方法。

以上我们基本了解IgA-微生物组轴的破坏如何导致结肠炎、结直肠癌和肾病等病理生理状况。此外，甚至在哮喘、食物过敏和肥胖症中都记录了IgA对肠道微生物群的反应改变，这进一步说明了在免疫疾病范围之外对IgA进行额外研究的必要性。

技术的最新进展促进了我们对各种类型的SIgA不同地调节肠道微生物群的理解。关于IgA-微生物群相互作用的知识可能会为有效调节微生物群的新型基于IgA的疗法打开一扇大门。

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大千世界多样的微生物，在各自的世界，在自己的方寸空间中生长，跨物种间便有了庞大和渺小。

我们总是善于去观察自己能看到的那些，而忽略肉眼看不到的。微生物存在于任何物理条件允许的地方。湖水在肉眼看来是透明的，但一升水可以容纳十亿个细菌，一克土壤也可以包含超过十亿个细菌。微观世界是一个无穷无尽的迷人之地，里面物种繁多，形态各异。

那么，它们是如何生存的？

它们如何创造了这个世界？

它们给我们的生活带来怎样的便利？

近年来，微生物生态学出现了爆炸性发展，特别是在分子水平上。本文带大家更好地去认识和了解这个迷人的微生物世界，也能使我们更好地理解微生物在极端环境下的生存状态，帮助我们更好地与它们共存，将它们应用到生活中，并为我们的健康带来益处。

极端环境是指比人类或其他生物体发育的最佳范围环境条件更恶劣的栖息地。

极端环境的特点是各种不利条件，包括高温或低温、高压或低压以及酸性或碱性pH值。

对于一个被认为是极端的区域，必须认为环境的某些条件或方面非常难以让不同的生命形式生存。

一些极端环境的例子包括极地、沙漠、火山区、深海海沟、外太空，以及太阳系中除地球以外的所有其他行星。

一些常见的极端环境包括碱性、酸性、极热或极冷、高盐浓度、没有水或氧气的区域。

不同的极端环境

极端温度

极端温度可以描述两种极端环境：极冷和极热。

极冷环境是环境温度低于5°C的环境。这些可以在深海，高山峰顶或极地地区找到。

极热环境的特点是环境温度高于45°C。这些环境受到地热活动的影响，如大陆火山区或深海喷口的间歇泉和喷气孔。

极端pH值

极端环境也可根据其pH值分为酸性或碱性。

极端酸性环境是pH值低于5的自然栖息地；而极端碱性环境是指pH值高于9的环境。

高盐环境

高盐环境是离子浓度高于海水（大于3.5%）的环境。

极端压力

极端压力环境是指处于极端水压力或岩石压力下的环境，例如2000米或以上深度的水生栖息地或地下深处的生态系统。

什么是极端微生物？

MicrobeNotes

极端微生物：是由于不同的生理和分子适应能力，能够在极端环境中生存和繁衍的生命体。

注：这些生物在极端生态位、冰和盐溶液以及酸性和碱性条件下茁壮成长。有些可能生长在有毒废物、有机溶剂、重金属或其他几个被认为不适合生命生存的栖息地。

极端微生物可分为两类：需要一种或多种极端条件才能生存的极端微生物；以及即使它们在中性条件下最佳生长，也能耐受一种或多种物理参数的极端条件的极端耐受生物。

极端微生物包括所有三个生命领域的成员；细菌、古细菌和真核生物。大多数极端微生物是原核生物，属于古生菌的比例很高，但一些生物可能是真核生物，例如原生生物（例如藻类、真菌和原生动物）和多细胞生物。

根据它们生长的条件进行分类：嗜热菌和超嗜热菌（分别在高温或非常高温下生长的生物）、嗜冷菌（在低温下生长的生物）、嗜酸菌和嗜碱菌（在酸性或碱性环境中生长的生物）、嗜压菌（在压力下生长最好的生物）和嗜盐菌（在高盐环境中生长良好的生物）。

极端温度下的微生物

嗜冷菌

嗜冷菌，字面意思是喜冷，是适应低温生长的生物。嗜冷菌成功地克服了低温生长过程中出现的两个主要挑战：首先，低温，因为温度的任何降低都会以指数方式影响生化反应的速率；其次，水环境的粘度。

超过80%的地球生物圈永久低于5°C，适合嗜冷菌的环境非常普遍，其中包括海水、永久冻土、冰川、南极岩石、雪原和极地冰盖。嗜冷微生物已成功地在从深海到山区和极地地区的所有永久寒冷环境中定殖。

原核嗜冷菌对氧气的耐受性各不相同，包括（严格）好氧、（严格）厌氧和兼性厌氧。

除了极端寒冷，许多嗜冷菌还能忍受或在某些情况下需要其他极端环境条件才能生长和生存。例如，深海嗜冷菌可能需要高压才能生长，从而使它们成为嗜压嗜冷菌。

利于嗜冷菌生存的结构

蛋白质和酶适宜低温生存

嗜冷菌产生在低温下发挥最佳功能的蛋白质和酶。

已经观察到，平均而言，冷活性酶具有更多量的α-螺旋和较少量的β-折叠二级结构。因为这些β-折叠倾向于形成更刚性的结构，冷活性酶的α-螺旋含量使蛋白质在低温下具有更大的灵活性。

用于增加蛋白质灵活性的另一种机制是通过减少形成多个氢键和盐桥，并降低构象灵活性的精氨酸和脯氨酸含量的产生。

嗜冷菌还产生抗冻蛋白，这些蛋白能够通过一个大的互补表面与冰晶结合，从而产生热滞后并降低生物体可以生长的温度。

膜的流动性好

嗜冷菌的细胞质膜含有较高量的不饱和脂肪酸，有助于维持细胞膜的半流体状态。

已经提出的增加膜流动性的进一步适应包括增加大脂质头基、蛋白质和非极性类胡萝卜素色素的含量。

一些嗜冷菌的脂质还含有多不饱和脂肪酸，以及具有多个双键的长链碳氢化合物，增加了脂质膜的流动性。

嗜冷菌的应用：食品、洗衣去污

在嗜冷菌中，脂酶和蛋白酶具有相当大的应用潜力。酯酶可应用于许多方面，如作为食品的风味改变酶、去污添剂添加物等；蛋白酶也可被大量应用于食品工业、洗衣业以及对X光胶片上银的回收等。

★常见的嗜冷菌

嗜冷菌种最常见的品种有耶氏菌、李斯特菌和假单胞菌（pseudomonas）。

嗜热菌

嗜热菌是在高于维持大多数生命形式的温度下生长的生物。通常，嗜热菌在高于45°C的温度下表现出最大的生长速率。

高温环境包括陆地和海底环境。世界各地不同的高温栖息地都适合嗜热菌的生长。嗜热菌通常存在于热喷口、温泉和沸腾的蒸汽喷口等区域。

嗜热菌进一步分为不同的组：兼性嗜热菌和专性嗜热菌。兼性嗜热菌可以在高温和中等温度下茁壮成长，而专性嗜热菌需要高温才能生长。

利于嗜热菌生存的结构

与嗜冷菌一样，嗜热菌也具有不同的生理和分子适应能力，使生物体能够在较高的温度下生存。

酶和蛋白质更稳定

这些生物体中的酶和其他蛋白质比中温微生物中的酶和其他蛋白质对热更稳定。酶中一个或几个位置的关键氨基酸取代允许它们以符合热稳定性的方式折叠。

此外，某些溶质如磷酸二肌醇和甘油单酯会大量产生，有助于稳定蛋白质免受热降解。

膜稳定性更强

除了酶和细胞的其他成分外，嗜热菌的细胞质膜还需要稳定。嗜热菌通常具有富含饱和脂肪酸的脂质，因此允许膜在高温下保持稳定和功能。

饱和脂肪酸比不饱和脂肪酸形成更强的疏水环境，这也增加了膜的稳定性。

嗜热菌的作用：降解有机物、生产酶制剂、用于基因研究

嗜热菌通常存在于堆肥、干草堆和碎木堆等高温环境中，有助于一些有机物的降解。利用嗜热菌对废水废料进行厌氧处理，可提高反应速度，消灭污水污物中的病原微生物。

嗜热菌可用于生产多种酶制剂，例如纤维素酶、蛋白酶、淀粉酶、脂肪酶、菊糖酶等，由这些微生物中产生的酶制剂热稳定性好、催化反应速率高，易于在室温下保存。

此外，嗜热菌研究中最引人注目的成果之一就是将水生栖热菌中耐热的TaqDNA聚合酶用于基因的研究和遗传工程的研究以及基因技术的广泛应用中。

★常见的嗜热菌

嗜热菌的一些常见例子包括Methanosarcinathermophila、Methanobacteriumwolfei、Methanobacteriumthermoautotrophicum、Archaeglobusprofundus、Alicyclobacillusacidoterrestris、A.acidocaidarius等。

超嗜热菌

超嗜热菌是可以在极高温度（80°C以上）下生存和生长的生物。一般超嗜热菌的最适生长温度为80°C，但它们可以在高于100°C的温度下生存。

大多数超嗜热菌能够承受其他极端条件，如更高的pH值和更高的压力。

注：大多数超嗜热生物存在于温泉和沸腾的蒸汽喷口中，即使是中等嗜热生物也无法生存或繁衍。

超嗜热菌大多属于古细菌组，极少数物种是细菌物种。

利于超嗜热菌生存的结构

蛋白质和酶的热稳定性

超嗜热古菌在其嗜热适应过程中使用基于结构的物理机制来增加其蛋白质的热稳定性。

由于结构中盐桥（在氨基酸残基之间桥接电荷的阳离子）数量的增加，提高了超嗜热菌中蛋白质和酶的稳定性。

此外，各种氨基酸的正电荷和负电荷之间的离子键数量的增加也使蛋白质稳定。增加的离子键在蛋白质内部形成了密集的高度疏水性内部，从而阻止了蛋白质在高温下的展开。

醚键使膜更加稳定

大多数嗜热古细菌的膜中没有任何脂肪酸。相反，它们具有带有分支烃链的脂质。这些链由五碳化合物异戊二烯的重复单元组成，通过醚键相互结合。

醚键是更稳定的键，这反过来又稳定了膜以防止热断裂，而支化降低了膜的流动性。膜的整体结构形成了比中温生物的脂质双层更耐热的脂质单层。

★常见的超嗜热菌

超嗜热生物的一些常见例子是Thermoproteusuzoniensis、Staphylothermusmarinus、Pyrodictiumabyssi、Pyrococcusfuriosus、Hypothermusbutylicus、Pryococcuswoesei、Pyrodictiumbrockii、Pyrodictiumoccultum等。

极端pH环境的微生物

嗜酸菌

嗜酸菌是可以在高酸性条件下（通常在pH2.0）下生存和繁衍的生物。

嗜酸微生物在极低pH值的自然和人造环境中茁壮成长，例如酸性湖泊、酸性硫酸盐土壤、硫化风化层和矿石，以及受金属和煤矿影响的环境。

天然酸性环境：包括火山区、热液源、深海通风口、金属矿区和动物的胃。

研究最广泛的嗜酸菌是氧化还原铁和硫的原核生物。它们可以催化黄铁矿等金属硫化物矿物的氧化溶解，从而严重酸化它们赖以生存的环境（通常pH值低于3）。

嗜酸菌的种类

嗜酸生物属于三个领域；古生菌、细菌和真细菌，但古生菌代表了最大的嗜酸生物群。

在生理上，嗜酸菌非常多样化：有需氧菌和兼性厌氧菌、化能自养菌以及不同类型的异养原核生物、光合自养真核生物、捕食性原生动物等。

利于嗜酸菌生存的结构

细胞膜的不渗透性

有助于维持嗜酸菌细胞内pH值的适应性之一是细胞膜的不渗透性，它限制了质子流入细胞质。

在嗜酸古细菌中，细胞膜中四醚脂质的存在与对酸性pH值的耐受性之间存在很强的关联。

已经提出减小膜通道的孔径作为维持pH稳态以防止质子进入细胞的另一种机制。另一个是加入了超长链二羧酸脂肪酸，占膜脂肪酸的50%以上。这些专门的机制防止质子进入细胞和膜的酸水解。

细胞质可以缓冲并维持pH稳态

嗜酸菌通过不同机制从细胞质中去除多余的质子来维持pH稳态。

对于酸热芽孢杆菌（Bacillusacidocaldarius）和嗜酸芽孢杆菌（T.acidophilum）等细菌而言，它们能够主动将质子泵出细胞质以维持pH稳态，这一过程与呼吸链有关。

众多质子驱动的二级转运蛋白也可以适应在低pH环境下生存。嗜酸菌细胞质的缓冲能力也是嗜酸菌生理适应的重要手段。这些细胞含有缓冲分子，这些分子含有赖氨酸、组氨酸和精氨酸等碱性氨基酸，这些分子有助于去除质子。

有机酸的降解

通过质子化形式扩散到细胞中，有机酸（如乙酸或乳酸）在低pH值下充当呼吸链的解偶联剂。这些有机酸的降解可能会被异养嗜酸菌用来防止它们的有害影响。

嗜酸菌的作用：保持肠道菌群平衡、促进发酵、促吸收、生物湿法冶金

在医学方面，嗜酸菌，是有益的肠内菌之一。可以保持肠道菌群平衡，有效抑制肠道内不良微生物的增生，减少腹泻等问题的出现。

多种嗜酸菌组合在一起还能促进发酵，使身体产生乳酸、醋酸等多种物质。提升钙元素、磷元素利用率和吸收率，维持身体健康。

工业方面，可以利用嗜酸菌将贫矿和尾矿中金属溶出并回收，这种方法称为生物湿法冶金。

★常见的嗜酸菌

嗜酸生物包括乳酸杆菌、硫叶硫杆菌、酸热芽孢杆菌、嗜酸嗜热原体、嗜酸铁原体、嗜酸铁原体、嗜酸硫杆菌、钩端螺旋体、酸杆菌属、硫杆菌等。

嗜碱菌

嗜碱菌是一组能在pH值极高（9-13）的环境中生存和繁衍的极端微生物，一般最适pH值为10。

嗜碱菌有两种类型；专性嗜碱菌仅在pH高于9的环境中生长，兼性嗜碱菌可在中性pH和碱性条件下生存。

迄今为止，大多数被描述为在碱性条件下生长的生物都是原核生物，包括真细菌的异质集合和一些古细菌的例子。

利于嗜碱菌生存的结构

产生酸来促进pH稳态

嗜碱菌通过糖发酵和氨基酸脱氨酶产生代谢酸。酸的产生主要通过增加细胞质氢离子浓度来促进pH稳态。此外，酸的产生，除了防止细胞质碱化外，还可以增加细胞附近氢离子的可用性。

细胞膜减少氢离子的损失

嗜碱菌的细胞膜由次生细胞壁聚合物组成，这些聚合物富含带负电荷的残基，例如天冬氨酸、半乳糖醛酸、谷氨酸和磷酸。

嗜碱菌的细胞膜由约90%的支链脂肪酸组成，这些脂肪酸通过减少氢离子泄漏来帮助实现pH稳态。

高度带负电荷的细胞壁结构与阳离子如氢离子相互作用，可以延缓细胞表面氢离子的快速损失，增强嗜碱菌的生物能。

修复损伤提高耐受

嗜碱菌还采用不同的损伤修复系统来维持功能性生物分子的必要水平，修复细胞质碱化造成的损伤。

伴侣蛋白水平的增加和蛋白质损伤修复酶的释放是一些经过充分研究的机制。已知伴侣参与重折叠由压力展开的蛋白质，从而提高耐受水平。

嗜碱菌的应用：生产酶制剂、处理人造纤维废物、洗涤剂添加剂、保健品添加剂

嗜碱菌在发酵工业中，可作为许多种酶制剂的生产菌。例如嗜碱芽孢杆菌产生的弹性蛋白酶适宜作用弹性蛋白，而且在高pH条件下裂解该种蛋白质的活性可以大大提高。

由嗜碱细菌产生的蛋白酶具有碱性条件下催化活力高、热稳定性强之优点，常作为洗涤剂的添加剂。

由嗜碱芽孢杆菌产生的木聚糖酶能够水解木聚糖产生木糖和寡聚糖，因此可用来处理人造纤维废物，而碱性β甘露聚糖酶降解甘露聚糖产生的寡糖可作为保健品的添加剂。

★常见的嗜碱菌

嗜碱菌的一些例子包括嗜碱芽孢杆菌（Bacillusalkaliphilus）,Bacilluspasteurri,Bacillushalodurans,Halobacterium,Clostridiumparadoxum,Halomonaspantelleriensis,Alkaliphilushydrothermalis

极端盐浓度下的微生物

嗜盐菌

嗜盐菌是一组嗜盐菌，它们的生存和生长需要高盐浓度。嗜盐微生物构成高盐生态系统的天然微生物群落，广泛分布于世界各地。范围从高盐土壤、泉水、盐湖到海洋沉积物。

嗜盐微生物的一般特征是营养需求低，耐高浓度盐，具有平衡环境渗透压的能力。嗜盐菌有两种类型；要求盐浓度为3%或更高的专性嗜盐菌，以及在平均盐浓度和更高浓度下都能存活的耐盐菌。

