假单胞菌属（Pseudomonas）是最多样化和普遍存在的细菌属之一，其物种存在于沉积物、临床样本、植物（或植物根际）、患病动物、水、土壤、海洋、沙漠等，这反映在它们多变的代谢能力和广泛的适应环境的潜力上。
假单胞菌属是一类革兰氏阴性的好氧或微需氧的细菌，属于Proteobacteria（变形菌门），代表种包括：
Pseudomonasaeruginosa（铜绿假单胞菌）
Pseudomonasputida（恶臭假单胞菌）
图源：CDC
假单胞菌属是机会性病原体，是全世界医院获得性感染的主要原因。它可以侵入多个器官系统，包括血液、肺、软组织（皮肤、肌肉和肌腱）、身体的其他部位。症状取决于感染部位。
假单胞菌属与其他菌属如葡萄球菌、普雷沃氏菌属、不动杆菌属、芽孢杆菌属、肠杆菌属、肠球菌属等菌属有互作关系。
假单胞菌不被认为是肠道微生物组的典型成员，并且假单胞菌在肠道定植与发生肺部感染和死亡率的风险增加有关。
研究表明，假单胞菌与肠道屏障功能障碍和感染有关，可能导致败血症和多器官功能障碍综合征。此外，假单胞菌与炎症性肠病的发生也有关系，它在IBD患者的肠道中检测到丰度更高，而且它参与引起其他菌群的失衡会影响疾病的进展。
细菌有可能在人体内的不同部位之间转移，防止肠道定植或肠道到其它器官尤其肺部的传播，可能是预防重症患者假单胞菌感染的有效策略。
假单胞菌属（Pseudomonas），是革兰氏阴性、好氧菌属，于1894年被描述，是最多样化和普遍存在的细菌属之一。有些物种对人类、动物或植物具有致病性。
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假单胞菌属（Pseudomonas）属于假单胞菌科，包含200多个有效描述的物种。该属的成员表现出大量的代谢多样性，因此能够在广泛的生态位中定居。
它们易于体外培养，并且越来越多的假单胞菌菌株基因组序列可供使用，这使得该属成为科学研究的绝佳焦点。
PhotographbyKaterynaKon
研究最好的物种包括铜绿假单胞菌。直的或略微弯曲的棒状但非螺旋状，0.5–1.0×1.5–5.0μm。由一根或数根极鞭毛运动；很少不动。在某些物种中，也可能形成短波长的侧鞭毛。有氧，具有严格的呼吸型代谢，以氧为末端电子受体；在某些情况下，硝酸盐可用作替代电子受体，从而允许厌氧生长。
大多数物种（不是全部）无法在酸性条件（pH4.5或更低）下生长。大多数物种不需要有机生长因子。氧化酶阳性或阴性。过氧化氢酶阳性。化学有机营养的。
——分布广
假单胞菌属是变形菌门的一个庞大而多样的属。从北极苔原到热带雨林，从干旱的土壤到雨云，几乎在地球的每个角落都可以找到该属的成员。这种令人难以置信的环境适应性归功于假单胞菌非凡的新陈代谢多样性。
——野蛮生长
假单胞菌可以在0至42°C的温度范围内生长，甚至可以在更极端的温度下存活。它们对营养的需求很少，可以利用多种碳源。尽管假单胞菌在有氧环境中生长最佳，但它们也可以利用氮进行厌氧呼吸。
它们可以作为自由生活的浮游细胞或作为生物膜群落的成员生活，并且具有将微生物信号和环境线索转化为特定生态位过程的非凡能力。
基因组分析表明，许多其他因素有助于假单胞菌属的多样性和适应性。除了赋予调节和代谢灵活性的常见基因的大量等位基因差异外，水平基因转移影响了致病性假单胞菌属的能力。
第一个假单胞菌基因组测序于2000年，有630万个碱基对，是当时最大的细菌基因组测序。基因组包含大量参与分解代谢、运输、流出、运动和信号响应调节的基因。
事实上，铜绿假单胞菌基因组中超过8%的基因被认为参与了调控，这远远超过了在任何其他细菌基因组中观察到的百分比。很明显，假单胞菌成功的关键在于它可以表达其基因的可塑性，这是由多层监管复杂性提供的。
SemPhotographbyDavidM.Phillips
自2000年以来，已测序的1000多个假单胞菌基因组中的绝大多数都是铜绿假单胞菌的临床菌株。
总的来说，铜绿假单胞菌基因组的主要部分（约4000个基因）在所有菌株中都是保守的，代表了“核心基因组”。多达另外20%的基因驻留在共同代表“附属基因组”的基因组岛上。正是这个附属基因组赋予了铜绿假单胞菌的可塑性，并包含许多参与代谢、毒力和抗生素抗性的基因。
由于已在测序分离株的附属区域鉴定出大约10000个独特基因，因此估计铜绿假单胞菌泛基因组可以接近甚至超过100000个基因，这意味着假单胞菌这一物种的遗传库将远远超过人类。
该属的分类学多年来一直存在争议，因为许多最初包含在假单胞菌属中的细菌类群已被重新归类为其他属或来自不同类别的变形杆菌的物种。
可以根据16SrRNA、gyrB、rpoB和rpoD基因的序列分为三个谱系和13个群。
临床常见菌种主要包括：
铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)
斯氏假单胞菌(Pseudomonasstutzeri)
恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)
荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)
门多萨假单胞菌(Pseudomonasmendocina)
产碱假单胞菌(Pseudomonasalcaligenes)
假产碱假单胞菌(Pseudomonaspseudoalcaligenes)
其它菌种见附录一
致病性菌株见附录二
详见附录三
此外，铁是细菌必需且稀缺的营养素，也是重要的信号因子。铜绿假单胞菌已经开发出多种铁吸收系统来隔离足够的铁以维持其生存，在毒力因子的释放和生物膜的形成中具有重要的调节作用。
假单胞菌适应进化的特性对人类既有益又有害。
——有益
一方面，我们利用假单胞菌的力量进行生物修复和生物防治。例如，荧光假单胞菌和P.protegens已被证明在害虫控制和作物保护方面特别成功，它们被认为可以战胜和/或对抗植物病原体。
假单胞菌的分解代谢能力也被用于杀虫剂、重金属和碳氢化合物（例如石油泄漏）以及许多其他污染物的生物降解和/或解毒。
——有害
另一方面，某些种类的假单胞菌对植物和动物具有致病性，导致极难根除的感染。例如，铜绿假单胞菌是世界范围内医院获得性感染最常见的原因之一，并在使用消毒剂和抗生素后存活下来。
它可以在许多解剖部位引起感染，包括皮肤、大脑、眼睛、耳朵、泌尿道、肺部等。免疫抑制的个体，尤其是那些有过度烧伤、囊性纤维化或中性粒细胞减少症的个体，尤其处于危险之中。（这在后一章节会详细介绍）
一般非特异性症状（许多疾病中常见的症状）包括：
假单胞菌感染的症状取决于它们发生在身体的哪个部位。
假单胞菌（Pseudomonas）可引起以下器官感染：
耳朵（外耳炎或游泳者的耳朵）：
疼痛、水肿（肿胀）、压痛和分泌物
皮肤：
假单胞菌通过压疮、烧伤和手术伤口或从血流进入菌血症患者的皮肤，还可能引起毛囊炎等。
具体可表现为：脓肿（感染肿块）、皮疹、脓液、皮肤溃疡、坏死组织（皮肤变黑，表明组织正在死亡）。
骨骼或关节：
受影响区域行动不便、关节或背部疼痛、肿胀、疼痛或发热。
这些通常是由于静脉内(IV)药物使用或感染的手术伤口或受伤造成的伤口细菌传播到皮肤、骨骼和关节的结果。
伤口：
伤口有分泌物或结痂（通常是黄绿色），可能有甜味或难闻的气味。
消化道：
阑尾炎（由于治疗导致白细胞低的人发生肠道感染）腹痛、腹胀和腹泻的症状。
肺：
假单胞菌可能会导致严重的肺炎，通常发生在住院、已经生病和免疫功能低下的人身上。它可引起囊性纤维化患者的慢性肺部感染（遗传病），支气管扩张（气道永久性扩张），或慢性阻塞性肺病。
具体可表现为：呼吸急促、胸痛、咳痰（伴有白色、黄色或绿色粘液）和充血。
泌尿道：
排尿疼痛、尿液难闻或有甜味、尿急、尿液浑浊。
因此，假单胞菌感染的特征在于广泛的症状。
紧急情况下：呼吸急促、心率加快、脉搏微弱、意识模糊、发烧、发抖或剧烈疼痛是败血性休克的症状，是对血流感染的全身反应。
在极少数情况下，心脏瓣膜可能会受到感染，尤其是在静脉注射药物的人群中。
脏东西的细菌可以进入血液，会传播到心脏并感染心脏瓣膜，这种情况称为心内膜炎。
未经治疗、治疗不足或复发的假单胞菌感染会导致更广泛的感染，例如败血症，这可能是致命的。
更可能出现严重并发症的高危人群包括：
值得注意的是，假单胞菌属内的抗生素耐药性正在增长。这些细菌正在寻找新的方法来避免死于以往最强大有效的抗生素。
假单胞菌属不被认为是肠道微生物群落的典型成员，肠道定植假单胞菌属与发展肺部感染和死亡风险增加有关。
假单胞菌属的过度生长可能会导致肠道炎症和系统性炎症反应。
假单胞菌属感染会引起机体的Th17细胞反应和系统性炎症反应，因此，干预Th17细胞免疫反应可能是缓解肺炎的有效方法。此外，假单胞菌属也可以通过产生GABA来影响蛋白质代谢和细胞稳态，从而影响宿主的摄食行为。
假单胞菌属与其他菌属如葡萄球菌属和普雷沃氏菌属等，共同存在于囊性纤维化患者的肺部感染中。
假单胞菌属与其他菌属如不动杆菌属（Acinetobacter）等一起被发现在冷鲜乳中，产生脂肪酶和蛋白酶，参与乳制品和肉类的变质。
假单胞菌属与其他菌属如Bacillus、Enterobacter、Enterococcus等一起参与了肠-肺轴的微生物和免疫调节，影响呼吸道疾病的发生和发展。
研究表明，假单胞菌属与肠道屏障功能障碍和感染有关，可能导致败血症和多器官功能障碍综合征。假单胞菌属与肺部疾病也有关联，如支气管扩张症。
肺部疾病
研究发现，肺部假单胞菌属感染会影响肠道菌群，而通过调节肠道菌群可以影响肺部疾病的治疗效果。
肠道定植通常先于肺部感染，并且相同菌株经常在肠道和肺部中发现，表明肠道充当了假单胞菌属的储存库，可以传播到肺部和其他感染部位。
肠道微生物群的免疫调节对呼吸道疾病的发生有影响，肠道共生菌通过屏障效应提供菌群抵抗力，从而保护肠道生态环境不被改变。
炎症性肠病（IBD）
假单胞菌属与炎症性肠病的发生也有关系。
研究表明，IBD患者肠道中假单胞菌属的种类和数量与非IBD患者存在显著差异。
其中，克罗恩患者中假单胞菌属的检出率明显高于非IBD患者。此外，假单胞菌属的多样性在活动性IBD患者中也明显降低。这些结果表明假单胞菌属可能与IBD的发病机制有关。具体而言，假单胞菌属可能通过影响肠道菌群的平衡和多样性，导致肠道免疫系统的异常反应，从而引发IBD的发生。
因此，调节肠道菌群可能是预防和治疗肠道疾病的一种新策略。
铜绿假单胞菌能够以最低的营养需求生存并耐受各种身体条件，这使得该生物体能够在社区和医院环境中持续存在。
图源：EYEOFSCIENCE/SCIENCEPHOTOLIBRARY
引发感染
铜绿假单胞菌是一种机会性病原体，这意味着它利用宿主防御系统中的一些漏洞来引发感染。
铜绿假单胞菌是世界范围内医院感染的罪魁祸首，其医学和兽医重要性日益增加，并且主要在免疫系统受损的患者中引起感染。
这种细菌几乎从不感染未受损的组织，但如果组织防御以某种方式受损，它就会发起攻击。
铜绿假单胞菌可能引起尿路感染、呼吸系统感染、皮炎、软组织感染、菌血症、骨和关节感染、胃肠道感染和各种全身感染，特别是在严重烧伤患者和免疫抑制的癌症和艾滋病患者中。
在免疫缺陷的人群中，如严重烧伤患者、人工呼吸机使用者和支气管扩张症患者。
铜绿假单胞菌感染会导致肺部炎症和肺损伤，引起细胞浸润和肺泡水肿。在肺移植患者中，铜绿假单胞菌的分离率更高，但与非囊性纤维化肺移植患者相比，死亡率没有增加。铜绿假单胞菌感染会导致肺血管通透性增加，从而引起肺水肿。
耐药性
铜绿假单胞菌显示出对抗生素的高内在耐药性，并具有获得新耐药机制的非凡能力。由于临床治疗选择有限，多重耐药(MDR)铜绿假单胞菌分离株的流行率不断上升是一个全球性健康问题。
对来自西班牙两个不同地区的儿童粪便样本中铜绿假单胞菌的发生率、抗菌素耐药性表型、毒力基因型和遗传谱系表征数据显示：从1,443个粪便样本中，有72份分离分离出来铜绿假单胞菌，并检测到低水平的抗菌素耐药性：头孢他啶(8%)、头孢吡肟(7%)、氨曲南(7%)、庆大霉素(3%)、环丙沙星(1%)和亚胺培南(1%)；对美罗培南、阿米卡星、妥布霉素、左氧氟沙星和粘菌素敏感，此外还发现了四种多重耐药菌株。
定植
人类粪便样本中的定植率范围为2.6%至24%。关于铜绿假单胞菌分离株在健康人粪便中定殖的数据很少。
其他研究表明，肠易激综合征患者的小肠和粪便样本中铜绿假单胞菌的定植率很高。迄今为止，关于铜绿假单胞菌分离株在健康人粪便中的定植及其抗菌素耐药性和毒力特征的数据相对较少。
尽管肠道微生物群作为抵御肠道病原体的屏障，但铜绿假单胞菌通过产生一系列令人印象深刻的毒力因子，克服了肠道微生物群和先天免疫系统介导的定植抵抗。
铜绿假单胞菌凝集素LecA和LecB以及细胞外附属物，如鞭毛和菌毛，在细菌附着到宿主上起着重要作用，并与粘附有关。
此外，铜绿假单胞菌携带属于双伙伴分泌（TPS）家族（也称为Vb型分泌系统，T5bSS）的大型蛋白质系统，TPS系统主要由分泌的TpsA效应蛋白及其TpsB伙伴转运蛋白组成。TpsA1(CdiA2,573kDa)和TpsA2(CdiA1,361kDa)通过接触依赖性生长抑制系统(CDI)以及粘附和生物膜形成促进细菌竞争。
因此TPS系统效应子被指定为对革兰氏菌有益的主要毒力决定因素阴性病原体。
铜绿假单胞菌等的特殊能力引起如此多样化感染的假单胞菌属是因为它们能够产生名副其实的毒力因子库，包括毒素、生物膜、蛋白酶和溶血素。
考虑到铜绿假单胞菌的医学重要性，假单胞菌领域的大部分研究工作都致力于了解影响这些毒力因子释放的调节、生物合成和环境因素。
此外，它们还可以获得赋予进一步抗菌素耐药性的移动遗传元件；因此，可以鉴定出泛耐药菌株。
假单胞菌感知和适应环境的能力导致了一系列活动，例如许多酶和其他生物分子的分泌。虽然这些毒素、降解酶和抗菌剂可以将假单胞菌的环境转变为理想的微生物生态位，但它们可能对植物和动物宿主造成严重后果。例如，绿脓素是一种蓝/绿色色素毒素，它赋予铜绿假单胞菌培养物特有的颜色，并作为一种抗菌剂可以杀死竞争性微生物。然而，它也会破坏真核细胞过程，这会对人类细胞产生不利影响。
过去几年的工作提供的证据表明，群体感应是一种通用的调节机制，它允许细菌以种群密度依赖的方式发起统一、协调的反应，以完成即使不是不可能，也很难完成的任务。
过去几年的工作表明，群体感应对于一系列毒力因子的表达以及铜绿假单胞菌中生物膜的形成至关重要，因此代表了设计用于治疗铜绿假单胞菌的新型药物的有吸引力的目标感染。
此外，细胞间通讯能力也在许多额外的假单胞菌中得到证实。铜绿假单胞菌，因此可以用于设计新型药物来治疗铜绿假单胞菌感染。
扩展阅读：细菌如何交流和占地盘——细菌的群体感应和生物膜
对于免疫功能低下的患者，应特别注意水的纯度，有些水中可能含有假单胞菌等细菌。
研究发现用海洋益生元岩藻依聚糖补充饮食可以通过抑制分泌性毒力因子(TpsA/CdiA)与粘蛋白的相互作用并促进有益种群的生长，从而介导铜绿假单胞菌从肠道菌群失调和去定植中的早期恢复。
芪归饮是一种用于治疗铜绿假单胞菌感染的中药。在门和属水平上显著抑制脱铁杆菌和粘孢子菌的过度积累。鉴定了11种潜在的代谢产物，这些代谢产物在铜绿假单胞菌感染中异常表达，服用芪归饮显著逆转。
此外，部分研究表明以下物质也可以抑制肠道内的假单胞菌属。
假单胞菌属因其复杂的信号和调节系统，特别是细胞密度依赖性群体感应而被广泛研究。未来只有了解复杂调节回路中涉及的机制，才能确定新型抗菌方法的可能目标。铜绿假单胞菌中的锌、铁稳态是替代抗菌策略的一个有希望的目标。
由于其复杂性和适应性，它存在于无数的环境和临床生态位中，以及它在不同层面（种内、种间和与其宿主）相互作用的能力，假单胞菌属很可能在未来许多年内吸引更多研究人员。我们期待未来有更好的解决假单胞菌属，尤其人类病原体铜绿假单胞菌的抗菌策略。
附录一：
其他菌种
附录二：
致病菌菌株
附录三：
可能参与的代谢
花青素-肠道微生物群-健康轴
经常听到一些专家在介绍食品或保健品时说富含花青素，那么究竟什么是花青素？对我们的健康又有何益处？
花青素是在植物组织中发现的天然水溶性色素，水果、蔬菜、花卉中的呈色物质大部分与之有关，是类黄酮的一个亚类，迄今为止已鉴定出700多种结构不同的花青素。
花青素是一种重要的营养素，具有多种生物活性和保健作用，如抗氧化、抗炎、抗癌、降血压、降血糖、保护视力及心血管健康。
花青素在消化过程中还会影响肠道中的细菌代谢。花青素及其衍生物还通过调节肠道屏障功能和有益细菌的定植来促进肠道健康，从而更好地抵御病原体，改善营养代谢和整体免疫反应。
本文还总结了膳食花青素对健康的直接影响，以及肠道微生物群作为“媒介”时的影响。花青素-微生物的相互作用可能成为肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病、炎症性肠病、癌症、慢性肾脏病和骨关节炎等疾病的治疗新途径。
目录
2.膳食花青素在人体内的吸收和代谢
3.花青素对肠道微生物群的影响
4.花青素-微生物群对肥胖的改善作用
5.花青素-肠道菌群对糖尿病的影响
6.花青素改善心血管疾病
7.花青素降低神经退行性疾病风险
8.花青素对其他疾病的影响
9.日常补充膳食花青素的一些建议
花青素又称花色素，是自然界一类广泛存在于植物中的水溶性天然色素，是花色苷水解而得的有颜色的苷元。
水果、蔬菜、花卉中的主要呈色物质大部分与之有关。在植物细胞液泡不同的PH值条件下，花青素使花瓣呈现五彩缤纷的颜色。
已知现有的花青素多达几百种，食物中重要的有6种，即天竺葵色素、矢车菊色素、飞燕草色素、芍药色素、牵牛花色素和锦葵色素。
花青素具有2-苯基苯并吡喃结构，具有完全不饱和的C环和3位的羟基。
植物性食物中主要花青素的结构
LiangA,etal.CritRevFoodSciNutr.2023
（A）花青素中的2-苯基苯并吡喃骨架（B）附着在糖基化花青素上的常见糖部分（C）植物性食物中常见的花青素（D）酰化花青素（E）吡喃花青素
植物性食品中花青素的浓度和组成高度依赖于植物品种、生长区域、植物部位、加工方法和测量方法。
花青素在各种红色、紫色和蓝色水果（如浆果、石榴、血橙和红梅）中含量丰富，这些水果代表了人类饮食中花青素的主要摄入。
常见水果中的花青素
花青素在不同酸碱度下颜色不同
花青素在水果中根据pH条件，它会显示红色（pH<3）、紫色（pH=7-8）及蓝色（pH>11）。
例如飞燕草色素通常存在于花朵和葡萄中，它们提供蓝紫色，而天竺葵色素为许多浆果和水果提供橙色和红色，包括树莓、草莓和石榴。
酰化花青素具有更强的耐热性和耐光性
酰化花青素是通过糖基和有机酸的乙酰化酯键得到的，进一步扩大了食品中花青素的多样性。常见的酰化酸包括脂肪酸（乙酸、丙二酸、苹果酸、草酸和琥珀酸）和环状酸（对香豆酸、咖啡酸、芥子酸、没食子酸和阿魏酸）。
在葡萄中鉴定出酰化花青素，在黑胡萝卜、红薯和红甘蓝中发现了肉桂酸酰化的花青素。在红萝卜中发现了多达12种酰化花青素。
酰化花青素在加工过程中表现出更强的耐热性和耐光性，因此被广泛用作食品工业中的着色剂。
吡喃花青素具有更强的抗氧化能力
吡喃花青素是另一组具有额外吡喃环的花青素，主要在红酒的酒精发酵和陈酿过程中产生。少量吡喃花青素天然存在于血橙、草莓和黑加仑等水果中。
吡喃花青素的主要类别包括A型和B型视黄素、甲基吡喃花青素、羟基苯基吡喃花青素和黄烷基吡喃花青素。
相较于单体花青素，吡喃花青素，在更大范围的pH条件下保持其颜色，这是因为额外的吡喃环可以防止亲核攻击和无色甲醇碱的形成。
吡喃花青素在二氧化硫漂白和热降解过程中也具有更大的稳定性，并且相对于单体花青素具有更强的抗氧化能力。
由于这些原因，吡喃花青素作为颜料和生物活性剂广泛用于食品加工。
膳食花青素是指可以通过饮食摄入的一类花青素，广泛存在于深红色、紫色或蓝色蔬菜水果中，如葡萄、蓝莓、紫甘蓝、紫薯、黑枸杞等。
膳食花青素的代谢和治疗活性取决于其生物可及性（可从食物基质中获得的量）和生物利用度（在人体肠道中的吸收）。这受到许多因素的影响，包括化学结构、与食物基质的相互作用、其他膳食化合物的存在以及个体遗传学和生理学差异。
★不同结构的花青素消化率存在差异
例如，具有双糖部分的糖基化花青素相对于单葡萄糖苷和苷元更耐消化。酰化花青素的消化率低于非酰化化合物，主要是因为极性降低和酰基的阻碍。吡喃花青素和聚合物花青素在刺激消化过程中更稳定。
花青素及其衍生物在人体内的消化吸收发生在胃、小肠和大肠中。
食用食物后第一个吸收花青素的部位是胃，在胃中，一小部分花青素穿过胃细胞屏障（大部分以完整的糖基化形式），并在血浆中检测到。
在胃内，花青素保持相对稳定，在大鼠胃肠道研究期间，从流出物中可回收总摄入花青素的75-79%，在体外研究期间可回收75-88%。
胃吸收效率受膳食成分影响
胃吸收效率也受到膳食成分的影响，在高葡萄糖（>40mM）存在的情况下，花青素通过胃细胞屏障的摄取速率显著降低。
参与胃中花青素代谢的蛋白
胃胆转位酶是一种膜蛋白载体，可将完整的花青素转运穿过胃屏障。花青素的糖苷部分优先满足双转位酶提供的结构规格，因此无需去糖基化即可被吸收。
后来，葡萄糖转运蛋白GLUT1和GLUT3也参与了胃对花青素的摄取。花青素中的A环和C环以及葡萄糖部分在与人类GLUT1和GLUT3载体的跨膜结合中起重要作用。
其他参与花青素在胃中吸收的转运蛋白包括单羧酸转运蛋白（SMCT1和SMCT2）和有机阳离子/阴离子转运蛋白（OCT1和OAT2）。
