文末点个【在看】，让我知道你在看。
作者|林谷风
林谷风
鉴于目前大家都看得见以及亲历过的现状，本文我会更“大胆”的写一些个人观点和判断，当然，都是基于专业性和事实层面的个人观点。
一如既往，此文出于爱好，为我们长江班同学而写。
本次全国疫情小结以及未来发展预测
结论性观点
1、截至目前，至少我国GDP排名前20的城市，如果合并计算整体感染率应该超过50%，其中北京的整体感染率估算不低于85%。
2、如果将2022年12月7号放开视为本次疫情规模性传播的起点，即使前推到12月初，这种传播速度也创造了人类医学史上的最快记录。
3、结合上海去年4月疫情看，三针灭活苗后6个月（甚至更短至3个月以内），对于奥密克戎预防感染的保护率可以视为是零。
4、奥密克戎对于无免疫屏障（未感染以及未注射有效苗）的人群，传播能力可能是病毒之最，应染尽染（很好奇奥密克戎是啥颜色的，绿色的？），接近无一幸免的100%感染率。
5、之前国内专家，对于本土感染者中无症状患者占比的数据分析，毫无疑问是错误的，而且错得离谱。
6、重症及危重症占比符合既往数据。
7、放开的猝不及防，无论普通民众还是医药行业，之前都几乎毫无准备，一度混乱，但好在没有酿成“灾难性”群体事件。
9、其他有价值的信息，和之前国内外报道过的基本一致。
预测性观点
1、未来，我国大概率不会出现欧美发达国家那种“一波又一波”的大规模感染现象，这里所说的大规模是指在短期内（比如1个多月）超过10%的人口感染。主要的依据是：我们这种自然感染的免疫效果最好，至少半年内原毒株免疫，如果后续接上高效新疫苗，即使新逃逸株XBB1.5来了也难以形成大规模感染。
2、个体而言，重复感染会有，取决于自身抗体的衰减率。但，我认为如果重复感染，无症状感染者的比例会趋近于国外数据，国外的数据说明，奥密克戎感染后重复感染的几率为个位数。
3、不要相信什么重复感染一次比一次重的说法。恰恰相反，按国外真实世界经验看，无论症状还是住院(重症)率，重复感染患者都要比第一次轻。
4、我们这次疫情爆发，结果上相当于，在1个月内给全体居民接种了保护力最强的疫苗。且，这个疫苗对于目前已知的变异株都有交叉免疫力，尽管保护率会下降。
新冠病毒感染的一般性问题
首先，很多人将「免疫力」和「抵抗力」概念混淆（或者分不清楚），在此，定义下本文中这两个概念的含义：
1、个体免疫力
免疫力是客观指标为主的评价结论。
2、个体抵抗力
抵抗力是指，你感染了新冠后，你身体能在什么效率上康复的能力。比如，你是5天康复还是15天康复。进了ICU，你是5天出来还是出不来。康复后你的机体功能恢复程度如何，等等。
抵抗力取决于你身体各器官功能的冗余度，什么意思？
假设，你能维持存活（生活同理）的，对各个器官功能要求都是100分。而在这次新冠感染前，你心功能有300分，肺功能有400分，肾功能有1万分。而感染后，要消耗你心功能80分，肺功能220分，…，那么，没事儿。但假如你平时只有160分，那么，看医院医生的水平了，你可能会挂掉。
至于你恢复后这些器官功能是否还能回到感染前的分值，是多种因素决定的，很可能不会完全满血。
抵抗力是「客观+主观」指标的混合评价结论。
新冠病毒感染是个自限性疾病
所谓自限性疾病是指，除免疫缺陷严重的人，如果你能在感染后活下去，你身体最终一定会清除病毒。
感觉像废话？不是的，很多病毒即使你能活下去也一直在你体内无法清除，比如乙肝，比如HIV。
新冠病毒感染的机体伤害和致死原因
感染和发病
新冠病毒进入人体后，随着血液会被输送到人体各个器官处。在这个过程中，如果血液中有足够的特异性抗体（中和抗体，体液免疫），那么抗体会和病毒结合，最终这些结合体会被人体的免疫系统清除掉，人不会有任何症状。此阶段，病毒数量是不会增加的，也即，病毒没有繁殖。
这种情况下，你核酸一定是阴性的。这不意味着你身体内一个病毒都没，而是核酸采样的是你鼻咽部的细胞脱落物，这时候病毒没有进入细胞（或者很少），所以核酸测不出来。
如果你血液中的中和抗体不够，那么，病毒会和人体细胞结合，然后进入细胞内，释放RNA，利用人细胞内的物质开始繁殖子代病毒。繁殖完以后，子代病毒会通过“破坏细胞膜完整性或者被细胞膜通道“吐”出细胞外”的方式，重新进入血液，如此循环往复。
但在这个阶段，人体的免疫系统（细胞免疫）一定会开始工作，杀死这些被病毒侵入或破坏的自体细胞。这时候，就形成了所谓的炎性反应。而炎性反应过程中，就会造成机体的一些症状，比如发热、疼痛。在肺部就有可能会造成氧合能力下降，出现低氧血症。
病毒越多，炎性反应就越激烈。最终，新冠病毒一定会被免疫系统清除。代价就是在这个清除过程中，机体付出了什么样的代价，是否能承受住这种代价。承受住了就进入恢复期，承受不住就挂了，取决于前面说的，你各器官功能的冗余度（抵抗力）有多大。
与细菌不同，病毒的繁殖方式是复制（1变N），而细菌是分裂（1变2，2变4），所以病毒的繁殖速度一般都比细菌快的多。有文献说，1个新冠病毒24小时可以复制出百万级的子代病毒。
所以，在感染的早期，你早一分钟使用抗病毒药物，可能减少的都是百万级甚至千万级别的新病毒产生。
新冠病毒致病特点
以下为通俗化的比喻性描述，专业上不严谨，但机理没错。
病毒要进入人体细胞，必须和细胞膜上的某种物质结合，我们称之为受体（结合点）。而每种病毒，这个受体都不尽相同。比如，新冠是A受体，流感是B受体。人体器官细胞膜上具有的受体是不一样的。比如，肺细胞上既具备A受体也有B受体，但肝细胞上就只有B，肠道细胞上就只有A，脑细胞上两个都没有等。