它们在生理上是多样的；主要是需氧的，以及厌氧的、异养的、光养的和化学自养的。

这些生物存在于三个领域，即古生菌、细菌和真核生物。嗜盐细菌在特定的系统发育亚群中更为丰富，其中大部分属于变形杆菌科的盐单胞菌。

利于嗜盐菌生存的策略

高盐策略平衡盐浓度

高盐策略是另一种适应技术，可保护嗜盐菌免受盐环境的影响，在盐环境中，嗜盐菌在细胞内积累无机离子，以平衡其环境中的盐浓度。

这一过程涉及氯离子泵，仅在嗜盐菌中发现，将氯离子从环境输送到细胞质中。精氨酸和赖氨酸位于通道的两端，以促进氯离子的吸收和释放。

极端嗜盐菌通过在细胞内浓缩钾离子来维持其渗透平衡。这是通过膜结合质子泵细菌视紫红质、ATP合酶和钠离子逆向转运体的联合作用实现的，其产生了驱动细胞吸收钾离子的电位。

有机盐策略增加耐受性

高盐策略可能不适合在盐度波动的栖息地繁衍生息的中度嗜盐菌的生存。

有机盐策略包括在嗜盐生物中演化出惰性、相容的有机溶质（渗透物）。这些渗透物保护微生物蛋白质在低盐浓度的水中不变性，同时增强它们对外部盐水环境剧烈波动的耐受性。

酶在高盐环境下更能保持活性

高盐环境显著影响蛋白质的溶解度和稳定性，从而影响其功能。

嗜盐菌的蛋白质和酶在其表面上具有较大比例的谷氨酸和天冬氨酸，这导致大量的蛋白质电荷和增加疏水性。

这两种机制对嗜盐酶的适应起作用。由于它们的多极端特性，嗜盐酶比它们的非嗜盐酶更稳定。这些酶在高盐环境、耐热和嗜碱环境中保持活性。

嗜盐菌的应用：提高原盐产量，处理废水

嗜盐菌能使提高盐田中的原盐产量；还能处理含盐的有机工业废水；嗜盐菌上的菌紫质蛋白是未来光生物材料。

★嗜盐菌的例子

嗜盐菌对盐的需求分为三组；低(1-3%盐浓度)、中等(3-15%盐浓度)和极端(15-30%盐浓度)。

轻度嗜盐：Erwinia,Bacillushunanensis,Halomonaszhaodongensis,Alkalibacteriumthalassium

中度嗜盐:Erwinia,Bacillushunanensis,Halomonaszhaodongensis,Alkalibacteriumthalassium

重度嗜盐：Halococcussalifodinae,Halobacteriumsalinarum,Limimonashalophilia,Lentibacilluskimchii,Sporohalobactersalinus

极端压力下的微生物

嗜压菌

嗜压菌被定义为在高于大气压的压力下以最佳方式生长和繁殖的生物。

大多数嗜压生物倾向于嗜冷，因此不能在高于20°C的温度下培养。嗜压细菌已从世界各地的各种深海环境中分离出来，并在低温和高压下迅速生长。

高压会影响微生物的生存，从而影响细胞的膜结构和功能。深海环境中的高压和低温会降低脂质的流动性，甚至会抑制生物膜的功能。

利于嗜压菌生存的结构

膜流动性较低

高压可能会导致形成凝胶状膜，从而降低养分的吸收和加工。

嗜压菌在脂质中产生更高水平的不饱和脂肪酸，并且脂肪酸不饱和程度的增加可以在高压、低温或两者兼有的条件下将膜保持在功能性液晶状态。

降低的流动性使膜具有确定的结构，从而支持细胞的正常功能。

蛋白质灵活性较高

适用于嗜压菌的高压条件会导致抑制其功能的蛋白质的构象变化。为了防止这种变化，嗜压蛋白通常具有较低浓度的脯氨酸残基和较高浓度的甘氨酸残基。

脯氨酸残基具有破坏α-螺旋的环状侧链，而甘氨酸残基具有具有高构象灵活性的小侧链。增加的灵活性可防止α螺旋的破坏并保护此类蛋白质的功能。

嗜压菌的作用：生产高压生物反应器

嗜压菌及其嗜压酶可用于生产高压生物反应器，以及食品加工中的高压灭菌。

嗜压菌在揭示海洋环境变迁和元素的地球化学循环中也起重要作用。

★常见的嗜压菌

嗜压微生物的一些常见例子是Shewanellabenthica、Moritellayayanosii、Shewanellaviolacea、Photobacteriumprofundum、Moritellajaponica、Sporosarcinaspp

极端辐射中的微生物

嗜放射菌

嗜放射性菌是一组能够在极端形式的辐射（如电离辐射、伽马射线和紫外线辐射）中幸存下来的极端微生物。

对放射性物质的研究非常有限，因为它们要与其他行星的外太空等极端环境隔离开来。

辐射对中性粒细胞有害，因为它们会因电离而破坏各种重要的生物分子，如DNA、蛋白质和酶。

反过来，非电离辐射会导致形成像超氧化物这样的活性氧物质，然后影响这些细胞的新陈代谢。

嗜放射菌的适应方式

对于电离辐射和非电离辐射，嗜放射微生物使用的自适应机制可能不同。

//电离辐射

电离辐射主要负责生物体基因组中的双链断裂。然而，它也被证明会损害蛋白质和脂质并诱导持续的氧化应激。

因此，电离辐射抗性生物已经开发出所有或不同策略的组合，如新的和适应性DNA修复机制、抗氧化和酶防御系统以及浓缩的类核。

基因组的快速和准确修复对于幸存的电离辐射剂量是必不可少的，这是通过使用核苷酸切除修复途径在放射性物质中完成的。

其他形式的氧化应激预防和耐受机制包括通过消除氧化大分子来清洁细胞，选择性保护蛋白质免受氧化损伤，以及抑制活性氧的产生。

浓缩的类核也被证明可以提高DNA修复的效率和准确性，并限制辐射产生的DNA片段的扩散。

//非电离辐射

与伽马辐射不同，紫外线辐射通过形成环丁烯嘧啶二聚体以更微妙的方式损害DNA。

为了修复这些DNA损伤，生物体使用光活化基因、核苷酸切除修复、碱基切除修复和同源重组的组合。

这些生物还开发了一套光保护装置，以保护自己免受持续暴露于紫外线辐射。类胡萝卜素、超氧化物歧化酶和氢过氧化物等产品以及通过多倍体进行的基因复制过程可作为光保护装置。

双嘧啶序列数量减少的生物体的基因组组成也提供了对暴露的保护。

嗜放射微生物的作用：环境修复

抗辐射微生物是十分重要的生物资源，可以直接作为环境修复特别是核废料的处理工具。

抗辐射微生物中含有丰富的基因资源，具有应用于作物抗干旱研究的潜在价值。

为治疗肿瘤提供了新药物和新方法。

★常见的嗜放射菌

嗜放射菌主要有Deinococcusradiodurans,Brevundimonas,Rhodococcus,Halomonas,Herbaspirillum,Hymenobacter,Rhodobacter。

藻类是光合生物，主要存在于淡水或海洋资源中。大多数藻类都含有色素，可帮助生物体生产食物或氧气。

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藻类的结构与植物和动物等其他生物有很大不同。一些藻类是微观的，而一些大型的却有200英尺长。

绿藻门

绿藻，含叶绿素a、叶绿素b，具有与高等植物相同的色素和贮藏物质，因此通常把它们认为是陆地植物的祖先。

绿藻门不同于其他真核藻类，它的储存物质在叶绿体而非细胞质中合成，通常在蛋白核的参与下合成淀粉。叶绿体周围没有叶绿体内质网。

显微镜下的结构

在显微镜下，绿藻被视为封闭在以链状排列的隔室中的绿色结构。在每个这样的隔间内，观察到一个大液泡，还可以看到两层细胞壁。

藻类的形状和大小因属而异。一些藻类是能动的，而一些是不能动的。

可用作饲料或生化材料，还具有净化作用

小球藻和珊藻富含蛋白质可供人食用和作动物饲料。

绿藻是藻类生理生化研究的材料及宇宙航行的供氧体，有的可制藻胶。绿藻在水体自净中起净化和指示生物的作用。

黄藻门

结构

这组藻类几乎没有链状结构的物种，而是呈鼓形、变形虫或梨形结构。

有些物种有毛发状的附属物或鞭毛，有时比生物本体还要长。

一些藻类的形状和大小可能会在其一生中发生变化，具体取决于生命阶段和栖息地。

影响水中氧气，造成水体污染

黄藻是一种水生浮游植物，发生的适宜气象条件为气温高、降水少、日照长，它的主要组成物是双星藻、转板藻和水棉三个属的藻类。

这种黄色藻类生长旺盛，大量消耗水内氧气，对鱼类和其他水生植物生长造成影响。黄藻使得鸟赖以生存的食物被覆盖和污染，对在此栖息生存的水禽构成严重危害，也造成水体严重污染，渔业资源遭到破坏。

隐藻门

隐藻门是一大类的藻类，大都具有色素体，淡水中常见。细胞大小约为10-50μm，形状扁平，有两个稍微不等长的鞭毛。

该组中的藻类呈逗号形，带有红色或类似的色素。有些种类的细胞膜上可能有凹槽，而另一些则没有。色素通常位于侧面，而细胞核位于液泡附近的中心。

能将藻胆素带给宿主

一个特征是能寄生于红藻中，形成一种内共生关系，并把藻胆素带给宿主。

同时隐藻在海洋浮游生物群落中占有一定地位。隐藻喜生于有机物和氮丰富的水体，是我国传统高产肥水鱼池中极为常见的鞭毛藻类。有隐藻的鱼池，白鲢生长好，快，产量高，隐藻是水肥、水活、好水的标志。

红藻门

红藻门是藻类植物的一门。该科多数是多细胞的，少数是单细胞的，该门只有红藻纲一纲，约有760属，4410余种。

红藻纲又分两个亚纲：紫菜亚纲和真红藻纲。该门绝大多数海产，少数生于淡水；分布于世界各地，包括极地。

红藻是丝状的，其中身体的特征是具有钙质沉积物的菌体，从而形成固体结构。有机体的颜色范围从粉红色到紫色、红色、黄色、绿色，甚至是白色。

有些物种是光合作用的，因此绿色色素沉积在细胞壁内部。

重要经济价值

红藻门的经济价值很高。在红藻类中，紫菜是一种食用藻类，它含有丰富的蛋白质，不仅营养丰富，而且味道鲜美。此外石花菜、海萝等均可食用。

鹧鸪菜和海人草是常用的小儿驱虫药。从石花菜属、江篱属、麒麟菜属植物中提取的琼胶，被应用在医药工业和纺织工业上，并广泛作为培养基。

甲藻

由于存在金棕色质体，这些单细胞生物呈现金棕色。它们有凹陷的细胞膜，并展现出游动的能力。

甲藻的细胞核相当大，有可见的染色体。并且有两个从细胞膜突出的不同鞭毛。

注：有些甲藻是肉眼可见的，即使没有任何显微镜也能看到。

富集会污染水体

甲藻是具有双鞭毛的单细胞集合群植物，形状不定，常分布于淡水和海水中。

有些甲藻的活动是有害的，它们的生存会带有一些特殊的气味。有的则会形成“赤潮”和“藻花”，使局部海水呈现红色、黄色或棕色。

藻花：又称“水花”，是淡水水体中某些蓝藻类过度生长所产生的现象。

眼虫（裸藻）

眼虫是眼虫属生物的统称，在植物学中称裸藻，也称绿虫藻，是一类介于动物和植物之间的单细胞真核生物。

在显微镜下，它们有一个大而细长的绿色结构。形状可能会从一种物种变为另一种。在它们的细胞质中有两到四个带有叶绿体沉积物的鞭毛。

在眼虫中，可以看到外围有一个橙色的斑点，称为有机体的眼斑。

环境污染的生物指标

研究眼虫不仅对遗传变异理论的探讨有意义，而且对了解有色、无色鞭毛虫类动物间的亲缘关系，对了解动、植物的亲缘关系都有重要意义。

眼虫也有被作为有机物污染环境的生物指标，用以确定有机污染的程度，另外眼虫对净化水的放射性物质也有作用。

病毒

NIAID(Flickr)

病毒可以被认为是强制性寄生的一种粒子，因为它们不会在活生物体外生长或存活。

病毒体型十分微小

病毒的大小范围从直径20nm到200-450nm。与细菌相比，病毒很小。

因此病毒无法用复合显微镜观察，需要使用荧光显微镜或透射电子显微镜等高倍显微镜。

荧光显微镜下的病毒

在荧光显微镜下，病毒呈现出所用荧光颗粒的颜色。

但是依然很难区分病毒的结构，但这种技术对于病毒的定量估计很有用。

荧光染料对某些蛋白质具有特异性，从而使它们能够检测所需的颗粒。

透射电子显微镜下的病毒

透射电子显微镜更适合观察病毒，它们可提供高达1000倍的粒子放大倍率。

通过这种显微镜，可以观察生物细胞内的病毒。与荧光显微镜一样，该技术还利用病毒中蛋白质的特异性染料，从而使病毒可视化。

在观察病毒的结构时，它可能是二十面体或螺旋形。每种病毒的形状和结构各不相同，但成分相似。

所有病毒都有遗传物质，可以是包裹在蛋白质外壳内的DNA或RNA。

在噬菌体病毒的情况下，尾部和尾部纤维也是可见的，并且被发现附着在细菌细胞表面。

通过本文的介绍，相信大家对微观世界有了一定的认识和了解。但是微生物世界远比我们现在所了解的庞大的多。

科学家还在不断地对微生物世界进行探索，识别微生物的种类并了解其结构和作用，有助于构建更好的生存环境，创造更健康的身体。对其研究探索的过程，为农业、医学、工业、生物修复等提供了新的机遇，将对社会产生深远的积极影响。

随着一日三餐米面肉蛋菜等一些列食物的食用，数百种化学成分会进入我们的消化道。在那里，它们被肠道微生物组进一步代谢，这是数千种微生物物种的独特集合。

因此，肠道微生物组在决定营养如何影响健康方面发挥着重要作用。然而到目前为止，微生物组中的许多微生物的代谢能力仍然是未知的。这意味着我们不知道它们以什么物质为食，以及它们是如何处理这些物质的。

“Gutbacterialnutrientpreferencesquantifiedinvivo”，研究人员使用同位素追踪定量研究了小鼠肠道微生物群的输入和输出。

微生物碳水化合物发酵的主要输入是膳食纤维，支链脂肪酸和芳香代谢物的主要输入为膳食蛋白质。此外，循环宿主乳酸、3-羟基丁酸和尿素（但不是葡萄糖或氨基酸）为肠道微生物群提供食物。

肠道菌群拥有巨大的酶多样性，超过哺乳动物基因组的数量100多倍。这些酶的能力能使摄入的膳食营养物质加工成一些列微生物代谢物。

为了复制自身和释放代谢产物，肠道细菌需要营养输入。这些形式包括摄入的食物、宿主合成的肠道粘液和宿主循环代谢物。

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在本文中，研究人员通过对肠道菌群及其进入宿主循环系统的代谢物进行了大规模的定量评估。

研究了膳食淀粉、纤维和蛋白质的贡献以及宿主粘液的贡献，也研究了大多数主要的循环宿主营养素，发现乳酸、3-羟基丁酸和尿素在从宿主传递到肠道微生物群中表现突出。基于对细菌特异性肽序列的测量，评估了不同细菌属的营养偏好，并表明这些偏好与响应改变饮食的微生物组分变化一致。

同位素追踪能够定量测量代谢物和生物量的输入。与质谱检测相结合的稳定同位素示踪剂，使得能够测量特定下游产物的标记。通过注入氮标记的苏氨酸来标记宿主粘液，研究人员能够比较饮食和粘液蛋白对肠道微生物群的贡献，并观察到喂食低蛋白饮食的小鼠中粘液贡献的变化。

从小鼠尾部静脉抽取血样；

使用注射器从小鼠膀胱采集尿液；

所有血清样品在没有抗凝剂的情况下置于冰上15分钟，并在4°C下以16,000xg离心15分钟。

用预冷的Wollenberger钳在液氮中快速分离并快速冷冻(<5秒)获得组织；夹紧前取出肠内容物；盲肠内容物取样时，先将小鼠盲肠取出并在表面切开，然后用镊子将盲肠内容物挤出。

取新鲜粪便，轻揉小鼠腹部诱导排便。将血清、组织和粪便样本保存在-80oC直至进一步分析。

为了测定血清和组织样本中的代谢物浓度，进行了同位素标配(isotopespike-in)或标准标配(standardspike-in)。

对于前者将已知浓度的同位素标记标准品加入血清或组织提取液中，通过标记与未标记代谢物的比值计算浓度。

当没有同位素标准品时，加入连续稀释的非标记标准品，测量的总离子计数与加入的标准品浓度之间产生线性拟合。然后通过拟合线的x截距确定内源代谢物的浓度；蛋白质氨基酸组成采用酸水解法测定。

首先，使用13C同位素标记的不同营养物质，通过口服管饲法对小鼠进行灌胃采集小鼠的血清、组织和粪便样本。对粪便和肠内容物进行16SrRNA测序获得细菌分类。

首先使用代谢组学方法测定盲肠内容物中游离氨基酸13C-或15N标记。

然后，对于每个肽，模拟了未标记(Iunlabeled)和由游离盲肠氨基酸(Ifree)合成的肽的同位素包膜模式。标量γ可以通过将测量的肽同位素分布(Imeasured)与Iunlabeled和Ifree的线性组合拟合来确定。