胃以前被认为是花青素吸收而非代谢的部位，直到最近在胃上皮细胞中发现结合酶活性才证实了胃的代谢功能。
此外，红酒中花青素在体外消化（使用胃MKN-28和肠道Caco-2细胞）过程中代谢物malvidin-3-O-葡糖苷酸的存在提供了花青素在胃内代谢的证据。
空肠（小肠中部）是花青素吸收的主要部位。花青素在小肠内的吸收通过膜转运蛋白促进的被动扩散或主动转运发生。
花青素的主动转运吸收
与胃吸收类似，完整的糖基化花青素被肠上皮细胞内的转位酶和葡萄糖转运蛋白（SGLT1和GLUT2）吸收。
SGLT1转运蛋白是一种在肠细胞顶端表面发现的钠-葡萄糖共转运蛋白1，而GLUT2转运蛋白是主要在上皮细胞基底外侧膜上发现的促进载体。这两种转运蛋白都与花青素的葡萄糖部分相互作用，并负责基于葡萄糖的花青素的肠道吸收。
除了己糖转运(糖、葡萄糖、果糖等简单碳水化合物的转运系统)外，最近发现有机阴离子转运多肽转运体(OATP)也参与了大鼠空肠上皮对完整β型酰化花青素的吸收，但其吸收率很低，仅为0.2%~2.2%。
花青素的被动扩散吸收
另一方面，当花青素被乳糖酶-根皮苷水解酶、β-葡萄糖苷酶、α-鼠李糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶等水解为其苷元形式时，花青素通过肠上皮的被动扩散吸收。
花青素的转运速率
最近使用Caco-2细胞(人类结直肠腺癌细胞)作为人类肠道屏障功能的模型，可以评估花青素的运输，并表明运输效率取决于附着在花青素骨架上的苷元或糖的类型，以及花青素是否为聚合物。
Caco-2细胞模型还估计，达到系统循环的花青素比例约为总膳食摄入量的1%。
肠道内花青素的代谢
在肠道内吸收的花青素经历第一阶段代谢，包括氧化、还原和水解，但它们发生的频率较低，在多酚代谢中也不太重要。
第二阶段的生物转化更加密集和快速，它们首先发生在小肠，然后发生在肝脏和肾脏。一旦被肠细胞吸收，花青素及其分解代谢物就会发生结合反应。
包括分别由UDP葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）、硫转移酶（SULT）和邻苯二酚-O甲基转移酶（COMT）催化的葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化。
这些生物转化产生葡萄糖醛酸、硫酸盐和甲基化代谢产物，这些代谢产物由活性ATP结合盒蛋白转运，因为它们过于亲水，无法被动扩散到细胞中。
活性ATP结合盒蛋白——一个膜内在蛋白质超家族。将ATP水解释出的能量提供给各种分子进行穿膜转运。
花青素进入血液后，通过门静脉分布到肝组织，进行进一步的偶联反应，增加其在水中的溶解度，并最终促进其在尿液中的排泄。
膳食中花青素的低生物利用度以及粪便和尿液样本中花青素的低回收率表明，花青素在结肠中会被降解。
例如，食用覆盆子后，总膳食花青素的40%从回肠液中回收。这些来自小肠的未被吸收的花青素通过细菌或化学降解进行生物转化，潜在地提高了它们的生物利用度，并允许通过结肠上皮壁吸收。
花青素的微生物降解需要多种细菌，如拟杆菌、Enterococcuscasseliflavus、优/真杆菌属（Eubacterium）和梭状芽胞杆菌（Clostridium）等，它们产生各种酶，如β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶和α-鼠李糖苷酶，用于微生物分解代谢。
原儿茶酸是最丰富的代谢物
由于这些相互作用，通过肠道微生物降解产生了各种代谢产物。代谢物原儿茶酸占花青素摄入量的73%，是花青素消耗后最丰富的人体代谢物。
桑椹的矢车菊素-3-O-葡萄糖苷和矢车菊苷-3-O-芸香糖苷的体外粪便发酵产生了原儿茶酸、对香豆酸和间苯三酚醛，而飞燕草素-3-O-芸香糖苷的发酵产生了没食子酸、丁香酸和间苯三酚醛。
其他花青素的代谢产物
在与结肠细菌孵育24小时后，Malvidin-3-O-葡萄糖苷会完全代谢为丁香酸。
如体内人体研究和体外研究所示，天竺葵素-3-O-葡糖苷被代谢为4-羟基苯甲酸。
六种主要花青素及其结肠代谢物
★花青素的主要代谢物对人体健康有益
原儿茶酸
原儿茶酸是一种水溶性酚酸成分，并且是很多中药中的活性物质，其不仅具有抗血小板凝集、降低心肌耗氧量、提高心肌耐氧能力、减慢心率、抑菌、镇痛等药理活性，还具有抗氧化、抗肿瘤和神经保护作用。
没食子酸
没食子酸具有抗炎、抗突变、抗氧化、抗自由基等多种生物学活性；同时没食子酸具有抗肿瘤作用，可以抑制肥大细胞瘤的转移，从而延长生存期；对肝脏具有保护作用。
丁香酸
丁香酸可以抑制炎症反应，减轻炎症症状；同时丁香酸具有抗菌作用，可以抑制多种细菌和真菌的生长；丁香酸还能够降血糖、降血脂。
肠道微生物在花青素的去酰化起重要作用
此外，人体肠道微生物组在花青素的去酰化过程中发挥重要作用，释放出具有更高生物利用度的酚酸。
花青素衍生的代谢物可能比母体花青素表现出更强的稳定性和生物活性，并可能调节人体肠道微生物组成。
肠道微生物群受年龄、体重、饮食模式、抗生素治疗和宿主遗传的影响，并且个体之间(以及个体内部)存在差异。这种变化可能会影响膳食花青素的生物利用度和代谢。
花青素及其结肠代谢物通过其生物活性直接改善健康，并通过重塑肠道微生物组的组成和操纵短链脂肪酸的产生间接改善健康。
花青素及其代谢物目前被认为是改变肠道微生物群的调节剂，主要是通过促进有益菌的增殖和抑制有害菌的生长，许多不同模型的研究都观察到这一点。
促进了有益菌的增殖
研究发现黑米中分离的矢车菊素-3-葡萄糖苷在体外发酵条件下对青春双歧杆菌（B.adolescentis）、婴儿双歧杆菌（B.infantis）、双歧双歧杆菌（B.bifidum）和嗜酸乳酸杆菌（L.acidophilus）的增殖具有促进作用。
培养48小时后还观察到生长培养基pH值的降低，这归因于由酚酸和短链脂肪酸组成的有机酸的产生。双歧杆菌和乳杆菌的数量增加。它们通过竞争底物和粘附位点以及降低结肠腔内pH值来对病原体产生抗菌作用。
研究发现，降低结肠内pH值可抑制肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和梭状芽胞杆菌（Clostridia）等pH敏感有害菌群的过度增殖，并通过抑制前致癌物的形成来降低结直肠癌的风险。
抑制有害菌的生长
与上述发现一致，紫甘薯中提取的花青素增加了最知名的益生菌之一双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus）的种群数量，但减少了溶组织梭状芽胞杆菌（C.histolyticum）和拟杆菌/普雷沃氏菌的种群数量。
虽然许多研究表明花青素及其代谢产物促进有益菌群生长，抑制有害菌群生长，但对结肠细菌的促进作用存在差异。
对微生物群的不同影响可能是由于源自花青素的代谢物的差异。
花青素（单独和混合物）和没食子酸的孵育被证明可以增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量。而混合花青素和没食子酸显著诱导奇异菌属(Atopobium)的生长，并减少了潜在致病性溶组织梭菌。
没食子酸似乎是本研究中的关键代谢物，可抑制溶组织梭菌增殖。
在其他研究中，研究了没食子酸对梭菌、大肠杆菌和金黄色葡萄球菌等有害微生物的抗菌活性。
花青素对肠道菌群的调节作用
花青素的发酵有助于短链脂肪酸的产生，主要是乳酸、乙酸、丙酸和丁酸。短链脂肪酸通过调节细菌毒力基因表达和降低结肠中管腔pH值来抑制肠道病原体如沙门氏菌（Salmonellaspp.）、大肠杆菌（E.coli）和李斯特菌（Listeriaspp.）的入侵。
此外，短链脂肪酸在肠道生理事件中发挥着重要作用，如获取能量、调节pH、参与肠脑轴和保护肠道屏障功能。
花青素与肠道菌群作用的研究证据
花青素与肠道微生物的相互作用已经通过动物模型得到了广泛的研究。用黑甜樱桃对小鼠进行饮食干预发现，除了双歧杆菌和乳杆菌外，樱桃花青素的补充还促进了结肠中阿克曼氏菌（Akkermansia）的增殖。
阿克曼氏菌的丰富度被认为可以刺激粘液分泌，改善肠道屏障功能，从而降低炎症风险和免疫介导的疾病，如乳糜泻。
促进Coriobacteriaceae有助于健康
对小鼠进行为期六周的多种浆果饮食干预，结果发现放线菌（Actinobacteria）数量有所改善，这与补充蓝莓的研究结果一致。
双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度增加
与体内试验的结果一致，在参加为期六周的25克蓝莓能量饮料的健康男性中发现双歧杆菌和乳酸杆菌的丰度增加。
花青素、其代谢物和肠道微生物群间的相互作用
小结
体外、动物和人体研究一致认为，花青素及其代谢物能够调节肠道微生物群。花青素会促进益生菌的生长，特别是双歧杆菌、乳杆菌和阿克曼氏菌，它们通过产生短链脂肪酸或通过竞争底物和定植位点来对抗有害和致病性菌株，从而有利于宿主健康。
此外，不同的动物模型和志愿者群体在微生物组成方面存在较大差异，这是这些研究的另一个挑战。
因此，未来的临床研究重点应放在不同年龄和生理阶段的男性和女性不同亚类人群上，这可能会更深入地了解花青素在微生物群调节中的作用及其对特定人群的健康益处。
前面讲述了花青素对肠道菌群的调节作用，下面谷禾来具体讲讲花青素和肠道微生物群相互作用下对一些疾病的影响
最近，花青素与肠道微生物的相互作用被证明具有改善肥胖的作用。主要通过调节脂肪生成和脂肪分解，炎症反应的介导以及通过肠脑通讯控制食欲。
1
肠道微生物组影响脂质代谢，肠道菌群失调与血脂异常和肥胖等有关。
最近的一项体内研究显示，对高脂喂养的小鼠补充了200毫克/公斤体重的紫甘薯花青素(花青素和芍药苷酰基糖苷)，改善了高脂饮食引起的体重增加和肝脏总脂肪积累。
√调节AMPK通路减少脂肪积累
他们认为，花青素抑制脂肪堆积的作用需要激活小鼠肝脏细胞AMPK通路。此外，在摄入花青素后，AMPK途径下游靶点乙酰辅酶a羧化酶、脂肪酸合成酶、甾醇调节元件结合蛋白也被下调，以减少小鼠肝细胞中的脂肪积累。
已知AMPK通路的上调在抑制脂肪生成中发挥重要作用，例如抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)，这是一种可受肠道微生物群调节的酶。肠道菌群通过影响抑制脂蛋白脂肪酶，以相反的方式促进脂肪细胞中甘油三酯的储存。而活化的AMPK及其下游信号通路至少部分抵消了肠道微生物群促进的能量储存。
√操纵法尼醇X受体信号减轻代谢受损
此外，已知肠道菌群产生的次生胆汁酸通过胆汁酸受体法尼醇X受体(FXR)改变肝脏脂质代谢。胆汁酸-结肠微生物群相互作用的破坏可能导致肥胖易感性。
花青素被证明可以操纵肠道微生物群/法尼醇X受体信号，从而减轻高脂肪诱导的肝脏脂肪积累和脂质代谢受损。
黑米花青素(0.48g/kg)喂养12周使血清乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)含量正常化，这些指标是肝脏脂肪过度积累影响肝损伤的指标。
这些发现表明，膳食花青素可能通过改变肠道菌群来减轻高脂饮食引起的脂质代谢紊乱。
2
肠道微生物群参与调节炎症，在肥胖患者的脂肪组织中通常观察到系统性的低级别炎症并发症。
√经常摄入花青素的肥胖患者炎症标志物含量下降
在一项研究中，代谢综合征患者每天食用400克新鲜越桔，持续12周后，血清脂多糖、IL-6、IL-12和高敏C反应蛋白(hsCPR)浓度下降。
另一项动物研究显示，花青素的干预通过抑制21天大的小鼠白色脂肪组织中TLR4介导的NF-κB信号通路，降低了高脂肪诱导的促炎标志物IL-6和肿瘤坏死因子的表达。
此外，高脂肪喂养诱导下的粪便双歧杆菌减少，在妊娠期和哺乳期用花青素处理后恢复。
3
肠道微生物在调节涉及能量稳态的神经激素活动中发挥作用。由微生物群产生的花青素和短链脂肪酸会影响促食欲激素和厌食激素的释放。
√刺激肠促胰岛素激素分泌减少食物摄入量
飞燕草素3-芸香糖苷被证明可刺激释放胰高血糖素样肽-1，这是一种肠促胰岛素激素，可促进胰岛素分泌和饱腹感，从而减少食物摄入量。
√减轻肥胖引起的神经激素紊乱
在肥胖大鼠中，连续8周食用额外的樱桃和桑葚花青素可以减少体重增加，降低血清瘦素水平，增加脂联素。
与先前的研究一致，肥胖患者在食用富含花青素的水果6周后，发现瘦素受体表达增加，这表明补充花青素后瘦素敏感性有所改善。
此外，高脂饮食诱导的肥胖大鼠大脑皮层和海马体中的γ-氨基丁酸(GABA)水平下降。研究报道，与对照组相比，40天摄入黑大豆花青素减少了成年大鼠的体重增加。高剂量花青素可降低促氧神经肽Y(NPY)的表达，提高下丘脑GABA受体B(GABAB1R)的表达。
GABA是中枢神经系统中的一种抑制性神经递质，通过控制神经元的兴奋性、可塑性和额叶皮质的同步性，在摄食反应中起关键作用。
综上所述，花青素似乎通过多种方式与肠道微生物群相互作用，包括调节脂质代谢、炎症反应和参与能量平衡的神经激素活动，从而具有改善肥胖的作用。
注：关于健康和肥胖个体肠道中花青素代谢的差异，人们的理解有限。因此，未来的研究重点应放在花青素结肠代谢物及其对健康和肥胖受试者的健康影响上。
2型糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，由胰岛素抵抗逐渐发展而来。
许多研究已经报道了花青素及其代谢物的抗糖尿病潜力，这可能归因于以下单一或同时的作用，包括增强胰岛素敏感性，改善β细胞功能和延迟餐后血糖反应。
花青素可以通过自身或其微生物代谢物改善胰岛素敏感性。
脂肪组织能够分泌脂联素等脂肪细胞因子来调节葡萄糖稳态。
√花青素可以诱导脂肪细胞摄取葡萄糖
花青素及其微生物代谢物原儿茶酸已被证明可以通过上调葡萄糖转运蛋白4来增加人类脂肪细胞去除血浆葡萄糖的能力。
PPARγ的敲除消除了花青素的胰岛素增敏特性，这表明PPARγ可能在增加花青素诱导的脂肪细胞葡萄糖摄取中发挥作用。
PPARγ是一种参与葡萄糖处理和葡萄糖转运蛋白调节的核转录因子
√花青素还可以介导骨骼肌中的葡萄糖摄取
除了脂肪细胞外，骨骼肌中的葡萄糖摄取也可由花青素介导。
糖尿病小鼠口服紫玉米花青素提取物8周后，骨骼肌对葡萄糖的摄取增加，因为在肌肉细胞中发现葡萄糖转运蛋白4表达增加，并伴随AMPK通路的激活。增加AMPK活性是刺激葡萄糖转运蛋白4从细胞内囊泡转移到细胞膜的重要途径，从而促进葡萄糖流入细胞。
此外，在摄入原儿茶酸后大鼠肝脏中发现胰岛素受体底物1/磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B-2(IRS1/PI3K/AKT2)信号通路的活性增加，表明肝脏胰岛素敏感性得到改善。
证据表明，花青素及其降解产物改善了脂肪细胞和肌肉细胞的胰岛素敏感性。
花青素还可以通过消除高血糖引起的氧化应激来保护胰腺β细胞的功能。
√改善高糖影响下的胰岛β细胞损伤
发现富含花青素的提取物可减轻高糖诱导的β细胞损伤，保护其分泌功能，并导致血清胰岛素水平升高。
除了完整的花青素外，丁香酸是花青素的主要微生物代谢产物之一，口服30天可改善四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠的胰岛素释放功能异常、血糖和糖蛋白水平升高。
丁香酸的抗糖尿病作用可能与保持β细胞的活力和功能有关。
在人体试验中也观察到了膳食花青素和微生物代谢物在调节餐前和餐后血糖中的作用，从而降低了患2型糖尿病的风险。
众所周知，血糖水平是动态的，全天都在变化。空腹和餐后血糖水平是诊断糖尿病的两个重要指标。空腹血糖值代表身体在一夜禁食后如何管理血浆葡萄糖，而餐后血糖则代表餐后的血糖反应。
√多摄入花青素表现出延迟的血糖反应
与未补充花青素的人相比，额外摄入150克混合浆果泥的参与者表现出延迟的血糖反应。
研究人员解释：餐后血糖降低至少部分是由于花青素对α-葡萄糖苷酶的抑制作用，α-葡萄糖苷酶是一种释放α-葡萄糖的酶。
该研究结果支持以下机制：花青素通过抑制胰腺α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶的活性，以及干扰葡萄糖转运蛋白（SGLT1和GLUT2），因为这些转运蛋白存在竞争关系，从而降低餐后血糖。
√降低了空腹血糖浓度
血清马尿酸是一种花青素的结肠代谢产物，在成年人食用越橘8周（200克/天）后显著增加。8周越桔干预也降低了空腹血糖浓度。
花青素可能通过抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性以及与葡萄糖载体相互作用来调节餐后血糖，而花青素代谢产物马尿酸则由于微生物降解物的延迟出现而与改善空腹血糖控制有关。
花青素及其代谢物的抗糖尿病作用已经在体外和体内研究中得到阐明。主要通过调节葡萄糖转运蛋白表达和易位来改善胰岛素抵抗，对胰岛β细胞及其分泌功能的保护作用，以及调节空腹和餐后血糖水平。
因此，由富含花青素的食物或补充剂组成的饮食干预可能是更好地控制患有2型糖尿病高风险个体和糖尿病患者血糖的替代途径。
心血管疾病是一类影响心脏和血管的疾病，最常见的形式包括动脉粥样硬化、冠心病、心律失常、心力衰竭和中风。
流行病学研究表明，高花青素摄入量与心血管疾病风险降低有关。花青素及其代谢物发挥保护作用，主要归因于抑制血小板过度活跃，缓解内皮功能障碍，改善脂质谱和逆转胆固醇转运。
花青素和原儿茶酸已被证明稳定血小板活性，从而防止血栓形成。
√摄入花青素抑制了血小板的过度聚集
一项研究发现，100μM和500μM没食子酸可以减少刺激物(二磷酸腺苷和血栓素A2激动剂U46619)诱导的血小板聚集、血小板-白细胞聚集和P-选择素表达。
P-选择素(一种参与细胞表面粘附的糖蛋白)的表达减少，表明血小板稳定性提高，血栓形成风险降低。
没食子酸抗血小板聚集的潜在机制是通过降低细胞内钙水平和下调蛋白激酶c-α(PKCα)/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和Akt/糖原合成酶激酶3β(GSK3β)通路的活性。
另一项临床试验也支持了这种抗血栓作用，该试验发现，在健康志愿者中，200mL富含花青素和芸香苷的李子汁干预28天，可有效抑制人工刺激的血小板聚集，并降低P-选择素的表达。
此外，补充花青素28天后还观察到氧化应激生物标志物丙二醛水平降低，这表明血小板的抗机能亢进至少部分归因于花青素及其代谢物的抗氧化能力。
花青素及其代谢物具有血管内皮保护作用，内皮功能障碍被认为是动脉粥样硬化发展的早期指标。内皮功能受损可破坏血管收缩和血管舒张的止血作用，引发一系列生理事件，如促炎因子分泌、白细胞粘附等，从而引发动脉粥样硬化。
√减缓动脉粥样硬化
研究了花青素代谢物原儿茶酸对载脂蛋白e缺乏小鼠的内皮保护作用。原儿茶酸(0.03g/kg)喂养20周小鼠，动脉粥样硬化形成延迟，血管细胞粘附分子1(VCAM-1)和细胞间粘附分子1(ICAM-1)表达显著降低。
这些粘附分子的减少可以减少单核细胞对血管内皮的附着，从而减缓动脉粥样硬化的早期发展。
√改善血管舒张情况
蓝莓花青素的血管保护特性已在临床试验中得到证实。健康志愿者在摄入蓝莓花青素(766-1791毫克)1至2小时和6小时后，内皮依赖性血管舒张得到改善。
许多研究也报道了富含花青素的饮食对血脂的有益影响。
√直接补充花青素缓解高脂血症
在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，每天补充150mg/kg黑加仑花青素12周后，高脂血症得到缓解，相应的血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平降低。
另一项研究报告，50mg/kg原儿茶酸干预10周后，降低了先前由脂肪和果糖丰富的饮食引起的高脂血症雄性大鼠的血清甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白水平。
三项新指标，即血浆动脉粥样硬化指数（AIP）、动脉粥样硬化指数（AI）和冠状动脉危险指数（CRI），在50mg/kg原儿茶酸治疗后分别显著降低33%、52%和36%。
√通过调节菌群降低血脂
低密度脂蛋白(LDL)及其氧化修饰(oxLDL)通过刺激泡沫细胞的形成与动脉粥样硬化的发病机制有关。
最近发现狄氏副拟杆菌(Parabacteroidesdistasonis)通过产生琥珀酸和次生胆汁酸，如石胆酸和熊去氧胆酸，具有降血脂作用。
综上所述，花青素及其代谢物可能通过改善血脂来预防动脉粥样硬化和冠状动脉疾病。
综上所述，花青素及其代谢物通过维持血小板稳定、保护血管内皮功能、改善血脂等发挥心血管保护作用。
然而，关于花青素心血管保护作用的人类和动物研究之间存在差距。因为动物中使用的浓度可能无法在人体中达到生理水平。
帕金森病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病是发生在神经系统中的疾病，导致日常活动协调困难、认知障碍和记忆丧失。
有证据表明，一些花青素代谢物，如原儿茶酸、香草酸、没食子酸和其他简单的酚酸，可以通过血脑屏障进入中枢神经系统，这表明这些物质可能直接在发生神经系统疾病的中枢神经系统中发挥作用。
花青素肠道代谢物与防止神经毒性和维持Ca2+体内平衡有关。
√没食子酸可以减轻谷氨酸诱导的神经毒性