好了，不幸的是，新冠的受体是ACE2，这个受体广泛存在于人体各器官组织的细胞膜上。对应的，流感病毒的受体在呼吸系统以外的细胞中几乎没有。所以，同样是呼吸道传染病，新冠引起的症状范围比流感广的多。
说新冠是“大号流感”，这个不对也不算全错。
新冠感染的致死性原因
由于能感染人体各个器官，所以，新冠无论是症状还是死亡原因，都多样化。
在病程早期（血氧和呼吸基本正常）阶段，死亡都是其他系统原因所致。最常见的是心源性猝死（心肌炎等原因），其次是肺栓塞。
在病程中期，可能会诱发原有基础疾病，导致基础疾病加重而死亡。或者诱发心梗、脑卒中等重症疾病，导致死亡。
因呼吸衰竭的死亡，发生在病程后期。
恢复期的早期，依然存在上述除呼吸衰竭以外的死亡风险。
新冠病毒感染的自我管理
自我管理是指，如果你感染了新冠，遵循何种原则、采取什么措施，能使自己更大概率的得到最好的结局。
自我管理场景是，医学意义上的轻中症（无需就医）感染，居家自我“治疗”康复。
也就是说，自我管理首要的目的是，正确的自我判断是否需要就医，以及去哪里（医院级别）就医。其次，自我管理的目的是尽量使用正确的药物，避免错误用药导致的额外风险。
在开始下面的讲述前，我们首先要知道这样几个事实：
2、尽管个体会有差异，但在任何治疗决策中，都不可能首先考虑小概率事件（诊断和治疗），而要按照群体先验概率最大的方向考虑决策。
3、相同治疗目的的不同药物（比如解热止痛药）在其“主性能”方面的疗效优劣，不绝对构成必然的用药选择。
4、疾病（症状）分“急”和“重”两个维度评价，急是指需要及时干预（比如大出血），重是指治疗困难（比如成人呼吸窘迫）。
5、人的生命即脆弱又顽强，脆弱是小概率的，顽强是大概率的。
7、高龄老年和基础疾病严重的人，面对包括传染病在内的任何不利因素，死亡风险都是几何级数的上升，不仅是新冠。
8、新冠必定会加大老人的超额死亡率，但最可能因新冠而死亡的人，绝大部分是高于人均预期寿命的老人。对于这样一个流行病而言，这不是一个不可以接受的现实。
心理建设
1、避免感染肯定是最佳的结果。
2、做好自己一生中至少阳3次以上的准备。
3、感染了不是一定要用药的，你完全有可能不用任何药物直到康复。
4、发烧疼痛这些症状的轻重，不是你挂掉几率的评价指标。
6、药物的疗效是个比较概念而不是绝对概念。比如，是和不用药相比、还是和其他同类药相比疗效更好，等等。
7、CT检查提示肺炎，不代表你的病情就一定需要住院，看医生的建议。
物资及数据准备
1、必备物资
血氧仪、血压计、体温计，（阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚）、止咳化痰药，安眠药。
2、进阶配备物资
雾化机、3升制氧机，抗新冠病毒口服药。
3、豪华配备物资（不建议）
4、建立个人基本的健康数据档案
至少记录自己日常健康状态下的以下参数指标。
A、血压、心率、血氧、呼吸频率，大小便规律。
B、目前常用药物清单：既往需要持续服用的药物（比如高血压药糖尿病药物等）。
D、其他：如果有既往体检资料（胸部CT有最好），也可以提前准备好片子，没有也问题不大。
5、提前规划好就医路径
想好在什么情况下（比如急的去哪，不急的去哪）去哪个医院就医，备用医院哪个。提前了解（最好是实地看一下）医院就诊流程。
如果可行，提前在规划医院中“部署”好自己信任的医生或朋友。
1、客观参数
所有经设备测量出来的量，都是客观指标，家中能测量的主要有如下几个指标：
体温、心率、血压、血氧、血糖，呼吸频率。
还有客观观察的事件性量：出血、呕吐、腹泻等。
2、主观参数
以自我感受为评价的量，主要有：
发热、咳嗽、疼痛、胸闷、憋气、乏力、食欲减退等。
监测内容及处置
新冠感染居家管理监测，最重要的客观参数为：血氧、心率、体温。
1、体温和心率
发病前3天内，每天至少测量3次体温和心率。
体温的处置：
A、如果不伴有头疼等其他不适症状，不超过39℃可不用药。
B、体温如果3-4天后仍然没有下降的趋势，建议就医，一般紧急。
C、体温持续高于40.5℃，无法降低，急诊就医，紧急。
D、体温低于35℃，建议就医，紧急。
心率的处置：
B、控制心率绝对值在130以下为好。
C、如果心率和体温的变化关系超出前述A条，或符合B，且持续超过一天，建议就医，一般紧急。
2、血氧和呼吸频率
发病前3天内，每天至少测量3次血氧和呼吸频率。
血氧的处置
A、血氧指标除了看绝对值，也要看变化值。
B、若血氧绝对值低于93%，建议吸氧，直到超过93%。如果伴有呼吸困难症状（憋气）或呼吸频率大于25次/分钟，建议就医，一般紧急。
C、若血氧低于90%，建议就医，紧急。
D、血氧在一天内下降超过3%但高于93%，建议吸氧观察。
E、若血氧处于临界值（或低于），可以用俯卧位休息的方式。总的来说，这种方式也适用于正常血氧的人，有利于提高氧合程度。
F、若有条件，有事没事的吸吸氧没有坏处，只要你不嫌麻烦。
G、老年人容易发生“沉默性低氧血症”，也即：没有明显的呼吸困难、憋气等症状，但血氧显著低于正常。这种情乱的发现只有依靠血氧仪。
3、血压和血糖
血压、血糖一般属于既往慢性病的监测管理范畴。
A、既往有高血压糖尿病，要保持达标。
