躯体应激通过对机体结构和/或功能完整性的破坏而刺激中枢神经产生焦虑反应。强迫游泳等无法逃避的应激条件更适用于造成抑郁模型。
足部电击
使用具有电击控制器不锈钢栅栏的实验箱，可参考僵住实验等实验的电击条件，如大鼠电击0.5mA、0.5s。
束缚/固定应激
低温诱导应激
体温变化会激活机体的温度调节中心，并随后激活HPA轴从而诱发应激反应。将动物放于15～18℃的冷水中15～30min，或在4℃环境中放置15～30min，可进行急性单次应激或慢性应激(7～14天)。
噪音应激
噪音作为环境中的压力源可以导致睡眠障碍、焦虑、抑郁等精神障碍以及高血压、心律不齐等一系列不良反应。将15W扬声器置于动物笼具上方30cm处，连接0～26kHz白噪音生成器，给予动物100dB或以上的噪音。单次刺激4h可造成急性应激，每日4h刺激，持续14天可以造成慢性应激。
慢性温和不可预期应激
慢性温和不可预期应激，又称慢性温和应激、慢性不可预期应激或慢性可变应激，慢性应激反应和不可预测性增加的不确定性可以造成动物的焦虑和抑郁样反应，引发皮质酮分泌、HPA轴功能异常和氧化应激等一系列反应。实验使用雄性大鼠孤养，每日随机选取一种刺激，连续两天内刺激方法不重复，包括整晚光照、禁食、笼具倾斜、低温、强迫游泳、束缚、高架、振动等，持续3～4周。
皮质酮诱导的焦虑模型
动物躯体应激后激活HPA轴，刺激糖皮质激素等激素分泌并诱导动物的焦虑行为。通过注射啮齿类动物最主要的糖皮质激素-皮质酮，同样可以影响杏仁核神经元并诱导焦虑行为。雄性Wistar大鼠单次注射10mg·kg-1皮质酮12天可造成急性焦虑模型;雄性大鼠每天束缚4h后皮下注射皮质酮30mg·kg-1持续21天可造成慢性焦虑和抑郁样模型;雄性CL级中缅树鼩(130～150g)皮下注射皮质酮(27mg·kg-1)，持续21天也可造成慢性焦虑模型。
心理应激
心理应激模型基于动物存在与人类相似的情绪、心理冲突等反应，通过施加一些心理应激因素建立。
天敌暴露
社会隔离
啮齿类动物的社会隔离可以诱导动物的神经化学和神经内分泌功能变化和抑郁/焦虑样行为，建立焦虑和抑郁模型。该模型在群居的大小鼠雌雄动物上均可成功建立、但不适于大仓鼠等独居动物。早期社会隔离模型一般采取离乳大鼠(3周左右)单笼饲养至成年;成年社会隔离模型则采取单笼饲养4～10周造模。
昼夜节律变化
昼夜节律由松果体分泌褪黑素调节，光照节律变化同时涉及躯体和心理两个方面，啮齿动物接受不可预期光照变化后表现出急性应激反应，可通过昼夜颠倒光照，或在正常的昼夜光照循环中增加数个黑暗时段建立。但由于动物能够适应长期的节律改变，该应激只适用于急性模型。
不确定性空瓶饮水应激
慢性社会挫败应激
发育模型
产后应激
产前应激
孕期应激造成子代HPA轴功能和行为的异常，包括童年和成年期易怒，睡眠和饮食障碍及较高水平的情绪问题。通过对动物整个孕期进行慢性温和应激，或在孕期最后一周每日对动物进行束缚或电击1～3次可以建立产前应激模型。孕期感染造成的固有免疫激活模型也同样可以在子代造成焦虑样行为。
药物诱导的焦虑模型
药物诱导的焦虑模型基于临床发现的致焦虑药物建立，通常用于焦虑的神经生物学研究，也被用于抗焦虑药物的评价。
1-(3-氯苯基)哌嗪单盐酸盐(间氯苯哌嗪，mCPP)诱导的焦虑模型
mCPP最早在临床上发现可致焦虑，并可以导致动物脑内5-HT系统的变化，研究表明mCPP是5-HT受体激动剂，对5-HT1B和5-HT2C等均有激动作用。通过雄性大鼠或小鼠适应饲养后按2mg·kg-1皮下注射mCPP建立模型，30min后使用明暗箱测试其焦虑行为。
其他药物诱导的焦虑模型
除了上述药物以外，以往的研究表明肾上腺素能药物(如肾上腺素、去甲肾上腺素、育亨宾等)、拟胆碱药(如槟榔碱)、GABA受体激动剂、胆囊收缩素、二氧化碳、乳酸钠、咖啡因和氟马西尼等可以诱导焦虑模型的建立，成瘾药物的戒断也同样可以造成动物的焦虑模型，但这些模型均多用于药物作用机制的研究，并不常见于药效学评价。
药物诱导的惊厥模型
遗传动物模型
GABA是中枢神经系统的抑制性神经递质，GABA能网络在焦虑症的发病机制和临床治疗中都发挥着重要作用。GABAA受体亚单位GABAAγ2、GABAAα1和GABAAα2的敲除小鼠在BDZs的作用机制研究中发挥了重要作用。参与GABA合成的谷氨酸脱羧酶GAD65的无效突变小鼠则出现杏仁核和海马体的过度兴奋以及焦虑样行为。
其他基因动物模型