谷氨酸是一种兴奋性神经递质，有助于大脑正常功能，而谷氨酸水平异常升高可引起谷氨酸兴奋性毒性。谷氨酸兴奋性毒性被认为是神经退行性疾病的主要原因之一。
在缺乏没食子酸的细胞中观察到的NAA和MAP-2的下调被认为是神经元损伤和丧失的直接指标。
此外，在没食子酸处理的细胞中也观察到钙结合蛋白(一种能够缓冲Ca2+内流的钙结合蛋白)的上调，表明没食子酸在保护神经元免受谷氨酸引发的钙失衡方面的作用。
√天竺葵素代谢物减轻神经兴奋性毒性
观察到4-羟基苯甲酸(HBA)是一种天竺葵素的代谢物，可在体外保护大鼠小脑颗粒神经元免受谷氨酸兴奋性毒性。当仅用谷氨酸处理的大鼠小脑颗粒神经元导致近50%的细胞损失时，4-羟基苯甲酸处理保留了细胞并且只有13%的细胞死亡得到证实，揭示了4-羟基苯甲酸在谷氨酸兴奋性毒性缓解中的作用。
注：原儿茶酸和4-羟基苯甲酸似乎发挥互补作用，表明它们的共同治疗可能比单一代谢物更有效。然而，本研究并未提供原儿茶酸和4-羟基苯甲酸的联合治疗，因此其最佳效果的混合比例值得进一步研究。
花青素及其代谢物的神经保护作用与它们在防止蛋白质聚集和促进自噬中的潜在作用有关。
蛋白质聚集被认为刺激神经元变性，与许多神经退行性疾病有关。例如，由聚集的淀粉样蛋白(Aβ)形成的斑块和由tau蛋白形成的神经原纤维缠结是阿尔茨海默病的标志。导致路易体形成的α-突触核蛋白(αS)的异常组装与帕金森病有关。
√原儿茶酸防止蛋白质异常聚集
48小时原儿茶酸处理（10至100μM）对Aβ和αS原纤维聚集的抑制率分别为30–79%和70–80%。原儿茶酸治疗6天（100μM）也使预先形成的Aβ原纤维和αS原纤维不稳定65%和80%。
这些结果表明，原儿茶酸不仅能抑制Aβ和αS纤颤，还能逆转预先形成的纤颤，它们共同调节蛋白质相互作用，防止蛋白质异常聚集导致的细胞死亡
√香草酸的干预有助于治疗阿尔兹海默病
香草酸是黑芝麻色素释放的主要代谢物，它显示出对β-淀粉样蛋白的抑制活性。在用6μM香草酸处理24小时后发现一半(50%)的抑制，在50μM香草酸孵育时达到90%的抑制。
此外，较高浓度的香草酸(60μM)可使β-分泌酶活性降低60%。β-分泌酶是一种在神经元中催化淀粉样前体蛋白合成淀粉样肽的第一步酶，促进蛋白质聚集。抑制β-分泌酶活性被认为是治疗阿尔茨海默病的另一种方法。
花青素微生物降解产物的有益作用已通过调节神经元细胞凋亡信号通路被发现。诱导细胞死亡是神经退行性疾病的最终病理活动。
√花青素代谢物调控细胞凋亡信号
原儿茶酸在最近的动物研究中显示出抗凋亡能力。原儿茶酸通过上调大脑皮层中参与抗氧化活性的基因，如Sod2、Cat、Gpx1和Gsr，来阻止镉诱导的细胞凋亡。
原儿茶酸处理可以减轻镉引起的促炎生物标志物肿瘤坏死因子和IL-1β的表达增加，这表明原儿茶酸通过介导促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白，增强抗氧化防御系统和减少炎症细胞因子的产生来保护皮质组织免受镉损伤。
总之，这些发现表明花青素代谢物不仅可以减轻导致神经元死亡的各种诱导剂，还可以调节凋亡信号，从而在多个层面上降低神经退行性病变的风险。
√花青素介导的肠道菌群变化减少了神经退行性疾病的风险
除了花青素及其代谢物有助于神经保护作用外，花青素介导的肠道微生物群变化间接减少了神经退行性疾病的发生。
研究表明，由于脂多糖诱导的神经炎症反应、血脑屏障渗漏增加和β-淀粉样蛋白错误折叠的发生率，肠道生态失调可能增加神经退行性疾病的易感性。
在高脂喂养大鼠中补充黑莓花青素(25mg/kg)17天可以抵消高脂饮食引起的部分生态失调，例如孢杆菌属(sporobacter)数量增加和瘤胃球菌（Rumminococcus）数量减少。
尽管花青素介导的色氨酸代谢对神经保护的证据有限，但肠道微生物群对色氨酸代谢的操纵很可能会影响肠-脑轴。
建议
花青素及其微生物代谢产物可能是治疗神经退行性疾病的有效分子。然而，由于大多数研究结果都是基于体外或动物模型，因此在未来的研究中需要进行大量的临床前和临床研究。
由于衰老是神经退行性变的主要危险因素，因此有必要以老年人为重点补充花青素，以探索其在认知改善中的作用和肠道微生物群。
花青素抑制了炎性细胞因子的产生
花青素可以通过调节微生物群来预防肠道疾病。在葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠中，用枸杞中的花青素提取物(200mg/kg/天）喂养持续至少一周，恢复了紧密连接蛋白的表达，抑制炎症细胞因子(如TNF-α，IL-6)的产生。
同样，食用富含花青素的马铃薯持续9周喂养结肠炎小鼠，缓解了结肠长度的缩短，降低了髓过氧化物酶（炎性粘膜标志物）水平和炎性细胞因子。
微生物群是花青素调节炎症性肠病的介质
然而，这种作用在抗生素治疗的小鼠身上消失了，强烈表明微生物群作为花青素对炎症性肠病介质的作用。
摄入花青素可通过多种潜在机制降低患非酒精性脂肪性肝病的风险，例如其固有的抗炎作用、脂质代谢和葡萄糖代谢的管理以及改变微生物群特性。
改变了脂肪肝小鼠体内的微生物群
总的来说，花青素的摄入可能会改变肠道微生物群的组成，从而改善肠道屏障功能和能量消耗，降低肥胖、炎症、胰岛素抵抗，并最终降低非酒精性脂肪性肝病及其代谢并发症的风险。
先前的动物研究已经证明了花青素通过微生物群调节途径抑制肿瘤生长和癌症进展的潜力。
花青素治疗后肿瘤计数显著降低
在结直肠癌小鼠模型中，用覆盆子花青素治疗可显著削弱结肠癌的发生，每只动物的肿瘤计数减少约90%，肿瘤发病率降低(从100%降至72%左右)。
肠道生态失调可能与结直肠癌的增加有关，而花青素似乎可以恢复这种平衡，并通过促进乳酸菌的生长、抑制肠球菌和脱硫弧菌来调节微生物群。
此外，口服越桔花青素可能通过微生物群加速免疫检查点抑制剂(即程序性死亡配体1，可以限制T免疫细胞反应激活的蛋白质)的肿瘤抑制特性。
研究人员提出，补充花青素可改善肠道物种多样性，诱导梭状芽孢杆菌、约氏乳杆菌和毛螺菌科的丰度增加。
花青素有可能降低慢性肾脏疾病的风险。慢性肾脏疾病的特点是肠道生态失调和由此产生的尿毒症毒素。
在一项研究中，花青素显示出通过AMPK磷酸化减轻培养细胞中糖尿病肾病的能力，并在腺嘌呤诱导的慢性肾病小鼠模型中减轻症状。
花青素和富含花青素的食品的抗炎作用也与减缓骨关节炎和骨修复的进展有关，主要是通过抑制MAPK信号通路和NF-kB信号通路。
认识了花青素对人体健康的重要性，那么我们在日常生活中应该如何去补充呢，谷禾在这里列出了一些建议。
水果：存在于葡萄、蓝莓、桑葚、血橙、草莓、樱桃、红心火龙果、山楂等水果中，与水果色泽有一定的关系，在外观上有所体现，水果是补充花青素的较好选择；
蔬菜：如紫甘蓝、紫薯、紫玉米、紫土豆、黑枸杞、茄子、紫苏、甜菜、萝卜、紫洋葱等蔬菜中，也含有较多的花青素；
谷物：大麦、高粱、黑米，以及豆类如绿豆、红豆、黑豆、黄豆、赤小豆等，其中也含有较多的花青素。
花青素易受热、光、氧等因素的影响而降解，因此建议选择新鲜的食物食用，以保证花青素的含量。
花青素在高温下易被破坏，因此建议采用轻微加热的烹饪方式，如蒸、煮、炖等，以尽可能保留花青素的含量。
花青素与其他营养素的搭配可以增强其吸收和利用效果。例如，与维生素C搭配可以增强花青素的抗氧化作用。
如果日常饮食中花青素的摄入量不足，可以考虑适当补充花青素保健品。但是，需要注意选择正规品牌和适量摄入。
虽然花青素对人体健康具有多种保护作用，但过量摄入也可能对健康造成负面影响。
因此，建议适量摄入花青素，不要过度依赖花青素保健品等补充剂。
总之，通过日常饮食摄入富含花青素的食物，可以有效补充花青素，发挥其保健作用。同时，需要注意花青素的摄入量和搭配方式，以充分发挥其保健作用。
总的来说，花青素的健康益处已被广泛研究，它们被认为可以有效减轻或预防一些疾病。
通过与肠道微生物相互作用了解花青素及其健康益处是很重要的。肠道菌群在花青素降解过程中发挥重要作用，并介导多种生理活动。
花青素也会改变肠道微生物组成，维持微生态平衡，操纵短链脂肪酸的产生、脂肪代谢、肠道上皮功能、与中枢神经系统的联系和免疫反应。
因此，花青素的潜在益处可能间接归因于其对肠道微生物群的调节作用及其随之而来的生理影响。由于这些原因，研究花青素和肠道微生物群的相互作用在慢性疾病预防和治疗中是很重要的。
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我们的身体中有很多不同的器官，组织，腺体等会产生许多信号分子来精确控制和影响身体的反应和活动，这些信号分子包括激素、神经递质、生长因子、细胞因子等。它们可以促进或抑制细胞的生长和分化，调节细胞间的相互作用和通讯，影响身体的代谢和能量平衡，参与免疫系统的细胞和分子相互作用，调节身体的内环境和外环境的适应性等。
其中，激素是一类重要的生物活性物质，也可以说是信号分子，一般由特定的内分泌细胞，腺体或器官所产生，包括性激素、脂质激素、蛋白质激素、胰岛素、甲状腺激素、肾上腺素和去甲肾上腺素等。
这其中性激素是一类重要的激素，主要由生殖腺（如卵巢、睾丸）和肾上腺产生，包括雌激素、孕激素和雄激素等。它们在生殖系统中发挥重要作用，对女性月经周期、妊娠、分娩、哺乳等过程起调节作用，对男性性发育、精液生成、性欲等方面也具有重要影响。此外，性激素还与骨密度、心血管健康、认知能力等方面有关。
临床上性激素六项是生殖内分泌门诊常用的检查。性激素六项检查主要用于评估男女生殖内分泌功能，对月经失调、性功能障碍、不孕不育、生殖系统肿瘤、性染色体病等的鉴别和诊断及内分泌治疗的效果检测都具有重要的临床意义和参考价值。
近年来，越来越多的科学证据表明，肠道菌群与性激素（宿主的内源激素或外源补充激素）存在直接或间接的相互作用。性激素对于塑造肠道微生物群组成具有一定影响，与此同时，肠道微生物群本身也会影响性激素水平。
目前的研究主要基于横断面研究，基于纵向的检测肠道菌群发育以及激素水平变化的研究队列还较少，目前无法区分是性激素变化在前还是菌群变化在前，但是肠道菌群的失调和性激素的异常水平都与多种疾病的发生和发展有关，如肥胖症、炎症性肠病、乳腺增生、甲状腺疾病，妇科疾病、自身免疫疾病等。因此，保持肠道菌群和激素水平的平衡，对于维持人体的健康十分重要。
本文旨在阐述激素与肠道微生物群的相互作用，主要着重讲述性激素影响下的人体一些疾病和菌群的差异。
目录/contents
Part1：肠道微生物与激素的关联
Part2：肠道微生物通过激素对宿主的影响
Part3：性别差异下的肠道微生物群
Part4：肠道菌群与性激素的相互作用
Part6：结语
肠道微生物群以多种方式影响动物和人类的行为，甚至可能影响人类的情绪状态和疾病状态。最近揭示了菌群的一个关键作用：调节激素分泌。
微生物和激素之间的相互作用会影响宿主的新陈代谢、免疫力和行为。这种相互作用是双向的，因为微生物群已被证明既受宿主激素影响又影响宿主激素。
肠道微生物群通过激素影响宿主情绪、免疫及代谢等
微生物群对宿主激素水平的影响可能是直接的，即微生物群产生激素，也可能是间接的，即微生物可能调节肾上腺皮质（控制焦虑和压力反应）的功能，或调节炎症和免疫反应。
NeumanH,etal.FEMSMicrobiolRev.2015
激素水平调节微生物群的生长、毒性
多种宿主因素（如饮食、运动、情绪、健康状况、压力和性别）会导致激素水平发生变化，进而对微生物群产生多种影响（包括生长、毒力和抵抗力）。
文献中已记载激素和微生物群之间的相互作用
菌群通过影响神经激素前体调节肠道运动、情绪、食欲等
神经内分泌细胞响应神经元输入而分泌神经激素。尽管它们被分泌到血液中以发挥全身作用，但它们也可以充当神经递质。微生物群对行为的调节（例如小鼠的焦虑）被认为是通过神经激素前体（例如血清素、多巴胺）发生的。
最近，肠道细菌被证明可以产生和响应神经激素，例如血清素、多巴胺和去甲肾上腺素。
这些机制对于研究病原体的研究人员来说很有趣，因为它们可能会影响病原体对宿主防御反应的敏感性。例如，为了响应宿主肾上腺素，沙门氏菌会下调其对宿主抗菌肽的抵抗力并诱导关键的金属转运系统，从而影响细胞中的氧化应激平衡。
//血清素
血清素，也称为5-羟色胺(5-HT)，是大脑中的主要神经递质之一。然而，超过90%的哺乳动物宿主血清素都存在于肠道中。
肠道血清素的分泌受饮食影响，调节肠道运动、情绪、食欲、睡眠和认知功能。这种双重作用表明血清素可能将肠道（包括其微生物群）与宿主行为联系起来。
血清素与肠易激综合征和克罗恩病有关
大脑血清素可以通过血清素转运蛋白穿过血脑屏障进入血液，这表明肠-脑轴中存在另一个联系。血清素与肠易激综合征和克罗恩病等胃肠道疾病有关，这些疾病也与微生物群的差异有关。
//多巴胺
多巴胺由芽孢杆菌（Bacillus）和沙雷氏菌（Serratia）等细菌产生。
无菌小鼠中的游离管腔多巴胺水平显著低于常规小鼠，并且在接种表达β-葡萄糖醛酸酶的细菌后再次升高。
多巴胺不足与帕金森病有关
//γ-氨基丁酸
γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质，它也由微生物群产生，并可能影响宿主行为。这很有趣，因为中枢γ-氨基丁酸受体表达的改变与焦虑和抑郁的发病机制有关。
γ-氨基丁酸影响焦虑和抑郁
菌群通过调节应激激素降低宿主焦虑行为
促肾上腺皮质激素通过进一步产生皮质类固醇在下丘脑-垂体-肾上腺轴中发挥重要作用。因此，两种特定物种，瑞士乳杆菌（Lactobacillushelveticus）和长双歧杆菌，降低了大鼠和健康人类的应激激素皮质醇水平和焦虑样行为。
此外，与对照组相比，长期接受益生菌鼠李糖乳杆菌治疗的小鼠在强迫游泳测试中皮质酮水平较低，抑郁行为也较少。
肠道菌群影响甲状腺激素的转化影响代谢
肠道菌群产生的代谢物对甲状腺和内分泌功能也是必不可少的。它影响硒、铁、锌和碘的吸收，这些都是甲状腺激素产生所需的重要矿物质。它制造短链脂肪酸（SCFAs）与甲状腺激素协同工作，以改善肠道屏障功能和加强细胞间紧密连接。
肠道菌群失衡是影响甲状腺激素转化的主要障碍。事实上，20%的T4(甲状腺素)在肠道中转化为活性的T3(三碘甲状腺原氨酸)形式，肠道菌群不健康，肠道内存在过多的病原体，肠道中甲状腺激素的转化也会减少。
此外当肠道屏障功能减弱时，毒素和未完全消化的食物残渣等颗粒会逃逸，导致肠胃不适和全身炎症。炎症会在组织水平损害甲状腺激素的转化。受体受损，身体也不能将T4激素转化为活性的T3形式。
细菌通过信息素影响宿主行为
信息素是在性识别、吸引力和交配行为以及攻击行为和支配行为中发挥重要作用的激素。
信息素也称为外激素，一种分泌到一个人体外并影响他人行为的化学物质。
共生细菌和信息素之间的这种联系也发生在哺乳动物身上。两种鬣狗的气味腺中有不同的细菌群落，这与气味分泌物中不同的挥发性脂肪酸特征有关。作者推测，共生细菌产生的代谢产物提供了物种特有的气味。
这进一步支持了细菌可以产生影响宿主行为的气味特征的观点。细菌也可以在配偶选择中发挥作用：雌性小鼠不会被感染沙门氏菌的雄性小鼠的尿液所吸引。
化学信号和嗅觉刺激也在人类行为中发挥作用，未来的研究将帮助我们了解细菌产生的气味是否会影响我们自身的相互作用，甚至可能影响进化。
肠道菌群代谢性激素影响健康
肠道菌群也影响雌激素，它们通过特定的酶对雌激素进行循环利用并产生雌激素代谢物。当肠道菌群失衡或不健康时，这些过程就会被破坏，从而导致健康问题。
例如，Prevotellaintermedius吸收雌二醇和黄体酮，从而促进其生长。雌激素受体ER-β表达的变化也会影响肠道微生物群的组成。
雌二醇在卵巢中合成，是雌激素中含量最高的，活性最强的激素，经肝脏代谢后，通过胆道排泄到胃肠道，部分雌二醇被胃肠道重新吸收进入血液。肠道菌群可以通过改变雌二醇的活性和非活性状态，影响血清中类固醇激素的水平。
武汉大学人民医院转化医学研究所的李艳教授团队在cellmetabolism上发表研究论文，发现绝经期前抑郁症患者肠道细菌Klebsiellaaerogenes（产气克雷伯氏菌）的3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）通过降解雌二醇诱导绝经期前女性出现抑郁症。
影响微生物群的重要因素（例如环境或激素）取决于不同的生命周期，并且在男性和女性中会有所不同。
KimYS,etal.WorldJMensHealth.2020
需要注意的是，性激素对肠道微生物具有显著的影响，青春期、怀孕、更年期、多囊卵巢综合征和性腺切除术等各种因素会导致性激素水平（睾酮和雌二醇）发生变化，进而导致肠道菌群组成发生变化。
肠道微生物群与性激素之间的相互作用
Santos-MarcosJA,etal.BiolSexDiffer.2023
婴儿期的特点是参与人乳低聚糖代谢的细菌种类占主导地位（据估计，婴儿细菌微生物群的25-30%来自母乳）并且肠道微生物群多样性的差异减少。
特别是，这个年龄段的特点是被属于双歧杆菌（Bifidobacterium）和链球菌（Streptococcus）的几种物种定殖，例如长双歧杆菌和嗜热链球菌。
6个月至2岁之间的年龄段的特点是将固体食物引入婴儿的饮食中，并伴随着肠道微生物群结构和功能多样性的快速增加。这是婴儿生长的关键时期，肠道微生物群开始接近成人特征。
男婴α多样性较低
例如，对出生后前30天新生儿粪便样本的分析显示，与女性相比，男婴的α多样性较低，梭状芽孢杆菌的丰度也较高，而肠杆菌的丰度较低。
男婴双歧杆菌更丰富
在新生儿肠道中最早和最丰富的细菌定植者中，已知双歧杆菌可为宿主肠道提供健康益处。改变在从出生后一天到六个月大，在男性和女性阴道分娩的婴儿中观察到双歧杆菌丰度。发现与女孩相比，男孩的双歧杆菌水平更高。
在出生后的前12个月，婴儿的肠道因饮食中引入固体食物而发生变化，随之而来的是微生物群落的变化。
特别是，在引入固体食物后，婴儿大肠中厌氧菌种群的初始定植在数量和组成上开始与成人相似。几项研究表明，在没有饮食变化或抗生素治疗等外部压力因素的情况下，与儿童相比，成年期的肠道微生物群更加稳定和有弹性。
这表明尽管出现了部分趋同，但仍存在差异，因此分析这一生命阶段与性别差异的关系很有价值。
对来自哥伦比亚两个不同地点的277名1至5岁儿童（154名女孩和123名男孩）的评估（研究临床腹泻的存在）表明，粪便微生物群受到多种宿主因素的影响，包括年龄、健康状况、地点和性别。
青春期是发展的关键时期，性激素，如雌激素和睾酮，在这个年龄段人群的肠道微生物群中发挥重要作用。
在性激素的影响下异性间微生物群差距变大
一项针对青春期肠道微生物群组成的人类研究表明，与同性双胞胎相比，青少年（13-17岁）异性双胞胎的粪便微生物群差异更大。
最近的一项研究得出结论，与青春期受试者（5-15岁）相比，非青春期的α和β多样性没有差异。随着青春期的开始，梭状芽孢杆菌（Clostridium）的水平降低，而变形杆菌（Proteus）的丰度增加。
在青春期受试者中，发现Adlercreutzia、Ruminococcus、Dorea、Clostridium和Parabacteroides与睾酮水平有关。
动物实验中青春期的菌群性别差异
特别是，仅在10至13周龄的非肥胖糖尿病青春期后小鼠中检测到α多样性的差异，与雄性相比，雌性的水平显著更高。
此外，雄性小鼠表现出更高丰度的卟啉单胞菌科（porphyromonas）、韦荣球菌科、消化球菌科、乳杆菌科和肠杆菌科与女性相比。而当雄性小鼠被阉割后，这些差异就消失了。
在整个生命周期中，随着免疫和神经系统的成熟，肠道微生物群的伴随发育是性别二态性的，导致成年男性和女性的不同微生物群落以及免疫和神经炎症通路。
注：年龄、环境（饮食和身体活动）和地理位置在内的多种因素似乎在这些性别依赖性肠道菌群差异中发挥了作用。
年轻女性肠道微生物α多样性比同年龄男性更高
在包括美国、英国在内的四个地理区域以及来自哥伦比亚和中国的两个队列中评估了年龄在20至69岁之间的三个大型队列中年龄、性别和肠道微生物群α多样性之间的关系。
有趣的是，与同年龄段的男性相比，年轻的成年女性（20-45岁）表现出更高的α多样性。此外，性别和α多样性之间的关联在年轻人中比在中年人中更为明显，而当参与者的平均年龄为60岁时，男女之间的α多样性没有差异。这可以解释为更年期女性的雌激素水平下降。而更年期之后男性与女性的激素水平差异变小，肠道微生物群的相似程度更接近。
这意味着，性激素的动态变化会影响肠道共生，而青春期时激素的变化最大，此时男性与女性的肠道微生物群之间的差异非常明显。
注：由于该研究所覆盖的样本量还较小，年龄之间的跨度比较大，仅作为研究参考，还不能用于诊断标准。
整个生命周期中男性和女性肠道微生物群组成的差异
ValeriF,etal.FrontNeuroendocrinol.2021
不仅肠道微生物群受性激素的影响，而且肠道微生物群本身也会影响激素水平。
微生物代谢雌激素进而影响多个器官
生殖内分泌功能涉及由复杂反馈机制控制的多种激素。卵巢、肾上腺和脂肪组织会产生雌激素。体内产生的或作为食物摄入的雌激素可以被肠道微生物代谢。
产生的代谢物再次影响宿主。性激素通过类固醇受体（包括雌激素受体β）直接调节细菌的新陈代谢。
具有雌激素代谢能力的肠道微生物群基因库
YoonK,etal.JNeurogastroenterolMotil.2021
同时，具有β-葡萄糖醛酸酶活性的肠道微生物群解离胆汁中排出的结合循环雌激素。去结合使雌激素对系统的重吸收过程成为可能。去结合的雌激素通过雌激素受体循环并影响多个器官，不仅影响生殖器官，还影响骨骼系统、心血管系统和中枢神经系统。