B、既往无高血压糖尿病，可以不监测这两项指标。
C、如剧烈头痛，测一下血压，若收缩压高于日常值40-50，建议就医，紧急。
4、主观症状监测
主观症状中，比较有意义的是胸闷、胸痛、咳嗽以及头晕。
A、胸闷：
胸闷可能是肺的问题，也可能是心脏的问题。如果胸闷不伴有血氧低或呼吸困难，可以观察。如否，建议就医，一般紧急。
B、胸痛：
作为非专业人士，判别胸痛的性质比较困难。胸痛可能是因为剧烈咳嗽、心脏供血不足、肺栓塞等原因造成。如果胸痛剧烈超过5-10分钟不缓解，急诊就医，十分紧急。
一般强度的胸痛若伴心悸心慌等症状，就医，一般紧急。
C、咳嗽：
咳嗽一般而言没有危险，只是比较难受。
若咳嗽剧烈可能会撕裂小支气管或者咽部黏膜，造成咯血（或者伴呕吐带血），只要不是持续出血，不用处理，可以含（喝）一些冰水等。若大量持续出血，急诊就医，紧急。
咳嗽若伴痰，咳出和咽下都可以，不要为了怕咽下而一定要咳出，这样反而会增加呛咳的几率，造成肺部感染。这种情况下，使用止咳药保守一点。
如果是干咳，或者肺气肿、多发肺大泡支气管扩张以及既往有过自发性气胸的人，就积极一点使用止咳药（西药）。如果咳嗽后出现剧烈胸痛、呼吸困难、胸闷，可能是气胸，急诊就医，紧急。
D、头晕：不伴头痛呕吐的头晕，一般而言问题不大。若头晕难以直立行走，或平卧也晕，建议就医，非紧急。
E、黑便：代表上消化道出血的可能性大，所谓的黑便不仅是颜色黑，而且会发亮有光泽，术语叫柏油样便。如果出现黑便量不大的话，可以观察也可以就医。如果量大或者持续3天黑便，急诊就医，紧急。
F、其他：若是老年人，基础病多的人，需更加小心，更加及时就医。
自我用药管理
你需要知道的重要事情是：很多药物都可能对肝肾功能产生不利影响，如果你一旦重症，你的肝肾功能强大与否决定你对治疗的耐受程度，也决定你的转归。
因此，对于一个可能在短期内转重症的自限性疾病，你在早期应该尽可能避免使用“无用”的药物（保护肝肾功能），年龄越大、基础病多（服药多）的人越是如此。
1、原则
A、休息，保证充分的睡眠和营养。
B、退烧等对症药物用药以安全性为首要考虑原则。
C、抗病毒药物兼顾有效性和安全性考虑。
D、特殊用药以有效性为首要考虑原则。
E、尽可能不要叠加用药（指同时服用同类别的药物），不要因为怕重症过度用药（尤其是一些不常用的新型药物）。
2、退烧药和抗炎药
这里所说的抗炎药是医学术语，不是大众常说的“消炎药”，消炎药一般指抗生素，比如头孢、沙星等。
我们需要知道的是，常用退烧药比如对乙酰氨基酚和布洛芬，甚至阿司匹林，医学归类叫「解热止痛药」，这些药基本都具备退烧、止痛、抗炎的作用。
如果发烧，建议首选对乙酰氨基酚。发烧若伴浑身疼痛，首选布洛芬，也可以和对乙酰氨基酚交替使用。
这类药物请严格按说明书剂量服用，不要超量。如果无效，就医，一般紧急。
这类药物的副作用是消化道刺激，可能会引起胃痛甚至上消化道出血（黑便）。
3、抗血小板和抗凝药物
由于新冠存在血栓的风险，指南都建议抗凝治疗。
但由于抗凝治疗风险较大（监测要求高），不能自主用药，理论上使用抗血小板药物没有坏处。所以，在疾病开始初期，可以服用阿司匹林75mg/天，用7天-10天，而阿司匹林同时也具有退热抗炎作用。
个人建议，如果你没有服用阿司匹林的禁忌症（禁忌症可以看阿司匹林的说明书中的记载），服用阿司匹林30天或者直到你个人感觉完全康复后2周。
注：此建议没有指南推荐和证据，是个人建议。
4、抗病毒药物
首选Paxlovid，其次Molnupiravir。
若以上药物不可及，65岁以上老年人，可以选阿兹夫定。
口服抗病毒药物的服用强调早期、足疗程，越早使用越好。
问题是：很多人，抗原往往在出现症状后3天才阳性，如何处理？
个人建议：
A、如果自己具有重症高危因素，综合自己是否被感染的可能性考虑（比如是否处于高流行期间，是否和感染者密接等等），可以不等抗原或核酸的结果盲用。
B、如果自己无重症高危因素，可用可不用，自主决定。
目前小分子抗病毒药物的C位肯定是Paxlovid，有关这个药物的一些问题，在后面段落中叙述，见后。
5、止咳化痰药和雾化吸入
咳嗽有利于痰液的排出，对于肺部感染的治疗至关重要。
所以，止咳药慎用，化痰药可以用。
雾化吸入是止咳、促进痰液排出的有效方法。雾化时可以不用添加药物，使用纯净水或生理盐水（不能是矿泉水）。如果有条件，可在雾化液中添加布地奈德药物。
普通吸氧机的雾化功能很鸡肋，没啥用，有条件的使用专用雾化机。
6、其他药物和疗法
所有既往服用的慢性病药物，按时服用，除非与抗病毒药物有冲突。
若服用抗病毒药物，且与既往用药有冲突的情况下，可以停用降脂药。其余药物不能停用，尤其是降压药和抗血小板药物，只能更换药物或者不用抗病毒药物。
患病期间，建议服用安眠药物帮助睡眠（若服用P药，则不能服用绝大多数安眠药物），充分休息可能是第一位的管理措施。
强烈不建议自我使用激素、免疫抑制剂（如巴瑞替尼）类药物。
中成药、中药汤药，没有建议，自主决定。需要注意的是，由于汤药往往会影响食欲，不建议用。
食欲、味觉变化，也要强迫自己吃饭，高热量和高蛋白饮食，当药吃。
康复期管理
在所有症状中，咳嗽是最晚消失的症状，有的人会持续1个月以上。
抗原转阴后注意至少14天内不要剧烈运动，加强休息，这是原则性问题。
无需考虑什么短期二次感染的问题，短期复阳只能是没有康复。
小结一下