注意，当一个菌属使用的特定营养素超过该营养素对盲肠游离氨基酸的贡献时，γ将大于1。

具体来说，测量的每个肽的γ如下：

对于细菌属水平的原料贡献程度的测量，分析中只保留测量超过3个肽的属，多肽的中位数为γ-genus。

对于细菌科水平，仅分析在蛋白质组学中始终检测到的属，以及在16SrRNA基因扩增子测序中检测到(>0.5%)的属的上一级科。

每种营养物质对菌属的贡献程度的定量公式如下：

LAA_avg-nutrient为各营养物质对细菌蛋白质的贡献程度，其计算公式如下：

1微生物组消耗较少的可消化膳食成分

微生物群影响宿主生理学的主要机制是通过分泌代谢产物。研究人员在门静脉和体循环以及盲肠内容物中测量了微生物衍生的50多种代谢产物的绝对浓度。

门静脉血中主要排泄产物是短链脂肪酸。

其他相对丰富的微生物群产物是芳香族氨基酸发酵产物（苯酚、吲哚硫酸盐和3-苯丙酸盐）和支链脂肪酸（戊酸盐、异戊酸盐，4-甲基戊酸、异丁酸盐和2-甲基丁酸盐）。

探索肠道微生物产物的膳食输入：淀粉、菊粉

研究人员通过口服管饲法、淀粉（易消化葡萄糖聚合物）和菊粉（易消化果糖聚合物，即可溶性纤维）喂养小鼠：

13C淀粉灌胃后，标记的葡萄糖、乳酸和丙氨酸迅速出现在门脉循环中，并占大多数淀粉碳（约75%）。

13C菊粉和13C淀粉有什么不同？

13C菊粉灌胃后，没有观察到大量标记的果糖、葡萄糖、乳酸和丙氨酸，取而代之的是标记的门静脉代谢产物以短链脂肪酸的形式缓慢出现，约40%的菊粉碳成为短链脂肪酸，其余未消化并随粪便排出。

膳食菊粉，而不是淀粉，在盲肠内容物中广泛标记糖酵解和TCA中间体和氨基酸。

藻类蛋白大量标记了微生物群衍生的门静脉代谢物：短链脂肪酸、支链脂肪酸和芳烃（吲哚、吲哚-3-丙酸盐和3-苯丙酸盐）。

“难以消化的碳水化合物和蛋白质直接为微生物组提供营养，并通过微生物产物间接为宿主提供营养。”

研究中发现宿主循环系统中的乳酸，3-羟基丁酸以及尿素能为肠道细菌提供营养。

如图A，将同位素标记的营养物质通过静脉输注到小鼠的全身血液循环中。2.5小时后收集血清和粪便以量化每种营养物质对相应菌群代谢物的碳贡献。

图BCD表示了13C标记的各种营养物质在小鼠的血液和粪便中的含量，可见乳酸和3-羟基丁酸有进入肠道菌群中，而其余大部分营养物质如柠檬酸盐、葡萄糖、氨基酸等都没有进入到肠道菌群中。

图F为15N标记的营养物质，可见尿素也同样被菌群大量利用。

为了说明循环营养输入，研究人员还注入了13C乳酸或3-羟基丁酸。

这些研究确定了大多数微生物群中心代谢物中的碳供给：

接下来，研究人员检查了微生物组游离氨基酸的输入，并用15N标记的膳食蛋白和注入的尿素进行追踪。

与哺乳动物不同，大多数肠道细菌具有合成所有20种蛋白质氨基酸的生物合成能力。

“非必需氨基酸”主要在肠道微生物群中合成，使用膳食菊粉和循环乳酸作为碳源。

抗生素或无菌小鼠中的微生物群消耗有利于盲肠中氨基酸的积累（基于同位素追踪研究），这些氨基酸主要来自膳食蛋白质和微生物合成的氨基酸的消耗。

膳食蛋白质是必需氨基酸和非必需氨基酸的主要氮源，宿主尿素对非必需氨基酸也有很大贡献。

研究人员的发现如下：

【1】必需氨基酸，尽管能够由微生物群合成，但主要来自饮食，不经历任何碳重排；

【2】与TCA连接最紧密的非必需氨基酸基本上由微生物群合成，使用来自纤维的碳，通过中心代谢反应与其他碳争夺；

【3】转氨反应部分地将来自饮食衍生氨基酸的氮与来自宿主尿素的氮混合。

为了控制这一点，研究人员给小鼠喂食的食物中，一部分蛋白质（酪蛋白，部分到达结肠微生物群）被游离氨基酸（基本上在小肠中完全吸收）取代。

2周后对全身血液进行代谢组学研究。含有较少完整蛋白质和更多游离氨基酸的饮食往往会增加循环氨基酸水平。

重要的是，蛋白质衍生的循环微生物代谢物（酚类、吲哚类和酰基甘氨酸）串联下降。

研究人员通过结合13C营养标记和蛋白质组学来定量不同微生物的碳原料。

每种13C标记的营养素（膳食菊粉、膳食藻蛋白或循环乳酸）提供24小时，这足以在肠道细菌中实现稳态标记。

如同B-D，分别计算了在膳食中使用的菊粉和蛋白质以及乳酸在各细菌内的喜好程度，这个喜好程度也就是将在细菌特异性肽上被同位素标记的程度进行了量化。

结果可见：

拟杆菌属和梭状芽胞杆菌利用菊粉的程度是Akkermansia、Muribaculum或Alistipes的4倍多。

总体而言，厚壁菌门下的菌属比拟杆菌门的使用膳食中的蛋白质（厚壁菌0.237±0.052；拟杆菌0.175±0.031，p=0.02）。

Akkermansia通常被认为是一种促进健康的肠道微生物，使用的菊粉和蛋白质最少。相比之下，它使用了来自宿主的循环乳酸最多。

为了知晓这些细菌的营养偏好是否能预测饮食变化后的肠道菌群的组成变化。研究人员给小鼠喂食富含菊粉或藻类蛋白的饮食2天，并通过16SrRNA测序测量微生物组的组成。

结果如图F和I：

利用最多菊粉的拟杆菌属在高菊粉饮食后增加了4倍；

另一种利用较多菊粉的梭状芽胞杆菌也增加了2倍；

利用较少菊粉的菌属要么没有变化，要么略有下降；

富含藻类蛋白饮食的实验结果同理。

“不同肠道细菌的营养偏好有助于解释饮食操作后微生物组分的变化。”

最后，研究人员转向不同肠道细菌的氮源偏好，比较15N标记的膳食蛋白喂养和15N尿素输注。

高度利用膳食蛋白质中碳的细菌属也高度利用膳食蛋白中的氮，这与细菌蛋白质组中完整吸收的膳食蛋白质中的氨基酸一致。

厚壁菌喜欢从膳食蛋白质获取氮

在厚壁菌门成员中，偏好尿素氮的属往往是菊粉的疯狂使用者，即使用菊粉和尿素合成自己的氨基酸。这包括一些脲酶阴性菌属，它们可能通过交叉喂养获得尿素氮。

此外，在厚壁菌中也看到了一些属更喜欢从膳食蛋白质中获得氮，而其他属更喜欢循环尿素。

静脉注射尿素以提高循环尿素浓度后，偏好尿素的厚壁菌以及阿克曼菌的丰度大幅增加。

拟杆菌喜欢从宿主分泌的蛋白质中获取氮

与厚壁菌相比，拟杆菌对膳食蛋白质和循环尿素氮的利用率较低，这提出了一个关键问题：

拟杆菌如何获得氮？

肠道微生物群的一些成员（如拟杆菌和阿克曼菌）能够消化宿主分泌的蛋白质，如粘蛋白。

尽管没有直接给微生物组喂食，但在36小时输注后，赖氨酸和精氨酸确实起作用，这与通过宿主蛋白进行的标记一致。这种标记优先发生在拟杆菌和阿克曼菌中。

“膳食蛋白质和循环尿素是厚壁菌的主要氮原料，而分泌的宿主蛋白质为拟杆菌提供氮。”

研究人员开发了定量同位素追踪方法来测量肠道细菌的营养偏好。除了膳食纤维和分泌的宿主蛋白外，还将膳食蛋白和循环宿主乳酸、3-羟基丁酸和尿素确定为喂养肠道细菌的重要营养素。排除了其他循环宿主营养素（如葡萄糖和氨基酸）对结肠微生物群的直接贡献。

一项关键技术成就是能够从不同碳源和氮源追踪到细菌特异性肽，从而揭示复杂和竞争性肠腔环境中不同细菌的营养偏好。

厚壁菌门倾向于从膳食蛋白质获得氨基酸，而拟杆菌门更多地依赖宿主分泌蛋白。同样，一些厚壁菌门(如梭菌属)大量利用纤维(菊粉)，而其他厚壁菌门则不利用纤维。

动物饮食干预实验发现，拟杆菌属和梭菌属是转化纤维最活跃的菌属。宿主循环代谢物水平也可能影响微生物组的营养获取和最终组成。

本文提供了关于哪些营养素喂养肠道微生物群以及哪些细菌更喜欢哪些营养素的基础知识。

文中所开发的方法具有广泛的应用前景，最终将有助于全面和定量地了解饮食-微生物-健康的关系。

参考文献：ZengX,XingX,GuptaM,KeberFC,LopezJG,LeeYJ,RoichmanA,WangL,NeinastMD,DoniaMS,WührM,JangC,RabinowitzJD.Gutbacterialnutrientpreferencesquantifiedinvivo.Cell.2022Sep1;185(18):3441-3456.e19.doi:10.1016/j.cell.2022.07.020.PMID:36055202;PMCID:PMC9450212.

儿童呼吸系统疾病，包括呼吸道感染、反复喘息和哮喘，是儿童及其以后年龄发病和死亡的重要原因。

而哮喘是其中比较典型的一种，哮喘是全球最常见的慢性疾病之一，是一种复杂的、异质性的免疫介导的紊乱集合，以气道重塑和慢性气道炎症为特征。

哮喘的危险因素

哮喘的发病机制仍不清楚，但该疾病与多种遗传、环境、感染和营养因素有关。

哮喘的许多危险因素，包括生命早期的抗菌素暴露、配方奶喂养、以及母体接触抗生素怀孕期间，集中在产前和产后早期，儿童过敏性哮喘的发生可能与微生物和免疫发育关键时期的早期肠道微生物群落有关。

动物模型提供的证据表明，生命早期肠道微生物群的组成可能会影响呼吸道免疫以及对哮喘和呼吸道感染的易感性。

在这里我们总结了婴儿（0-12个月大）肠道微生物群组成与儿童（0-18岁）呼吸道疾病（即呼吸道感染、喘息或哮喘）之间的关联。

谷禾健康希望通过研究数据，找到更利于儿童健康的菌群数量与种类，有助于为未来的干预研究提供信息和构建更好的健康。

本文主要内容

●生命早期的肠道微生物

●生命早期肠道微生物群对儿童呼吸道疾病的影响

●早期肠道微生物的调理方法

●青少年哮喘的预防与治疗

每个人都可以被视为一个岛屿，由各种栖息地组成，这些栖息地被微生物群落定殖，并遵循创造和塑造当地组合多样性的规则。

不同婴儿身体部位的微生物群组成

MilaniC,etal.MicrobiolMolBiolRev.2017

该图显示了婴儿微生物群组成的关键门在不同身体部位和生命早期不同阶段的相对丰度的全局概览。同心饼图示意性地表示个体间的可变性。

肠道微生物群是体内最大和最多样化的微生物群，包含数十亿细菌（主要生物）、古细菌、真核生物和病毒。

肠道菌群定植从出生时就开始了，在生命的最初几年是高度动态的，在1-3年后趋于稳定。

婴儿肠道核心微生物群

该图显示了涉及婴儿细菌核心微生物群的基于16SrRNA基因的树。树枝的颜色表示婴儿肠道微生物群的六个主要系统发育组。显示树的每个分支的关键婴儿肠道细菌分类群的电子显微镜图像。

相对于成人或年龄较大的儿童（>1岁）的肠道菌群，婴儿肠道菌群的多样性较低，菌群结构通常不稳定且高度动态。

双歧杆菌通常大量存在于婴儿，特别是母乳喂养的婴儿中，因此被认为是婴儿肠道微生物群的关键成员。

尽管从婴儿肠道微生物群的初始组合到成人肠道微生物群的建立期间，个体水平的差异很大，但婴儿肠道微生物群可分为六种主要类型。

这种婴儿肠道微生物群的类型是根据肠道微生物群的组成和优势菌群的出现来确定的。详细地说，这些主要群体包括以下：

第1类，由肠杆菌目组成；

第2类，由拟杆菌目和疣微菌目组成；

第3类，包括Selenomonadales以及梭菌目Pseudoflavonifractor、Subdoligranum和Desulfovibrio的成员；

第4类，包括所有巴斯德氏菌目；

第5类，包括大多数梭菌目;

第6类，包括梭状芽孢杆菌属、厌氧菌属和粪杆菌属、乳酸杆菌属和双歧杆菌属。

Bifidobacterium,Veillonella,

Streptococcus,Citrobacter,

Escherichia,Bacteroides,Clostridium

以上这些菌群在不同个体中主导婴儿肠道微生物群，它们在成人肠道微生物群中也很丰富。

梭状芽孢杆菌

梭状芽胞杆菌属的成员最近被重新分类为几个属，它们都属于梭状芽胞杆菌纲。这些物种通常存在于婴儿肠道微生物群中的微生物类群中。

拟杆菌

拟杆菌属。拟杆菌属的成员是成人肠道微生物群的主要成分，尽管它们也可能存在于婴儿肠道微生物群中，它们的存在似乎受到母乳低聚糖（HMO）的调节，其方式类似于双歧杆菌。

母乳低聚糖（HMO）——是母乳中第三丰富的固体成分（仅次于脂肪和乳糖），含量为5~15g/L，具有调节免疫，帮助大脑发育及调节肠道菌群等功能，有助于婴幼儿成长发育。

在小鼠实验中，已显示拟杆菌属的肠道定植。是宿主免疫系统识别和选择的结果，通过Toll样受体(TLR)和其他特定微生物-宿主相互作用。该属的成员被归类为能够代谢宿主产生的聚糖（例如HMO和粘蛋白）以及复杂的植物多糖（例如淀粉、纤维素、木聚糖和果胶）的糖破碎细菌。

●拟杆菌的作用

由于细胞外蛋白酶的作用，拟杆菌属物种通常具有蛋白水解活性。拟杆菌属成员利用的其他关键代谢功能包括胆汁酸的去结合。

在拟杆菌属中，脆弱拟杆菌被描述为可以产生多种荚膜多糖的成员，称为多糖A(PSA)，是肠道菌群定植、宿主-微生物串扰或免疫调节的重要介质。

在各种拟杆菌属物种中，预计荚膜多糖会改变细胞表面的物理特性，并在宿主细菌共生中发挥关键作用。

韦荣氏球菌和链球菌

韦荣氏球菌和链球菌是婴儿肠道微生物群的一个次要成分。

这些细菌具有糖分解作用，利用其他婴儿肠道细菌(如链球菌和双歧杆菌)的碳水化合物发酵的最终产物(如乳酸)产生丙酸，形成重要的营养链。

这种短链脂肪酸被认为是肠道菌群的有益产物，因为它表现出抗炎特征，影响葡萄糖和能量稳态，增加胰岛素敏感性。

链球菌属的特定成员也构成婴儿肠道核心微生物群的一部分，并且是婴儿肠道中最早建立的细菌之一，可以在出生后的最初24小时内被识别出来。

乳酸杆菌

已知乳酸杆菌存在于婴儿肠道微生物群中，尽管它们在大肠中的数量低于上述细菌属，但在分娩后不久就存在。

阿克曼氏菌

临床、母体、喂养方式和环境因素共同塑造了生命早期的肠道微生物群。对身体更方面都产生了一定影响。

考虑了生命早期肠道微生物群与儿童呼吸道疾病（包括呼吸道感染）之间的关联，在这里汇总了一些之前对肠道菌群与呼吸道疾病直接关联的研究。

肠道微生物的测量：通常通过收集粪便样本来测量，并且可以从多样性和丰度方面进行广泛描述。多样性描述了社区内不同分类群的数量。

探索哮喘或特应性喘息的研究

AlcazarCG,etal.LancetMicrobe.2022

探索呼吸道感染的研究

α-多样性是指每个样本检测到的分类群数量，而β-多样性表示样本之间的组成差异。更细微的比较确定了不同分类水平下细菌或真菌的特定相对丰度。

大型研究（>700名参与者）报告说，高α多样性对哮喘和喘息有保护作用。

总体而言，有证据表明双歧杆菌在3个月前婴儿的粪便中的相对丰度较低，与1岁时的呼吸道感染和4-5岁时的哮喘有关。

在3-12个月时的粪便样本中粪杆菌属、罗氏菌属和瘤胃球菌的丰度较低，与1-6岁时的哮喘和特应性喘息有关。

双歧杆菌增强呼吸道的免疫

在哮喘和呼吸道感染小鼠模型中，特定的双歧杆菌已被证明会影响呼吸道疾病的易感性。

一项研究表明，婴儿双歧杆菌的肠道定植可调节Th1和Th2反应之间的平衡，从而减少诱导小鼠模型中特应性哮喘的症状。

Th1（辅助型T淋巴细胞1）主要是增强吞噬细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染。

Th2（辅助型T淋巴细胞2）Th2细胞的主要效应是辅助B细胞活化，其分泌的细胞因子可以促进B细胞增殖、分化和抗体的生成。

另一项研究报告称，当受到流感病毒的攻击时，与肠道丰度较低的小鼠相比，肠道丰度较高的双歧杆菌和拟杆菌的小鼠通过增强的CD8T细胞和调节良好的巨噬细胞反应来提高流感存活率，从而防止过多的气道中性粒细胞流入。