雌激素循环途径
雌激素在几个组织中局部产生（主要是卵巢，但也有肾上腺和脂肪组织）。它们在血液中循环，到达多个靶器官，如肝脏和肾脏。一旦到达肝脏，它们就会通过葡萄糖醛酸化或磺化反应进行结合。
此外，结合雌激素被转化为水溶性分子，随后可以通过胆汁、尿液和粪便排出体外。某些部分的结合雌激素可以在肠道中被肠道微生物分解，并通过门静脉被重新吸收到肝脏中。
雌激素对发病机制具有影响
雌激素受体作用的分子途径
微生物群影响雄激素的代谢
据报道，在雄激素代谢中，肠道微生物群是一个重要的调节因子。在小鼠的小肠内容物中，葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮含量很高。远端肠道具有高水平的游离双氢睾酮。
在年轻成年男性的粪便中观察到明显高水平的未结合双氢睾酮。在无菌小鼠中，葡萄糖醛酸化睾酮和双氢睾酮较高；然而，在远端肠道中发现游离水平非常低。这意味着肠道微生物群会影响双氢睾酮和睾酮的肠道代谢。
性激素高的人拥有更多样化的肠道微生物
高雄激素的女性微生物群明显改变
在这方面，患有多囊卵巢综合征（高雄激素）的女性在妊娠早期到晚期的变化中，表现出明显的微生物群改变，变形菌（Proteobacteria）和放线菌（Actinobacteria）总体增加，丰富度降低。
微生物群可以预测粪菌移植后睾酮水平
最近报道，绝经后妇女的肠道菌群与男性比绝经前妇女更相似，绝经后妇女与同龄男性之间实际上没有显著差异。
此外，微生物群可以预测人类粪便转移后人类和（经抗生素处理的）雄性小鼠的循环睾酮水平。
综上所述，这些结果表明，肠道微生物群组成的差异与性别以及不同激素状态有关。
既然知道了肠道微生物群与性激素之间存在相互作用，那么它们具体是通过什么机制影响的呢？
性激素和肠道微生物组之间相互作用机制
HeS,etal.FrontMicrobiol.2021
微生物群通过改变胆汁酸影响性激素水平
最近有人提出，肠道微生物群的部分性别差异可能取决于胆汁酸，因为男性的胆汁酸库比女性大。在肝脏中由胆固醇合成后，它们被肠道微生物群代谢为次级胆汁酸，从而改变微生物群的结构并导致各种病理。
因此，肠道微生物群通过依赖于法尼醇X受体（FXR）的机制调节回肠中成纤维细胞生长因子15（FGF15）和肝脏中胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）的表达，从而调节胆汁酸的二次代谢，并抑制胆汁酸在肝脏中的合成。
FGF15抑制肝脏中CYP7A1的表达，CYP7A1是一种催化和调节胆汁酸合成第一步的酶。
胆汁酸同时也能影响微生物群的结构和丰度
已经观察到胆汁酸的减少导致细菌增殖，并且法尼醇X受体抑制细菌过度生长。
几项研究证实了胆汁酸、性激素和肠道菌群组成之间的关系。通过这种方式，给大鼠服用胆汁酸引起的微生物群变化类似于高脂肪饮食引起的变化，以牺牲拟杆菌属为代价增加厚壁菌门的水平。
此外，粪便微生物群（来自瘦供体）的移植产生了与瘦供体相似的肠道微生物群和胆汁酸库的变化，而小鼠的性腺切除术也改变了胆汁酸模式。
由于睾酮是由胆汁酸衍生的，并且如上所述，胆汁酸水平会被微生物群改变，因此微生物群可能间接影响睾酮水平的说法是成立的。
微生物群通过酶促激活性激素
共生微生物群落可以通过其酶的活性影响性激素水平。通过这种方式，术语“strobolome”被创造出来，定义为肠道微生物群中能够从其无活性葡萄糖醛酸苷中激活雌激素的一组基因，这主要归功于β-葡萄糖醛酸苷酶，它将雌激素解离为活性形式。这些活性雌激素进入血液并作用于雌激素受体α(ERα)和雌激素受体β(ERβ)。
同样，最近的一项研究得出结论，肠道微生物群参与双氢睾酮(DHT)和睾酮的代谢和肠道去葡萄糖化，从而导致最高水平的雄激素。
肠道微生物群在性别差异中的另一种可能作用机制可以在羟基类固醇脱氢酶(HSD)中找到，这些酶参与类固醇激素的代谢并控制类固醇与其核受体的结合，使它们充当激活剂或抑制剂。
肠道微生物还通过植物雌激素影响代谢
除了三种主要形式的雌激素（胆固醇衍生的类固醇激素）、雌二醇（E2，在绝经前的非孕妇中占主导地位）、雌酮（E1，在绝经后占主导地位）和雌三醇（E3，在怀孕期间占主导地位），还有一种称为植物雌激素的植物化合物，其结构和功能与雌激素相似。
植物雌激素是天然存在于植物中的化合物，植物雌激素包括异黄酮，如染料木黄酮和黄豆苷原，它们主要存在于大豆中，并在被肠道微生物群代谢后被激活。从这个意义上说，肠道微生物群允许从黄豆苷元中获得O-Desmethylangolensin(ODMA)和雌马酚，这两种物质都具有雌激素活性。
与雌激素类似，植物雌激素通过影响细胞信号传导引起生理效应，因为它们可以通过激活或抑制雌激素受体α或雌激素受体β来诱导或抑制雌激素作用，并且还可能引发表观遗传效应和细胞内信号级联反应。
植物雌激素可以调节内分泌系统改善病症
植物雌激素在饮食中被消耗，因为它们出现在水果、蔬菜、豆类和一些谷物中。事实上，饮食成分对肠道微生物群生态系统具有急性影响。通过促进更多样化和更稳定的微生物系统的发展，以植物为基础的饮食似乎对人类健康更有益。
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药物和益生菌治疗的性别差异
已有一些关于药物治疗和微生物群性别差异的报道。
男女服用同一种抗炎药后微生物变化有差异
一项人体研究调查了23名健康男性和女性在非甾体抗炎药诱导的肠道屏障功能和微生物组方面的差异。使用16S核糖体RNA测序确定了十二指肠和粪便微生物群组成。健康女性的肠道通透性较低，十二指肠和粪便微生物多样性高于健康男性。
两性服用吲哚美辛后肠道通透性增加。然而，只有雌性在摄入吲哚美辛后粪便微生物多样性下降，包括普氏菌丰度增加。十二指肠微生物群组成没有表现出性别特异性变化。
益生菌给药存在性别差异
如今，益生菌因多种原因而流行，并且有人认为其效果可能因性别而异。
一项研究报告说，将5种乳杆菌菌株的益生菌混合物给予易患狼疮的小鼠可改善肾功能，并在雌性和阉割的雄性小鼠中显示出抗炎作用，但在性腺完整的雄性小鼠中则没有，这表明益生菌给药存在性别差异。
另一项研究报告了金枪鱼油和海藻油混合物对肠道微生物群的抗衰老作用存在性别差异。雄性小鼠在特定混合油比例下表现出比雌性小鼠更好的抗衰老效果。
全球肥胖发病率越来越高
肥胖症的体重指数（BMI）为30kg/m2或更高，在全球各国成人和儿童中的流行率都在增加。这种病理学是复杂的遗传、社会经济和文化相互作用的结果，会导致严重的健康、经济和社会问题。
科学研究表明，一些代谢紊乱的发生与身体脂肪的分布有关，而且这种分布表现出性别二态性。脂肪倾向于堆积在男性的躯干和腹部周围，而女性的脂肪一般在臀部和大腿周围。
腹部肥胖
腹部肥胖，尤其是内脏肥胖，会导致血糖和甘油三酯升高、高密度脂蛋白胆固醇降低和低密度脂蛋白(LDL)颗粒的增加，以及炎症标志物的增加。
臀部肥胖
肥胖中的微生物多样性和性激素
BrettleH,etal.FrontImmunol.2022
在肥胖症中，拟杆菌门决定了疾病的严重程度。肥胖男性的物种丰富度较低，并且发现睾酮与厚壁菌门增加有关，因此会释放更多的抗炎丁酸盐。
另一方面，肥胖女性尽管微生物多样性更高，但雌二醇和拟杆菌增加，导致脂多糖释放更多，从而引发更强的免疫反应。
脂肪组织分布、性激素和肥胖的代谢紊乱
与绝经前女性相比，男性和绝经后女性心血管风险增加，腹部/内脏肥胖和胰岛素皮下脂肪分布减少。男性和绝经后女性体内的脂肪组织比绝经前女性的脂肪组织更具促炎性。
√性激素调节身体脂肪分布
大量证据支持性类固醇调节身体脂肪分布的观点。在这方面，青春期激素的变化与不同性别之间的体重增加有关，这是由于男孩的瘦体重增加和女孩的脂肪量增加，以及男性和女性的脂肪分布。
此外，几项研究表明，一些基因参与了在体脂分布中观察到的性别二态性，以及性类固醇激素在这些基因调节中的潜在作用。
睾酮影响不同部位的脂肪堆积
在男性中，睾酮抑制腹内区域甘油三酯的摄取，并似乎促进它们在皮下区域的积累，同时导致儿茶酚胺刺激的皮下脂肪分解减少，而不是内脏脂肪分解。
这些过程似乎受到雄激素受体(AR)基因的影响，因为在雄激素受体敲除小鼠模型中，雄激素受体的缺失通过减少脂肪分解导致肥胖增加，尤其是晚期肥胖。
此外，caveolin-1蛋白(CAV1)似乎在脂肪堆积中起着重要作用，并且它受雌激素(雌二醇)和雄激素(双氢睾酮)的不同调节。
√性激素影响脂肪细胞功能
在细胞水平上，已经观察到性激素（雄激素和雌激素）对白色脂肪组织中脂肪细胞功能影响的差异，涉及脂肪细胞分化、脂肪分解、脂肪生成、胰岛素敏感性和脂肪因子产生/分泌等关键方面。
在这种情况下，睾酮和双氢睾酮调节小鼠间充质干细胞的分化，以雄激素依赖性方式分别促进和抑制它们向肌细胞和脂肪细胞的分化。
双氢睾酮增加脂肪分解
同样，在对人体细胞进行的体外研究中，双氢睾酮以雄激素受体依赖性方式抑制人间充质干细胞和人前脂肪细胞的脂肪形成分化，增加脂肪分解并减少脂质积累。
睾酮阻止脂肪细胞肥大和脂肪细胞生成
在阉割小鼠（雄性性腺功能减退症模型）中，脂肪量通过脂肪细胞肥大和脂肪生成增加，而当这些小鼠接受激素替代疗法时，睾酮阻止内脏和皮下脂肪量的扩张。
此外，致肥胖脂肪生成也通过抑制雄激素受体活性而升高。这项研究还显示了脂肪分布的不同调节，睾酮衍生的雌二醇和双氢睾酮分别阻止了内脏和皮下脂肪的增加。
√睾酮浓度较高利于减少内脏脂肪
睾酮含量下降后脂肪更多的积累
此外，随着年龄的增长，睾丸激素的下降伴随着肥胖的增加，腹部脂肪的优先积累和内脏脂肪组织的更多积累。
√雌二醇水平较低的女性易患向心性肥胖
向心性肥胖——指患者体内脂肪沉积是以心脏、腹部为中心发展的一种肥胖类型。
最近发现，绝经前妇女的身体或躯干脂肪量与较低的总雌二醇和较高的游离雌二醇浓度有关，绝经前和绝经后妇女的总睾酮和计算游离睾酮浓度较高，性激素结合球蛋白和胰岛素样生长因子-I（IGF-I）浓度较低。
代谢综合征是一种以腹部肥胖、胰岛素抵抗、高血压和高血脂为特征的病理状况，已遍布全球并导致2型糖尿病、冠心病和中风等疾病患病率上升。
性激素对肥胖、代谢综合征和2型糖尿病的影响
√代谢综合征患者中男女的菌群差异
在代谢综合征患者中也观察到特定菌属的丰度差异。男性中韦荣氏球菌属(Veillonella)、Methanobrevibacter、Acidaminococcus、梭状芽孢杆菌（Clostridium）、罗氏菌属(Roseburia)和Faecalibacterium的丰度较高，而女性中嗜胆菌属(Bilophila)、瘤胃球菌属（Ruminococcus）和拟杆菌属（Bacteroides）的丰度更高。
√睾酮水平会影响代谢综合征
在睾酮对代谢综合征的影响中观察到的性别二态性似乎是雄激素受体依赖性的，并且已经提出了几种机制来解释睾酮水平与代谢综合征之间的关联。
男性中睾酮水平高不易患代谢综合征
过量的睾酮可能导致女性胰岛素分泌受损
关于睾酮对胰腺的作用，一项小鼠研究表明，雄激素受体调节男性胰岛β细胞生理，因此该受体的缺乏会降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌并导致葡萄糖耐受不良。相反，有人提出，过量的睾酮可能通过雄激素受体依赖性机制导致女性胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌受损。
√雌激素缺乏的女性代谢综合征患病率较高
雌激素水平似乎也影响代谢综合症的患病率。因此，大鼠卵巢切除术引起的雌激素耗竭导致大多数代谢综合征成分（脂质、葡萄糖、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白）恶化，而在50岁以下的女性中，即经历更年期，其患病率增加。
卵巢切除的女性血糖和血压升高
此外，据报道，在接受过子宫切除术（通常伴随双侧卵巢切除术以预防后续卵巢癌）的女性中，血糖水平和高血压升高。
绝经导致性激素结合球蛋白水平下降，至少部分是由于雌激素减少，而睾酮水平在绝经期间没有改变。从这个意义上说，绝经可以被认为是代谢综合征及其独立于年龄的所有独立组成部分的预测因素（风险因素）。
糖尿病包括一组疾病，根据其发展机制进行区分，这些疾病会降低调节血流中葡萄糖水平的能力，并导致长期高血糖症。
由于自身免疫和代谢过程，糖尿病有两种主要形式，即胰岛素依赖型糖尿病（1型糖尿病，T1D）和非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病，T2D）。
2型糖尿病的特征是胰岛B细胞产生的胰岛素不足和肝脏葡萄糖代谢受损，以及胰岛素抵抗，导致组织对胰岛素的反应性降低。
√糖尿病前期的症状表现出性别差异
空腹血糖受损(IFG)和葡萄糖耐量受损(IGT)作为2型糖尿病的前期阶段发生，表现出性别二态性，葡萄糖耐量受损在女性中更常见，而空腹血糖受损在男性中更常见。
有人提出，性激素可能是造成这种二态性的原因。事实上，更年期的雌激素治疗会降低空腹血糖并恶化葡萄糖耐量。
√男性的2型糖尿病发病率高于女性
此外，已证实男性的2型糖尿病发病率高于女性，这进一步支持了性激素参与这种病理学的发展。更年期2型糖尿病的风险增加，而更年期的激素治疗可能会延迟2型糖尿病的发作。
√睾酮水平影响男性2型糖尿病患病率
低睾酮水平男性死亡率增加
同样，据报道，经过2年的睾酮治疗后，患有2型糖尿病的男性比例有所降低。此外，已发现前列腺癌的雄激素剥夺疗法会增加患糖尿病的风险。
患有2型糖尿病的男性睾酮水平往往较低
与上述一致，患有2型糖尿病的男性往往睾酮水平较低，而且他们中的大多数患有性腺功能减退症。事实上，许多研究已经证实，患有性腺功能减退症和低睾酮水平的肥胖2型糖尿病患者在接受睾酮替代疗法(TRT)后表现出改善的胰岛素抵抗和血糖控制。
√雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加
关于女性荷尔蒙，雌二醇水平高的男性患2型糖尿病的风险增加，这种高雌二醇浓度与低性激素结合球蛋白浓度一起对男性患2型糖尿病的风险产生不利影响。
√女性睾酮水平较高可能易患2型糖尿病
注：这些关于睾酮与2型糖尿病发病率之间关系的相互矛盾的结果可能是由于睾酮的测量，一些作者使用总睾酮而其他人使用游离睾酮，并且根据最近的一项研究，不同研究的分析方法可能不同。
此外，当性激素结合球蛋白浓度低于30nmol/L时，游离雄激素指数(FAI)不是游离睾酮的可靠指标，这将导致性激素结合球蛋白水平较低的女性可能出现研究错误。
因此，在女性中，总睾酮与2型糖尿病之间没有关联，尽管游离睾酮水平较高与2型糖尿病风险增加有关。
√雌二醇水平异常会增加2型糖尿病发病率
关于雌二醇，据报道患有2型糖尿病的绝经后女性的雌二醇水平高于健康女性。然而，基于早期初潮或绝经以及子宫切除术和卵巢切除术实践的大量证据表明，非生理性雌二醇水平（高于或低于正常值）可能是导致2型糖尿病发病率增加的原因。
月经初潮提前会增加2型糖尿病的风险
在这方面，月经初潮提前似乎会增加患2型糖尿病的风险。然而，一些研究表明，初潮早导致的2型糖尿病风险的部分原因可能是肥胖增加，因为早期月经初潮已被证明也与成年期体重指数的增加有关。
提前绝经和卵巢功能不全导致2型糖尿病风险增加
另一方面，提前绝经或卵巢功能不全会导致患2型糖尿病的风险增加。在接受双侧卵巢切除术的绝经后妇女中也观察到了类似的结果。
切除卵巢的女性2型糖尿病风险增加
最后，伴有双侧输卵管卵巢切除术(BSO)的子宫切除术显示2型糖尿病的风险高于子宫切除术本身。然而，其他研究表明子宫切除术与2型糖尿病风险增加有关，而双侧输卵管卵巢切除术本身或与子宫切除术一起并没有增加2型糖尿病的风险。
研究表明表明接受子宫切除术或卵巢切除术的女性患2型糖尿病的风险增加，但并未区分这两种情况是单独发生还是同时发生。
另一项研究表明，相对于完整女性，双侧卵巢切除的子宫切除女性的总睾酮和生物可利用睾酮水平较低，而保留卵巢的子宫切除女性的睾酮水平居中。
肠易激综合征是一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯或大便性状改变为临床表现，胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。
√女性患肠易激综合征的比例更高
肠易激综合征(IBS)是一种具有性别差异的代表性疾病，通常在女性中的发生频率是男性的两倍。特别是，到三级中心就诊的患有严重症状的肠易激综合征患者的女性比例更高。
感染性结肠炎后肠易激综合征的风险增加，约10%的肠易激综合征患者在感染性结肠炎后开始出现症状。有趣的是，感染后肠易激综合征的发病率在女性中较高，这表明性别间肠道微生物群的差异可能在肠易激综合征的发病机制中发挥重要作用。
√肠易激综合征的症状存在性别差异
女性更有可能出现腹痛和便秘
肠易激综合征症状存在性别差异：具体而言，IBS-C在女性中占主导地位，而IBS-D在男性中占主导地位。
便秘型肠易激综合征(IBS-C)是肠易激综合征的一种亚型：至少25%的排便为硬粪或干球粪，且松散（糊状）粪或水样粪＜25%。
腹泻型肠易激综合征(IBS-D)：至少25%的排便为松散（糊状）粪或水样粪，且硬粪或干球粪＜25%。
男性出现腹泻症状更多
√女性月经期间肠易激综合征症状加重
女性在月经期间报告更频繁和更严重的肠易激综合征症状，例如稀便、腹胀和腹痛加重，这些症状的增加可能与月经周期的变化有关。
在冰岛进行的一项基于人群的邮政研究表明，患有痛经的女性比没有痛经的女性更容易出现肠易激综合征症状。此外，更年期似乎与肠易激综合征症状的恶化有关。也就是说，女性在绝经后报告的腹痛比绝经前更严重。
此外，纤维肌痛、慢性疲劳综合征、慢性盆腔痛和偏头痛等经常与肠易激综合征重叠的慢性疼痛疾病的患病率在肠易激综合征女性中更高，这表明她们的症状与激素之间存在关联。
甲状腺是重要的内分泌腺。甲状腺的主要功能是分泌含碘的甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）以及肽类激素降钙素，通过影响新陈代谢和组织发育来影响心血管和生殖疾病。
肠道微生物群在甲状腺疾病中起着至关重要的作用，包括桥本氏甲状腺炎(HT)和格雷夫斯氏病(GD)。桥本氏甲状腺炎和格雷夫斯氏病分别是甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进症的主要原因。
√女性甲状腺疾病发病率高于男性
甲状腺疾病性别差异特别的显著，它的高发人群多为中年的女性，男性的患病率相对来说比较低，而之所以会这样是因为女性的内分泌活跃程度很高，没有一定的稳定性。
在平时压力大和情绪发生变化的情况下，会导致自身的免疫调节出现异常，致使甲状腺激素分泌过多，从而就会容易造成甲状腺疾病的发生。
√胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能
胆汁酸是肠道微生物群的重要代谢产物，在甲状腺疾病中起着至关重要的作用。甲亢和甲减患者的血清胆汁酸谱不同，胆汁酸的组成可以反映甲状腺功能。甲状腺功能减退患者中最主要的胆汁酸是次级胆汁酸脱氧胆酸，而鹅去氧胆酸是甲状腺功能亢进患者中最主要的胆汁酸。
√短链脂肪酸与甲状腺激素相互作用影响女性情绪健康
短链脂肪酸是肠道菌群代谢的主要产物之一，短链脂肪酸与甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸相互作用，并通过调节肠细胞基因转录来影响激素的分泌。例如，粪便短链脂肪酸酯可通过影响高脂血症和甲状腺疾病来影响女性的情绪健康。
卵巢癌症的病因尚不清楚，可能与环境、生殖、行为和遗传因素有关。在这些因素中，雌激素水平的失调和雌激素的活性被认为是重要因素。
√雌激素促进细胞粘附和迁移从而影响卵巢癌的病症
利用不同的卵巢癌症细胞系进行了一项体外研究，以确认雌激素受体在卵巢癌症病因中的需求。
他们的结果表明，雌激素治疗后，雌激素受体阳性细胞系的粘附和迁移能力增强，而雌激素受体阴性细胞系的粘附和移动能力没有显著变化。
√微生物通过影响活性雌激素含量影响卵巢癌
如上所述，具有β-葡萄糖醛酸酶活性的细菌可以介导雌激素的去结合，从而影响循环中活性雌激素的数量。结合雌激素水平和活性在卵巢癌病因学中所起的作用，我们可以推断肠道微生物组可能通过影响活性雌激素的量来促进雌激素驱动的疾病（如卵巢癌）的发展。
绝经后骨质疏松症(PMOP)是一种由雌激素缺乏引起的骨质疏松症，会导致绝经后妇女骨折频率增加。
√雌激素缺乏易引起骨质疏松
目前的研究表明，肠道微生物群与骨重塑以及骨代谢疾病之间存在潜在的密切关系。
研究人员发现，在无菌小鼠中，性类固醇缺乏不能诱导破骨细胞因子表达增加、骨吸收激活，这表明肠道微生物组在性类固醇缺乏导致的骨质疏松中至关重要。
他们进一步证明，用益生菌鼠李糖乳杆菌或市售益生菌补充剂每周两次治疗性类固醇缺乏小鼠可以避免骨质疏松。这种情况的发生可能是由于肠道通透性的降低、肠道和骨髓炎症的抑制。
相比之下，补充非益生菌大肠杆菌菌株或突变鼠李糖乳杆菌并没有显示出对骨丢失的保护作用。
上述结果表明，肠道微生物群失调可能导致肠道通透性增加，并触发重要炎症通路的激活，从而导致性类固醇缺乏小鼠的骨质流失。
这些结果将雌激素缺乏引起的骨质疏松症与肠道微生物多样性、肠道通透性和炎症联系起来。