新冠感染的居家自我管理，基础的客观监测指标为血氧、心率和体温。基础的治疗手段为抗炎药物（推荐阿司匹林）、雾化吸入（布地奈德药物）、吸氧，充分休息和保证营养。
有关住院治疗的一些问题
直接给结论，不赘述原因。
1、如果住院，你的治疗效果就交给了医生。无论你有什么想法，你只能是通过医生决定是否采纳。所以，相信医生，和医生保持良好的沟通是最重要的事情。
2、不要指责和指导医生的治疗，哪怕它可能是错的。
3、如果对治疗有什么建议意见（比如你确定某个治疗是正确或者错误的，需要更改），最好的方式是找一个你认识的医生朋友和主管医生沟通。当然。你自己就是医生那就直接沟通。
4、如果病重住在普通病房，患者的陪护者至关重要。多观察患者情况变化，多叫医护，别嫌麻烦。
5、如果危重进ICU，那么命就交给医护吧，无条件配合医生。
6、住院患者病情严重程度的分水岭是：是否需要有创机械通气（插管上呼吸机）。如果是，估计病死率会在30%以上。上无创呼吸机不用太担心，你可以视为是面罩吸氧的PLUS++版本。
7、如果单纯考虑氧合，ECMO比呼吸机更合理，但实际上不能这么用。
8、住院治疗额外的风险主要是院内细菌感染，这个风险没办法避免。
9、如果出院了，建议最后至少给医护人员说一声“谢谢你们”。如果进了ICU，无论是否能出来，都建议最后给医护送上一束鲜花。
10、大多数非行业内的人，和医护人员交朋友的最主要方式，就是你曾经住过院，没有之一。
特别事项
不要自己使用人免疫球蛋白（俗称“丙球”，包括COVID-19人免疫球蛋白），不仅没用，还很可能导致额外的不良反应，切记！
抗新冠病毒药物
目前看来，对于新冠，最终能让人“踏实”的武器是抗病毒药物
目前所有已上市和未上市的抗新冠病毒药物，几乎都已归为P药类（Paxlovid）和M药类（Molnupiravi）。所以，下面以这两个药为例，简单讲述下机理，其他药合并同类项看待即可。
P药的靶点为蛋白酶抑制剂（3CL），M药的靶点为RNA聚合酶抑制剂（Rdrp）。
猫传染性腹膜炎（猫传腹），由冠状病毒FIPV引发，一度是猫科动物不治之症。本世纪初，科学家们开始研究使用药物治疗这个疾病。
在这个兽药开发过程中，有两条技术路线并行。一条是代号GC376的3CL靶点药物，一条是代号GS441的Rdrp靶点药物。前者开发失败（效果差），后者开发成功（效果好）。前者的专利持有者是动物保护组织，后者是著名的吉利德公司。
沿着GC376路线，辉瑞公司发现了另外一个化合物PF231可能对SARS有效。新冠爆发后，辉瑞将PF231从注射给药途径改为口服给药的PF332，就是今天的P药。
沿着GS441路线，人们后来发现了其前体化合物效果更好，这个化合物是大名鼎鼎的“人民的希望”--R药，瑞德西韦。
爱猫人士的需求，成就了抗病毒药物史上的一段传奇故事。
所以你说，新冠在猫身上有没有呢？会不会人猫互传呢？
但，这绝不是以防疫之名，残忍杀害别人猫狗宠物的借口。
P药和M药的作用机制简介
首先明确一个概念，与抗生素不同，目前所有抗病毒药物都不能杀死病毒，而只能阻止病毒复制。
一个病毒的组成可以简单的理解为：核酸（RNA或者DNA）+该病毒特有的蛋白质（可以是多个蛋白质）+其他物质（比如糖类）。我们通常说的抗原是指蛋白质。
病毒复制的顺序是，核酸→蛋白质，一个特定的核酸产生一个特定的蛋白质。所以，检测核酸或抗原（蛋白质）都能标定是何种病毒。
一个新冠病毒进入人体细胞后复制时，一共能产生16个蛋白质（多肽），命名为N1到N16（简写了）。但这16个蛋白刚开始合成出来时是连在一起的（类似于肉串），必须依靠N5将N4-N16切开成独立的蛋白质，然后再拼接组装成新的病毒。
而M药的靶点是N12（Rdrp靶点），影响N12的表达合成。也就是说，M药只有1个靶点，这也是M药有效性不如P药的理论依据。
另外，在如何“影响”N系蛋白表达方面，P药是与N5结合（相当于外挂），M药是用“假核苷”替换N12中的真核苷（相当于改代码）。而由于人体中没有与N5类似的蛋白，P药挂不到人体细胞蛋白质上，不影响人体细胞的复制更新。M药的假核苷或多或少的都会被人体DNA合成时利用，或多或少总会有影响人体正常细胞更新复制的可能性。因此，理论上P药的安全性远大于M药。
再另外，基于这两个药的机理，M药理论上具有广谱抗病毒特性，P药可能只是对新冠（或者冠状病毒）有效。
同样，Rdrp靶点由于具备广谱性，这方面的研发各大公司都有长期积累，所以M药出来也很快。
但不得不说，辉瑞公司当初对新靶点创新药物的热情和投入，才成就了P药这种超额的回报，也成就了3CL这个药物靶点。
P药的真实世界研究数据
目前最大型的一个Paxlovid真实世界研究结果，来自于来自哈佛医学院和BWH的研究，于2022年12月13日发表在AnnalsofInternalMedicine上。
结果：12,541名年龄更大或有基础病患者接受了Paxlovid治疗，32,010没有接受Paxlovid。研究发现，相对没有服用Paxlovid患者，Paxlovid组患者组住院降低40%，死亡降低71%。
评价：这项目前最大型真实世界研究显示，在奥密克戎在美国造成住院比例已经小于1%，且，大多数患者都接种了高效mRNA的前提下，Paxlovid仍然可以将50岁及以上人群的住院风险进一步降低40%、死亡风险进一步降低71%。
这个结果只能用“惊艳到无可挑剔”来评价。