梭状芽胞杆菌降低呼吸道炎症

Faecalibacterium、Ruminococcus、Lachnospira、Roseburia和Veillonella属于梭状芽孢杆菌类，在4-6个月大的儿童肠道中丰度较高。

已经描述了Roseburia和Faecalibacterium的潜在免疫调节机制，它们产生丁酸盐。

丁酸盐——一种在动物和体外模型中具有抗炎特性的细菌代谢物。

研究发现上呼吸道感染与婴儿粪便样本中丁酸梭菌的丰度降低有关。梭状芽胞杆菌可促进调节性T细胞产生并抑制炎症细胞因子，其中一些与人类全身感染有关。因此，丁酸梭菌对婴儿对感染的免疫反应的潜在抑制作用需要进一步研究。

另一项研究表明，给无菌小鼠接种毛螺菌属、韦荣氏菌属、粪杆菌属和罗氏菌可改善这些小鼠成年后代的气道炎症，但是这些细菌在呼吸系统疾病中的机制作用了解还是较少。

韦荣氏球菌刺激免疫分化

一项针对120名荷兰婴儿的前瞻性研究发现，在1周大的婴儿中使用16SV4rRNA测序发现了大量的韦荣氏菌操作分类单位，这与出生后第一年的呼吸道感染数量增加有关。

在研究中，Veillonellaparvula在人体肠道中产生丙酸盐，这可能会刺激产生IL10的调节性T细胞分化；在小肠中，它会诱导产生IL-8、IL-1β、IL-10和TNF-α37来影响呼吸道以至于全身的免疫。

棒状杆菌为呼吸道的致病菌

棒状杆菌属物种通常被列为呼吸道中的致病菌。病例系列表明，痰中的假白喉棒状杆菌是肺部感染的驱动因素，一项来自法国的鼻咽微生物组病例对照研究发现，与健康对照组相比，病毒性呼吸道感染患者的假白喉棒状杆菌富集。

真菌与哮喘的关系

三项研究探索了真菌和哮喘之间的关系。

在一项研究中，在1个月大时测量的念珠菌和红酵母菌的相对丰度较高，而马拉色菌类群的丰度较低。

第三项研究却发现真菌成熟度与6岁儿童哮喘之间没有关联。

肠道菌群对哮喘的影响至少部分是由细菌代谢物介导的，这些代谢物可能会影响身体远端的免疫反应。

短链脂肪酸降低哮喘致敏性

在人类气道炎症中具有保护作用的最知名代谢物是短链脂肪酸。1岁时粪便中含有大量丁酸盐和丙酸盐的儿童的特应性致敏性显著降低，并且在3至6岁之间不太可能患哮喘。

组胺和氧化脂质影响肺部炎症

与非哮喘志愿者相比，哮喘患者粪便样本中分泌组胺的细菌数量显著高于非哮喘志愿者。

相反，在蟑螂抗原小鼠气道炎症模型中，用12,13-diHOME（一种氧化脂质）对小鼠进行腹腔内治疗会减少肺部调节性T细胞的数量并增加肺部炎症。

越来越多的证据表明细菌在哮喘中的作用，但需要进一步的研究来更清楚地定义所涉及的最重要的物种，并了解哮喘背景下的细菌生态失调是否是疾病的原因或影响。

有必要进行更详细的机制研究，以充分了解生命不同阶段肺和肠道微生物群组成和代谢与特定类型的哮喘炎症之间的复杂关联。

最后，未来的工作应该集中在继续详细描述在哮喘中介导细菌与宿主之间交流的细胞和分子机制。

通常用于预防或治疗不一定由特定病原体引起的感染的抗生素可以有效地消耗肠道微生物群。患有NEC的新生儿感染肠道微生物的风险很高，抗生素通常用于预防或治疗这些感染。

NEC——新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）为一种获得性疾病，是多种原因引起的肠黏膜损害，使之缺血、缺氧，导致小肠、结肠发生弥漫性或局部坏死的一种疾病。

对于儿童炎症性肠病的治疗，使用单一抗生素对有并发症的患者有益，例如瘘管和脓肿，而广泛的抗生素组合可能会改善临床结果。

在幼儿中使用抗生素存在很大风险。大量证据表明，抗生素会影响我们抵抗感染的能力、免疫系统的功能以及我们加工食物的能力。

肠道微生物群的破坏可能导致长期的健康后果，包括维生素产量减少、营养吸收减少以及糖尿病、哮喘、肥胖和感染风险增加。

口服益生元和益生菌是影响生命早期肠道微生物群发育的最常见方法。

益生元被定义为“选择性刺激肠道微生物群中一种或多种微生物属或物种的生长和活性，从而为宿主带来健康益处”的化合物，而益生菌被定义为“赋予宿主健康益处的活微生物”。摄入足量时会对宿主产生健康影响。

目前可用的益生元包括人乳低聚糖、菊粉、低聚果糖和低聚半乳糖；可用的益生菌包括双歧杆菌和乳酸杆菌属。

益生元和益生菌的作用

通过调节肠道微生物群，益生元对宿主产生健康影响。益生菌通过对粘膜和上皮的竞争性粘附、粘膜IgA反应、抗菌物质的分泌、促炎途径的下调、抗炎细胞因子的产生和免疫系统的调节来增强肠道上皮屏障。

最近的研究表明，益生菌可以预防儿科疾病和障碍的进展，包括过敏、胃肠道感染、肥胖，甚至上呼吸道感染。

干预研究进一步表明，益生菌可以减轻某些疾病的严重程度，但对每种疾病的最佳干预仍然知之甚少。

此外，合成生物学使益生菌和共生微生物的工程具有新的治疗功能。例如，融合蛋白HSP65-6P277的表达减少了非肥胖糖尿病小鼠中1型糖尿病的发病，而在非肥胖糖尿病鼠中口服重组乳酸乳球菌可改善糖耐量并显著减少胰岛素炎。

营养素可以通过塑造微生物菌群的组成，对婴儿肠道微生物的定植模式产生短期和长期影响。

越来越多的证据表明，摄入的膳食成分与炎症性肠病、2型糖尿病和动脉粥样硬化的发展有关。肠道菌群的最大变化发生在固体食物的引入，这表明饮食应被视为肠道菌群的核心决定因素。

饮食疗法

有趣的是，在中医中，早就有“药食同源”的概念。该概念的一个方面是食物是一种药物，适当的饮食或某些食物可以维持身体的平衡和健康，并预防或减轻某些疾病的发展。

在现代医学中，饮食改变越来越被认为是一种通过改变肠道微生物群来改变全身炎症的相对简单的方法。

早期肠内营养(EEN)是一种饮食疗法，已被用作儿童克罗恩病的一线疗法，通过用仅由液体营养素组成的配方代替正常饮食成分，旨在使炎症标志物正常化并诱导临床缓解。

高膳食纤维可以减轻呼吸道疾病

此外，另一项研究报告称，喂食高纤维饮食的小鼠可以产生独特的肠道微生物群，从而导致短链脂肪酸乙酸酯水平升高。

抗炎特性

此外，最近的一些研究证明，膳食纤维具有抗炎特性，这可以部分解释纤维对肠道微生物菌群的影响。使用临床前模型的几项研究表明，可发酵纤维补充剂通过微生物群诱导的特定抗炎代谢物产生的变化来改变疾病结果。

然而，还需要更多的研究来增加我们对不同饮食如何塑造微生物群和改变健康结果的理解。

粪便微生物群移植（FMT）被定义为将健康供体的粪便悬浮液输注到受体患者的胃肠道中，以恢复肠道微生物群的正常多样性和功能。

粪菌移植的方式：粪便微生物群可通过结肠镜检查、鼻胃管或鼻十二指肠管、灌肠剂或口服胶囊置于患者体内。

此外，这种疗法已被证明能够重建正常运作的微生物群落。通过为患者提供来自合适供体的平衡微生物群，纠正了在艰难梭菌感染(CDI)发病机制中起重要作用的不平衡肠道微生物菌群。

在一系列关于复发性CDI的研究中，85%接受粪菌移植的患者出现症状缓解。此外，考虑到肠脑轴和肠道微生物之间的相互作用，粪菌移植被认为是治疗某些精神疾病的可能方法，例如自闭症谱系障碍。

未来的研究应侧重于确定“健康”微生物菌群的范围以及制定评估最佳组成的标准。

5岁至14岁的哮喘患病率约为10%，使其成为全球儿童时期最普遍的慢性病。尽管下呼吸道感染带来了巨大的健康负担，但目前还没有专门针对它们或儿童哮喘被广泛许可的预防策略，所以暂时只能用一般呼吸道疾病的方法来预防。

注意空气卫生

注意室内的清洁和空气流通，因为空气中的灰尘和细菌是哮喘病发的主要致敏原，所以应该勤加打扫，减少空气中的尘埃。尽量减少暴露于空气污染的室内和室外。

良好饮食习惯

坚持每天喝水，喝水是排出身体毒素的最佳的方法。在日常生活中注意饮食习惯，一日三餐要按时就餐，少吃油腻。

良好生活，避免螨虫

哮喘病人要在日常生活中每天要保持良好的生活态度，放松心情。不要在家里养猫、狗、花、鸟等。经常晾晒被褥、换洗床单，避免螨虫孳生。

加强自我管理

对于5岁及以上被诊断为哮喘的儿童或青少年，提供哮喘自我管理计划，包括书面的个性化行动计划和教育。

说明污染会引发或加剧哮喘，并在个性化的行动计划中包含尽量减少暴露于室内和室外空气污染的方法。

注：哮喘好发于青少年和儿童，一旦患病，如防治不当，很容易反复发病，随着发病频度的增加，病情会逐渐加重，必将严重影响生活质量和学习工作能力，给个人家庭和社会造成沉重负担。

我们结合当前的研究与认知，提出了一些适用于儿童和青少年新诊断哮喘或当前治疗无法控制哮喘的治疗建议。

药物治疗

SABA

β2受体激动剂（SABA）是一类能够分布在气道平滑肌上的β2受体产生支气管扩张作用的哮喘治疗药物。这类药物属于支气管扩张药，是哮喘急性发作（气道痉挛）的首选药物，能够迅速改善哮喘急性发作时的呼吸困难、咳嗽等的症状。

对新诊断为哮喘的儿童和年轻人（5至16岁），可以提供SABA作为缓解疗法。

对于患有哮喘的儿童和青少年（5至16岁），他们很少出现短暂的喘息和正常的肺功能，也可以考虑单独使用SABA缓解疗法进行治疗。

ICS

吸入性糖皮质激素（ICS）是目前控制哮喘病的气道炎症最有效的药物，以定量气雾剂、干粉剂或溶液吸入。

在哮喘炎症表型中，通常接受高剂量吸入性皮质类固醇(ICS)的中性粒细胞性哮喘患者表现出较少的细菌负荷，其中嗜血杆菌和莫拉菌属、变形杆菌门的成员相对富集，而链球菌的相对丰度降低。

ICS已经成为目前哮喘治疗的第一线治疗，对病人是最为重要的治疗，任何哮喘患者，只要诊断正确，都应该接受ICS的治疗，这是一个长期维持治疗，可以起到气管局部抗炎的效果，改善病情，预防哮喘急性发作。

为儿童和青少年（5至16岁）提供儿科低剂量ICS作为一线维持治疗。

就诊时出现明显表明需要维持治疗的症状（如导致夜间醒来）或单独使用SABA无法控制的哮喘也应使用ICS治疗。

风险分层

同时使用风险分层来识别预后不良风险增加的哮喘患者，并使用此信息优化他们的护理。

根据诸如不依从哮喘药物、心理社会问题和反复发作的哮喘计划外护理等因素进行风险分层。

AlcazarCG,PaesVM,ShaoY,OesserC,MiltzA,LawleyTD,BrocklehurstP,RodgerA,FieldN.Theassociationbetweenearly-lifegutmicrobiotaandchildhoodrespiratorydiseases:asystematicreview.LancetMicrobe.2022Aug18:S2666-5247(22)00184-7.doi:10.1016/S2666-5247(22)00184-7.Epubaheadofprint.PMID:35988549.

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在过去的几十年里，肥胖患病率的持续快速增长。成为了许多国家的主要医疗保健问题，尤其是在2019年新冠状病毒时代以来。

肥胖是包括心血管疾病在内的一系列疾病不断扩大的风险因素。2型糖尿病、慢性肾病、非酒精性脂肪肝病,负重过大导致的关节炎，甚至许多癌症都与肥胖有关。

肥胖的定义

肥胖定义为身体脂肪过度积累到可能对健康产生不利影响的程度。

一般使用体重指数（BMI；体重（千克）除以身高（米）的平方）进行评估。

我国规定的BMI正常范围在18.5-23.9之间，24-27.9为超重，超过28则为肥胖。

肥胖不是单纯的体重增加，而是体内脂肪组织积蓄过剩的状态。肥胖是指一定程度的明显超重与脂肪层过厚，是体内脂肪，尤其是甘油三酯积聚过多而导致的一种状态。

主要原因是由于能量摄入过多或机体代谢的改变而导致体内脂肪积聚过多造成体重过度增长并引起人体病理、生理改变或潜伏。

引起肥胖的因素

肥胖是一个多因素问题，不仅限于饮食或缺乏运动的原因，还包括遗传、环境和心理社会因素，这些因素通过能量摄入和消耗的生理介质起作用。

肠道微生物组是这些环境因素之一；大约20年前，在小鼠研究中已经确定了脂肪储存和肠道微生物组之间的联系。粪便微生物群移植研究提供了更切实的证据。

让人们更好地了解肥胖以及其发病机制，在此基础上提出一些预防和治疗肥胖的建议，使人们拥有更健康的生活。

本文主要从以下几个方面讲述

●肠道微生物对肥胖发病机制的影响

●菌群代谢物对肥胖的影响

●健康与肥胖人群中的细菌比例

●肥胖与肠道微生物的研究分类

●微生物多样性与人体健康有关

●肥胖与肠道微生物的未来研究方向

●预防和治疗肥胖的一些建议

学术专业用词缩写

PRR—模式识别受体

NOD2—核苷酸结合寡聚化结构域2

FXR—法尼醇X受体

TLR5—TOLL样受体5重组蛋白CDI—复发性艰难梭菌感染

BSH—胆盐水解酶

GLP1—胰高血糖素样肽-1

GPR—G蛋白偶联受体

01

肠道微生物对肥胖发病机制的影响

研究肥胖的发病机制，有助于我们更好地了解肥胖，并以此制定相应的治疗方案。实验研究发现肠道微生物对肥胖的发病机制存在一定的影响。

许多研究已经确定了肠道微生物群与宿主免疫系统之间的关联。其中一个发现是肥胖与肠道微生物引起的慢性低度炎症有关。

革兰氏阴性菌中的脂多糖易引起炎症

脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌外膜的一种特有成分，由脂质和多糖构成，似乎会引起小鼠的低度炎症。

在这里列举了一些常见的革兰氏阴性菌：

大肠杆菌、变形杆菌、痢疾杆菌

肺炎杆菌、布氏杆菌

需要注意的是，大部分革兰氏阴性菌对人体都有害

在一项人体研究中进行了类似的观察，其中能量摄入与内毒素血症和伴随的炎症有关。

事实上，与健康对照组相比，在患有2型糖尿病的受试者中，革兰氏阴性菌的数量明显更多。

脂多糖通过脂多糖分化受体14(CD14)和辅助受体toll样受体(TLR4）引起炎症，这反过来又导致脂肪细胞产生的促炎细胞因子增加。

●饮食在脂多糖中起重要作用

果胶可抑制脂多糖诱导的单核细胞或树突状细胞中的TLR4活化，而果糖或高脂肪饮食导致含有脂多糖的变形菌增加，瘦素信号与饱腹感和能量平衡紊乱有关，因此失调。

在此列举了一些高果糖高脂食物：

1.蜂蜜和市面上一些甜的饮料果糖含量较高；

2.淀粉类：经油炸加工的馅饼、油条、葱油饼、油糕等食物中，含有大量脂肪与糖分；

2、肉类：用糖汁、糖煎、糖烧的方法进行烹调的红烧肉、炸鸡等，也为高糖高脂食物；

3、奶油制品食物：如奶油蛋糕、奶茶、泡芙等甜品，主要原材料为淀粉与黄油等物质，所以也有较高的糖分与脂肪。

同时还表明，分泌型脂蛋白脂肪酶（LPL）抑制剂血管生成素样蛋白4（一种禁食诱导的脂肪因子）可被微生物群抑制，进而导致分泌型脂蛋白脂肪酶活性增加和白色脂肪组织中的脂肪储存。