√高雄激素可能导致多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征是育龄妇女常见的内分泌疾病，其病因可能与高雄激素血症、胰岛素抵抗和神经内分泌功能障碍有关。
√多囊卵巢综合征患者肠道微生物多样性较低
一些研究人员发现，患有多囊卵巢综合征的患者肠道微生物组的多样性明显低于健康对照组。在多囊卵巢综合征患者的肠道微生物组中，普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)显著升高，脱氧胆酸和熊去氧胆酸水平降低。
通过比较多囊卵巢综合征女性的粪便微生物组、肠上皮通透性和炎症状态，一些研究提出了一个假设，即肠上皮高通透性导致的毒血症与炎症、胰岛素抵抗和高雄激素血症有关。不过还需要更深入的研究来阐明内毒素血症的具体机制。
√调节肠道微生物有助于改善多囊卵巢综合征
菊粉和二甲双胍对多囊卵巢综合征的缓解作用与抗炎和肠道微生物群的调节有关，这可能有助于多囊卵巢综合症的潜在临床治疗。
环丙孕酮Diane-35（雌激素和孕激素）和益生菌可以帮助重建肠道微生物群的多样性，减少肠道菌群紊乱可以改善多囊卵巢综合征样大鼠的生殖功能。
还需要进一步的研究来确定改善肠道微生物组是否可以作为多囊卵巢综合征的有效治疗方法。
性激素，特别是雌激素和睾酮，与肠道微生物群的结构和组成有关，性激素与肠道微生物群的相互作用对疾病的发展和性别差异具有重要影响。
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感染是人类面临的健康威胁之一。各种病原体，如细菌、病毒、真菌、寄生虫等，存在于我们日常接触的环境、物品、食物等中。一些常见的感染病例包括感冒、流感、腹泻、组织器官或血液感染等，在全球范围内广泛传播。这些疾病的传播方式多样，可能通过空气、水源、接触和食物等途径传播。
感染的症状包括发热、头痛、咳嗽、呕吐、腹泻等，严重感染可能导致器官衰竭、败血症等并发症。感染的原因包括接触感染源、免疫力下降、不良生活习惯等，易感人群有免疫力低下者、老年人、慢性疾病患者等。
研究发现，肠道菌群与感染也有密切关系。肠道菌群有助于消化、吸收营养物质，同时还调节人体免疫系统的功能。但如果肠道菌群失衡，会导致多种疾病，包括感染。
本文我们来了解一下关于感染的种类，症状，致病途径，易感因素，免疫系统应对病原体的三大防线，肠道菌群失衡与免疫系统的关联，以及肠道菌群检测在临床感染案例中的应用。
感染可以按多种不同方式分类。
按影响部位分为局部和全身的：
按病原体类型划分：
病毒、细菌、真菌、寄生虫等都是导致感染的不同类型的病原体。
细菌感染
细菌感染是由体内过量的有害细菌引起的。正常情况下，人体的免疫系统能够通过白细胞和吞噬细胞等机制对抗细菌感染。但如果人体的免疫系统出现异常或受到外界因素干扰，细菌就可能趁虚而入，导致细菌感染的发生。
常见的细菌感染包括：肺炎、腹泻、皮肤感染、脑膜炎、膀胱炎、中耳炎等。
真菌感染
真菌感染多为继发性感染，由机会致病性真菌引起，特别是深部真菌感染多是由于各种诱因使机体免疫功能显著下降所致。
真菌是一类与细菌和病毒不同的微生物，它们包括霉菌、酵母菌等，常见的真菌感染有白色念珠菌感染、曲霉菌感染等。
病毒感染
病毒感染与细菌感染不同，因为病毒本身并不能独立存在，只有当它侵入人体细胞后才能产生病毒性病变。当病毒进入细胞时，它会留下迫使细胞复制的遗传物质。
当细胞死亡时，它会释放新的病毒感染其他细胞。并非所有的病毒都会破坏细胞——有些病毒会改变细胞的功能。
病毒会导致多种疾病，包括普通感冒、流感、登革热、水痘、艾滋病等。
寄生虫感染
寄生虫是需要以其他生物为食才能生存的生物。有些寄生虫不会对人产生明显影响，而有些寄生虫会生长、复制并侵入器官系统。
常见的寄生虫感染有阿米巴病、血吸虫病、肠道蠕虫感染等。
无论何时发生感染，身体的一线反应都是炎症性的。
炎症是身体抵御疾病的方式，同时促进受影响组织的愈合。炎症的主要症状：红、肿、热、痛、组织功能的暂时丧失。
在感染期间，由于潜在的炎症反应，人们通常会出现非特异性的全身症状。症状和严重程度可能因受影响的器官系统而异，但可能包括：
病史采集
询问患者或病人家属发病情况、既往病史、服药史、过敏史、流行病学史等。
体格检查
体温、呼吸、心率、血压、身体部位肿胀、红肿、局域性压痛、淋巴结肿大等都是感染体征，可以作为诊断和判断感染病情严重程度的参考指标。
实验室检查（抽血、尿检等）
通过血液、尿液、呼吸道分泌物、伤口分泌物等样本的化验检查可以更直接地确定病原体的种类和数量，以及感染程度的严重程度。
影像学检查（做CT等）
如X射线、CT、MRI等技术，可以帮助医生了解感染的程度以及可能受影响的部位，从而确定感染的类型和严重程度。影像学检查为临床医生在明确诊断之前的经验性治疗提供线索。
快速诊断测试（做核酸等）
呼吸道
普通感冒的另一个名称是上呼吸道感染。鼻病毒是引起感冒的最常见病毒。其他通过空气传播的传染病也以这种方式感染。
感冒和流感通常不会直接影响肺部，但它们可能会导致继发性细菌感染——肺炎。
消化道
如果不小心吃了被细菌或病毒感染的食物、饮料或水、或是农产品在种植或运输过程中接触了污染物，或者过期变质的食物等，病原体也一并被吞入，感染胃部或肠道，有时表现为腹泻和/或呕吐。一个常见的例子是细菌性肠胃炎，也称为食物中毒。
泌尿生殖系统
病原体也可以通过泌尿系统进入人体，如尿路感染，或生殖系统，如性传播疾病。传染源可能停留在局部，也可能进入血液。例如，性传播疾病最常感染生殖器，而艾滋病毒通过体液携带，也可以通过唾液、精液或血液传播。
皮肤接触
皮肤的功能之一是充当抵御感染的屏障。但如果有割伤、抓伤、虫咬或任何类型的开放性伤口，皮肤阻挡不住，病原体可能会进入血液。如：蜂窝组织炎、脓疱疮等都是通过皮肤接触开始的常见感染。
以上我们可以看到，那些免疫系统功能低下的人更容易发生感染。那么当病原体入侵时，免疫系统正常运作会发生什么呢？
下一章节我们来了解一下，默默帮助我们抵抗病原体的——免疫系统。
前面章节我们知道感染是微生物进入人体并造成伤害的结果。引起感染的生物体很多，包括病毒、细菌、真菌、寄生虫等。
当它们试图攻击的时候，免疫系统是如何运作的？
第一道防线——物理屏障
正常情况下，皮肤、呼吸道等组成的物理屏障在保护你，一般只有水分、气体等小分子物质进出，细菌、病毒难以入侵。
这时候细菌就开始争先恐后进入体内，不断繁殖，增强武力值。
第二道防线——先天性免疫防线
（广泛执行任务）
巨噬细胞——以吞制敌
巨噬细胞开始介入这场搏斗，它往往通过吞噬的方式以一敌百，不管三七二十一先吞下将其困在膜泡里，利用酶等物质分解杀敌，如果细菌还来不及生长繁殖就被吞完了，这场搏斗也就随之终止了。该过程可能引发局部的炎症，表现为红，肿，痛，热等。
中性粒细胞——不分敌我直接干
它们也会“适可而止、功成身退”，几天后自杀，不带来更多伤害。
如果这还不足以击退，发出的求救信号越来越多，当中枢神经检测到，下丘脑便会开始调节体温上升，也就是发烧。较高的体温可以抑制病原体的活性与繁殖。
以上就是人体免疫系统的第二道防线，也就是先天性免疫（非特异性免疫）。
如果第二道防线没有阻止入侵者呢？
最终对抗会发生在第三道防线，也就是后天性免疫。
第三道防线——后天性免疫防线
（形成记忆，长期保护）
后天性免疫系统是一个成长、学习和经验的累积，学习和记忆着病原体的模式，进而识别并产生特异性的免疫应答。具有极强的打击和防守能力，可以持续有效地保护我们的身体。
这时候，树突状细胞登场了。
树突状细胞——先天性免疫和后天性免疫之间的桥梁
树突状细胞开始手撕敌军，把病原体碎片暴露在自己的细胞膜上，带着病原体的信息去淋巴结，这里有很多T细胞待激活，当T细胞出生时会经过一个训练，之后会配备一个装备。
树突状细胞要寻找的正是可以和病原体表面特征蛋白结合的那个T细胞。
T细胞——等待激活，加入战斗
找到后该T细胞会被瞬间激活，然后开始分裂复制，并分化出三种T细胞，分别为：
B细胞——产生抗体，继续奋斗
当辅助T细胞过去找到B细胞识别结合之后，B细胞瞬间激活，大量复制，产生抗体。
抗体的出现意味着胜利的曙光，抗体表面有多个结合点，可以把多个病原体结合在一起，病原体捆在一起行动不便，失去活力。其他免疫细胞过来可以轻松把它们干掉。
抗体还可以拉着病原体连接杀伤细胞，将其消灭。
记忆T细胞和B细胞——学会对付，默默守护
在清除病原体后，分化出来的大量免疫细胞完成任务，会程序性自杀，防止继续占用资源。会有一小部分留下来，也就是记忆T细胞和记忆B细胞，等待病原体下次来的时候直接杀敌。
以上就是免疫系统的三大防线，它们的存在为人体提供了多重保护。正是因为它们的不懈努力，在感染发生后我们也会挺过来。
下一章节我们继续来看。
肠道菌群中某些微生物和宿主的免疫系统之间存在相互作用，肠道菌群能够影响和调节上述第三大防线中B细胞和T细胞的活性，通过调节免疫细胞的行为，促进抗原递呈细胞的活化和作用，影响细胞因子及其受体的表达等。
肠道微生物代谢产物能够影响免疫平衡。例如，肠道菌群可以通过代谢产生短链脂肪酸、色氨酸胆汁酸等代谢产物，这些代谢产物能够通过激活特定的神经元和免疫细胞来调节免疫反应，从而维持肠道黏膜的免疫稳态。
短链脂肪酸可能具有抗炎和免疫调节作用，当然短链脂肪酸只是一部分，因为除了产生的酶和其他代谢物之外，细菌本身的成分，包括脂多糖、细胞囊碳水化合物和其他内毒素，也可能被释放并对宿主产生二次影响。
肠道微生物群衍生的代谢物丙酸盐（一种短链脂肪酸）水平降低可能导致Th17/Treg细胞分化的病理失衡。
一些菌群代谢物，如4-甲基苯甲酸、3,4-二甲基苯甲酸、己酸和庚酸等，已被证明会加剧结肠上皮细胞的损伤，从而影响免疫。
在肠道菌群失调的情况下，某些有益菌可能会缺乏消化酶等必要的代谢产物和物质，使机体免疫系统无法及时有效地对病原体进行攻击。
许多致病菌与肠道屏障的特定元素相互作用。一些有益的菌群可以激活上皮细胞，加强它们的黏附能力和抗病原性，从而提高肠黏膜的免疫防御能力。
致病菌和抗生素的使用可能会通过增强黏液降解，或抑制正常的共生黏液生成触发器来扰乱肠道黏液层，从而破坏肠道屏障，也就是我们常说的“肠漏”。
肠道上皮组织内的细胞将细菌代谢物传递给免疫细胞，从而在局部和全身范围内促进炎症。这种情况的持续存在可能导致亚急性或慢性炎症，随后可能会导致炎症性肠病、糖尿病或心血管疾病等疾病的发展。
doi.org/10.3390/biomedicines11020294
C反应蛋白(CRP)是一种下游炎症标志物，可以通过特定肠道微生物的抗炎代谢产物的作用下调。当巨噬细胞和T细胞分泌白细胞介素IL-6时，该分子随后以高水平释放到循环中。我们在肠道菌群检测报告中也可以用CRP来辅助判断炎症状况。
炎症标志物是复杂的双向调节机制的组成部分，并且参与多个重叠过程，与感染和体内稳态的维持有关。
由此，肠道菌群变化对于免疫功能强弱具有重要指示作用，那么我们可以结合肠道菌群检测中的实际案例，来了解更多关于肠道菌群和感染的关联。
在谷禾肠道菌群健康检测中，有许多关于感染的病例，我们选取一例来详细看一下。
年初，一名7岁女孩入院，经诊断后发现患有：
菌血症是一种严重的感染症状，通常由细菌或真菌等微生物感染引起。菌血症分为原发性和继发性。
只有大约20%病例是原发性菌血症，也就是说病原体最初进入血液系统并引起血流感染，例如创伤、手术、注射等导致血管受损直接感染。
其余大多数都是继发性菌血症，也就是在其他部位先感染，未能及时处理，致使病原菌进入血液系统引起继发性菌血症。
常见的菌血症类型包括葡萄球菌菌血症，肺炎链球菌菌血症，鲍曼不动杆菌菌血症，克雷伯菌菌血症，真菌菌血症等，都是相应的致病菌感染引起的。
入ICU后，出现腹胀问题，且愈发严重
肠道菌群检测结果显示：
1.患儿肠道菌群严重失调
显然，该患者的肠道菌群失调，多项指标均显示异常。
2.存在艰难梭菌携带超标、酵母菌感染、不动杆菌超标严重（感染）情况
艰难梭菌超标↑
艰难梭菌是一种常见的肠道病原菌。它可以引起广泛感染，症状最常见的是腹泻，伴随着腹部疼痛，刺痛，腹胀等不适，有些人还可能会出现发热，发冷，胃部压痛或疼痛，恶心呕吐的症状。
更严重的可能出现水样腹泻，心跳加快、体温升高、腹部绞痛、体重下降、腹部肿胀、肾功能衰竭等。
这与患儿的某些症状相符，从肠道菌群检测中可以发现艰难梭菌感染。
艰难梭菌感染与免疫功能有怎样的关联？
艰难梭菌毒素通过炎症小体和TLR4、TLR5和含有核苷酸结合寡聚结构域的蛋白1（NOD1）信号通路刺激先天免疫细胞，随后产生大量促炎细胞因子（如IL-12、IL-1β、IL-18、IFN-γ和TNFα）和趋化因子（MIP-1a、MIP-2、IL-8），导致粘膜通透性增加、肥大细胞脱颗粒、上皮细胞死亡和中性粒细胞浸润，引发免疫功能低下。
这与患者一开始诊断中中性粒细胞功能低下相符。
通过某些抗生素，特别是克林霉素，可能会去除大量肠道中的有益细菌，使艰难梭菌得以繁殖，导致结肠炎和随后的腹泻。
真菌——酵母菌感染↑
报告中可以看到酵母菌超标，存在感染。这与入院时的粪便培养中的真菌感染相吻合。
真菌感染可能通过影响肠道微生物群和免疫反应，促进病原体的定殖和发展。
不动杆菌属（75.709%）占比过多↑
从报告中的菌群详细构成这部分可以看到，不动杆菌属的丰度竟然超过75%，严重超标。
这种情况下，不动杆菌属严重挤压了其他肠道核心菌属的生存空间，有益菌生长受限，菌群多样性下降，肠道菌群整体失调。
不动杆菌属Acinetobacter是一类革兰氏阴性菌，该菌属于常见的医院感染病原体之一。不动杆菌属感染常见的病症包括呼吸道感染、泌尿道感染、创伤感染等，严重情况下还可能导致败血症。
针对上述情况，临床考虑口服抗生素，针对消化道微生物进行抗感染治疗。
初步选定：口服利福昔明+甲硝唑治疗。2天未见明显改善。
后改为：口服万古霉素+阿莫西林治疗。当天腹胀症状明显缓解，3天治疗腹胀明显改善。
同时辅助康复新液+B族维生素+谷氨酰胺治疗。
用药两周后，患儿整体情况平稳，仍存在轻微腹胀
肠道菌群复查提示菌群结构基本恢复正常。
一年后随访，该儿童身体已经好转，生活正常。
宿主感染与肠道菌群之间存在复杂的相互作用，免疫系统有两个分支，即先天性和适应性，它们协同工作以保护身体免受外部和内部威胁。这两个免疫系统分支都受到严格调节，肠道微生物群是其中的一个重要因素。
要揭开这其中的机制关联可能需要依靠营养学、流行病学、医学、免疫学和微生物学等多学科研究人员的共同努力。
不过从以上案例我们可以看到，肠道菌群健康检测在感染治疗中发挥重要价值。
辅助判别
在传统诊断中得知患者存在菌血症，真菌感染，但通过肠道菌群健康检测可以了解更多具体的感染信息，比如说艰难梭菌感染可能引起的腹胀等问题，不动杆菌属占比过大形成的抗生素耐药性。
除了致病菌超标等直观的信息之外，我们还可以判断整个肠道微生态的健康状况。肠道微生物群的失调可能导致肠道易感性增加，使得易感性疾病如艰难梭菌感染更容易发生。
辅助用药
针对这些具体信息可以使用药更加精确，而不是直接使用常见的组合抗生素。
用对抗生素对于恢复速度有很大提升，同时也避免了患者因使用不必要的抗生素产生耐药性。
编辑
由于基因、环境、饮食、药物等因素的影响，每个人的肠道菌群都有所不同，因此我们常常说每个人的肠道菌群都是独一无二的。
然而在不同年龄段不同人群中，有一类菌群却普遍存在，它们在人体的健康和稳定性方面发挥着重要的作用，这就是“肠道核心菌属”。
在这个世界肠道健康日，我们一起来聊聊关于“肠道核心菌属”。结合肠道菌群检测报告的部分案例，我们可以更深入直观地了解肠道核心菌属，这对于我们保持肠道健康和整体健康有重要意义。
一项大规模研究，利用微生物扩增子变异体精确作图(RExMap)对来自全球16个地区的29,349名个体的现有16S数据进行重新分析，RExMap的重新分析来自10项人口规模研究的现有16S微生物组数据绘制了来自世界各地29,349名个体的17,786个OSU。
在此荟萃分析中，平均122个OSU占单个人微生物组丰度的99%，平均2000个OSU占一个地理区域内95%的微生物组丰度。揭示了不同人群和地理区域的肠道微生物物种的详细景观。表明人类确实存在共享肠道核心微生物组。
这些核心菌属在不同的人群中，核心微生物之间的相对比例高度保守，这可能表明存在稳定的生态或功能关系。
我们的数据和这篇大规模荟萃分析表明这些核心微生物群对于其它菌群的定植，营养代谢，体重指数以及整个微生态健康起非常关键的作用。
目前，对于核心菌属的定义还没有统一的标准，但一般认为，核心菌属应该具备以下特征：
1.在不同人群中普遍存在：核心菌属应该在不同人群中都能够被检测到，而不是仅存在于某些特定人群中。
2.数量相对较高：核心菌属应该在肠道菌群中占据较高的比例，而不是仅占据极小的比例。
3.对人体健康具有重要作用：核心菌属应该对人体健康具有重要作用，如参与食物消化、维持肠道屏障功能、调节免疫系统等。
谷禾健康基于超过60万人肠道菌群检测样本数据，这些样本包括了来自全球各大洲不同人种、地区饮食习惯和所有年龄段人群，给出了人体肠道菌群核心菌属的标准：
在90%人群检出，人群平均丰度1%以上的菌属为核心菌属（双歧杆菌和乳杆菌作为益生菌相对丰度低于1%但是重要性很高）。
核心菌属及有益菌累加占总肠道菌群比例低于60%就可能出现肠道菌群紊乱，菌群是一种生态系统，健康的核心菌属占据菌群构成的绝大部分后，其他可能导致感染、免疫反应以及无法有效代谢食物的异常菌的比例就会被抑制。
核心菌属缺乏就给了病原菌或非肠道菌群生存空间，导致肠道健康问题。
上述这些核心菌属比如：
1.拟杆菌Bacteroides
Bacteroides是人体肠道中最常见的菌属之一，能够分解多糖类物质，产生短链脂肪酸，维持肠道屏障功能，调节免疫系统等。
2.普雷沃氏菌属Prevotella
Prevotella是一种厌氧菌，能够分解多糖类物质，产生短链脂肪酸，参与肠道免疫调节等。
3.粪杆菌属Faecalibacterium
Faecalibacterium是一种产生丰富的丁酸和丙酸的梭菌，能够维持肠道屏障功能，调节免疫系统等。
4.瘤胃球菌属Ruminococcus
Ruminococcus是一种产生丰富的丙酸和丁酸的菌属，能够参与食物消化、维持肠道屏障功能等。
虽然都属于核心菌属，且广泛存在于各类人群的肠道中，但每个人各个菌属的相对丰度却存在很大差异，不同的饮食习惯、母体传递以及生活地区都会导致这些核心菌属构成的偏好。
由于使用相对丰度来评估，其中一类菌丰度占比更高通常会导致其他菌属的相对丰度占比下降，因此早期肠道菌群研究中根据占据最主要丰度的菌属来将肠道菌群构成划分为多个肠型，常见的有拟杆菌、普氏菌、罗氏菌型三种。
不过肠型的划分相对比较粗放，也忽略了其他菌属的构成，那么：
这么多菌属怎么样的比例才是最健康的呢？
是不是都在范围内就都正常了，可是这些范围看着都好大，有的是从0.001~36%，都一样吗？
针对这些问题，我们给出了另一个指标：
该菌属丰度处于人群%水平
对于核心菌属我们评估较为：
因此评估菌群总体状况时较简单的方法，就是看过高和过低的核心菌属数量，超标越多菌群问题越大。当绝大部分菌属都处于正常范围之后我们就可以优化我们的核心菌属构成，使其尽量处于50~70%的水平。
下图其中第4列就给出了这个指标，意思是这个核心菌属现有丰度超过了人群中%的人。
其中瘤胃球菌属的丰度水平是0.117%，并给出了红色向下箭头，表明其丰度水平过低，超标了，对应的人群水平是8%，也就是这个丰度仅比8%的人要高。
除了箭头标示的过低菌属之外，其实像普雷沃氏菌属的35%人群水平也属于偏低，而粪杆菌属的90%人群水平就偏高了。
这样通过饮食和补剂定向干预可以使菌群中占比最主要的核心菌属达到更加稳定和合理的水平，整体肠道菌群的健康状况也会得到极大改善。
作为核心菌属，它们对于人体肠道菌群的作用主要包括：
参与食物消化
核心菌属能够分解多糖类物质，产生短链脂肪酸等，帮助人体消化食物
维持肠道屏障功能
核心菌属能够维持肠道黏膜屏障的完整性，防止有害物质进入血液循环。
调节免疫系统
核心菌属能够调节肠道免疫系统的功能，维持肠道微生物群落的稳定性。
4
构建稳定的肠道菌群生态
经过长期的共同进化和适应，核心菌属中的大部分能够有效代谢和利用人类饮食并消化进入结直肠部位的物质。这些菌属通过代谢途径的互补相互之间构建起一个菌群代谢网络，并维持稳定的菌群结构。
研究发现上述核心菌属中的大部分都属于能代谢特定碳水化合物的降解和能量产生途径，包括拟杆菌（Bacteroidesthetaiotaomicron）和青春双歧杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)，以及Ruminococcustorques、Bacteroidescoprocola、Faecalibacteriumprausnitzii、Coprococcuscatus、Parabacteroidesjohnsonii、Alistipesshahii等。
当上述这些核心菌属含量较高且构成合理时，肠道菌群的整体生态环境就会非常稳定，从最初代谢碳水化合物产生短链脂肪酸，进一步维持肠道内下游菌群的生长，同时调节肠道屏障，供给肠道黏膜细胞养分，维持免疫系统的均衡。
总之，核心菌属在人体肠道菌群中具有重要作用，对于人体健康具有重要意义。
★
结合谷禾肠道菌群检测报告案例，我们来看看一些慢性疾病患者的肠道核心菌属构成情况。