还有其他一些研究也得出类似的结论：P药在真实世界应用环境中，依然还能降低高风险人群70%以上的死亡风险。
所以，在目前所有已上市抗新冠病毒药物中，无论在医学还是商业上，P药与其他任何药物相比，根本不在一个量级上，这是不争的事实。
P药的最佳适用人群是“具有转重症风险的”轻中症患者，可以简单的理解“预防重症”的发生。但理论上，不排除对重症患者依然有效，只是没有临床研究证据。
P药在可及性方面，目前尚存在严重的产能瓶颈。P药中的利托那韦产能没有问题，问题在于主成分奈玛特韦。
P药价格绝对值高，相对值不高。相对值是指和其他抗病毒药物相比，比如M药的发达国家采购价是700美元。
可能我们国家的财政确实是捉襟见肘了，没有采用政府补贴的方式采购P药。
P药医保目录价格谈判失败，有一个更深层次的原因或者说担忧。那就是：自从医保局开始以低价为“唯一”导向的集采开始，对于全球制药巨头而言，中国大陆的处方药市场，实际上是一个减量市场，且这个趋势不可改变。这就带来一个必然的结果，这些巨头们的创新药物，不仅未来可能不参与医保准入谈判，还有可能不参与上市准入申请（不申请中国大陆上市），这种担忧可能会成为现实。
3、在不考虑合并用药的前提下，P药是副作用最小的抗新冠病毒药物。
4、P药的代谢非常快（否则也不需要两个药物组合了），所以，即使有什么不良反应问题，停药后也会很快的消失。
注：在ICU病房，其实医生特别喜欢用这种半衰期短，没有什么后遗效应的药物，给上就有效，停了就失效，便于开展所谓的“滴定式”精准治疗。
5、P药的主要缺点就是合并用药禁忌太多，这个没办法。
6、使用P药，合并用药方面一定要遵医嘱。自行服用一定要仔细看说明书，看不懂名称的按通用名去网上查询。
7、在慢性病（高血压、心脑血管疾病、糖尿病）常用的药物方面，虽然合并用药禁忌或者需要注意剂量的药物不少，但一般而言都有替代，或者减量使用。
8、退烧药：和对乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林合用是安全的，这是个好消息。
9、降压药：和地平类（钙离子拮抗剂）有明显的相互作用，由于地平类降压作用起效快，所以合用时需要将这类药物减半剂量使用，否则容易造成低血压，监测血压调整剂量。和缬沙坦等沙坦类药物合用基本安全，由于沙坦类降压比较缓慢温和，所以即使有问题，一般也不会很快造成低血压。和美托洛尔等药物合用安全。
10、抗血小板药物：和氯吡格雷有相互作用，建议调整为阿司匹林，停用P药后再换回来即可。
11、抗凝血药：和各种沙班类药物有相互作用，这个合并用药需要咨询医生，不要自行决定。
12、降脂药：和大部分降脂药都有相互作用，建议服用P药期间停用降脂药。
13、降糖药：和胰岛素合用安全，和其他降糖药合用需查询说明书或遵医嘱。
14、安眠药：和安定、舒乐安定（艾司唑仑）不能合并用药。
15、肝肾功能有问题的慎用或者禁用，遵医嘱。
16、理论上，P药可以在病程任何阶段使用，但肯定是早期效果最好。
17、有重症高危因素的人建议使用7-10天。
有关M药
M药在全球大约40多个国家获批上市，包括主要发达国家。
效果和P药没有可比性，有潜在的遗传毒性风险。优点是合并用药的禁忌少。
可以作为P药不可及或者无法使用的首选替代药物。
有关阿兹夫定
个人观点：
此药有效性不确定，但安全性是一定有问题的（还好新冠是短期用药，这个问题不突出）。
建议：50岁以下的人尽量不要自行服用。
对阿兹夫定临床研究的看法：
做了三个临床试验，每个各几百人入组（对应的P药和M药，每个研究都是几千人入组），终点设计各不相同，意味着研究数据无法合并分析，都是单独的研究。
好了，一个单日有效剂量仅5mg的药，在新冠这种疾病面前，怎么能做到300例达到评价终点的？
这是上帝送来的礼物吗？高效到这种地步。
阿兹夫定有两个适应症（HIV和新冠），本来HIV的药物可及性很低，在新冠方面目前可及性较高。一个肯定的事情会出现，那就是有些人会用新冠获得药物，实际上用于HIV的治疗（包括暴露预防阻断）。而这些人都是偏年轻的人，一旦滥用，假如遗传生殖毒性真有问题，会是“灾难性”事件。毕竟阿兹夫定动物遗传毒性实验剂量换算成人体剂量仅需要3mg/天。
事实上，阿兹夫定的化合物专利，早在2002年就被罗氏制药申请，治疗用途为丙型肝炎。后来由于吉利德公司的药物「索非布韦」横空出世，该药疗效高到能治愈丙肝，所以罗氏就停止了阿兹夫定的后续研发。2014年罗氏将阿兹夫定专利转让给另外一家境外公司（罗氏为什么要转让专利？），而后者居然在2019年停止缴纳专利费（为什么还差3年放弃专利？），该专利在2020年被宣告无效。
当初研发「索非布韦」的科学家中，有一位中国人杜锦发（现应该是真实生物董事长），被真实生物邀请回国后参与了阿兹夫定的抗HIV药物的研发，并且在罗氏专利无效后，该药得以正式上市。
这段故事鲜为人知。
阿兹夫定目前仅在我国上市（没有细查，但至少主要国家中仅有我国）。
其他抗新冠病毒药物
1、瑞德西韦
吉利德公司产品，境外多国已上市，M药同靶点药物。
在WHO和美国CDC指南中，都推荐用于重症患者（这点与P药M药都不同）的治疗。由于是注射给药，所以，也只能是院内使用药物，一定程度上降低了药物的适用范围。
据美国医生的临床反应，对这个药物还是给予了比较好的评价。
2、Xocova（Ensitrelvir）
日本盐野义公司的产品，日本已上市，P药同靶点药物。