肽聚糖影响体内平衡

另一个例子是肽聚糖，它是细菌细胞壁的一种成分，对人体内平衡很重要。

核苷酸结合寡聚化结构域2(NOD2)是肽聚糖的产物，是一种位于上皮细胞和免疫细胞内的胞质，能够感知胞壁酰二肽。

这种胞质对于病原体入侵和几种炎症性疾病期间的免疫反应至关重要，从而调节粘膜细菌定植。

//一些关于NOD2的研究案例

NOD2缺乏的小鼠在高脂饮食期间显示出脂肪组织、肝脏炎症和胰岛素抵抗增加。因此经常用于糖尿病研究。

在具有功能性NOD2受体的肥胖小鼠中，胞壁酰二肽识别显示可减少脂肪炎症和胰岛素抵抗，而不会减轻体重或改变肠道微生物群组成。

上述案例在一定程度上可以说明NOD2对于减轻肥胖和肠道微生物群稳定具有一定作用。

Toll样蛋白受体影响免疫

——Toll样受体5（TLR5）重组蛋白是免疫系统的关键成分，还是单体鞭毛蛋白的传感器，可以检测细菌感染并启动宿主抗菌的防卫反应。

//关于TLR5影响免疫在小鼠中的研究

与野生型无菌小鼠相比，TLR5缺陷小鼠的胰岛素抵抗和肥胖水平增加。肠道微生物群从这些TLR5缺陷小鼠转移到野生型无菌小鼠也导致这些野生型小鼠代谢综合征的相似特征转移。

一项调查缺乏TLR5受体的小鼠的研究，观察到鞭毛蛋白特异性免疫球蛋白的丢失导致鞭毛细菌增加，包括许多变形杆菌，以及粘膜屏障破坏和炎症增加。

肠道微生物影响宿主免疫的推定机制

LevinE,etal.TherapAdvGastroenterol.2022

部分肠道微生物群的鞭毛蛋白和脂多糖可以与toll样受体重组蛋白结合，而细胞内NOD2感知肽聚糖。几种短链脂肪酸的产生可以与GPR41和GPR43（2种特异性短链脂肪酸受体）结合，导致PYY（肽YY（一种新的胃肠道激素，具有抑制胃肠运动和胃酸分泌等作用））和GLP-1（胰高血糖素样肽-1）的表达增加。

胆汁酸激活TGR5和FXR（一种胆汁酸的受体）），影响脂质和葡萄糖代谢。脂肪酸，如HYA，调节TNFR2，参与上皮屏障恢复。吲哚通过GLP-1调节和AHR的激活以及与PXR的结合影响宿主。

事实上，与瘦的人相比，肥胖的人往往有的粪便鞭毛蛋白、更少的粪便抗鞭毛蛋白IgA和更高水平的慢性肠道炎症。

02

菌群代谢物对肥胖的影响

短链脂肪酸

短链脂肪酸(SCFA)主要是微生物厌氧发酵的衍生终产物，对宿主具有多种影响。它是一组少于六个碳的羧酸，包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐。这些短链脂肪酸及其比例在几种不同的组织中具有多种有益的作用。

短链脂肪酸有利于肠道环境的稳态

这些受体在多种细胞上表达，包括肠上皮细胞、脂肪细胞、肠内分泌L细胞、先天免疫细胞和体细胞感觉神经节的神经元。

短链脂肪酸会影响饱腹感

短链脂肪酸参与L细胞产生的肽YY和胰高血糖素样肽1(GLP1)激素的调节。这两种激素都调节神经系统的饱腹感，GLP1在葡萄糖刺激的胰岛素敏感性和分泌中也起作用。

饱腹感也由丙酸盐通过激活脂肪细胞中的游离脂肪酸受体3(FFAR3)来控制，因为这些脂肪细胞会产生瘦素。微生物衍生的丁酸盐和丙酸盐都会诱导肠道糖异生，进而诱导对葡萄糖和能量稳态的有益影响。

短链脂肪酸促进能量消耗

研究显示丁酸盐通过游离脂肪酸受体2(FFAR2)的活化刺激棕色脂肪组织的活化，从而显著促进能量消耗。并且脂肪积累被丁酸盐诱导的白色脂肪组织中的游离脂肪酸受体2活化抑制。最后，丁酸盐通过降低肠屏障的通透性来减少上皮细胞中的细菌易位。

在肠道内，短链脂肪酸的产生通过各种中间体发生。不同的物种，在产生这些中间体和最终产物的每个步骤中使用不同的酶，都参与了这个过程。

●2型糖尿病中产丁酸盐菌丰度较低

在2型糖尿病中，许多研究看到的一个共同趋势是，糖尿病患者的丁酸盐生产者（如Roseburia和Faecalibacterium）的丰度低于对照组，这可能取决于饮食。

在肥胖症中也可能如此，短链脂肪酸的过量生产可能会导致更高的能量可用性和摄入量。

胆汁酸

胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用。胆汁酸主要存在于肠肝循环系统并通过再循环起一定的保护作用。

初级胆汁酸通过两种途径在肝细胞中产生：

产生大部分胆汁酸的经典途径是由细胞色素P450中的胆固醇7α-羟化酶启动的。

替代途径由细胞色素P450中的27α-羟化酶启动。

注：细胞色素P450——一个很大的可自身氧化的亚铁血红素蛋白家族，属于单氧酶的一类，因其在450纳米有特异吸收峰而得名。它参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。

7α-羟化酶和27α-羟化酶都属于细胞色素P450中的成员。

胆汁酸的作用途径

产生的初级胆汁酸是胆酸、鹅去氧胆酸和猪胆酸。这些初级胆汁酸与甘氨酸或牛磺酸结合。餐后，这些结合物被分泌到胆汁中并释放以促进膳食脂肪的溶解和吸收。

此后，肠道微生物群使用胆盐水解酶（BSHs）去结合初级胆汁酸。

Bifidobacteriumspp.,Lactobacillusspp.,Enterococcusspp.和Methanobrevibacterspp.，这些细菌中都含有这些胆盐水解酶。

接下来，这些去结合的初级胆汁酸随后被转化为次级胆汁酸。

注：这是通过肠道微生物群的脱氨基作用和7α-羟化酶的脱羟基化来完成的。

在最后阶段，胆汁酸被回肠远端吸收，完成肠肝循环。产生的次级胆汁酸是脱氧胆酸和石胆酸。这些胆汁酸参与调节能量消耗，以及炎症和葡萄糖代谢和脂质代谢。

不同胆汁酸具有不同的作用

不同的胆汁酸对各种肠道受体具有不同的亲和力，例如与膜结合的蛋白偶联受体(TGR)以及法尼醇X受体(FXR)。

注：TGR5—是一种G蛋白偶联受体,不仅是胆汁酸的受体，也是多种选择性合成激动剂的受体。

法尼醇X受体（FXR）：一种胆汁酸受体，被特定胆汁酸代谢物激活后发挥转录因子作用，参与调控胆汁酸的合成和肠肝循环，影响机体的糖脂代谢。

在小鼠中，已经表明肠道菌群通过FXR受体促进饮食诱导的肥胖。

在脂肪组织中，脂肪细胞分化受FXR通过促进过氧化物酶体增殖物激活受体γ活性，进而调节脂肪酸储存和葡萄糖代谢。

在棕色脂肪组织中，能量消耗因胆汁酸与TGR5结合而增加，随后产生的环磷酸腺苷会增加参与能量稳态的甲状腺激素活化。

在巨噬细胞中，胆汁酸激活TGR5会导致抗炎反应，因为抑制了NF-κb通路和NLRP3依赖性炎症小体活性。FXR和TGR5受体都存在于相似的细胞中，例如胰岛β细胞和肠内分泌L细胞。

在胰岛β细胞中，正向调节合成和葡萄糖诱导的胰岛素分泌。在肠内分泌L细胞中，观察到相反的效果。FXR的激活导致GLP-1分泌的抑制，而TGR5的激活诱导GLP-1的分泌。

饮食会影响胆汁酸的含量

几项研究已经将特定的肠道微生物群改变以及胆汁酸成分的改变与肥胖联系起来，同时考虑到饮食的类型。

与富含精制谷物的饮食相比，富含全谷物的饮食导致血浆胆汁酸含量显著增加，包括牛磺鹅去氧胆酸、甘胆酸和牛磺石胆酸。

与杂食动物相比，纯素食者的粪便胆汁酸含量也显著降低。当杂食动物的饮食中膳食纤维增加时，观察到粪便胆汁酸显著减少。

//研究证明高脂饮食胆汁酸水平升高

在小鼠中，高脂饮食引起的肥胖导致粪便中脱氧胆酸水平升高。此外，高脂肪饮食略微增加总胆汁酸池，特别是增加肝脏和血浆中的脱氧胆酸和牛磺脱氧胆酸水平。

Blautia↑↑↑

Coprococcus↑↑↑

Intestinimonas↑↑↑

Lactococcus↑↑↑

Roseburia↑↑↑

Ruminococcus↑↑↑

事实上，从小鼠盲肠中分离出的L.johnsonii被发现表达产生胆盐水解酶的基因，这些基因专门针对牛磺-β-鼠胆酸，提供了肠道微生物群变化与调节法尼醇X受体和胆盐水解酶基因表达之间的机制联系。

然而，与其他产生类似胆盐水解酶的肠道微生物相比，乳酸杆菌对法尼醇X受体拮抗剂浓度的贡献仍不清楚。

一项调查肥胖受试者的研究发现，该组的非12-OH胆汁酸比例降低。在同一项研究中，高脂饮食抗肥胖小鼠的这些非12-OH胆汁酸水平升高。

在高脂饮食易肥胖的小鼠中，这些胆汁酸减少并与肠道微生物群的改变有关。在这里，梭状芽孢杆菌减少的很明显，肥胖与肠道微生物群通过胆汁酸池的大小和组成有关，但在单个细菌、特定胆汁酸剖面和肥胖表型之间还没有明确的联系。

因此，还需要进行更多的研究，以将肥胖与胆汁酸谱和胆汁酸池大小与特定细菌组成谱联系起来。

脂肪酸

除了产生胆汁酸外，一些细菌，包括Lactobacilli和Bifidobacteria，还通过多不饱和脂肪酸的饱和代谢产生代谢物。这会产生中间脂肪酸，如羟基、氧代、共轭和部分饱和反式脂肪酸。

结果表明，与无菌小鼠相比，无特定病原体小鼠的羟基脂肪酸水平要高得多，这表明肠道微生物组的脂质代谢会影响宿主体内的脂肪酸组成，因此会影响宿主的健康。

增强抗炎能力，促进屏障恢复

此外，共轭脂肪酸组中的一些脂肪酸对健康有益。体外对树突状细胞的实验表明，共轭亚油酸的异构体抑制脂多糖诱导的白细胞介素12产生并增强抗炎细胞因子白细胞介素10的产生。

一个例子是10-hydroxy-cis-12-octadecenoicacid（HYA），因为它部分调节肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)，从而促进上皮屏障恢复作用。

保护宿主，减少肥胖

另一项研究展示了HYA如何通过G蛋白偶联受体40（GRP40）和G蛋白偶联受体120(GRP120)分泌胰高血糖素样肽-1来减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖。

此外，他们还证实了几种乳酸杆菌属，如

Lactobacillussalivarius和

Lactobacillusgasseri，能够产生相似水平的HYA，保护宿主免受高脂饮食引起的肥胖。

吲哚

吲哚是吡咯与苯并联的化合物，细菌产生吲哚对人体健康具有重要意义。

饮食类型影响吲哚的产生

吲哚是通过降解肠中芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸的分解代谢产生的。因此，肠道吲哚水平取决于饮食类型。

富含蛋白质的饮食会促进吲哚的产生。然而，富含糖的饮食可能会降低吲哚合成，因为过度消耗糖可能会导致小肠饱和，从而导致更多剩余的糖进入大肠。

由于碳水化合物发酵优于蛋白水解活性，因此抑制色氨酸酶活性导致吲哚合成速率降低。吲哚通过以下途径影响宿主代谢L细胞对GLP-1分泌的调节，表明在2型糖尿病等代谢疾病中发挥作用。

2型糖尿病会影响吲哚水平

事实上，一项研究发现较高的血浆吲哚丙酸水平与降低患2型糖尿病的风险之间存在关联。

另一项研究发现，与瘦对照相比，患有2型糖尿病的肥胖受试者的吲哚丙酸水平降低。吲哚丙酸显示通过与孕烷X受体结合并随后下调肿瘤坏死因子α来调节炎症。

吲哚具有抗肥胖等特性

研究显示吲哚丙酸可降低饮食诱导的肥胖小鼠的肠道通透性。吲哚丙酸也被证明在小鼠中具有抗肥胖活性。

在肠道中，色氨酸可以被肠道菌群用作底物来产生吲哚，但也可以被宿主代谢。在低度肠道炎症（肥胖的一种慢性症状）期间，巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加，导致犬尿氨酸的产生水平升高，从而将生产从微生物衍生的吲哚转移。

注：吲哚胺2,3-双加氧酶是人体内色氨酸代谢中的关键酶,可通过介导色氨酸耗竭及其代谢产物调节机体抗肿瘤免疫。

与正常饮食的小鼠相比，高脂肪饮食的小鼠显示出吲哚胺2,3-双加氧酶活性增加。然而，与高脂饮食的野生型小鼠相比，在这种酶被敲低的小鼠中观察到胰岛素耐受性有所改善。

微生物衍生的吲哚，如吲哚乙酸激活芳烃受体，但犬尿氨酸抑制其激活。微生物衍生的吲哚乙酸进一步限制了巨噬细胞中脂肪酸的积累和炎症标志物的产生。

谷氨酸

除了吲哚，谷氨酸也可以影响人体。

根据对肥胖和瘦受试者的队列进行的全基因组关联分析显示，谷氨酸盐具有潜在危害。

拟杆菌的在高脂饮食中的研究

03

健康与肥胖人群中的细菌比例

有研究发现，健康人群和肥胖人群中的拟杆菌门和厚壁菌门比例存在不同。但是将健康受试者与肥胖受试者用拟杆菌与厚壁菌的比例区分开来的一个有争议的话题。

支持的证据

一项研究调查了遗传易感肥胖小鼠及其接受相同多糖饮食的正常野生型同胞的盲肠微生物群之间的差异。

在肥胖小鼠中，拟杆菌数量减少，而厚壁菌的相对丰度较高。一年后，在比较肥胖和正常时发现了类似的结果。

反对的证据

然而，同一组在比较正常人和肥胖人双胞胎时观察到了有争议的结果。然而，此处观察到拟杆菌显著减少，与厚壁菌没有关联。

鉴于人类肠道中这两个门所代表的目、科、属的物种众多，这些门水平上相互矛盾的肠道微生物群结果并不令人惊讶。

另一方面，厚壁菌门是如此广泛，以至于说某个菌属于厚壁菌门，但是不同菌的功能差别很大。

此外，这些门中分类上不同的细菌具有截然不同的属性。拟杆菌门中最重要的例子是普氏杆菌属和拟杆菌属，它们往往相互排斥。当比较多个研究时，将每个门的细菌汇集在一起时，预计会出现相互矛盾的结果。

因此，目前还不鼓励使用拟杆菌与厚壁菌的比例来区分健康人群与肥胖人群。我们在检测实践中也发现部分肥胖人群拟杆菌比例较高。

Prevotella与Bacteroides的比例

在引入肠型后，在拟杆菌门内做出了更合适的区分，即Prevotella和Bacteroides的比率。

与Bacteroides相比，Prevotella个体在食用左旋肉碱时血浆氧化三甲胺浓度较高。

以Prevotella为主的肠道微生物群往往与素食主义或非工业化的富含膳食纤维的饮食有关。这些例子可以在非洲、南美洲或者东南亚狩猎采集者或农村人口进行的几项研究中找到。

Prevotella与Bacteroides更利于减肥

研究很好地说明了饮食和环境导致的从普氏杆菌向更为拟杆菌主导的肠道微生物群的转变，来自泰国农村的人移民到了美国。不出所料，这种转变也伴随着体重的增加。

关于减肥方案，这一比例很重要，因为普氏杆菌与拟杆菌比例较高的受试者在膳食纤维含量较高的情况下更容易减肥。

研究发现，给予辣椒素时，拟杆菌量较多的受试者体重减轻更多，在此强调了个性化营养的必要性。

04

肥胖与肠道微生物的研究分类

为了更好更有条理地研究肥胖与肠道微生物之间的关系，需要将微生物进行研究分类。

大多数关于肥胖与肠道微生物群之间关系的研究通常将个体分类群与病理生理途径联系起来，以建立与肥胖的联系。

影响微生物的因素

细菌并不存在于真空中，所以它们的生长速度以及它们能够进行的代谢活动取决于外部环境因素。

这些外部因素包括pH、胆汁酸和底物可用性。所有这些反过来又取决于微生物组分本身；这意味着一种细菌的功能受其周围所有其他细菌的影响。

更直接地说，各种细菌种类依赖于其他细菌种类为它们提供中间底物（其他细菌的废物），并且反过来，依赖于将消耗其自身废物（发酵产物）的其他细菌，以使其从中获得能量的生化转化在能量上有利。

同一物种的不同菌株可能存在很大差异

通常使用不同的分类水平（门/科/属/种）来归因特定的特征和关联，而物种的功能甚至在同一属内，甚至是目前被认为属于不同菌株的细菌。相同的物种，可以有很大的不同。

因此，旨在通过查看更高的分类级别来限制分类组数量的降维策略通常应该优选地限制在类属级别。

同一物种的不同菌株可能具有也可能不具有归因于它们的特定功能，正如在碳水化合物活性酶中观察到的那样。如果高度相似的基因存在于多种细菌中，则可能还会出现冲突模式。

微生物成员分组

——由于上述个体分类群分析的缺陷使得难以找到特定于健康结果的具有生物学意义的模式，因此创造了两个不同的术语来将个体微生物组成员分组。

微生物“聚类”