非人灵长类动物焦虑模型
非人灵长类动物与人类系统发育相近，且对诱发人类焦虑的条件产生相似的生理和行为反应，这是啮齿类动物模型所不能比拟的。其中狨猴由于体型小、易圈养，且不属濒危动物，常用于非人灵长类动物焦虑模型的研究。与啮齿类动物模型相似，非人灵长类动物模型也包括条件化焦虑模型如冲突模型，非条件化焦虑模型如旷场实验、明暗箱等行为性模型，非自愿社会隔离、群居接触、人类威胁、天敌对抗等社会行为模型以及PTZ等药物诱导的焦虑模型等，目前已经建立了超过30种非人灵长类焦虑模型，但由于实验成本和操作等问题，其应用仍受到一定限制。
注意事项：
1、实验动物和品系的选择
大鼠和小鼠是临床前焦虑研究中最常用的模型动物。在药效学评价实验设计中，首先应尽量同时考察药物在大小鼠的抗焦虑作用，对于存在物种敏感差异的模型则仅选用敏感物种，如大鼠对社会学行为较为敏感，因此群居接触实验一般优先使用大鼠。其次，应考虑在同一物种内，不同品系的动物对焦虑模型的敏感程度:不同品系的大鼠和小鼠对同一模型的敏感度均存在一定差异;如C57BL/6小鼠在慢性温和应激中表现出焦虑和抑郁样行为，而ICR小鼠仅表现出抑郁样行为;Wistar大鼠在群居接触实验中较SD大鼠更为敏感。在基因敲除动物中，不同品系动物的焦虑程度和对药物的敏感度也同样存在差异。因此在抗焦虑药物非临床药效学评价的实验设计中，首先应选择焦虑敏感的动物品系;其次为增加动物遗传背景的复杂性，优先选用远交系动物;在此基础上，应同时覆盖大小鼠，并在条件允许下进行多品系比较，以期获得更全面的药效学评价结果。
2、动物性别差异
对基于社会行为的焦虑模型，涉及社会等级和从属关系的模型一般只在雄性动物中建立，雌性动物之间很难建立起等级从属关系，因此在慢性社会挫败应激和拥挤等模型中只使用雄性动物;与之相反，雌性动物对社会隔离模型(孤养)较雄鼠更为敏感。此外，已经基于雌性动物的生理机制建立了一些焦虑模型，例如使用黄体酮和电击探头埋藏共同建立的雌性大鼠经前综合征焦虑模型，药物诱导的大鼠围绝经期动物模型等。但是，在雌性动物上很难模拟人类雌性产生情绪障碍的心理社会因素，目前尚没有建立起公认的标准化雌性动物的焦虑模型。鉴于雌性焦虑障碍的高发病率以及相应模型和药物的缺乏，亟待进一步开展雌性焦虑障碍模型的研究。
3、需要排除的作用
4、给药方式的规范性
在非临床药效学评价中，除了模型选择和设计的规范性外，还需要考虑动物给药的规范性。对待测药物，应考察不同给药方式的作用。虽然在临床前研究中经常使用腹腔注射给药，但考虑到后期的临床转化与应用，应尽量考察口服给药的药效。此外，抗焦虑药物的动物实验研究往往以单次给药为主，但临床前研究中应包含长期给药方案，一方面避免遗漏慢性有效的药物如抗抑郁药物SSRI等，另一方面则需要考虑长期用药造成的药物耐受性。
5、实验实施的规范性
由于抗焦虑药物药效学评价模型中广泛涉及动物的行为学指标，因此实验操作的规范性直接决定了结果评价的准确性与一致性。
动物的提前适应
实验条件与实验人员的规范性
在实验测试中，每只动物进入仪器前应使用75%酒精擦拭仪器以去除上一只动物在仪器中遗留气味的影响。在需要使用垫料的实验如电击探头埋藏实验等中，每只动物应更换新的垫料。在行为学仪器和操作人员之间设置帘子避免人员的干扰和光线变化对软件识别等的影响。实验人员在操作中应避免使用香水和有气味的化妆品和其他物品。实验人员应保持稳定，避免在实验中更换人员，避免无关人员在操作期间穿行。考虑昼夜节律的影响，啮齿类动物在下午活动较少，而较多地处于睡眠状态，因此行为学检测一般在上午8:00～12:00之间进行。此外，在条件允许下应采用盲法设计，行为学测试人员对分组信息不知情。
实验操作的规范性
动物放入仪器位置和动物头的方向需一致，一般背向操作人，面向开臂、旷场中心等造成焦虑冲突的位置，T迷宫则按设计而定;实验人员的给药、放置等操作应轻柔快速且稳定，尽量避免造成疼痛不适和冲击。
动物分组的规范性
鉴于动物个体差异的影响和行为学指标的特点，每组同性别动物应不少于15只，在雌雄兼用的实验中应做到性别平衡。待测药物在药效学评价设计中应至少设置3个剂量组，动物分组应按体重随机分布。
应选择一些对不同药物均具有较好敏感性的模型，从而尽可能对药物的抗焦虑作用进行全面评价，同时，应该设计排除其他精神神经作用的实验。
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