这是全球第二个上市的抗新冠病毒3CL靶点药物。Xocova解决了P药的两个主要缺点，合并用药禁忌少，单药片剂服用方便。
从临床研究数据看，这个药“性能”相当优秀，各方面可能都会超越P药。但值得注意的是，这个药在日本上市审批过程中，几经波折，从安全性到有效性的资料不断补充才得以通过审评上市。
所以，我个人对这药物持谨慎乐观的态度，其真实世界效果需上市后再评价。
还有一个待观察的事件，那就是看FDA和英国、欧盟什么时候批准这个药物。
3、VV116
中国君实生物的产品，乌兹别克斯坦已上市，国内未上市，M药同靶点药物。
VV116是瑞德西韦的“改进版”药物，提升了口服吸收度，口服有效。
分子结构上，VV116将瑞德西韦分子中C7位氢（氕）原子替换成氘原子，是瑞德西韦的“氘代药物”，回避了专利，氘代药物本质上是仿制药物。
对于这个临床试验结果的解读由于偏专业，在此不展开，只是给出结论：这个3期临床研究的结果，不能证明VV116的效果。
实际上，这个3期结果去年5月就出来了，君实生物自己的回应是“目前这个三期试验结果，监管部门认为还需要更多的数据支持，所以还不支持我们用这个三期临床研究去提交上市申请。”
对于这个药物，个人不看好。
4、其他
其他未上市的在研药物，都可以归类于P药或M药的同靶点药物。
从披露的数据看，显然P药类的更多。
在没有更多的临床试验数据披露前，无法做任何判断。
疫苗和病毒变异
病毒变异
相比于疫情开始的前两年病毒变异株，始于2021年底的奥密克戎变异株，是一个特殊的变异株，表现为：
1、更强的传染性，更弱的“嗜肺性”，也是更低的致病性。
2、尽管奥密克戎本身还在变异，但没有“出轨”，还是奥密克戎。
对未来新冠病毒变异的观点看法
1、与原始株相比，目前新冠病毒变异的多样性达到了一个高度：没有变异过的位点很少了。虽然这不意味着不会再变异（变过的位点还可以再变异），但至少说明，目前的变异已经倾向于“稳定”的和人类共存。
3、在人类基因进化史上，曾经有过这种针对恶性传染病的宿主基因变异的事件发生。比如欧洲黑死病（鼠疫）导致的人类单一基因变异（对鼠疫的致死性下降了40%，但也导致了溃疡性结肠炎发生）。也有过恶性病毒基因稳定不变异，最后被人类灭绝的事件发生，比如天花，甚至比如SARS。
4、所以，虽然新冠呈现出了有悖于既往病毒认知的很多棘手特点，但在当今人类科技文明下，不需要太多担心群体的问题。
5、真正意义上，病毒对人类智力的挑战其实只有一个，那就是HIV，没有之一。
疫苗现状
疫苗可能是我说过最多的话题了，现在回头看，可能唯一的预测错误就是：mRNA苗并不能阻止新冠的传播。
现在，对于各种疫苗，可以得出的结论是：
1、原始株的灭活苗，对于奥密克戎的防感染有效性是最差的，无限趋近于0，这点没有任何问题。
3、基于原始株的mRNA苗，对于奥密克戎的防感染有效性是所有苗中最好的，尽管其有效性也下降了很多，但矬子里面它是将军，这点也没有任何问题。
4、可以简单的把mRNA苗视为新冠苗中有效性的天花板，灭活苗是地板，其他苗在天地之间找位置。
5、目前世界上主要国家中只有我们还在用灭活苗。
6、国家出台的第四针接种策略，要求第一针必须是灭活苗，否则不给接种（假如你之前没打过苗，现在想要接种第一针就只能是灭活苗），这个操作专业上看不懂，只能理解为商业上的去库存或者其他。
7、任何苗，不能防感染但可以防重症，这个说法正确。不存在什么不能防感染（轻）怎么能防重症（重）的质疑，这点也没有任何问题。
8、mRNA苗的防重症效果有海量真实世界数据支持，灭活苗的也有真实世界数据，但数据量和mRNA相比不在一个量级上。
9、在这次疫情爆发中，根据你自己的“身边统计学”看，你会发现，没有接种苗的人，无论是哪个年龄的患者，至少和接种苗的相比没有更重的后果，很多迹象甚至显示出症状反而更轻。
以下是个人观点
这次快速席卷波及我国的新冠感染，从实际情况上看，与我国之前的几次局部爆发、以及全球数据相比，至少有两个显著不同的现象需要解释：
1、传播速度：如此之快的传播速度，而且是上来就呈现面传播，是什么原因。
2、有症状感染者比例：为什么有症状感染者比例如此之高（专家言论超过90%），与既往数据严重不符。
我个人对此的分析是
1、传播：群体免疫力为0（疫苗无效+封控清零的好），在去年11月之前，群体慢慢累积了一定的感染者，在大规模核酸检测点造成面传播感染。
2、症状：怀疑灭活苗的ADE效应（概念见后述）所致。
个人建议
1、任何情况下，无论你之前是否接种过新冠苗，都不要再接种灭活苗了。
2、如果你不是第一针，那选择其他类型的苗。
3、如果你是第一针，只能选灭活苗的话，宁可不接种，等待，或者去可以接种非灭活苗的地方接种。
4、这次已经感染过的，6个月后再考虑接种疫苗，无论是第几针。
疫苗研发中的关键点在于“抗原设计”。
也就是说，疫苗要设计成既能引起人体足够强的免疫应答，又尽可能的避免不良反应（和药物研发原则一样）。而要达成这个目标，就需要针对病原体的特征特点，进行抗原设计，与原病原体相比，该减的减，该增的增。
灭活苗是基本不存在抗原设计的，将病毒杀死，提纯后就是灭活苗，一堆蛋白质的混合物。
mRNA苗、蛋白重组苗、腺病毒苗都存在抗原设计的问题。比如针对新冠，你是选用S蛋白的全长基因还是选择其中的一段基因做抗原？这些就是各个厂家研发时的考量，也是决定疫苗有效性安全性关键因素。