应用了“guild”这个术语，这在宏观生态学中已经众所周知。它包括“以类似方式利用同一类环境资源的一组物种”，后来成为“功能组”的同义词。

通过构建基于微生物丰度协变的共丰度组，给出了一个框架，以更生态有意义的方式解开肠道微生物组与人类健康之间的关系。这将克服目前对基于分类单元的分析和以基因为中心的分析存在问题的各种缺点。

营养网络

05

微生物多样性与人体健康有关

α多样性与疾病状态有关

——在区分肥胖受试者和健康受试者时，一个常见的观察结果是他们平均较低的α-多样性。

α多样性是什么？

多样性本身不仅仅是健康的指标，因为多种高丰度的病原体持续存在一般不会让肠道感觉“幸福”。

相反，更高的α多样性应该被视为存在发育良好和扩展的微生物营养网络，它们共同导致发酵能力的提高。

低α多样性下的肠道微生物

富含拟杆菌的微生物群倾向于具有较低的α-多样性值、较简单的营养网络，并且更容易下降。

这种低α-多样性组合物通常富含诸如肠杆菌科、梭杆菌属、链球菌属、瘤胃球菌属和各种拟杆菌属物种的物种。

这种益生菌组合物在肠型方面与拟杆菌2肠型最为相似，最终会是肥胖和2型糖尿病的危险因素。

营养网络被破坏导致α多样性减低

研究表明营养网络的彻底破坏以及由此导致的α-多样性、基因丰富度和肠道发酵能力的极大降低。

调查了（抗生素治疗）危重儿童的肠道微生物群、粪便短链脂肪酸和胆汁酸谱。由于缺乏代谢和发酵能力，这些儿童的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例较高，但短链脂肪酸的产量极低，而碳水化合物发酵的中间产物，如乳酸盐和琥珀酸盐与健康对照儿童相比含量增加。

后一项发现，加上剩余的未发酵糖组分、较高水平的未接触蛋白质和更松散的粪便，突出了肠道中剩余的发酵仍然处于糖分解阶段。

Christensenellaceae营养网络

与肥胖受试者相比，体重指数正常的健康受试者的Christensenellaceae水平更高。

Christensenellaceae和寄主BMI之间的关联被认为是最稳健的关联之一。在无菌小鼠体内移植来自人类供体的富含菊苣科植物的粪便可减少肥胖。在富含瘤胃球菌科或厚壁菌的肠型的人中，Christensenellaceae通常很丰富。

如上所述，不应将Christensenellaceae视为一个独特的独立实体，因为它始终与其他细菌和古细菌形成营养网络。

Christensenellaceae与古细菌的关联

Christensenellaceae与一种古细菌——Methanobrevibactersmithii的关联可能是这一营养网络最典型的部分。

M.smithii从微小梭菌产生的氢气中产生甲烷。如果这种营养网络与低BMI之间存在因果关系，则仍然相当不确定。

鉴于α-多样性、瘦弱性和Christensenellaceae细菌营养网络之间的紧密联系，未来将继续从机制上研究这种联系。还应注意的是，该营养网络对于短链脂肪酸生产的重要性尚未确定。

Prevotellastercorea营养网络

另一个营养网络，通常在工业化国家的人们中代表性不足，是Prevotellastercorea营养网络，它可以被视为Prevotella肠型组成中的一个重要因素。

肠道Prevotella的特征

肠道普雷沃氏菌是一个完美的例子来展示微生物“聚类”和营养网络之间的区别。

当在分层聚集的热图中可视化时，P.copri和P.stercorea营养网络中的物种聚集在一起。然而，这种共同发生主要是由于粪便中的Prevotella（包括P.copri、P.stercorea和其他许多普氏杆菌属）和Bacteroides/Phocaeicola.之间的强烈拮抗作用。

P.copri和P.stercorea营养网络在同一环境中表现良好（Bacteroides贫乏），但P.copri的高丰度完全独立于P.stercorea营养网络发展，这可以通过跟踪儿童在前3个年的肠道微生物群成熟情况看出多年生活在一个每个人都会发展出富含Prevotella的肠道微生物群的环境中。

06

肥胖与肠道微生物的未来研究方向

粪菌移植

定义

粪菌移植，是将粪便从瘦供体转移到受体。也称为“人类肠道微生物群转移”、“粪便移植”和“粪便细菌疗法”。

粪菌移植的作用

粪菌移植已被证明是比抗生素更有效的复发性艰难梭菌感染(CDI)治疗方法。然而，与肥胖不同，从病理学的角度来看，CDI是一种相对简单的疾病，其中肠道微生物群的因果关系是明确的。

在一项对患有胰岛素抵抗的肥胖受试者进行的粪菌移植试验中。受试者接受自己的粪便（自体）或瘦供者粪便（同种异体）。短期内在接受瘦供体粪菌移植的受试者中观察到对胰岛素敏感性的有益影响。

进一步研究表明基线肠道菌群有利于粪菌移植的成功。在这里，当接受同种异体粪菌移植时，在α-多样性降低的受试者中，粪菌移植成功率更高。

总的来说，与那些肠道微生物组组成尚未严重恶化的受试者相比，那些α-多样性较低的受试者有更大的改进空间。

其他影响粪菌移植的因素

一项研究，其中包括几个调查不同疾病的粪菌移植队列，显示生态变量（如低α-多样性）与临床变量（如抗生素治疗和灌洗）一起在植入成功中发挥作用。

他们进一步表明，通过合并供体样本来增加α-多样性预计不会增加供体菌株的植入，这表明合并供体样本在功能上并不等同于单个高α-多样性供体样本。

验证细菌植入的生物学工具

最近开发了几种工具来帮助解开粪菌移植中肠道微生物组与肥胖之间的关系。

为了验证来自瘦供体的菌株是否已移植到受体中，需要进行菌株跟踪分析。比较了七种不同的生物信息学工具，用于在数据集上进行应变跟踪。

如果合适，然后将高α多样性供体的粪便转移到肥胖的接受者身上，这可能会减轻低度炎症。在粪菌移植之后，使用菌株追踪在接受者的粪便中追踪肠道微生物群基因组中特定位置的特定SNP的供体菌株验证。

在这里，观察到概率工具在宏基因组测序数据上表现最好。然而，随着最近开发的两种新的应变跟踪工具，这一技术领域仍在快速发展。

其中一个工具是基于物种特异性标记基因中的单核苷酸变体跟踪菌株，另一个是先前发布和改进的进一步构建工具，应用应变跟踪方法。

此外，肠道微生物群组成的变化在治疗后持续26周。本研究结合了多个供体的粪便，并表明一些供体具有用于移植的高效微生物群，这意味着供体粪便的组成和整个营养网络的转移，而不是添加单个分类群的重要作用。

07

预防和治疗肥胖的建议

预防肥胖

——鉴于肥胖症如此普遍，并且考虑到治疗的难度，预防尤为重要。

为预防超重和肥胖，人们应该根据自己的营养需求进食和饮水，定期锻炼，定期检查体重。

少吃高热量食物

就营养而言，他们应该少吃高能量密度的食物，多吃低能量密度的食物。由于水分或纤维含量高而能量密度低的食物，如全麦制品、水果和蔬菜，相对来说更能饱腹，能量含量也较低。地中海饮食有助于预防超重和肥胖。

还应减少酒精、快餐和含糖饮料的消费。快餐通常含有高比例的脂肪和糖，因此能量很高。不仅是加糖的饮料，还有果汁和果汁饮料，含糖量也很高。

避免久坐或不活动

经常坐着看电视或上网和类似活动的不活跃生活方式会促进体重增加。在日常活动和休闲活动中进行锻炼具有预防作用。这个目标最好通过每周2小时以上的以耐力为重点的体育锻炼（使用大肌肉群）来实现。

肥胖的治疗方法

为了减轻体重，目标应该是遵循减量饮食，这将产生约500kcal/天的热量缺口，或在个别情况下更多。

每天500至600kcal的能量缺口将使体重减轻，以约0.5kg/周的速度发生，持续12周最多24周。

低碳水化合物饮食在开始时会比其他饮食导致更剧烈的体重减轻，但一年后就看不到差异了。过去几年的几项大型研究表明，常量营养素组成（脂肪、碳水化合物和蛋白质的比例）与减肥无关。各种减脂饮食可在1至2年内减掉约4公斤。个人经验、知识和资源比营养关系更重要。

益生菌帮助减肥

已经证明几种益生菌，单独使用或以共生混合物的形式使用，能够通过物种和菌株特异性机制（例如，肠道微生物群调节、降低胰岛素抵抗、更强的饱腹感）来治疗肥胖。

更具体地说，乳酸杆菌和双歧杆菌物种由于其低致病性和低水平的抗生素耐药性而已成功用于成熟的肥胖动物模型。

益生菌对减肥作用的一些实验

AbenavoliL,etal.Nutrients.2019

与安慰剂组相比，这些治疗导致不同程度的体重增加减少和脂肪累积减少。

所以在一些时候，我们可以利用例如乳酸杆菌等益生菌来帮助我们减肥。

增加运动

有效的减肥需要>150分钟/周的运动，能量消耗率为1200至1800kcal/周。单独的力量训练对于减轻体重作用不大。

应该向超重和肥胖的人解释运动的健康益处（代谢、心血管和社会心理），无论体重减轻如何，这些益处都会产生。即使在肥胖个体中，增加运动的健康价值也不仅仅体现在体重减轻上。

行为矫正干预

在团体或个人中，基于行为方法的干预应成为减重计划的一部分。

干预的主要目的是改变营养和运动方面的生活方式，并且可以由合格的非心理治疗师进行。如果伴随超重或肥胖的症状更严重，精神科医生或心理治疗师应参与患者管理，并应支持患者进行饮食治疗和锻炼。

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结语

肥胖和肠道微生物群以多种方式交织在一起。饮食的类型及其数量会影响能量的可用性并因此影响肥胖，但也会强烈影响肠道微生物组，这反过来又可以放大饮食的致肥胖特性，或另一方面提供各种保护性益处。

许多微生物衍生的代谢物，包括短链脂肪酸、胆汁酸、吲哚和其他氨基酸，对健康同样至关重要。过量或缺乏这些，或者更具体地说，在任何这些方式中改变的整体组成，都可能是致肥胖的。

通过本文更好地了解肥胖以及其发病机制与微生物组之间的关系，有助于在日后的生活中更好地应对肥胖，使人人都有一个健康的身体。

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每个人的一生都会经历很多，从出生到长大，健康到衰老疾病。你的出生、遗传、家庭环境、很大程度上决定的人生起点，日常的饮食、行为习惯决定你的身体成长，一些不同的选择或意外的事件又会让人生有很多起伏和不同。每个人的菌群和我们的人生一样也是独一无二的，我们菌群的特点反映着不同人各自生活的烙印。从母亲的腹中开始影响和决定了我们最初的菌群，出生方式、喂养的食物、用药等都决定了我们的菌群基数。当我们开始从喝奶到开始摄入辅食，我们的菌群也同样迎来巨大的演变。当我们生病、感染、运动、饮食、社交、虚弱、衰老这些同样反映在我们菌群的变化和演替上。相对的，当我们更多的了解我们的菌群，善待和改善它们，同样的变化也会出现在我们的身体和生活中。

谷禾健康肠道菌群检测数据库中，也有关于肠道年龄预测：

谷禾健康-肠道年龄预测模型图

可以看到，肠道年龄和生理年龄基本是符合的。健康人的肠道菌群年龄恰恰是最符合真实年龄的，与真实年龄差异大意味着肠道菌群出现偏离。

例如，饮食、卫生、兄弟姐妹、宠物、过敏、儿童疾病和抗生素是影响儿童微生物组的一些突出因素。到了成年期微生物群相对稳定，而到了老年期，一些有益菌开始逐渐下降，菌群又向另一个阶段过渡。

在从出生到死亡和分解的每个生命阶段，微生物群落都是身体的动态组成部分。研究微生物群的自然和诱导变化有可能彻底改变我们对人类生物学的理解。

本文介绍了健康人的微生物群在一生中的变化，讨论了从出生时菌群构成，到疾病或抗生素使用时的变化，再到死亡时的微生物扩展的各个阶段，以及这些阶段在身体部位和组成（细菌、真菌或病毒）上的差异。了解微生物群与年龄关系的未来研究方向，以此对人体微生物群及基于此的干预有更好的了解。

微生物群落存在于人体的每个粘膜表面，人的每个身体部位都有一个独特的生态学。每个人的微生物群像指纹一样，都是独特的。

在个体内，特定的身体部位、地理位置和个体的年龄与健康微生物群具有极强的关系。年龄驱动人类微生物群的α多样性和β多样性。

在了解各个阶段的微生物群变化之前，我们先了解一个概念：微生物演替。

微生物演替是指微生物群落中一种或多种生物的存在、相对丰度或绝对丰度的变化。

在正常或健康衰老期间，微生物演替的三个主要阶段自然发生在人类生活中。

初级演替（出生时先锋菌群定植，快速变化直到童年晚期）

第一阶段，初级演替，从先锋物种首次建立群落时开始，随后微生物群落发生快速变化。从出生到童年，变化率降低，许多中间物种存在于出生到童年晚期之间。

初级演替结束于顶级群落的形成，在青春期实现，并在很大程度上持续到成年；该群落的特征是其相对稳定。

次生演替（菌群的改变，重建）

下一个阶段，即次生演替，发生在一个先前存在的稳定群落一部分被改变或移除之后，然后群落再生到相同的状态或不同的状态。这可以通过抗生素等医疗手段人为实现，也可以通过霍乱弧菌感染等疾病自发实现。

这一过程被认为是由核心微生物群驱动的，而不是驱动初级演替的先锋微生物。

末期演替（自然衰老和死亡阶段）

最终的末期演替是宿主自然衰老和死亡的一部分。在老年期间，微生物群落再次以更高的变化率，成功产生了一个由更少成员组成的群落，通常变形菌门（也称为假单胞菌）的相对丰度增加，有时占总优势。

MartinoC,etal.NatRevMicrobiol.2022

免疫印记在出生前通过母亲的微生物群及其代谢物开始（第一栏）。先锋物种的初始定殖始于出生，身体部位特定的微生物群落出现（第二栏）。这些群落的复杂性不断增加，直到它们达到相对稳定的群落结构（第三列和第四列）。

这些微生物群落的次生演替可能来自内部和外部扰动（第五栏）。中间微生物重新建立初始群落，并再次达到稳定状态（第六列和第七列）。

在晚年，随着寄主接近自然死亡，群落经历了最后的演替和变化（第八栏）。微生物演替的最后阶段发生在腐败和分解阶段。在此阶段，多样性进一步下降，在最初的24-48小时内，许多人类微生物群结构保持不变，但随后很快开始侵蚀分解（第九栏）。

绿线和蓝线分别显示了微生物演替不同阶段的适应性免疫和先天免疫的相对强度。

不同年龄段的细菌多样性测量

美国一个肠道项目集中测量了从儿童到老年的人类粪便（a部分）、口腔（b部分）和皮肤（c部分）微生物群的细菌多样性和系统发育史，该项目包含21919个粪便、1920个口腔和998个皮肤微生物群样本，带有16S核糖体RNA基因扩增子序列。

α多样性，一种对样本中不同类型微生物数量的定量测量，通过Faith的系统发育多样性（PD）α多样性度量跨年龄测量。

UniFracβ多样性主坐标分析，一种用于比较微生物群落相似性的方法，其中空间上接近的点表示相似的样本，空间上远离的点表示不同的样本，按年龄着色。

胎儿时期——菌群及代谢物影响免疫发育

塑造人类微生物群的第一个因素来自胎儿发育过程中的母亲。

胎儿通过胎盘接触到母亲微生物群落产生的代谢物，这些代谢物会影响其免疫系统，并会影响正常微生物群和后期病理学的各个方面。代谢物，如短链脂肪酸（乙酸盐）和其他微生物化合物，可以通过胎盘转移到胎儿体内，并影响免疫发育。母亲的饮食和健康也会影响这些代谢物。

出生后——菌群受出生模式，饮食，环境等影响

出生后，微生物群落根据身体部位迅速分化。

最后，饮食和环境再次塑造了稳定的顶级群落。主要由真菌、细菌和病毒组成。

子宫内和生命早期的主要演替

然而，这些联系仅在非人类实验中研究过。在一个案例中，由患有炎症性肠病的孕妇或其新生儿的微生物群所定殖的无菌小鼠继续发展出异常微生物群和指示炎症性肠病的免疫发育。

怀孕期间母体的微生物群与免疫系统的变化

在怀孕期间，母亲的微生物群和免疫系统也发生了改变。母亲的阴道微生物群变得更加多样化，通常由在其他身体部位发现的许多微生物群组成。

孕期母体免疫系统与胎儿形成协同作用，包括通过胎盘转移IgG抗体。

然后这些细菌定居在常规身体部位：肠道、口腔和皮肤。

许多先锋细菌是兼性厌氧菌，它们会消耗氧气，从而使专性厌氧菌能够在以后的每个环境中定居。起初，新生儿的每个身体部位都相对未分化，但先锋微生物很快开始启动身体部位依赖性微生物多样性的级联，至少在生命的第4到第6周，每个部位的细菌都可以很容易地区分。