一般来说，他们的核心菌属异常分为两种情况：
这里我们来看关于慢性腹泻和便秘患者的两个案例。
慢性腹泻患者：
该慢性腹泻患者的肠道菌群检测报告中，许多核心菌属均处于低丰度的情况。
当多数核心菌属丰度较低处于劣势的情况下，肠道有害菌逐渐开始占上风：
可以看到，链球菌属、Pantoea、克雷伯氏菌属等有害菌远高于正常水平。
链球菌通常是存在于人体正常的口腔、鼻咽、肠道等部位的常见菌群，一些链球菌感染可以引起喉咙痛、扁桃体肿胀等症状。
肠道中检出的过量链球菌，可能是由呼吸道感染后通过体循环进入肠道，链球菌到了肠道可能会影响肠道的健康和功能，导致一些症状，包括腹泻、腹痛、消化不良等。
Pantoea是肠杆菌科内一个高度多样化和多变的人类机会性人类病原菌，一般由伤口或医院获得性感染引起，主要发生在免疫功能低下的个体中。在我们的肠道菌群检测实践中也发现许多健康状况不良的人群，尤其幼儿和老年患者中检出高丰度的Pantoea菌。
只有大约20%的病例能够在培养中分离出泛菌属物种。大多数关于Pantoea物种可以通过适当的抗生素和支持性管理进行治疗。
克雷伯氏菌可以自然存在于健康个体的肠道和呼吸道中，具有健康免疫系统的人很少发生感染疾病。一旦克雷伯氏菌属进入体内并在免疫系统的防御中幸存下来，它们就会影响各种器官。疾病的症状通常取决于感染开始的位置。
当克雷伯氏菌属感染肠道后，由于克雷伯氏菌通过肠道分泌毒素，导致肠道蠕动加快，从而引起腹泻，同时患者可能出现腹部不适的症状。有时会伴随发热等全身反应，这可能是由于克雷伯氏菌在肠道内繁殖并释放炎症介质所致。具体症状和严重程度因人而异。
而拟杆菌的存在可以阻止肺炎克雷伯菌的肠道定殖。上述报告中拟杆菌丰度并不高，对克雷伯菌的抑制程度有限。
易感因素包括营养不良，接触程度，不卫生的环境、酒精、年龄（衰老）、遗传易感性、药物、慢性肝病、糖尿病、大型手术等。
以上我们可以看到仅这三种有害菌的丰度加起来已经占一半了，那么核心菌属自然就没有生长空间，肠道菌群整体趋于失调。
便秘患者：
同样，在便秘患者的肠道菌群检测报告中，部分核心菌属丰度是过低的。
核心菌属丰度低，伴随着部分有害菌的丰度大幅上升，肠道菌群多样性下降。
泛菌属Pantoea：57.592%
克雷伯氏菌属：14.217%
肠球菌属：1.223%
不动杆菌属：14.657%
以上是核心菌属低，有害菌大量入侵的情况，那么如果核心菌属丰度整体很高，是不是意味着健康的肠道菌群？
不一定。也有可能出现核心菌属内部不平衡，个别核心菌属疯长的情况。
肠易激综合征、消化不良患者：
可以看到虽然核心菌属整体占比较高，但是个别核心菌属丰度过高，例如：拟杆菌、Lachnoclostridium菌群丰度属于过高，那么其他核心菌属的生存空间就会受到影响，这就导致菌群单一化，多样性下降，肠道菌群稳定性较差。
以上是核心菌属异常的情况，健康人的肠道菌群检测报告中核心菌属具体如何？
这里从谷禾肠道菌群检测数据库选取一例健康人的报告，健康总分在89分。
注：在谷禾肠道菌群检测报告评分机制中，超过80分已经算很健康的状态。
其核心菌属丰度如下：
可以看到，健康人的核心菌属绝大部分都在正常范围内，其肠道菌群结构非常稳定。
当然也有个别菌群超标。其中粪杆菌属丰度为19.171%，比正常范围的上限略高一点点，而粪杆菌属，可以帮助分解膳食纤维，产短链脂肪酸，有助于维持肠黏膜健康、增强免疫系统功能，维持肠道内长期的稳定状态。
其他像罗氏菌属的丰度在1.960%，双歧杆菌属丰度在0.107%，略微低于正常水平，对整体健康基本不构成威胁。
还有像芽孢杆菌属在一些亚健康人群中有很多未检出或者极低，而该报告中芽孢杆菌属能检测到且丰度属于正常水平，有助于提升其整体肠道菌群结构的稳定性。
如何保持这些核心菌属的健康水平呢？
一方面要坚持通过健康的饮食和生活状态来实现。尽量选择多样化新鲜卫生的食物、富含含欧米伽-3的不饱和脂肪酸，平衡动物和植物蛋白，更多的十字花科蔬菜、富含多酚的水果、根茎类蔬菜以及合理的脂肪。
另外一方面，了解肠道健康和菌群状态，针对性的调整异常菌属和菌群结构，保持核心菌属的平衡和喂养，才能构筑一个强大的菌群网络结构，维护正常的免疫状态和身体健康。
世界肠道健康日，希望每个人都拥有更健康的肠道和更好的身体~
Dorea菌属于厚壁菌门毛螺菌科，广泛存在于人体肠道内，谷禾数据显示该菌在人群的检出率超89%。该菌最早也是从人体粪便中分离出来。
“Dorea”目前没有一个确定的译名，Dorea是以法国微生物学家JoelDoré的名字命名，以表彰他对肠道微生物学的诸多贡献。
该菌是一类革兰氏阳性厌氧菌，主要存在于人类和动物的肠道中，可以利用多种底物进行发酵代谢，包括葡萄糖、果糖、乳糖和芳香族化合物等。
它可能通过诱导Treg并抑制Th17细胞的分化和功能，从而调节肠道免疫反应，维持肠道黏膜屏障的完整性和稳定性。
图源：microbiomology
Dorea菌在肠道微生态系统中的丰度和分布受到多种因素的影响，如年龄、饮食、生活方式、疾病等。在不同年龄段、不同饮食类型和不同疾病状态下存在差异，这可能与其在肠道内的营养代谢、免疫调节和菌群相互作用等方面的作用有关。
在多发性硬化症、炎症性肠病患者，甚至结直肠癌、自闭症谱系障碍以及肥胖人群中的Dorea菌高丰度富集，被认为具有促炎作用。
然而Dorea菌在抑郁患者和患有食物过敏人群中减少，研究还表明Dorea菌可以预防或治疗过敏性鼻炎。
该菌是不形成孢子、革兰氏染色阳性、不运动、专性厌氧的菌。葡萄糖代谢的主要终产物是乙醇、甲酸盐、乙酸盐、H2和CO2。不产生丁酸盐。DNAG+C含量(mol%)：40–45.6(Tm)。
该属的代表菌种是Doreaformicigenerans，是肠道中主要的产气菌，能够利用碳水化合物，这也是一些肠病和部分肥胖患者会伴随腹胀气的原因之一。另外还有Dorealongicatena也比较常见。
该菌属包括目前已经鉴定的常见种包括以下：
Dorea菌与肠道微生态系统中的其他菌群之间也存在着复杂的相互作用。一些研究表明，Dorea菌与Bacteroides、Faecalibacterium等菌群之间存在着协同关系，可以相互促进代谢产物的生成和利用，从而维持肠道微生态系统的平衡和稳定性。
此外，青春双歧杆菌和长双歧杆菌可以降低或抑制Dorea的丰度。
该菌作为肠道重要菌属，其与其它肠道菌群互作如下，仅供参考：
非酒精性脂肪型肝炎
患有脂肪变性或非酒精性脂肪型肝炎（NASH）的儿童伴随着更高丰度的Dorea和Ruminococcus菌属。
线粒体功能障碍，连同氧化应激和肠道菌群改变据信能够促进非酒精性脂肪型肝炎的进展。
证据表明非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）会破坏肠-肝轴，将野生型和甲基化控制的J蛋白敲除（MCJ-KO）小鼠喂食6周的高脂饮食（CDA-HFD），小鼠的Dorea属及Oscillospira属较WT小鼠高；研究结果阐明了MCJ-KO的特定菌群谱，表现为Dorea和Oscillopira菌属的粪便相对丰度增加，以及Allboaculum和Ruminococcus菌属的减少。
研究者进一步利用公共数据库进行分析：通过一组肝硬化患者的数据，将患者根据体重指数（BMI）分为肥胖（BMI≥30；n=71）和非肥胖（BMI<30；n=121），有趣的是，在非肥胖受试者的子集中，粪便Dorea的丰度显著降低（p=0.026），而在肥胖患者中未观察到显著差异（p=0.636）。
这些发现可能表明瘦型非酒精性脂肪型肝炎患者的肠道菌群组成发生了特定变化，特征表现为Dorea菌属的减少。
超重和肥胖
肠道菌群被认为在超重和肥胖的发展中发挥重要作用，但能量限制（特别是长期）对超重和肥胖成年人肠道微生物群的影响。发表于GenomeMedicine的一项研究发现，基线时Dorea菌属丰度较高可能与随后难以减掉体重有关。
宏基因组研究也表明，Blautia，Dorea和Mediterraneibacter属的增加可能促成宿主肥胖。
Doreaformicigenans和Dorealongicatena在超重/肥胖人群中的丰度更高。
基线Dorea的丰富对随后的体重减轻有适度的预测作用。
2型糖尿病
2型糖尿病患者肠道菌群中产丁酸菌减少，而潜在致病菌增多。糖尿病前期患者肠道菌群也有相应的变化：梭菌属和黏蛋白降解菌AKKermansia显著减少。此外，Dorea菌属、瘤胃球菌属和链球菌属增多。
肠易激综合征
在肠易激综合征受试者中，与健康对照组相比，观察到肠道微生物群，肠杆菌科、瘤胃球菌、梭菌、Dorea物种增加。
肿瘤息肉
结直肠癌
结直肠癌患者中Dorea和Porphyromonas增加同时Catenibacterium和Prevotella减少的细菌属被证明产生了最准确的预测效果。Dorea在结直肠癌患者的粪便样本中比在健康对照者的粪便样本中更丰富。Dorea菌具有粘附癌细胞的能力，这可能赋予Dorea在癌性结直肠环境中的竞争优势。Dorea菌的机会主义能力带来潜在致癌作用。
牛皮癣
牛皮癣患者肠道菌群中的Ruminoccocusgnavus,Doreaformicigenerans,Collinsellaaerofaciens丰度显著增加。
自闭症
与健康对照组相比，自闭症孤独症谱系障碍儿童中毛螺菌科的数量有所增加。毛螺菌科由大约几十个异质属组成。
众所周知，毛螺菌科成员中的许多属甚至可以主宰肠道微生物群，包括Dorea、Blautia、Lachnospira、Coprococcus、Roseburia和Ruminococcus。毛螺菌科成员具有广泛的代谢功能，包括合成短链脂肪酸（包括丁酸盐）、粘蛋白降解以及糖和芳香族氨基酸代谢。他们的生态失调与许多其他慢性疾病有关，例如炎症性肠病、肾脏疾病、肝脏疾病和神经行为疾病等。
过敏性鼻炎
过敏性鼻炎(Allergicrhinitis，AR)是特应性个体接触环境中变应原后，通过IgE介导的多种细胞因子及炎性介质参与的鼻腔黏膜慢性非感染性炎症。发现过敏性鼻炎患儿的粪便Dorea菌、Dialister菌和组氨酸水平显著降低，而其差异代谢物与差异菌群无明显关联。
食物过敏
研究表明提出婴儿双歧杆菌（BifidobacteriumInfantis）可能通过增加Dorea和减少Ralstonia来减轻Tm引起的过敏反应。Dorea可能有助于诱导Treg并抑制Tm诱导的过敏反应。
注：Tm是指过敏原（allergen）或致敏物质（sensitizingagent）。
另外一项为期3年的后续研究表明，Dorea在后来发生食物致敏或食物过敏的婴儿的肠道微生物群中减少，因此表明Dorea可以防止食物致敏和食物过敏。
心力衰竭
此外，个别研究发现直肠真杆菌和Dorealongicatena在心力衰竭患者肠道微生物群中的含量低于健康受试者。
抑郁、睡眠
Dorea在抑郁症患者中减少，患有睡眠障碍的重度抑郁症患者的Doreaformicgenerans减少。
在属水平上，摄入3g/dHMWβ-葡聚糖会增加拟杆菌，但会减少Dorea(P<0.1)。
大麦干预具有更高丰度的Akkermansia、Blautia和Bilophila，同时减少Parabacteroides和Dorea。
属于厚壁菌门的Dialister、Dorea、Pseudobutyrivibrio和Veillonella在使用L-谷氨酰胺后显着减少。
补充维生素D，肠道内Dorea相对丰度降低。
补充硫酸铁（口服）导致Dorea菌物种的丰度降低。
低聚半乳糖(GOS)补充显示Dorea减少。
补充益生元（低聚果糖FOS和菊粉混合物）显示Dorea丰度较低。
Bifidobacteriumlongum增加Dorea菌。
刺梨(RRT)的果实可食用，被认为是具有降脂作用的药用果实。12周刺梨降低Dorea和Coprobacillus丰度，并促进双歧杆菌和Roseburia丰度，来逆转高脂饮食诱导的肠道生态失调。
芒果(MangiferaindicaL.)果皮是工业加工获取果汁和浓缩物的副产品，富含多酚和膳食纤维。将预先消化的芒果皮提交给人类结肠的动态体外模型。Dorea属在芒果果皮发酵中的含量为6.69%。
在抗生素（阿莫西林、四环素和甲硝唑）治疗2周后，Doreaformicgenerans，Eubacteriumrectale的丰度下降。
白藜芦醇有效降低了Akkermansia、Dorea、Sutterella和Bilophila菌属的丰度。
在高蛋白饮食后，Dorea会随着BMI的降低而降低。
Dorea菌属可以利用多种底物进行发酵代谢，包括葡萄糖、果糖、乳糖和芳香族化合物等。因此，调节饮食结构可以影响Dorea菌属的生长和代谢。
摄入动物性饮食五天后，肠球菌科、肠球菌属和Dorea属的细菌在蠕虫感染中表现出丰度增加的趋势。
高纤维、低脂肪的饮食有利于增加Dorea菌属的丰度和多样性。
富含可发酵碳水化合物的饮食支持相对丰富的双歧杆菌、普雷沃氏菌属、瘤胃球菌属、Dorea、Roseburia等。
果胶是一种水果蔬菜中发现的复杂的膳食纤维和益生元。果胶摄入增加Lachnospira、Dorea和Clostridium，其中Lachnospira的增幅最大。
中等强度的运动干预持续3个月后，亚阈值抑郁症的年轻青少年的肠道菌群发生变化，在属水平上增加了Coprococcus、Blautia、Dorea、Tyzzerella、Tyzzerellanexilis的相对丰度。
注：中等强度的运动，包括每天跑步30分钟，每周4天。
结语
然而，关于Dorea菌的研究仍然处于起步阶段。我们需要研究更多的样本、更多的群体，并使用更多的技术手段来深入了解这些菌属的作用机制。相信随着微生物组研究的不断深入，我们将能够更好地理解Dorea菌和其他肠道菌属对人类健康的影响，并开发更加个性化的干预管理方案。
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本文介绍了DeepMicroGen模型的算法、并在性能评估上使用模拟和真实数据集与几种标准基线方法进行了比较，结果都表示DeepMicroGen模型无疑是优秀的。
如图中所示，DeepMicroGen模型主要分为两部分，生成器(Generator)和判别器(Discriminator)。
生成器
生成器的目标是产生更真实的伪造数据，用于填补缺失值。
辨别器
判别器的目标是辨别真实的数据和伪造的数据，促使生成器不断地生成更加真实的虚假数据。
两者通过反复训练来相互对抗和优化，最终达到生成器生成的数据足以欺骗判别器的效果，从而提高模型的生成和预测能力。
在进入模型训练前，要对输入的微生物组数据进行预处理，使用clr方法进行了归一化，同时，为了避免某些物种在所有样本中完全缺失的情况，即数据中不会出现零值，计算了伪计数(最小相对丰度除以2)。
DeepMicroGen模型中的生成器(Generator)训练
接着将x(观测值)、e、δf和δb变量值输入至DeepMicroGen模型的生成器中，使用CNN模块提取捕捉系统发育关系的特征。
然后OTUs按照几何平均值从大到小进行排序，进一步强化门水平OTU之间的关联。之后，将CNN模块分别应用于每个聚类并提取特征，该模块由两个1D-CNN层组成，卷积核大小为3，分别具有16和8个滤波器，每个滤波器后接一个LeakyReLU激活函数和一个max-pooling层。
在biRNN模块中的生成器应用中，前向（forward）和反向（backward）RNN单元都会产生一个生成的输出，分别用xf和xb指示。
其中，1是一个全1矩阵，xe是一个矩阵，其中第i列是x乘以一个单位向量ei（即只有第i个位置是x，其他位置均为0）。
DeepMicroGen模型中的判别器与生成器之间的对抗训练
判别器由一个带有LSTM单元的一层RNN模块构成，判别器的训练过程旨在最小化两个不同的损失函数lossD和lossT，以此优化判别器的性能，从而提供准确的反馈信息给生成器，改进生成器的生成结果。
在生成器的训练过程中，会分别计算lossG、lossR和lossC。使得生成器产生更准确、一致且真实的填充值。
lossG表示生成器的损失函数（GeneratorLoss），表示生成器在生成伪造数据过程中的误差；lossR表示真实数据损失函数（RealDataLoss），表示判别器对真实数据分类的误差；lossC表示伪造数据损失函数（FakeDataLoss），表示判别器对伪造数据分类的误差。
最终，通过相互对抗和共同优化，判别器和生成器可以同时得到优化，并且生成器可以生成具有真实样本类似但又与数据集不完全相同的新数据。
DeepMicroGen是基于Tensorflow库（v1.8.0）构建的。在训练中使用了Adam优化算法，Adam的学习率被设置为0.001。
每一轮训练，生成器会在判别器经过5次迭代之后进行一次训练。当生成器的损失函数连续1000轮训练没有降低时，训练就会被结束。同时使用了Dropout（CNN层中的0.7比率）来缓解过拟合的问题。
下图为训练过程的损失函数曲线：
实验设计
使用的测试数据集包括1个模拟数据集和2个真实数据集(DIABIMMUNE和BONUS-CF数据集)。
DIABIMMUNE数据集内含从三个国家(芬兰、爱沙尼亚和俄罗斯)招募的婴儿粪便样本，这些国家在1型糖尿病和过敏的发病率方面存在很大差异。
研究人员选择了113名受试者的452份在5个月、6个月、8个月和10个月时的粪便样本，使用WGS测序。模拟数据是基于DIABIMMUNE数据集模拟了200名受试者。
使用了三种不同类型的缺失值填补方法进行性能评估。采用简单的方法(平均值和中位数)进行插补，然后比较了线性曲线拟合、三次曲线拟合和基于移动窗口(window-size=3)的缺失值填补方法。
还使用了广泛用于纵向数据集的缺失值填补方法：基于链式方程的多重插补（MICE）和最后一次观测值向前插补（LOCF）。使用平均绝对误差（MAE）来衡量不同缺失值填补方法的性能。
★实验结果表明DeepMicroGen模型优于其他方法
DeepMicroGen模型在模拟数据集上的MAE为1.866，优于其他方法，其中MICE的表现次之，为1.942。其他方法的MAE分别为:三次曲线拟合(1.943)、线性曲线拟合(1.990)、Median(2.277)、Mean(2.298)、Movingwindow(2.452)、LOCF(2.698)。DeepMicroGen在真实数据集上也取得了最好的成绩，MAE分别为1.609和0.486。
DeepMicroGen模型利用GAN与CNN结合提取OTU特征来推算微生物组数据。研究人员为了观察不同组件对imputation性能的影响，通过移除或改变模型中的组件设计了四种变体DeepMicroGen模型。然后分别使用DIABIMMUNE数据集进行10倍交叉验证，并计算MAE进行性能评估。
如下图所示，与所有四种变体模型相比，DeepMicroGen表现出最佳性能。
评估DeepMicroGen模型在不同数据缺失率下的表现。随机(MAR)或非随机(MNAR)删除10%到80%的数据，使用DeepMicroGen模型进行缺失值填补，实验重复5次，计算MAE。结果表示除MNAR缺失率为40%外，DeepMicroGen模型在大多数情况下的MAE仍然是最低的。
评估DeepMicroGen模型生成的插补值是否能够与原始数据保持相似性。研究人员随机丢弃10%-80%的数据，并使用DeepMicroGen和其他方法进行填补。
结果表示mean、median、MICE、linear和cubic方法的插补值与真实值的alpha多样性存在显著差异（P<0.05）。
此外，研究人员还测试了是否能够识别真实数据中相对丰度值(RA)为0的，并准确预测。准备了两个数据集合，分别是{truezeroRAs}和{predictingzeroRAs}，分别表示真实数据集中RA=0的OTU集合和生成插补值数据集中RA=0的OTU集合。依次比较这两个集合之间的对称差，预测准确率和MAE值。
★能够有效保留原始数据特征，利于下游分析
这些结果都表明DeepMicroGen模型生成的插补值能够有效地保留原始数据的特征，更有助于下游分析。
研究人员利用LSTM神经网络分类器对蛋、牛奶和花生过敏等疾病进行了预测，使用clr转换后的相对丰度数据作为DeepMicroGen模型数据输入，比较经重复5次5-fold交叉验证计算的平均AUC值，与其他插补值生成方法相比，DeepMicroGen模型在所有过敏疾病的预测表现中实现了最高的改善效果，其中花生过敏的预测表现提高了19.5%。
DeepMicroGen模型为微生物组数据缺失值填补提供了一种有效的方法，并且在实验中表现出了良好的性能，在疾病预测方面的潜力也不逊色。
据文中介绍，基于深度学习的纵向数据填补方法已经被用于特定的研究领域，如用于阿尔茨海默病进展的MRI特征插补，患者管理的电子健康记录插补，以及肺癌风险评估的CT图像插补。
这为利用不完整的纵向数据集进行微生物组研究的科学家们提供了支持。
参考文献
ChoiJM,JiM,WatsonLT,ZhangL.DeepMicroGen:agenerativeadversarialnetworkbasedmethodforlongitudinalmicrobiomedataimputation.Bioinformatics.2023Apr26:btad286.