与其他任何苗相比，mRNA苗的显著不同在于，进入人体的是核酸，然后在人体细胞中表达出抗原蛋白（可以认为最接近自然感染过程），所以不仅能激发机体的体液免疫，也能激发细胞免疫。而其他苗进入人体的都是蛋白质，激发细胞免疫的能力弱很多（腺病毒载体的好一些）。
其实，最接近自然感染过程的苗是减毒活疫苗，但风险比较大，一旦减毒苗“返祖”，打苗反而会被感染。
有关人体免疫应答过程和“时髦”的ADE效应现象
以下文字可能需要一定的专业知识方可理解，不感兴趣的略过。
如果不知道ADE效应概念的，自行百度，这里不赘述。
人体对于外来感染的免疫应答过程
外来病原体（细菌、病毒、支原体、寄生虫等，疫苗同理）侵入人体后，人体会产生两大类免疫反应：细胞免疫（Th1）和体液免疫（Th2）。
Th1过程针对的是已被病原体感染的人体细胞。Th1反应过程中，人体分泌大量的干扰素，进一步激活（训练）巨噬细胞和特异性杀手T细胞，从而起到吞噬（杀灭）被感染的细胞或者细胞病原体碎片的作用，对抗病原体。
特异性杀手T细胞会记忆病原体蛋白，下次同样的病原体入侵会直接“上”（不需要过长的激活训练过程）。
Th2过程针对的是在体液（如血液）中的病原体。分泌大量的白介素，激活肥大细胞和B细胞，产生抗体。
Th2一开始是产生IgM，后面有一定的几率B细胞成为记忆B细胞，产生IgG抗体。记忆B细胞在下次病原体入侵时同样会直接产生抗体。
对于人体而言，不同的病原体感染，这两种免疫反应的意义是不同的。
对于细菌感染（毒素），其主要致病过程发生在细胞外，这时候Th2免疫就至关重要，抗体可以直接中和病原体。
而对于病毒而言，由于其致病过程主要发生在细胞内，所以Th1和Th2都必不可少。而且，首次感染时分泌抗体的B细胞不一定都能变成记忆B细胞，只有记忆B细胞在下次感染时才能分泌出“正确”的抗体。
对于病毒而言，抗体和病毒结合后有一个问题，可能会“有助于”病毒抗体结合物进入细胞内，这时候Th1细胞免疫就至关重要。
而灭活苗（包括重组蛋白苗），理论上都无法很有效的引发Th1过程。这是因为最能有效刺激干扰素分泌的是双链RNA，人类在进化过程中已经抛弃了双链RNA的复制方式，所以，只要是“看到”双链RNA就知道这一定是外来物，就会剧烈反应分泌干扰素（新冠病毒是单链RNA病毒，但其复制过程是RNA-RNA双链）。但灭活苗就基本没有这个双链RNA，所以，其基本无法引发（建立）细胞免疫。
当然，这也不是绝对的，如果有合适的佐剂，灭活苗也可以引发细胞免疫。但我们灭活苗用的是最为传统的铝佐剂，这个肯定是不能引发Th1的。
疫苗研发中的另一个赛道是佐剂研发，新型佐剂几乎都是针对如何有效引发人体Th1反应的。
至于为什么有的病毒灭活苗就可用，有的灭活苗就几乎无法用？这个取决于病毒的特性，比如狂犬灭活苗就完全可用。其中原因现在没有研究清楚。
一个“优秀”的疫苗，是能均衡的诱发人体Th1和Th2免疫反应。
在这个方面而言，mRNA苗具有显著的优势。
免疫应答和ADE效应
ADE效应的发现，起源于人类疫苗历史的一个悲剧：1966年RSV（呼吸道合胞病毒）疫苗事件。
简单而言就是：RSV灭活苗在儿童身上接种的第一年效果很好，但第二年开始，接种过苗的儿童住院率反而比没接种的高。未接种苗的儿童住院率是5%，而接种过苗的可高达80%（当然也大大增加了病死率）。而RSV本身是一个低致死率的“温和”病毒，所以这次事件堪称人类疫苗史上的第一悲剧。
关于RSV这个悲剧事件的机理研究很多，其中一个重要的机理就是：疫苗引发的Th2体液免疫不仅产生了IgM、IgG抗体，还有IgE抗体。
IgE抗体通常含量很少，是人体用来对抗寄生虫的，还有，过敏反应也有IgE的参与。由于灭活苗是“一坨蛋白”，在机体看来非常像寄生虫的碎渣或者细菌分泌的毒素蛋白，而不是病毒（病毒还有核酸和糖类等其他物质）。所以，当记忆B细胞再次遇到抗原（病毒）时，就会分泌大量的IgE抗体。
IgE抗体和病毒结合后不仅没有中和作用，反而会“帮助”病毒进入人体细胞，恰巧灭活苗又不能建立有效的Th1细胞免疫，所以导致“接种苗后感染反而更严重”的ADE效应。
在ADE情况下，疫苗的保护力可以认为是负数。
ADE效应的原因，首先和病毒本身有关，有的病毒不会出现ADE，有的会。
其次，ADE效应在自然感染和疫苗接种后都可能发生，但疫苗导致的ADE后果显然更严重。
你也许会有一个问题：灭活苗接种不就是类似自然感染吗？如果灭活苗会导致ADE效应，那自然感染不也会？这个问题的解答是这样的：
1、疫苗的蛋白和活病毒的蛋白不会完全一样，所以其引起的抗体分泌和训练出来的记忆B细胞也不会完全一样。
2、自然感染会建立起Th1过程的细胞免疫，即使有IgM引起的ADE效应，也能有效阻止病情加重，而灭活苗缺乏这个过程。
额外的话，直到今天，一个甲子过去，全球范围内，任然没有任何一个RSV苗获批。而RSV每年造成约6500万人住院，16万人死亡。
众多在研RSV疫苗中，进度最快的进入临床三期。这其中依然有辉瑞公司的身影，其研发的是三价苗，FDA申请路径为“突破性疗法”。
GSK、强生、Moderna等知名跨国公司，也包括众多国内生物公司，都在这个赛道上竞争。没有鹿死谁手，只有群雄逐鹿。
写在最后
自从选择了学医，本科5年，到毕业后临床工作8年（其中6年外科ICU经历），然后又在制药行业混了20多年的我。在一生中能经历SARS和新冠这两次烈性传染病，也算是“撞大运”了。