先锋细菌进驻后，生命早期的微生物群逐渐开始形成。接下来的章节我们来了解生命早期的肠道，口腔，皮肤等各部位的微生物群（包括细菌、真菌、病毒等）。

肠道细菌群——双歧杆菌主导

人类肠道细菌群落的发展已经得到了很好的研究。

双歧杆菌属一直占主导地位，直到在生命的第一年结束时，它们被双歧杆菌、梭状芽孢杆菌和拟杆菌属的组合所取代。拟杆菌属的丰度增加，而双歧杆菌属等物种的丰度相对减少。

双歧杆菌分解母乳低聚糖，开始终生影响免疫系统

最近，一项研究发现，双歧杆菌等细菌含有母乳低聚糖分解代谢所需的基因，与婴儿免疫发育之间存在功能联系。特别是，接受BifidobacteriuminfantisEVC001极化初始T细胞的婴儿的粪便水与来自对照组的粪便水平不同，其方式与减少肠道炎症有关。

其他菌属也可降解母乳低聚糖（如拟杆菌、阿克曼菌）

肠道其他微生物群——真菌、古细菌、病毒

在人类肠道发育过程中，对病毒组、真菌组和古菌组的研究远远少于细菌组。在整个生命周期中，真菌群落所占的总数远远少于细菌组或病毒组。

//真菌群落

真菌群落在生命的最初几天含有大量的Rhodotorula和Debaryomyces,接下来的一个月则是CandidaCryptococcus和Saccharomycesspp.。

到成年时，主要的真菌属是Aspergillus,Candida和Saccharomyces。

//古细菌群落

发育期间肠道的古细菌群落尚不清楚，但古细菌是一些最早的移生菌落，但丰度较低。

早期定植的古细菌包括Methanosphaera和Methanobrevibacter。

//病毒群落：噬菌体家族在出生后就开始流行

主要由噬菌体组成的病毒群落在出生后的第一周数量众多。噬菌体家族Siphoviridae、Podoviridae和Myoviridae在出生后立即流行，主要以溶原形式整合到细菌基因组中。

到生命的第四个月，有尾噬菌体目大量生长，成员更常为裂解型（传染性噬菌体颗粒或主动复制的噬菌体）。

在成人中，Caudovirales和Microviridae在肠道噬菌体群落中占主导地位，但噬菌体肠道病毒组对个体具有高度特异性，其演替仍有许多未知之处。

口腔细菌群：出生后几个月逐渐趋于稳定，牙齿形成后再次转变

在出生时，口腔细菌群在以下菌属中的流行率很高：

在接下来的几个月里，Lactobacillus和Fusobacterium也开始流行。Staphylococcus的丰度在出生后3个月左右达到峰值，然后稳步下降，让位与更高丰度的GemellaGranulicatella,Haemophilus和Rothiaspp.

牙齿形成后，口腔微生物群再次转变，在成年期具有更高丰度的梭杆菌门，Synergistetes,Tenericutes,Saccharibacteria(TM7),SR1。

口腔其他微生物：成年口腔含产甲烷菌，最常见的噬菌体群是尾状病毒

口腔真菌群落被认为比皮肤和内脏的真菌多样性少。Candidaspp.是口腔的第一批真菌定植菌。对中级口腔真菌群落知之甚少，但成年人CandidaCladosporiumAureobasidium

AspergillusFusarium和Cryptococcusspp.的丰度较高。

发育过程中的口腔古菌体尚不清楚，但成年口腔中含有许多古菌产甲烷菌，包括甲烷杆菌属。

目前对人类婴儿口腔中病毒的知之甚少。在成年人中，与肠道类似，最常见的噬菌体群是尾状病毒。

口腔病毒群在本质上通常被视为病理性的（例如柯萨奇A病毒、麻疹病毒、红疹病毒和人乳头瘤病毒），并且没有对病毒群落组成进行纵向研究。然而，在无症状和健康成人中也观察到许多真核病毒分类群。

皮肤细菌群落：出生时母亲阴道乳杆菌属占据较多，4-5周与成人相似

皮肤细菌群落在出生时含有大量的母亲阴道乳杆菌属。到第4-5周，婴儿皮肤微生物群与成人皮肤微生物群相似，但在青春期继续变得更具位点特异性。

Staphylococcus和Corynebacterium在不同位点PseudomonasEnterobacterEnterococcus,

Proteus和Klebsiella在特定位点（如腋窝与前臂）。

皮肤其他微生物：马拉色菌占比较高，古细菌占4%左右

在皮肤真菌群落中，MalasseziaCandida和Saccharomyces在生命的前30天最为普遍。对于中间群落的确切组成知之甚少，但成年真菌群落中Malassezia的丰度通常很高，估计约占真菌群落总组成的75%至90%。

关于皮肤古细菌群落的发育情况了解较少，但古细菌约占成年人菌群的4%。大体上，成年人皮肤古细菌群由Thaumarchaeota门和Euryarchaeota门代表。在成人皮肤上也发现了Halobacteriaceae和Methanobrevibacter。

以上了解关于生命早期肠道、口腔、皮肤的微生物群，那么哪些因素会给生命早期的微生物群发展带来影响？

在生命的最初几年中，有几个因素塑造并区分了微生物群落的发展。

出生方式和母体抗生素的使用

出生方式和母体抗生素的使用是影响人类微生物群落的研究最好、最清楚的因素之一。然而，微生物的发育可能会导致独特的结果，即使是在同居的同卵双胞胎中，这可能是由于许多未知或随机的过程。

通过剖腹产和围产期和新生儿抗生素暴露，自然微生物群落的建立过程可能会在所有身体部位受到干扰。这一发现突出了阴道微生物群落的重要性，阴道微生物群落自然含有大量Lactobacillusspp.，但在青春期发生改变，对女性健康至关重要。

在上述所有研究中，阴道分娩的婴儿的拟杆菌属相对丰度高于剖腹产婴儿。

由于缺乏建立微生物群落的天然先锋微生物群，导致可变的群落组成被认为是由随机过程而不是确定性过程驱动的，出生模式对微生物群落组成的影响直到生命的第四年仍然可见。

母乳喂养：母乳低聚糖给菌群带来稳定性

其次，与其他因素相比，母乳喂养对微生物群的发育有很大影响。与母乳喂养相比，配方奶粉的使用导致了更高的多样性和更不确定的微生物群落。

例如，考虑到出生时肠道中双歧杆菌科的自然优势，缺乏某些母乳低聚糖作为主要营养源可能会导致初始定植的不稳定性。然而，微生物群、牛奶代谢组和免疫系统发育的多组学整合是一个活跃且快速发展的研究领域。

除了母乳低聚糖，母乳还含有其他免疫调节化合物，例如革兰氏阴性细菌的脂多糖、分泌性IgA、先天免疫因子、抗菌肽和益生元因子。

前面章节了解了婴儿期初级演替期间发生的巨大变化，与之相比，成年期微生物群基本上是稳定的（15-65岁），但该群落可能会受到干扰，因此本章节从以下三方面展开讨论：

昼夜节律影响菌群变化

在小鼠中表现出昼夜循环的细菌家族包括瘤胃球菌科、毛螺菌科、Muribaculaceae和疣微菌科，但对人体的等效周期知之甚少。

青春期和成年生活中的二次演替

口腔和皮肤的微生物群随清洗而变化

在口腔中，整组真菌和细菌的每日振幅与刷牙频率一致。在皮肤上，真菌和细菌每天的变化也与洗涤频率一致，并依赖于个人护理产品。

饮食会影响肠道微生物群

一个经过充分研究的发生在几周到几年范围内的变化的例子是饮食驱动的肠道微生物群的改变。饮食对微生物群落有很大影响，可以包括群落中的自然和可逆变化。

例如，坦桑尼亚哈扎部落在旱季食用富含肉类和块茎的饮食，但在雨季食用富含蜂蜜和浆果的饮食，在拟杆菌等属中表现出较大的季节波动。

饮食对微生物群形成的巨大影响也可能在人类健康中发挥作用，许多工作致力于了解特定的饮食成分和总体饮食模式如何影响微生物群及其对健康的影响。

肠道细菌喜欢大量的水果、蔬菜、全谷物、橄榄油等健康食物。研究表明，饮食主要由富含纤维的食物（如地中海饮食）组成的人具有更大的微生物组多样性，并且通常更健康。

此外例如，西方饮食中红肉含量高，这与全因死亡率有关。肠道微生物群可能以有害的方式将红肉中富含的左旋肉碱转化为三甲胺，而肝脏则将三甲胺转化为三甲胺氮氧化物，据推测这会促进动脉粥样硬化。

肠道微生物群也可以起到保护作用，例如，在红肉被肠道吸收之前将其分解，以防止炎症。除了饮食，还有许多其他因素有助于形成成年微生物群，包括遗传学、地理、宿主因素，如代谢病和药物。

扩展阅读：深度解析|炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

抗生素对微生物群的影响巨大

由于微生物群的破坏而发生的次生演替已被广泛研究和审查。在破坏微生物群的众多因素中，抗生素是最强的，治疗后的恢复率往往各不相同。

抗生素治疗后肠道微生物群反弹的能力被认为取决于特定的群落成员，如拟杆菌和青春双歧杆菌。

细菌的天敌抗生素，如何用好这把救命的双刃剑？

疾病本身也会破坏微生物群，无论这种变化是由微生物群落内部、宿主还是多种因素共同引起的。

疾病破坏菌群

——肠道：炎症破坏菌群

肠道中的许多其他疾病，如炎症性肠病，破坏了微生物群落，但没有达到新的稳定群落组成，而是在没有干预的情况下继续长期不稳定。

——皮肤：炎症引起金黄色葡萄球菌大量增殖

在皮肤上，特应性皮炎的特征是免疫介导的炎症引起的金黄色葡萄球菌大量繁殖和细菌多样性减少。在金黄色葡萄球菌大量繁殖期间观察到马拉色菌属的数量减少，反之亦然，真菌数量增加导致金黄色葡萄菌数量减少，这部分可能是由于真菌产生蛋白酶的能力，蛋白酶消化金黄色葡萄球菌生物膜并降低细菌逃避免疫系统的能力。

——口腔：细菌和真菌间的竞争和协同

口腔中也存在类似的跨界相互作用；例如，真菌白色念珠菌的定殖依赖于细菌生物膜，但同时，Pseudomonas和Staphylococcus等细菌属分别形成竞争和协同关系。

这些例子强调了微生物群落的相互作用和演替是如何跨域和与宿主作用的，但由于其高阶相互作用的复杂性质，仍然没有完全理解。

干扰后微生物群落恢复的障碍导致许多研究人员探索有针对性地恢复微生物群落的干预措施的可能性。微生物群落恢复包括定向重新播种或某些物种的富集或耗竭，旨在促使微生物群落恢复到接近扰动前的水平。

这可以通过益生菌、益生元、抗生素或其他药物、从健康个体移植完整的微生物联合体或这些的组合来尝试。

尽管这些疗法在某些特征明确的环境中可以非常有效地恢复健康的微生物群落，但它们往往因缺乏与现有群落相互作用的机理知识，或因其仅短暂移植的能力而受到限制。

为了解决这些，研究集中在两个领域：

第一个领域涉及更好地了解群落是如何组合的。例如，对人类发育的研究有助于确定微生物群落在发育过程中如何聚集，以及这种聚集在生命后期的影响。

其次，正在开发新方法，通过探索微生物群落相互作用来确定机制，包括计算和实验，包括高通量共培养和微生物群落的基因组编辑。

为了解决瞬时性问题，采用了两种主要方法：

首先，微生物群疗法的短暂和个性化影响是由每个人的微生物群的个体性质决定的。因此，精准医学将群落改变的目标定位于每个人独特的微生物群，前景广阔。例如，基于微生物群落组成的个性化营养在盲法随机对照干预中有效地改善了餐后血糖。

另外，超越细菌组，探索病毒组和真菌群落及其之间的相互作用，具有巨大的前景。例如，噬菌体疗法已经用于严重的耐药细菌感染，并且对目标细菌菌株具有高度特异性。但大多数此类干预措施仍处于初步研究阶段，且规模成本高昂。

前面章节我们了解了成年微生物群的变化，以及变化后的恢复情况等，成年稳定微生物群在老年时转变为最终群落，本章节来详细了解老年微生物群。

接近寿命终点的晚期演替

由于生物编程和生命中损伤的累积而导致的衰老影响细胞功能的各个方面，微生物群也不例外。随着年龄的增长，肠道微生物群α多样性减少，β多样性增加。

关于老年微生物群，仍有许多未知之处，而文献也有些矛盾（一项报告称65岁及以上成年人拟杆菌数量增加，与其他研究相矛盾），大多数研究都集中在肠道细菌上。

老年微生物群：年轻优势菌丰度减少

一般而言，肠道中观察到的群落演替是年轻成年人中占优势和普遍的细菌属丰度减少，如Bifidobacteria,Bacteroides,Lactobacillus,抵御机会细菌爆发的能力降低。

皮肤

在65岁及以上的人群中，generaCutibacterium和Staphylococcus的皮肤细菌数量减少，同时观察到的Corynebacterium。

口腔

在口腔部位，Rothia和Streptococcusspp.是核心口腔细菌群落，PorphyromonasTreponema和Faecalibacteriumspp.的数量持续减少。

肠道

老年期肠道真菌群落的特征是Penicillium,CandidaAspergillus和Saccharomycesspp.的优势度增加。

在皮肤和口腔部位的研究很少，但老年期皮肤上的Malasseziaspp.和口腔内的Candidaspp.丰度减少。

在肠道噬菌体中，成年期的Siphoviridae占主导地位，而老年期的Microviridae和Podoviridae则占主导地位。与肠道细菌、真菌和噬菌体群体相比，真核病毒的多样性在童年后和整个余生中保持不变。

研究重点

由于个体之间的高度变异性，老年微生物演替的研究重点主要是比较健康和不健康的衰老。

目前尚不清楚微生物群是否在健康衰老中起着机械作用，还是仅仅是其他变量的一个有力指标，如饮食、运动和药物。然而，在那些长寿健康的人中，可以观察到在健康成年人中高度流行的菌群的持续保留方面的共同点。

然而，百岁老人表现出更独特的微生物群，α多样性增加，群落组成的个体间差异更大，使“健康”和“不健康”年龄之间的比较复杂化。次生胆汁酸在百岁老人中含量丰富，也可能在健康老龄化中发挥作用。尽管前景看好，但这一研究领域仍处于起步阶段。

扩展阅读：肠道菌群与健康长寿

微生物的演替不会随着个体的死亡而结束

宿主的死亡可以视为微生物群的生态干扰。心脏停止后，组织立即因缺氧而开始分解。细胞功能持续，直到所有剩余的氧气耗尽，二氧化碳不再能够从组织中运输为止。细胞内二氧化碳的积累创造了一个缺氧的酸性环境，导致细胞破裂。

细胞成分，例如酶会泄漏到周围环境中，在被称为“自溶”的过程中进一步促进组织分解。自溶通过消除免疫系统、松开细胞连接并为微生物群提供营养，触发了一系列负责组织分解的微生物过程。

死亡后的微生物群

死亡后微生物群分解

人类微生物群在死亡后的前24-48小时内相对稳定，具有不同的身体部位微生物生态、年龄的α多样性模式和可识别的个性化皮肤微生物群特征。

在分解的最初几天到几周内，腐败主要由细菌进行，但随着分解的进行，真菌的作用增加。然而，在这个过程中，对病毒组的演替和功能作用了解甚少。

随后，环境变化促进了微生物的演替，改变了人体和微生物群，不再像活着的个体（除非身体被冷冻）。

由于缺乏宿主生活中先前遇到的环境限制，使得微生物的相对丰度发生了快速变化以及在身体各部位的移动。迁移的细菌群成为从肠道转移到肠外部位的先锋物种，根据身体部位参与初级演替或次级演替。

死亡微生物群——生物指示器

死亡原因与微生物群存在联系

还证明了与死亡原因和微生物群存在的联系。例如，在死于心脏病的个人的口腔微生物群中发现了的Rothiaspp.。

例如，小鼠昼夜节律研究通常每2-4小时收集一次粪便样本；而在炎症性肠病中，在一周内对患者进行三到五次采样可以改善疾病分类。

在其他应用中，例如研究特定治疗对个体微生物群的影响，这可能与进行“一对一”研究有关，在该研究中，同一参与者被反复检测其微生物群的结果变化；治疗前采集的样本被视为个体水平的对照。

测量空间不同：城市化/农村环境不同

同样重要的是要考虑到人口的微生物群高度依赖于地理和种族。

另一个具体的例子涉及城市化社会的“建筑环境”；城市化人群通常较少接触环境微生物，更多地使用家用抗菌剂，与来自农村社会的人类微生物群相比，这导致了重大变化。

从人类微生物群和微生物群研究中生成的测序数据的主要类别是扩增子测序数据和鸟枪测序数据。

扩增子测序

在扩增子测序中，对已建立的高变区的PCR产物（扩增子）进行深度测序，从而能够通过与个体“条形码”匹配来识别和测量群体成员。

这里有两种选择：要扩增的基因和该基因的哪一部分要扩增。微生物基因组的常见扩增区域包括：细菌的16S核糖体RNA基因、真核微生物的18S核糖体DNA基因和真菌的内部转录间隔区。

每个特定基因中高变区的选择取决于要捕获的特定微生物，但广泛使用的高变区包括来自地球微生物组项目的V4区。

肠道微生物群参与人体的调节

在鸟枪测序中，所有微生物DNA都被测序，而不仅仅是PCR产物，从而能够对微生物进行更具体的分类。由于鸟枪测序不依赖于任何标记基因，因此与扩增子测序相比，它对某些微生物的偏向性较小。

然而，鸟枪测序的成本要高得多，并且需要更大的计算能力，这使得在不需要提高鸟枪序列分辨率的情况下，扩增子测序具有吸引力。

结合其他技术进行扩增子或宏基因组测序可以丰富对微生物群和宿主的理解。定量PCR和荧光激活细胞分选等技术通过将相对丰度锚定到可靠的绝对丰度测量值，为相对丰度提供了更多的背景。

酶联免疫吸附试验和单细胞测序可以通过提供宿主细胞类型或宿主免疫信息与宏基因组测序很好地配对。

培养组学使研究人员能够通过实验验证功能或活性的基因组预测，并将微生物转化为益生菌。微生物产生的代谢物或蛋白质，即微生物群的下游效应物，可以分别通过代谢组学和蛋白质组学进行探测。

最后，宿主基因组学和转录组学越来越多地与扩增子或宏基因组学数据配对，以深入了解宿主基因表达和微生物群之间的联系。

最后，从被调查的参与者那里收集数据至关重要。一般微生物群研究的一些重要元数据类别包括人口统计、临床信息和饮食信息；然而，使用的确切元数据因研究而异。应采用产生标准化元数据的实践，以便结果可重复使用和再现。

本文描述了目前对不同年龄和不同身体部位的人类常驻微生物群落组成的研究现状。

人类健康与微生物群组成之间存在许多联系，对肠道菌群的干预可能改善健康。侧重于整个微生物群而不是单一物种的富集或消除的干预措施，需要了解这些群落是如何形成和维持的。

不同人群年龄，不同部位的微生物群需要依托于大样本数据库的构建，这为微生物群研究的准确性提供了保障。

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Blautia（经黏液真杆菌属）

Blautia是一种最近发现的细菌属，是将几种丰富的胃肠道细菌归类，这些细菌以前属于Ruminococcus属。基于表型和系统发育分析，梭菌属和瘤胃球菌属中的一些物种也已被重新归类为Blautia.