音乐对身心的影响
环境因素指的是正常环境，在这种环境中，动物通过获得环境激励以做出有益的增强，使它们能够正常表达其行为和心理活动，从而改善健康状况和生长性能。
★音乐对人体健康具有益处
音乐这种声波刺激，影响着动物的生理和心理。以前的研究表明，伴随音乐喂养动物会影响它们的生长性能和动物生产。音乐的节奏鼓励肌肉活动并激发机体的活力。当音乐的节奏接近机体的心律时，会刺激机体分泌调节荷尔蒙。
美国开展的一项音乐疗法研究表明，它可以缓解情绪、改善消化、平衡心理状态并促进疾病康复。
★音乐可以辅助调节肠道菌群
中国在先秦时期就将五行音乐疗法（FEMT）引入医学领域。中国的五行音乐疗法有着悠久的历史和完整的体系。科学家观察到五行音乐疗法可以缓解焦虑症状、改善空间认知、调节肠道菌群和辅助药物治疗。
五行音乐疗法——中医理论描述了五种音乐音调、五种器官和五种元素之间的相互联系，五音分属五行，通肝、心、肺、脾、肾五脏。用角、徵、宫、商、羽五种不同的音调的音乐来治疗相对应的疾病。
虽然目前音乐疗法治疗疾病存在一定的局限性，但音乐疗法已成为临床常用的辅助治疗手段。
然而，关于喂食过程中听音乐对肠道微生物影响的报道较少。本文通过最新的研究评估喂养时伴随音乐对小鼠肠道微生物和生长性能的影响，为音乐治疗提供理论支持。
实验选用生长状况良好、健康的小鼠
在整个研究过程中，没有动物患抑郁症、疾病或死亡，尸检和电子显微镜成像均未显示宏观和微观病理。
整个实验期间的小鼠体重
对照组小鼠体重在前16天高于音乐干预组
对照组小鼠体重在30天喂养期的最初16天高于音乐干预组，第4天两组差异显著（P<0.05)。
19天后音乐干预组体重开始高于对照组
然而，在第19天后，两组之间的小鼠体重发生了翻天覆地的变化，音乐干预组的体重在第19-30天高于对照组。
其中，第25天（38.444：39.600）、第28天（39.120：40.238）和第30天（40.120：40.838）组间差异有统计学意义（P<0.01；P<0.05；P<0.05）。
音乐干预组小鼠情绪和状态更活跃
值得注意的是，在喂食期间，我们发现音乐干预后的小鼠在情绪状况和活动状态方面比对照小鼠更活跃。
匹配了获得的合格序列，并进行了α-多样性分析，以评估对照组和音乐干预组之间肠道菌群多样性和丰度的差异。
伴随音乐的喂养降低了肠道菌群丰度
结果表明，对照组的微生物多样性和丰度高于音乐干预组，两组间chao1指数差异显著（P<0.05）。其他三个指数（Shannon指数、ACE指数和Simpson指数）没有显示出统计差异。
注：chao1指数——又称Chao1丰富度指数或Chao1多样性指数,是一种用于衡量群落物种多样性的指标。
综上所述，可以看出伴随音乐的喂养过程降低了肠道菌群的丰度。
β多样性较低
利用QIIME软件计算β多样性分析，比较样本间物种多样性的相似性。
PCoA分析基于未加权的二进制jaccard（P>0.05）和加权的braycurtis（P>0.05）显示两组之间没有统计学差异，表明两组之间具有高相似性和低物种多样性。
α和β多样性分析
通过使用QIIME2软件对来自不同物种的微生物类群进行分类，评估了门和属水平上优势样本的相对比例。
两组中都以厚壁菌和变形菌为主
结果表明，对照组中门水平的优势菌为厚壁菌门（Firmicutes）占42.19%，变形菌门（Proteobacteria）占19.57%，蓝藻（Cyanobacteria）占13.05%和拟杆菌门（Bacteroidetes）占9.85%，占总肠道菌群的84.66%。
在音乐干预组中，门水平的优势细菌为厚壁菌门（Firmicutes）占61.42%，变形菌门（Proteobacteria）占16.00%、蓝藻占7.07%和拟杆菌门（Bacteroidetes）占4.46%，占微生物总数的88.94%。两组的微生物组成（属水平）均显示乳杆菌（Lactobacillus）为优势群落。
此外，uncultured_bacterium_f_Enterobacteriaceae（3.97%比5.83%）和uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae（3.47%比1.62%）是两组中的优势菌株。
从以上结果可以得出结论，在小鼠喂食过程中进行音乐干预可以改变肠道微生物的组成。
热图通过色带和接近程度表明多个样品的肠道微生物种群的异同。
结果表明，无论细菌门水平还是在属水平，两组样品之间的微生物丰度相似性较低，但组内样品之间的差异较小，微生物丰度相似。
小鼠肠道微生物组成分布和热图
注：(A)门级的优势细菌种类和丰度；(B)属级的优势细菌种类和丰度；(C)门级样品间微生物相似性热图；(D)属级样品间微生物相似性热图。
两组之间厚壁菌丰度存在显著差异
使用Metastats分析，研究了两组微生物的门和属水平组成的统计学差异。结果显示厚壁菌门的相对丰度存在显著差异（对照组0.422±0.056与音乐干预组0.614±0051，P<0.05）。
Metastats分析——组间群落显著性差异分析，用于寻找组间差异物种
对照组丰度高于音乐干预组的菌群
在属水平上发现了11个具有统计学意义的分类群，而对照组在以下菌种丰度高于音乐干预组
uncultured_bacterium_o_Microtrichales
(P<0.0001)；uncultured_bacterium_f_Micromonosporaceae
(P<0.05)；
Pseudolabrys(P<0.05)；
Methylobacterium(P<0.05)；
uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae
Ruminococcaceae_UCG-005(P<0.05)。
音乐干预组丰度高于对照组的菌群
与此相反，以下菌种丰度音乐干预组高于对照组：
uncultured_bacterium_f_Atopobiaceae(P<0.01);Ileibacterium(P<0.01)；Lachnospiraceae_FCS020_group(P<0.05)；Serratia(P<0.05)；
Dietzia(P<0.05)。
门和属水平肠道细菌丰度的统计差异
注：所有数据均表示平均值±SD（*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001）
考虑到Metastats分析对两组间细菌相对丰度差异的局限性，进行了LEfSe分析以寻找对照组和音乐干预组之间具有统计学差异的生物标志物。
LEfSe分析是一种将非参数的Kruskal-Wallis以及Wilcoxon秩和检验，与线性判别分析效应量相结合的分析手段,能够在不同组间寻找具有统计学差异的Biomarker，其要求组内样本数≥3。
结果表明，除了上述显著差异的细菌外，还回收了15个具有统计学差异的生物标志物，对照组中最主要的群体是疣微菌门(Verrucomicrobia)、δ-变形菌(Deltaproteobacteria)和酸微菌(Acidimicrobiia)，而Lleibacterium和大洋芽孢杆菌（Oceanobacillus）在音乐干预组中显著表达。
LEfSe分析和LDA评分揭示了细菌丰度的显著差异
乳杆菌是两组中最丰富的菌
此外，音乐干预后小鼠（Jm组）体内乳杆菌丰度高于对照组(47.34%比28.03%)，而Phaseolus_acutifolius_tepary_bean丰度低于对照组（6.24%比12.36%）。
乳杆菌与其他菌属的关联性
已发现音乐对身体有积极的影响，引起协调的共振，促进器官节奏的和谐，以及一系列内分泌转变。
提高动物的生长性能
先前的研究表明，音乐和检查声音的混合会显著提高小猪生长性能（同样的饲料量下长了更多的肉）。然而，有些音乐（例如重金属，频率<20赫兹，95–105分贝）具有相反的效果。
注：这项研究是在ElCondorPasa音乐上进行的，该音乐风格自然且没有过度分层。
在为期30天的喂养实验（有音乐干预）中，发现小鼠的体重在第25天时明显高于对照组。此外还显示，在音乐干预后，动物消耗了更多的食物，体重明显增加。
促进对营养的吸收
一些研究发现，音乐可以促进免疫系统和肠道微生物对营养的吸收，同时还可以减轻噪音的负面影响。总的来说，表明音乐可以改善体重，促进小鼠的生长和身体发育。
增强肠道菌群的活性
先前的研究表明，音乐疗法可以减少抑郁症，它还会影响消化系统的协调共振、生长激素的分泌并增强肠道菌群的活性和多样性。
小鼠胃肠道α-多样性和PCoA分析表明，与对照组相比，音乐干预组肠道微生物发生了变化。有趣的是，整个多样性分析揭示了音乐组中组内样本的高度聚集和组内相似性的显著增强。
有助于肠道菌群的相对稳定
我们发现喂食期间的音乐干预从统计学上增加了厚壁菌和乳杆菌的丰富度，同时成倍减少了蓝藻、拟杆菌、肠道微生物中的Phaseolus_acutifolius_tepary_bean和uncultured_bacterium_f_Muribaculaceae。
厚壁菌门是数量最多的细菌，大多数为革兰氏阳性菌，呈球形或杆状，厚壁菌门的许多成员是有益菌，如乳杆菌、芽孢杆菌、双歧杆菌、丁酸梭菌等。
表明肠道微生物多样性的减少与特定细菌的减少或个别菌株的过度生长有关。这表明喂养期间的音乐干预可以减少离散的微生物群并有助于相对稳定性。
肠道微生物的稳态有助于防止其他疾病
肠道微生物群的稳态被发现是外部病原体入侵和定植的重要障碍，肠道微生物群的改变可能与多种疾病有关。
除了胃肠道疾病和代谢疾病，肠道菌群还与多种全身性疾病有关，例如神经系统疾病、呼吸系统疾病、心血管疾病和肿瘤疾病。
研究表明，乳杆菌等微生物可以产生乙酸盐、乳酸和抗菌物质，可以防止病原体干扰健康。此外，它们还有助于维持肠道微生态平衡，预防和抑制肿瘤的发生，增强动物免疫力，促进消化，合成氨基酸和维生素。
总体而言，本研究描述了小鼠在进食期间听音乐情况下肠道微生物群的变化。
结果表明，音乐干预后肠道微生物群发生了显著变化，其特征是肠道细菌多样性下降和小鼠肠道微生物群组成发生变化。此外，在伴随音乐喂养小鼠期间，有益菌的数量增加，而致病菌或条件致病菌减少。
这些结果有助于理解音乐与肠道微生物群之间的关系，以及肠道微生物群会根据不同的喂养环境发生变化。本研究也为音乐疗法改善动物生长环境提高动物生理及心理状态提供了理论依据。
音乐是我们日常生活中轻而易举就能接触到的，可以说是一种非常便捷的治疗方式，因为它不需要使用任何药物或器械，无需去医院等特殊的场所。通过本文的研究可以窥见音乐疗法对于干预人类肠道菌群的潜力。
对于研究人员而言，未来可以更深入了解音乐疗法的作用机制，通过研究不同类型的音乐、不同的音乐治疗对象，探索更多有效的个性化的音乐调节肠道菌群的方案，从而更好地应用于临床实践中，让大众有机会感受音乐疗法带来的不可思议的力量。
NiuJ,XuH,ZengG,WangP,RaciheonB,NawazS,ZengZ,ZhaoJ.Music-basedinterventionsinthefeedingenvironmentonthegutmicrobiotaofmice.SciRep.2023Apr18;13(1):6313.
目前，原核生物的系统发育分类依赖于16SrRNA基因序列，这种序列在细菌中广泛存在且高度保守，但即使16SrDNA测序的结果显示某些细菌间序列相似性≥99%，但它们仍然不能被归为同一物种。因为基因序列中的一些保守区域并不一定代表真正的进化历史，水平基因转移也可能会影响分析结果。
为此研究人员开发了一种方法，并为该方法创建了一个web应用程序Phy5，以及它的命令行版本Phy5cli。
该方法旨在对任何物种或亚种进行系统发育评估，包括与已知物种的基因序列相似性非常低的非致病菌株，可以轻松地进行系统发育树分析。
文中以E.coli、Shigella、Yersinia、Klebsiella和Neisseriaspp.的系统发育关系为例进行了应用与验证。
通过分析短核苷酸的频率差异来区分高度相似物种，划分成不同的类群，从而推断它们在系统发育上的关系。
研究使用Rv4.12和Biostrings软件包分别对每个细菌样品的三核苷酸、四核苷酸、五核苷酸和六核苷酸频率进行了测定。
这些K-mer（由k个连续核苷酸组成的单元）频率是构建系统发育树的重要信息。通过测定K-mer频率，可以使用层次聚类分析（hierarchicalclusteranalysis）将样品细菌基因组的相似性进行比较。
在此过程中，使用曼哈顿距离（Manhattan）估计样本间的差异程度，并使用沃德算法（Ward’s）来判断样本间的相似性和关联性。
在该方法中，将互补的K-mer对（例如AAAvsTTT）视为相同的核苷酸序列，以降低这种互补配对对结果的影响。如下图，就是基于五核苷酸频率的系统发育树构建方案。
1分别基于五核苷酸频率分析和MLST构建的110个Yersinia菌株的系统发育树
如下图所示，图A为基于五核苷酸频率分析所构建的系统发育树，采用曼哈顿距离和Ward算法。
图B是采用neighbor-joining方法的多重位点序列分型(MLST)分析所构建的系统发育树。
节点上的数字表示在1000个bootstrap值中出现的百分比。颜色区分不同种水平分类。
结果表示两种方法在这个特定的数据集上所产生的系统发育树是高度相似的，它们都可以很好地区分Yersinia和其他物种。
而基于16SrRNA基因序列分析所构建的系统发育树(MAFFT工具)无法区分这些物种，如下图所示，下图B为基于16SrRNA基因序列分析所构建的系统发育树。
2基于五核苷酸频率分析方法构建系统发育树可以应用于任何物种，且仅需要通过高通量测序技术获取的短链
如下图，根据五核苷酸频率构建了E.albertii、E.coli和Shigella的系统发育树。
Shigella菌株与肠侵袭性大肠杆菌（EIEC）可以区分开来，并与其他大肠杆菌菌株形成一个分支。
3基于五核苷酸频率分析方法构建的系统发育树仅适用于近亲物种
如其它隶属于Ipomoea的物种并没有被发现。
研究人员还测试了使用五核苷酸频率分析方法构建各种远亲物种的系统发育树，包括嗜热古菌和细菌。
但结论与上面一致。这个方法无法准确地反映远亲物种之间的亲缘关系。
基于五核苷酸频率分析的系统发育分析是一个具有潜力的微生物系统发育分析的方法。该方法对于近亲物种表现良好，对于远亲物种，能力还不够。
研究人员将该方法制作成了Phy5的R包,工具小巧，运行速度也快，可在这里获得：
也可以访问在线版本：
参考文献：
NakanoY,DomonY,YamagishiK.Phylogenetictreesofcloselyrelatedbacterialspeciesandsubspeciesbasedonfrequenciesofshortnucleotidesequences.PLoSOne.2023Apr20;18(4):e0268847.doi:10.1371/journal.pone.0268847.PMID:37079522;PMCID:PMC10118083.