回想起20年前的SARS，这次新冠，人类在生命科学技术上的进步是巨大的。比如核酸检测技术，抗原检测技术，病毒基因测序等方面。人类社会的工业化能力与20年前相比，也完全不可同日而语。
作为中国，更是在这20年之中，在医疗技术、装备上，基本做到了和世界先进水平同步，有些方面甚至更强。比如，20年前我们没有N95口罩（尽管那时美国已经装备），现在我们可以供应全球。那时候我们缺少药物，现在我们很多药物也可以供应全球，等等。这些发展的成就，确实令人感到骄傲和自豪。
但，对于人类而言，在面对病毒这样一个几十亿年的古老问题时，依然是接近无解，20年的发展并不大。
尤其是我们，在生命科学领域，和世界先进水平的差距没有缩小，某些方面甚至有所扩大。在应对新冠的所有武器当中，你会发现，没有任何一项技术是我们的原创。
即使在不需要科技发明的应对策略方面，我们也依然是少了些科学，多了些蛮干，这方面回头看是非常清楚的。比如，现在看，3年前英国HNS提出的群体免疫策略是否是正确的？
科学不是信仰，信仰是对超自然的坚定不移的相信。但科学一定是对自然现象最可能正确的解释，是解决客观问题的当下最优解。全民科学素养的高低，在重大灾难性问题面前，其实决定了社会的下限。
而我们，位于科学知识塔尖的专家学者们，在这次疫情中表现又如何？我想全民是自有共识的。
科学首先要被尊重，科学才有价值。科学一旦可以被羞辱，社会就没有什么不可被羞辱，就没有什么灾难不会发生。
从2003到2023，最终，兜底疫情的其实是广大的医护人员。在北京，这点我感受更深。在本次疫情开始的时候，我就曾经说过，至少北京和广州，我是有信心的。作为当初受SARS影响最惨烈的两个城市，整个医疗体系抗压能力和韧性是值得信赖的。
一句时髦的话，我又开始喜欢北京了。
对于我们个人，在这种躲不开的流行病面前，我只有一句话：
相信科学，其余交给命运。
2023-01-10
附
件
相信大家都知道这个新冠变异株，为什么要写它？因为它最特别，才百十例病例WHO就要讨论它，今天欧美股市因为它暴跌，疫苗股因为它暴涨，冰火两重天。
它流量最牛，所以写写它。
为便于打字，称这个变异株为“新南非”，估计最后会被命名为“nu”（希腊字母第十三个）。
有关新南非的已知信息
1、抗原变异最大：
2、致病性区域变异：
也很大，但致病性是否增强，不一定，目前未知。
3、目前流行状况：
博茨瓦纳、南非、以色列和香港，确诊的大约100例。但估计至少南部非洲应该是很多了。
4、目前的核酸检测方法是否能检测出来？
能，不用担心。
5、目前疫苗对之是否有效：
极大概率接近无效（或者说有效的“门槛”比德尔塔进一步提高）。
有人推测是在HIV病人中产生的变异。这点说重要也重要，说不重要也不重要。说重要是指如果真是HIV导致的变异，那么后果可能就比较可怕。说不重要是指新冠出现啥貌似都不奇怪，也说不定未来和流感病毒等产生个啥新后代，反正你也拿孙悟空没辙。
有关新南非走势
1、是否会造成比德尔塔更广泛的传播？
不一定，变异多不一定就传播性更广，“老南非”看起来比新南非还厉害，最后也没广泛传播。
2、疫苗还有效吗？
很遗憾，在预防感染方面，目前所有苗估计都接近无效了，预防住院和重症估计还有小效果。从分析看，对现有苗而言，这次变异接近完全逃逸（有待WHO最后确认）。
3、“特效药”还有效吗？
所有“抗体类药物”由于机理（可以理解为疫苗下的蛋，蛋有效）原因，几乎肯定无效，包括去年懂王打的再生原的药物，以及前几天我国宣布的“双抗”药物。小分子药物，如辉瑞和默沙东的新药估计大概率依然有效。
4、是否会继续变异？
这当然无法预测。从这次变异程度看，接近于“新病毒”，就像我在群里开玩笑说是SARS3，是COVID21。其实，如果真是SARS3了也许反而更好了（瞎说的）
有关新冠病毒未来的应对观点
1、疫苗：
几乎可以肯定，所有技术路径中，未来只有mRNA苗可以跟得上新冠病毒的变异（假设疫苗还有效的话），目前上市的其他苗就洗洗睡吧。
也许未来唯一的解决方案是减毒活苗。
注：以色列有1例是接种了3针辉瑞苗后感染的。
2、mRNA苗面临的挑战：
非技术上的，而是审批法规上的挑战。目前美国FDA并不允许针对变异株的mRNA苗免做3期就上市，这是研发周期中最大的瓶颈，而流感苗更换毒株目前可免3期上市。会不会改变？我赌新南非成了气候就会。
注：mRNA苗可以模拟减毒活苗，但成本会高很多，据说10倍以上。
3、小分子口服药物还有希望
我个人就十分期待辉瑞的药物，如果这种药物能批成OTC（和其他感冒药类似药店随便买），就有更多的人就可以在早期使用（哪怕是盲用）。因为这种抗病毒药物无一例外的是用的越早越好，所以才有达菲对于流感可以不等病原学检测结果盲用的说法。
4、一旦新南非成气候，目前苗的加强针策略肯定没用。当然，你也可以理解为未来需要打的“新针”是加强针。
5、最担心的问题：
就我个人而言，最担心的不是目前疫苗是否有效，而是目前疫苗是否“有害”，也就是说新南非是否会有ADE出现（估计很快就会有实验结果出来）。如果有，目前接种过疫苗的反而不如不接种。
ADE的可能性多大？上帝才知道，我赌50%几率。
要问我现在打不打第三针，不知道，其实打不打估计没啥区别。要是现在一针都没打，建议稍微等等看ADE的研究结论再决定。当然，这是指国内，国外就别纠结了，打吧，走一步看一步再说。