研究人员发现：该属中的物种水平在老年患者中经常减少，在结直肠癌患者的黏膜样本中水平降低，在肠易激综合征(IBS)患者中水平升高。

Blautia菌通常为球形或椭圆形，成对或成股出现，大多数菌株无孢子。Blautia广泛分布于哺乳动物的粪便和肠道中。大多数Blautia菌株的最适温度和pH值分别为37°C和7.0。DNA的GC含量约为37-47mol%。

培养实验表明，所有Blautia菌株都可以利用葡萄糖，但不同菌株对蔗糖、果糖、乳糖、麦芽糖、鼠李糖和棉子糖的利用能力不同。Blautia发酵葡萄糖的最终产物是乙酸、琥珀酸、乳酸和乙醇，主要生化试验显示卵磷脂、脂肪酶、过氧化氢酶和吲哚的阴性结果。

Blautia菌株的碳水化合物利用特性

LiuX,etal.,GutMicrobes.2021

Blautia属目前根据公布的有效名称物种共计20个，包括：

它们最初被错误分类为Ruminococcus、梭菌属或瘤胃球菌属。

文献中报道的Blautia的所有种

该属的组成通过增加新的种和品系而不断更新，但总的来说，Blautia中的种仍形成一个相对稳定和连贯的单系分支。

例如：Blautiahydrotrophica(B.hydrotrophica)和Blautiastercoris(B.stercoris)首先是从人类粪便中分离出来的。

B.hydrotrophica的代谢途径

Blautiahydrotrophica是革兰氏阳性、无芽孢、球杆菌状细菌，平均大小为0.7-0.6毫米。Hydrogenotrophica，意为以氢为食，是指生物体利用H2和CO2作为生长能源的能力。它将H2和CO2代谢形成乙酸盐作为唯一代谢物自养生长。该生物体还能够使用几种不同的有机化合物作为底物异养生长。通过葡萄糖和果糖的发酵，乙酸是主要产物，但也可以形成乙醇、乳酸以及较小程度的异丁酸和异戊酸。

B.hydrotrophica的生存环境

B.hydrotrophica的最佳栖息地pH范围为6.0-7.0，温度为35-37C。B.hydrotrophica也可能是一种重要的微生物，可替代反刍家畜体内的产甲烷菌，以限制释放的甲烷量。

B.hydrotrophica栖息在哺乳动物的内脏中，有助于分解宿主饮食中原本难以消化的部分，主要是植物材料。膳食多糖和蛋白质的分解是通过微生物群在厌氧肠道环境中发酵完成的。这些微生物群是共生的，这意味着它们的相互作用创造了一个相互关联的食物网。这种代谢食物网的产物是短链脂肪酸，例如乙酸盐、其他有机酸以及H2和CO2气体。H2气体的积累实际上可以抑制NADH的再氧化，从而减少ATP和短链脂肪酸的产生量。据估计，这些短链脂肪酸的代谢产生了人类所需能量的5%-10%。Blautiahydrotrophica在宿主新陈代谢中发挥重要作用，因此更好地了解这些微生物可能会导致能够操纵人体能量平衡。

B.wexlerae和B.luti是Blautia中最丰富的物种，是人类肠道的主要物种之一。

B.wexlerae治疗代谢疾病

Blautiawexlerae(B.wexlerae)是主要的丁酸盐生产者。动物实验表明，丁酸盐可以改善胰岛素抵抗，减少脂肪堆积。因此，这可能是B.wexlerae抗肥胖的机制之一。B.wexlerae在治疗代谢疾病方面具有发展潜力。

B.faecisDSM33383菌株预防管理呼吸道疾病

Blautiafaecis也是从人粪便分离出来的，细胞染色呈革兰氏阳性、严格厌氧。研究人员已经确定了B.faecisDSM33383菌株，该菌株降低了TNF诱导的肠上皮细胞系HT-29产生的IL-8。在流感后的两个临床前模型中进一步研究了该菌株的作用表明该菌株胃内给药可保护感染了肺炎链球菌的小鼠，并在较小程度上保护鼠伤寒沙门氏菌继发感染。该研究表明，粪杆菌DSM33383可能是预防和管理呼吸道传染病的有希望的候选者。

B.coccoides参与促炎途径

B.hydrogenotrophica，以前称为Ruminococcushydrogenotrophicus，是一种在哺乳动物（人类和反刍动物）的肠道内发现的物种。

B.glucerasei从狗的粪便中分离出来。

另外的物种如B.producta和B.schinkii甚至从痰液、污水和瘤胃中分离出来。

这些发现表明Blautia在肠道和其他微环境中的生存和进化的重要性。

当细菌从膳食成分中产生的代谢物作为底物支持其他物种的生长时，称为交叉喂养。交叉喂养是肠道微生物群中厌氧菌之间的重要相互作用，可影响其代谢途径并有助于其稳定性和生产力。

作为厌氧菌的一个属，Blautia与其他细菌的交叉喂养也在一定程度上有助于代谢调节。

Blautia&R.bromii

注：布氏瘤胃球菌(R.bromii)是存在于人类肠道中的降解抗性淀粉的细菌,富含抗性淀粉的饮食可以增加它的丰度。

然而，在淀粉上与产乙酸细菌B.hydrotrophica进行批量共培养导致甲酸消失，乙酸水平增加。产生甲酸的物种和产生乙酸的物种之间的交叉喂养可能在结肠中短链脂肪酸的形成中起重要作用，并有助于大量产生乙酸。

Blautia&Dorea

在肠易激综合征(IBS)患者中观察到Blautia菌种水平升高，研究人员推测可能由于由高丰度的Dorea菌产生的较高气体水平，Dorea是一种可以被Blautia使用的细菌。

Blautia&B.bifidum

Blautiahydrotrophica消耗H2和CO2通过Wood-Ljungdahl途径产生乙酸——当与双歧双歧杆菌共存时，该途径显着激活。B.bifidum(双歧双歧杆菌)作为一种特殊的碳水化合物发酵物种并产生CO2，它是Wood-Ljungdahl途径中的固定底物。因此，在Blautiahydrotrophica中观察到的Wood-Ljungdahl途径的变化可能是B.bifidum交叉喂养的结果。

备注：Wood-Ljungdahl途径又称为厌氧乙酰辅酶A途径，存在于产甲烷菌、硫酸盐还原菌和产乙酸菌等化能自养的厌氧细菌和古生菌中。

饮食是驱动肠道菌群组成和代谢活动的主要因素，不同种类和数量的饮食以及主要营养素之间的平衡对肠道微生物有显着影响。

酒曲通过糖基神经酰胺作为Blautiacoccoides的益生元

玉米中提取的膳食纤维F-FOP增加Blautia

低聚果糖、冻干豆浆增加Blautia

在喂食高脂饮食的大鼠中添加20%的冻干豆浆会导致大鼠粪便中的Blautia含量增加。

研究还表明，大鼠肠道酸化可能会抑制次级胆汁酸的形成。

omega-3增加Blautia

在另一项研究中，一名45岁的男性志愿者每天摄入600毫克omega-3，持续14天，该志愿者的整体肠道微生物多样性下降，尤其伴随着粪杆菌丰度的降低和Blautia丰度的显着增加。

交替饮食和自助饮食增加Blautia

最近的一项研究分析了来自亚洲温带和热带地区五个国家的城市或农村地区的303名学龄儿童粪便样本中的微生物群落特征。儿童肠道菌群分为普氏菌属（P型）和双歧杆菌/拟杆菌属（BB型）两组。中国（包括台湾地区）、日本等温带地区儿童肠道菌群多为BB型，泰国、印度尼西亚等热带地区儿童肠道菌群多为P型。值得注意的是，Blautia在BB型肠道菌群中显着富集，占总BB型细菌组成的10%，但仅占总P的5%。

一项研究指出，日本人的主要肠道菌属是双歧杆菌和梭状芽孢杆菌。在美国人、中国人、法国人和西班牙人中存在拟杆菌属；在澳大利亚人中是Blautia。据报道，地理位置之间人类肠道微生物多样性的差异在很大程度上与遗传、生活方式和饮食有关。

多甲氧基黄酮(PMF)是从山奈和柑橘类水果中分离出来的黄酮类化合物，具有抗癌、抗炎、抗病毒和抗凝血等生物学功能。

研究表明，Blautia菌属通过将5,7-二甲氧基黄酮(5,7-DMF)和5,7,4-三甲氧基黄酮(5,7,4-TMF)分别转化为具有生物活性的白杨素和芹菜素，对芳基甲基醚官能团具有水解作用。该菌还具有去糖基化能力，它可以将异黄酮、黄酮和类黄酮代谢成相应的苷元。

由于姜黄素结构中含有β-二酮，该化合物具有高的疏水性、低的溶解性和“生物利用度”，因此，每天大量摄入姜黄素，可以观察到对健康的促进作用。不幸的是，大量摄入姜黄素可能会产生有害影响并降低疗效，这会导致限制了姜黄素在疾病预防中的应用。

由肠道细菌产生的姜黄素代谢物具有生物效应，而不是姜黄素的原始形式。

据报道，姜黄素是由人肠道细菌Blautia菌株MRG-PMF1通过甲基芳醚裂解，转化为去甲基姜黄素和双去甲基姜黄素的。有证据表明，未被吸收的姜黄素可以间接调节结肠微生物群，通过产生额外的生物可利用和生物活性分子（如二氧去甲基姜黄素和二甲氧基姜黄素）对多种疾病产生有益的影响。

但是值得提醒的是，Blautia的某些生物转化可能无益，甚至可能有害。某些Blautia物种可以对初级胆汁酸进行7-α-脱羟基化，并将其转化为次级胆汁酸，如石胆酸和脱氧胆酸。这些物质是诱发结肠癌的致癌物，在溃疡性结肠炎、发育不良或癌症患者的粪便中发现这些物质浓度高。

一般来说，肠道中的细菌代谢不涉及氧气，而是还原和水解，导致形成非极性低分子量产物。在类黄酮转化过程中，Blautia菌种催化的反应包括去甲基化、脱羟基化、O-和C-去糖基化和C-环裂解，这可能是由于其相应的酶，如β-葡萄糖苷酶和O-糖苷酶。因此，深入开发Blautia对生物转化的探索对于开发用于食品补充剂的新酶和生物活性代谢物至关重要，并为人体肠道微生物组的代谢组学研究提供有价值的视角。

Blautia通常具有生产细菌素的能力。通过antiSMASH数据库对次生代谢物的注释，将74株Blautia菌株注释为7类共261个次生代谢生物合成基因簇（BGCs），包括NRPS、sactipeptide、lanthipeptide、bacteriocin、lassopeptide、betalactone、transat-pks。

NRP、sactipeptide、lanthipeptide通常分布在所有菌株中。NRP和PK是具有多种功能的最丰富的次级代谢产物家族之一，包括参与铁清除的铁载体、提供针对一系列压力因素的保护的色素，以及营养获取、化学通讯和防御反应。

Blautia产生的细菌群具有抑制肠道内病原菌定植的潜力，并且它还可以影响肠道微生物群的组成。研究显示B.obeum和B.producta可以抑制产气荚膜梭菌和耐万古霉素肠球菌的增殖，使其成为潜在的益生菌，发挥益生菌功能。

一项研究观察到连续3周食用低热量和高蛋白饮食的超重/肥胖非酒精性脂肪肝患者的肠道微生物群组成发生变化和Blautia丰度增加。在另一项研究中，无论是否存在非酒精性脂肪性肝炎，肥胖儿童的肠道拟杆菌属丰度较高，同时Blautia和粪杆菌丰度较低。

肥胖组的Prevotella、巨型单胞菌（Megamonas）、梭杆菌属和Blautia显著增加。

Blautia作为共生的专性厌氧菌属，通过上调肠道调节性T细胞和产生短链脂肪酸，在维持肠道生态平衡和预防炎症方面发挥着重要作用。

IBD患者和健康人的粪便和黏膜菌群分析表明，CD患者盲肠黏膜菌群中Blautia的丰度显着降低。在结直肠癌患者的黏膜粘连菌群中，同样报道了Blautia的丰度降低。

霍乱弧菌通常会导致人类腹泻，但人们对病原体的易感性不同，这可能是由人际微生物组变异驱动的。

一项生物标志物分析研究表明，接受异体BMT的患者肠道微生物群多样性增加，特别是Blautia属共生细菌的丰度增加，与致死性移植抗宿主病的减少和总生存期的增加有关。

少数研究也报道了Blautia丰度降低与回肠袋-肛门吻合和肝硬化的关系。Blautia作为共生的专性厌氧菌属，通过上调肠道调节性T细胞和产生短链脂肪酸，在维持肠道环境平衡和预防炎症方面发挥重要作用。

Blautia丰度减少可能会增加慢性低度炎症，并降低通过发酵从饮食中摄取的能量。该结论需要进一步的研究支持。

与对照组相比，来自虚弱组的粪便样本下列菌群具有较高的水平：

Akkermansia,Parabacteroides,Klebsiella

而共生属较低水平菌群如下：

Blautia,Megamonas,Faecalibacterium,Prevotella,Roseburia

此外，帕金森病患者子中发现在属的分类水平上，来自Blautia、Coprococcus和Roseburia属的推定“抗炎”丁酸盐产生菌在对照组的粪便中明显多于帕金森病患者。

肌肉减少症是一种症状性病症，其特征是由于骨骼肌质量随着年龄的增长而过度损失，导致肌肉力量和身体机能下降。

如何增加（来自文献，证据不是很充分）

食物：

富含Omega-3的食物

糙米

大麦

迷迭香

黄酮类

高谷物饮食

益生元或药物：

二甲双胍

黄连素

小檗碱

红花油

丁酸钠

抗性淀粉（II、IV型）

橙子（果胶/黄烷酮）

葡萄籽多酚/酒

亚麻籽

维生素D3

益生菌：

枯草芽孢杆菌

布拉酵母菌

德氏乳杆菌

鼠李糖乳杆菌GG

长双歧杆菌BB

例如：一项研究指出富含阿拉伯木聚糖的麦麸提取物会提高Blautia物种的比例，这表明有可能设计基于饮食的干预措施，以增加肥胖儿童体内耗尽的这些细菌物种的肠道生态系统。需要对B.luti和B.wexlerae菌株进行临床前和临床干预试验，以明确证明它们对肥胖和糖尿病前期状态的潜在保护作用。

减少Blautia

Blautia作为一个重要的核心菌属，在肠道中占比丰度，是短链脂肪酸尤其乙酸的主要生产者，对于减肥和抗炎均有重要的积极作用。此外，其属下某些菌株分泌的细菌素可以抑制特定病原菌，这对于当下耐药性问题无疑看到了新方向。

但是经黏液真杆菌属（Blautia）作为一种严格厌氧的细菌，需要苛刻的培养条件和严格的操作程序。因此，将属于该属的细菌用作商业益生菌并不容易。相反，Blautia的益生元底物可以用于健康维护。一些食物成分，例如低聚果糖、乳果糖和日本酒曲糖基神经酰胺，均表明可以增加小鼠体内的Blautia丰度。然而，需要注意的是粪便微生物群的益生元作用也会因人而异。

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