简单来说就是选择健康合适的人粪便，通过科学方法提取出有用的微生物，去除有害与无用的部分，然后制成制剂，给病人口服或者直接注入肠道，目的是恢复健康的肠道微生物群并改善整体健康状况。
粪菌移植的历史悠久
粪菌移植在传统中医中已有数百年的应用，粪菌移植的第一个记录可以追溯到四世纪的中国，当时人类粪便被称为黄汤，用于治疗严重腹泻的患者。
15到16世纪的中国明朝，有关于将新鲜或发酵的粪便悬浮液用于治疗腹泻、便秘和腹痛等胃肠道疾病的记载。
但直到20世纪50年代晚期，它才首次用于现代医学，以治疗由抗生素耐药菌引起的严重腹泻。
在20世纪80年代和90年代，粪菌移植主要用于治疗反复发作的艰难梭菌感染。然而，随着肠道微生物群的发现及其在健康和疾病中的作用，粪菌移植开始被探索作为治疗其他疾病的潜在方法，包括炎症性肠病、肠易激综合征甚至神经系统疾病等。
粪菌移植在未来拥有巨大前景
粪菌移植的疗效已经在多种肠道疾病中得到证实，如艰难梭菌感染、肠炎、炎症性肠病等。粪菌移植的出现，为肠道微生物失调带来了新的治疗思路和方法，也为人类健康提供了新的希望。
随着我们对肠道微生物群研究的不断发展，粪菌移植很可能成为治疗其他疾病越来越重要的工具。谷禾在本文中将为大家介绍粪菌移植。
粪便微生物群移植(粪菌移植)是一种医疗程序，涉及将粪便从健康供体转移到受体的胃肠道中。已发现粪菌移植可有效治疗各种胃肠道疾病，包括艰难梭菌感染、炎症性肠病和肠易激综合征。
来自大量临床试验的数据表明，粪菌移植也可能对许多其他疾病具有治疗潜力，从胃肠道到肝脏疾病，神经系统疾病、自身免疫性疾病、皮肤疾病、心血管疾病、脑部疾病、肥胖和代谢综合征。
人类疾病中的粪菌移植
BiazzoM,etal.JClinMed.2022
粪菌移植主要用于治疗反复发作的艰难梭菌感染（CDI），这是一种细菌感染，会引起严重的腹泻和结肠炎症。
√粪菌移植对治疗艰难梭菌感染特别有效
研究表明，粪菌移植在治疗复发性艰难梭菌感染方面特别有效，已发现粪菌移植在治疗艰难梭菌感染方面的成功率超过90%，而且几乎没有副作用。
粪菌移植已被证明是治疗多种胃肠道疾病的有效方法，包括炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）。
炎症性肠病是一种复杂的炎症和慢性疾病，其特征是免疫失调，最终导致消化道免疫介导的损伤，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)。肠道微生物群失调被认为是炎症性肠病发展中的关键调节事件，因此粪菌移植代表了一种可能的治疗策略。
√缓解溃疡性结肠炎患者症状
最近一项随机对照试验的荟萃分析发现，粪菌移植可有效诱导溃疡性结肠炎患者症状缓解，缓解率为36%，而对照组仅为9%。对核糖体16SRNA的分析表明，粪菌移植后微生物多样性增加并持续存在。
对活动期溃疡性结肠炎的儿科患者（4至17岁）进行了随机临床试验。粪菌移植组中92%的患者在第6周实现了小儿溃疡性结肠炎活动指数的改善（与安慰剂组的50%相比）。
√短期内改善了克罗恩病患者症状
评估了25名患有腹腔内炎症性肿块的克罗恩病患者使用多种新鲜粪菌移植（初始粪菌移植随后每三个月重复粪菌移植）的疗效和安全性。
超过一半的患者在第一次粪菌移植后三个月表现出临床反应的缓解，这一比例在12个月和18个月时有所下降。
注：这表明尽管粪菌移植在短期内缓解了临床症状，但未能产生持久的临床效果。
√对肠易激综合征有积极影响
六项不同的临床试验发现粪菌移植对肠易激综合征症状有积极影响：
(1)在一项只有10名患者入组的小型临床试验中，在粪菌移植后4周，6名患者有所改善；有趣的是，作者发现报告改善的患者接受了来自双歧杆菌含量高于无效供体的粪菌移植，这表明富含双歧杆菌的粪便供体可能是粪菌移植成功的预测因素。
(2)观察到65%的患者在通过结肠镜检查接受粪菌移植治疗三个月后症状缓解以及粪菌移植之后微生物特征向供体特征的转变，包括增加的α和β多样性。
(3)报告了腹泻型肠易激综合征患者的症状和生活质量的改善，这些患者通过胃镜接受新鲜粪便，并且（在连续分析中）增加了短链脂肪酸。
(4)报告显示，在接受来自健康供体（同种异体移植）或来自他们自己（自体移植）的粪便材料的患者中，肠易激综合征症状出现短暂改善；接受同种异体移植的患者抑郁评分有所下降。
(5)使用仅从一名健康、特征良好的供体获得的粪便样本通过胃镜粪菌移植治疗肠易激综合征患者，发现了疲劳和生活质量的改善以及细菌微生物群概况的变化、粪便短链脂肪酸的变化。
(6)在最近的一项临床试验中，招募了难治性肠易激综合征患者，主要是腹胀，并通过鼻空肠给药接受一次粪菌移植治疗；粪菌移植一年后，56%的患者报告肠易激综合征症状和生活质量有所改善。
复发性肝性脑病是肝硬化的并发症（与饮酒无关），由肝功能衰竭和肠-肝-脑轴受损引起，可导致意识障碍和昏迷。
√粪菌移植改善肝性脑病患者认知和微生态失调
粪菌移植治疗后一年内，与对照组相比，降低了住院率并改善了认知功能。
√粪菌移植展现出肝病的治疗潜力
广泛的研究支持粪菌移植作为一种控制肝病的疗法。粪菌移植改善了高脂肪饮食引起的肝损伤和脂质代谢，同时增加了小鼠肠道微生物群的多样性。来自对酒精性肝病有抵抗力的供体小鼠的粪菌移植可以预防酒精性肝损伤。
此外，粪菌移植已经用于慢性肝病患者。最近一项针对严重酒精性肝炎患者的初步研究表明，粪菌移植与存活率提高和腹水消退有关。
多项研究探索了粪菌移植在治疗神经系统疾病方面的潜在益处，例如帕金森病、多发性硬化症和自闭症谱系障碍。
√改善帕金森病患者症状
发表在《神经病学》杂志上的一项研究发现，粪菌移植改善了帕金森病患者的症状，如便秘和睡眠障碍。
在帕金森病小鼠模型中，来自正常小鼠的粪菌移植可以减少黑质的病理特征并减轻身体损伤。
√改善多发性硬化症患者症状
发表在《神经炎症杂志》上的另一项研究发现，粪菌移植改善了多发性硬化症患者的症状，例如疲劳和抑郁。
√影响抑郁症、阿尔兹海默症状态
此外，来自重度抑郁症患者的粪菌移植在正常小鼠中诱导了抑郁症的行为/生理特征。
最后，在阿尔茨海默病小鼠模型中，源自正常对照小鼠的粪菌移植改善了认知功能。
除神经系统疾病外，粪菌移植在治疗其他非胃肠道疾病（如肥胖、糖尿病和代谢综合征）方面也显示出前景。
√改善代谢综合征患者胰岛素敏感性
几项临床试验研究了粪菌移植对代谢综合征患者的的影响，显示出改善：报告说，患有代谢综合征的男性参与者接受了来自健康人群的肠道微生物群输注六周后胰岛素敏感性增加。
研究人员概括了关于胰岛素抵抗增加的发现，并补充说它取决于粪菌移植后肠道微生物群的变化。
最后，与移植正常供体粪便的受试者相比，使用代谢综合征供体粪便移植肥胖和胰岛素抵抗的男性受试者时，胰岛素敏感性降低，从而显示代谢综合征中胰岛素敏感性和微生物群之间的因果关系。
发表在《胃肠病学》杂志上的一项研究也发现，粪菌移植改善了代谢综合征患者的胰岛素敏感性。
注：代谢综合征是糖尿病的前兆。
除了这些已经确定的应用，粪菌移植还有一些新兴的用途。例如，粪菌移植被探索作为治疗肥胖和2型糖尿病的潜在方法。
在过去的几年中，肠道微生物群在致癌过程中的作用已得到越来越多的认可。肠道微生物失调和个别细菌可以通过激活致瘤途径、诱发炎症和破坏宿主DNA来诱发癌症或影响癌症进程。
细菌影响癌症的具体机制
几种细菌拥有或产生促进β-连环蛋白与E-钙粘蛋白分离的蛋白质，激活参与癌发生的β-连环蛋白信号通路。
除了诱发炎症外，许多细菌还能够通过释放特定代谢物来破坏DNA，从而促进癌症进展。
β-连环蛋白（β-catenin）是一种细胞骨架蛋白，主要位于细胞膜，在乳腺上皮中，β-catenin游离量较少，通过介导与E-cadherin的相互作用，将细胞外黏附因子与细胞质内细胞骨架相互连接，以保持质膜的完整性，并参与细胞的黏附、迁徙与转移等过程。
β-catenin异常表达时脱离细胞间连接进入细胞质或细胞核，将失去介导细胞间链接、黏附的功能，并引起某些癌基因的表达，导致细胞癌变、转移。
β-catenin还是介导Wnt信号传导的关键分子，其在细胞核中决定着Wnt信号通路的开放或关闭，通过调节基因表达过程，在乳腺发育以及肿瘤发生的调控中起到了重要的作用。
细胞膜中β-catenin的丢失以及细胞质、细胞核中β-catenin的高表达都可以经过不同的调节途径独立发生，诱导乳腺癌的发生，并影响乳腺癌的预后。
E-钙粘蛋白（E-cadherin）是钙黏蛋白家族成员，在上皮细胞中连接细胞骨架与细胞外环境，参与细胞信号传导。在正常乳腺组织中，E-cadherin在肌上皮中呈颗粒状膜阳性，在腺上皮细胞中呈细胞膜强阳性，是区分DCIS和小叶原位癌的标志物；E-cadherin几乎在所有的DCIS细胞上呈线状膜染色，而小叶原位癌的细胞膜大多不表达E-cadherin。
令人惊讶的是，特定的微生物群物种具有调节癌症治疗的功效，显著影响癌症患者的临床预后。
√粪菌移植有助于治疗黑色素瘤
黑色素瘤是一种皮肤癌，涉及产生黑色素的黑色素细胞。最近，新工具利用免疫检查点抑制剂来增强患者对肿瘤的免疫反应（这种治疗方法称为“癌症免疫疗法”），并且有趣地发现肠道微生物组调节这种反应。
在两个具有不同肠道微生物组成的小鼠中，黑色素瘤的生长及其对抗程序性死亡配体1(PD-L1)免疫疗法的反应显著不同。
如果将来自对抗PD-1治疗有积极反应的黑色素瘤患者的粪便样本移植到无菌小鼠体内，则PD-1阻断的抗肿瘤作用会得到改善。
粪菌移植似乎有望通过转移有利的肠道微生物群来增强黑色素瘤患者的抗肿瘤免疫力。
通过粪便微生物群移植治疗癌症
ChenD,etal.IntJCancer.2019
根据最近的研究，粪菌移植可能是治疗各种皮肤病症（包括湿疹和牛皮癣）的潜在治疗选择。人体肠道微生物群在免疫调节中起着至关重要的作用，肠道微生物群的改变与各种皮肤病有关。
一些案例报告了湿疹和牛皮癣患者经粪菌移植后成功治疗。
√改善了牛皮癣患者的严重程度
在研究皮肤病学杂志上发表的一项研究中，研究人员发现粪菌移植改善了四分之三的牛皮癣患者的严重程度。
√湿疹症状有了显著改善
此外，发表在美国皮肤病学会杂志上的一项研究报告说，粪菌移植使三分之二的患者的湿疹症状有了显著改善。
总之，粪菌移植显示出作为治疗湿疹等皮肤病的巨大潜力。同样重要的是要注意粪菌移植具有潜在的风险，包括感染和不良反应。
需要更多的研究来确定粪菌移植治疗皮肤病的最佳频率和剂量。因此，在考虑将其作为皮肤病的治疗选择之前，必须彻底评估粪菌移植的潜在益处和风险。
关于微生物群和粪菌移植干预在心血管疾病中的作用，只有有限的证据可用，而且大多是在动物模型中获得的。
√菌群影响房颤的易感性
最近提出了老年人肠道菌群失调在房颤发病机制中的因果作用。研究表明，将患有心房颤动的老年大鼠粪菌移植移植到年轻大鼠体内会导致更高水平的脂多糖和更高的疾病易感性。
√菌群移植改善了心肌损伤
仍然在动物模型中，实验性自身免疫性心肌炎（EAM）小鼠模型中对照小鼠的粪菌移植增加了微生物的丰富度，包括厚壁菌门/拟杆菌门的比例增加，并且由于炎症减轻而改善了心肌损伤。
尽管科学文献中很少有证据表明粪菌移植策略在心血管疾病中有治疗价值，但在动物模型和人类中获得的这些数据肯定会为进一步研究提供坚实的基础。
本章小结
未来，粪菌移植也可能用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎和红斑狼疮，以及精神健康状况，如抑郁症和焦虑症。
值得注意的是，这些新兴应用仍处于研究的早期阶段，需要进一步的研究来确定它们的疗效和安全性。
总的来说，目前粪菌移植主要用于治疗反复发作的艰难梭菌感染和一部分胃肠道疾病，但它在治疗其他疾病和障碍方面具有巨大的潜力，正在进行研究探索其在各个医学领域的潜在应用。
移植所需的粪菌来自经过严格筛查的供体，供体捐赠样本后，用一套全自动化的机器进行分离，经过注水、搅拌、过滤、离心、沉淀等步骤，得到纯化的细菌。
粪便菌群移植过程示意图
WangJW,etal.JFormosMedAssoc.2019
其中单单过滤的步骤就要重复数次，每一道过滤用的滤网孔径都比前一道滤网的孔径更小，最后一道滤网的孔径只有0.07毫米，基本上可以把所有的杂质去除，只剩下细菌这些微生物。
分离出来的粪菌再用生理盐水制成混悬液供移植使用。
例如，想要治疗溃疡性结肠炎可以采取经结肠镜灌肠。要治疗慢性乙型肝炎，则是经上消化道，可以采取：经麻醉胃镜、普通胃镜、经鼻饲管，或者用粪菌胶囊，经典方式是通过麻醉胃镜。
粪便微生物群移植的方法
不同的粪菌移植方式具有各自的优缺点，下面谷禾具体来讲述经不同部位消化道进行粪菌移植的特点。
上消化道
操作简单，总体风险较低
上消化道途径中，口服给药和鼻胃管应用广泛，操作简单，总体风险较低。但在此过程中，可能会因菌液反流或吸出而导致窒息，如果机体本身存在梗阻，则移植的菌液可能无法准确到达肠道。
其中，口服途径主要指包封粪菌材料，通过将提取的粪菌与冷冻保护剂（主要是甘油）混合制备，然后进行多重包装以保护粪菌移植材料免受胃肠道环境的影响。同时，操作人员可以根据预期的释放位置进一步选择胶囊壳的材料。目前，市售的胶囊壳通常针对胃或结肠的释放，并被配制以确保细菌的存活率和定植。
降低潜在疾病传播的概率
此外，在制作胶囊的过程中，也可以去除无症状供体中可能存在的真菌、寄生虫、病毒和部分炎症介质，以降低潜在的疾病传播概率。
总的来说，通过上消化道途径的粪菌移植具有无需昂贵器械、重复使用对患者损伤小、患者耐受性好等优点。该途径适用于不能耐受鼻肠管和胃镜移植的患者，以及需要口服定制菌的患者。
中消化道
减少移植时的细菌位移
中消化道途径主要是指鼻肠移植和经内镜肠道植管术，能够实现全肠道给药。其中鼻肠管通过导丝拉伸拉直，在胃肠蠕动正常的情况下自动通过幽门，进一步减少粪菌移植时的细菌移位。
在一项随机对照试验中报道，通过鼻肠管的粪菌移植优于单独使用万古霉素治疗艰难梭菌感染，但粪菌移植组患者也出现了腹泻、痉挛和便秘等不良事件。
什么是经内镜肠道植管术？
经内镜肠道植管术（TET）具体指的是在内镜下辅助植入固定管并固定在肠道深处，同时外端沿肠道与外部相通。TET主要包括结肠途径介导的TET和中胃肠道途径介导TET。
结肠通路介导的TET需要应用结肠镜检查，并且使用这种途径进行重复粪菌移植是昂贵的。相比之下，中胃肠道途径介导的TET更方便，更容易维持。
由于中胃肠道介导的TET不需要在内镜手术后通过X射线或其他医疗仪器进一步确认肠道位置，对于无法进行结肠镜检查肠道准备的患者，或需要重复粪菌移植的患者，中胃肠道中介导的经内镜肠道植管术也是主要选择。
下消化道
下消化道通路主要指灌肠、结肠镜检查、结肠通路介导的经内镜肠道植管术等操作。
灌肠侵入性较小且相对简单
此外，在结肠镜检查和结肠通路介导的经内镜肠道植管术方面，它具有多种优势，主要包括：
(1）能够完整显示结肠和活检可疑组织的情况，有利于疾病的诊断、识别和分期；
(2)允许操作人员直接评估肠道炎症，并在适当的部位注入足量的供体粪便细菌；
(3)可将肠道菌群准确移植到受影响的肠段，并进一步将细菌保留在目标肠段；
(4)可以准确地输入足量的供体粪便菌，可以在一定程度上提高治疗效率。
然而，这些手术也伴随着部分不良事件，包括加重肠道反应。
粪菌移植的主要操作方式及优缺点
ZhangYW,etal.JBoneMinerMetab.2022
粪菌移植的安全性主要与两方面因素有关，即供体的生物安全性、移植的操作安全性。
供体的生物安全性
供体不仅要筛查排除乙肝、丙肝、梅毒、艾滋病、这些已知传染病，还要排除寄生虫、条件致病菌感染，甚至连饮食习惯、排便习惯、情绪状态、肿瘤家族史都要进行调查，不符合要求的都要排除。
供体的筛查可以说是“百里挑一”，要成为一个合格的供体是非常困难的。所有这些筛查工作都是为了保证供体的生物安全性。
移植的操作安全性
移植的操作安全性主要与移植的方式有关。经胃镜、结肠镜的移植操作风险与常规胃镜、结肠镜检查的风险基本一致。
注：在后面的章节我们会详细讲述粪菌移植操作的具体要求。
为了评估粪菌移植的安全性，上海同济粪菌移植工作组主任等研究人员对8547名采用过粪菌移植的患者进行跟踪研究，得出以下结论：
1、回顾性分析数据表明，粪菌移植的短期和长期（从2周到5年）安全性都是比较好的，患者不要担心；
2、短期不良事件与粪菌移植给药方法有关，多为轻中度、较短暂，包括恶心、呕吐、腹泻等，只有42名（0.5%左右，很低比例）患者发生胃肠症状恶化；
3、长期随访期间的新发疾病主要是胃肠道和呼吸道疾病，发病率与一般人群无异；
5、通过规范适应症和给药时机后，短期安全性和患者满意度升高。
所以，粪菌移植还是比较安全的。
粪菌移植已被证明是治疗多种胃肠道疾病的有效方法，然而，粪菌移植的潜在长期影响以及粪菌移植的最佳频率和剂量仍未得到很好的了解。
本章节旨在回顾有关粪菌移植潜在长期影响的现有文献，并为未来的研究和临床实践提供建议。
虽然粪菌移植已被证明在短期内有效，但对粪菌移植长期影响的研究有限，粪菌移植对肠道微生物组和整体健康的长期影响仍不清楚。
可能导致抗生素抗性基因的转移
粪菌移植是一种医疗程序，它将健康捐赠者粪便中的微生物移植到受体的肠道中，以恢复或改善肠道微生物平衡。虽然粪菌移植已被证明在治疗某些疾病方面非常有效，但它的使用也存在一定争议。
一些研究表明，粪菌移植可能会产生意想不到的后果，例如抗生素抗性基因的转移或致病菌的引入。
病毒或其他感染因子可能通过粪菌移植传播
此外，人们还担心病毒或其他感染因子可能通过粪菌移植传播。需要更多的研究来充分了解粪菌移植的长期影响，并制定安全有效地使用该程序的指南。
粪菌移植的监管
粪菌移植的监管因国家而异，一些国家如美国对其使用采取更为严格的方法。在美国，粪菌移植被美国食品药品监督管理局作为生物制品进行监管，只批准用于治疗未对其他治疗方法产生反应的复发性艰难梭菌感染。
在欧洲，粪菌移植通常被视为医疗程序，并由国家卫生部门进行监管。
粪菌移植的伦理问题
粪菌移植的伦理考虑包括知情同意、捐赠者选择以及对捐赠者和受体的潜在风险。捐赠者必须接受广泛的筛查，以确保他们健康且没有传染病，并且必须同意他们的粪便用于粪菌移植。
受体也必须提供知情同意，并且必须完全了解该程序的潜在风险和好处。粪菌移植的主要争议之一是该程序缺乏标准化。目前没有粪菌移植的标准化方案，粪便成分在捐赠者之间可能会有很大的差异。
粪菌移植的剂量会影响其疗效
目前，粪菌移植的最佳频率和剂量仍不确定。一些研究表明，粪菌移植的剂量可能会影响其疗效，但目前还没有确定最佳剂量的标准。
一般需要多次粪菌移植
关于粪菌移植的频次，目前尚无明确的建议。一些研究表明，单次粪菌移植可能无法完全恢复肠道微生物群的平衡，需要多次粪菌移植才能达到最佳疗效。
单次粪菌移植可以有效治疗某些疾病，如复发性艰难梭菌感染。然而，对于其他疾病，可能需要多次粪菌移植才能获得最佳效果。
但是，多次粪菌移植也可能增加感染和其他不良反应的风险。因此，粪菌移植的频次应根据患者的具体情况和病情进行个体化的决策。
总之，粪菌移植的最佳频次和剂量应根据患者的具体情况和病情进行个体化的决策，同时应注意监测和预防不良反应的发生。
需要更多的研究来确定粪菌移植的最佳频率和剂量，以便在临床实践中更好地使用该程序。
根据《上海市菌群移植技术管理规范（2021年版）》，以下是部分粪菌移植操作要求：
（一）严格遵守粪菌移植治疗操作规范和诊疗指南，严格掌握粪菌移植治疗适应证和禁忌证。
粪菌移植适用于治疗以下消化系统疾病
（1）艰难梭状芽胞杆菌感染：复发性/难治性艰难梭状芽胞杆菌感染。
粪菌移植治疗的其他疾病
（1）神经系统疾病：帕金森病、阿尔兹海默症、癫痫等。
（2）精神疾病：自闭症、情绪障碍、多动症、抽动症等。
（二）除复发性/难治性艰难梭状芽胞杆菌感染外，出于其他治疗目的使用粪菌移植治疗均须以临床研究形式开展，并通过本机构伦理审查与备案。
（三）实施粪菌移植治疗前应当向患者及其家属告知治疗目的、风险、注意事项及可能发生的并发症等，并签署知情同意书。
（1）有明确与肠道菌群紊乱有关的肠道内疾病，如肠功能障碍性疾病、肠道感染性疾病（复发性艰难梭菌感染）、肠道炎症性疾病及假性和麻痹性肠梗阻等；
（2）有明确与肠道疾病或者肠道菌群紊乱有关的肠道外疾病，如便秘合并帕金森病、便秘或腹泻合并自闭症、便秘或腹泻合并过敏性皮炎；
（3）患者需充分理解粪菌移植治疗过程及机制，并签署知情同意书。
出现以下情况之一不宜进行粪菌移植：
（1）肠道大面积溃疡、出血；
（2）移植通道梗阻；
（3）移植操作本身（内镜、置管、灌肠、经口饮食）的禁忌证；
（4）未通过伦理审核的临床试验或患者拒绝接受粪菌移植。
（5）生命体征（体温、心率、血压、呼吸）不稳定;
（6）严重免疫系统紊乱;
（7）孕妇或哺乳期妇女；
（8）代偿或者失代偿肝功能障碍。
（1）个人情况：作息规律，饮食健康，家庭和睦，无不良性交，无吸烟、饮酒、吸毒等嗜好，无药物成瘾，近6个月未接种过疫苗或参加药物试验，近6个月未接受纹身或出现皮肤破损，近6个月无热带地区旅居史；无胃肠道病变家族史，无恶性肿瘤家族史，无传染病家族史；非孕期，非经期。
（2）开展病史和身体检查，评估供体的健康状况和是否符合粪菌移植的供体资格；选择无传染病史、无抗生素使用史、无消化系统疾病等方面的供体。
身体状态：年龄18-30周岁，体重指数（BMI）18.5-23.9kg/m2，儿童医院开展粪菌移植，供体要求可放宽至15-30周岁。
心理状态：心理科医师或心理咨询师访谈认定心理状态良好；抑郁自评量表（SDS）、焦虑自评量表(SAS)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)等评分正常。
（3）进行多项检测，如血液化验、粪便检测、病原菌检测、URTI检测等，确保找到适合的健康供体；以确保其不携带有害微生物和多重耐药菌。同时，需要考虑供体的肠道微生物组成和短链脂肪酸水平，以选择最适合的供体。
血液学检测：包括血常规、肝肾功能、电解质、C反应蛋白正常，肝炎病毒、HIV、梅毒、EB病毒、巨细胞病毒、COVID-19抗体、线虫、阿米巴等病原检测阴性；
粪便检测：粪便常规检查正常，隐血实验阴性，艰难梭菌、弯曲菌、沙门菌、志贺菌、产志贺毒素大肠杆菌及虫卵、小肠结肠耶尔森菌、致病性弧菌（副溶血弧菌、霍乱弧菌）、气单胞菌、阿米巴、孢子、诺如病毒、轮状病毒和新型冠状病毒（COVID-19）等病原学检测阴性。
（4）评估供体的肠道微生物组成，多样性和稳定性，包括菌群、真菌群和病毒群，并建立数据库；在选择供体时，除了肠道微生物群的总体多样性外，还应考虑到益生菌的丰富度，如乳酸菌、双歧杆菌等，选择粪便丁酸浓度高的供体微生物组。
（5）根据评估结果选择合适的供体，注意进行家族成员偏向，判别成熟度和完整性，同时避免与患者组群共同优势菌种重合等；一些研究表明，供体微生物组成与受体的微生物组成相似，可以提高移植成功率。
（6）移植前需对受体进行评估和准备，包括清洁肠道和停用抗生素等；为了提高移植效果，一些研究还使用抗生素预处理和肠道灌洗等方法来增强供体菌株的移植。
限食耐受性：通过限食实验完成。部分受体存在食物过敏及食物不耐受（如鸡蛋、牛奶等），根据受体要求，供体需在捐赠粪便前5天限制食物种类，如该供体不可耐受，则不可作为本次移植的捐赠者。
①每2个月复查以上条目，仍然符合上述要求；
②每次捐赠的粪便均留样行宏基因或者16srDNA测序（根据各自单位检测能力），保证菌群组成及多样性稳定；
③每次捐献粪便应留样行代谢组学检测。
（8）监测受体的生理状况和不良反应，及时采取措施进行处理。
（1）粪便采集：应采用无菌容器采集，粪便重量不少于100g，性状为Bristol评分标准中3-5分方为合格，立即进入菌液制作流程，或立即密封后2-8℃保存。
（2）制作流程：每次需取不少于50g粪便与无菌生理盐水以1∶3比例混合，充分搅拌混匀后过滤，从粪便排出体外至菌液制作完成应保证在2小时以内，整个处理过程应在无菌环境下操作。
注：为了避免感染窗口期的问题，菌液或胶囊制备后应待21天后经过病毒细菌等检验合格后出库，每批产品留样至少6个月以供追溯。
（3）冻存与复融：菌液制备完成后置于-80℃保存，6个月之内使用不影响疗效；如置于-20℃保存，应在1-4周内使用。使用前置于室温复融，6小时内输注；如使用水浴锅复融，则水温不得超过37℃。
（4）质控标准：每次制作完成的菌液应随机抽样，进行致病菌监测、细胞计数及宏基因或16srDNA菌群测序。
每50mL菌液中活细胞数应不小于2.5×10^12个，同供体同批次样本应达到菌群组成一致，6个月内同供体不同批次样本应达到菌群组成差异无统计学意义。
制作完成的菌液应有独立包装与标签。如制作胶囊，还应取胶囊内容物进行细菌活性监测与活细胞计数，其中细菌活性应不低于85%，每克内容物包含活菌数不小于10^9CFU。
（1）菌液输注前需结合患者自身情况及疾病种类行肠道准备。
（2）应根据指南及操作规范选择上消化道或下消化道进行菌液输注。
（3）操作时应观察患者耐受情况，并及时处理不良反应。
（1）管理原则：医疗安全（不良）事件的管理，遵循预防为主、紧急处理、合理控制、防微杜渐、持续改进的原则。
注意：主管职能部门自接报之日起，24小时内审核、处置不良事件；对于接报的Ⅱ级及以上不良事件，应呈报至主管院领导。
主管院领导对于接报的Ⅱ级及以上不良事件，必要时组织委员会进行讨论分析，并提交院务会。
（1）每次菌液输注后密切观察患者耐受情况24小时，如有不良反应立刻处理并及时上报。
注意：如第1个疗程结束3周后病情无改善，可尝试更换供体，重新给予1个疗程粪菌移植，若有效可继续治疗，若仍无效则应视为粪菌移植无反应性，此时不应继续给予粪菌移植，以免耽误病情；如患者接受粪菌移植治疗后症状明显改善，可重复3-5次粪菌移植后结束治疗。
随访至末次粪菌移植结束后至少8周，有条件者应进行大于1年甚至5年以上的长期随访。
随着对微生物与宿主相互作用的了解不断加深，肠道微生物群的参与已成为一种新颖、巧妙且不可忽视的调节宿主健康的方式。
此外，需要进一步研究如何提高粪菌移植的改善效果，供体和受体的配型以及移植肠道菌群的定植和效果的长期性，以便在临床实践中更好地使用。
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