4.1AegleaBioTherapeutics-ACN00177（AGLE-177）
4.2ErytechPharma-Erymethionase
4.3RubiusTherapeutics-RTX-CBS
4.4基因疗法
五、融资与合作情况
六、财务状况
七、小结
Retrophin公司创立于2011年，总部位于圣地亚哥，是一家专注于罕见病创新疗法的纳斯达克上市企业。2020年11月正式更名为TravereTherapeutics，正在推进肾脏、肝脏和代谢领域罕见疾病的候选治疗方案，公司股票将以新股票代码TVTX交易。
2020年10月23日，TravereTherapeutics宣布，将以9000万美元的现金预付收购OrphanTechnologies（以下简称“Orphan”）。Orphan曾是私人控股的临床阶段生物制药公司，专注于开发治疗经典同型半胱氨酸尿（homocystinuria,HCU）的候选产品OT-58。OT-58属于新型的酶替代疗法，已被美国食品和药物管理局（FDA）授予罕见小儿病认证和快速通道认证，以及在美国和欧洲的孤儿药物称号。目前处于临床1/2期研发试验阶段，用于治疗经典HCU。根据OT-58在美国和欧洲的未来潜在净销售量，Orphan将有资格获得高达4.27亿美元的里程碑付款以及中等单位数增长的特许权使用费。该笔交易还允许TravereTherapeutics拥有Orphan的临床前化合物OT-15，该化合物针对线粒体神经胃肠脑病综合征，这是一种罕见的常染色体隐性线粒体疾病。
TravereTherapeutics于2012年12月上市登陆美国纳斯达克，募集资金2500万美元，发行价6.26美元，发行35200股，股票代码为RTRX，现更名为TVTX，2021年8月12日市值8.64亿美元，截至2021年6月30日，现金、现金等价物和有价证券总计5.228亿美元。
公司现董事会成员包括：GaryLyons（主席），StephenAselageRoyD.Baynes,SuzanneL.Bruhn,TimCoughlin,EricDube，JeffreyA.Meckler，JohnA.Orwin，SandraE.Poole及RonSquarer。
EricDube，Ph.D.现任公司CEO，也是该公司的董事会成员；Laura.M.Clague，CPA担任财务总监；PeterHeerma担任首席商务官；NoahL.Rosenberg,M.D.担任医疗总监；WilliamPote,Ph.D.担任研发部高级副总裁；ElizabethReed,J.D.担任高级副总裁及法律总顾问；ChrisCline,CFA担任高级副总裁；LauraM.Johnson担任人力资源高级副总裁。
GaryLyons于2016年5月起担任董事长。从1993年到2008年，Lyons先生担任NeurocrineBiosciences的创始总裁兼首席执行官，并一直担任董事会成员。他目前还担任了RigelPharmaceuticals,Inc.（专注于开发治疗炎症/自身免疫和代谢疾病的药物）的董事会主席及VicalIncorporated（专注于严重或危及生命的疾病的预防和治疗）的董事。他持有西北大学的工商管理硕士学位。
StephenAselage在2014年至2019年1月曾担任Travere的首席执行官，之前，他是BioMarinPharmaceuticalInc.的执行副总裁兼首席商务官。他持有澳大利亚圣母大学的生物学学士学位。
RoyBaynes，M.D.,Ph.D.是MerckResearchLaboratories的全球临床开发高级副总裁。Baynes博士在南非金山大学获得医学学位和哲学博士学位，并在约翰内斯堡医院血液科和肿瘤科完成了医学培训。
Dr.DubePh.D.曾担任ViiVHealthcare的总裁和北美主管，领导管线资产的商业化，负责公司北美业务的定价、战略、政策和投资决策。在加入ViiV之前，他曾在葛兰素史克（GSK）担任超过18年的领导职务，跨多领域，包括销售、市场营销、医疗事务、供应链和联盟管理等。他持有康奈尔大学的心理学博士和硕士学位，以及圣塔克拉拉大学的生物心理学学士学位。他目前也任职于AIDSUnited董事会，生物技术创新组织的董事会执行委员会以及BioCalifornia和ReneoPharmaceuticals董事会。
同型半胱氨酸是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢过程中的中间产物。由于各种原因导致同型半胱氨酸代谢受阻，体内同型半胱氨酸血症（homocysteinemia）或高同型半胱氨酸血症。狭义的同型半胱氨酸血症（同型半胱氨酸尿症）特指由于胱硫醚β-合成酶（cystathionineβ-synthase,CBS）缺乏，导致同型半胱氨酸在血中和尿中异常增高，又称经典HCU。高同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢过程中的一个代谢产物，再甲基化重新生成蛋氨酸或在一系列的硫化过程中结合丝氨酸形成胱硫醚，然后形成半胱氨酸。半胱氨酸再代谢为硫酸盐、牛磺酸和谷胱甘肽。再甲基化和硫化过程中的任何缺陷均可引起高同型半胱氨酸聚集，导致疾病。
同型半胱氨酸分子式
硫氨基酸代谢与HCU
高同型半胱氨酸血症病因复杂，主要分为先天遗传型和后天获得型。其中经典HCU属于常染色体隐形遗传性疾病，是位于染色体21q22.3编码CBS基因错义突变所致。CBS缺乏将影响同型半胱氨酸的转硫途径，使其在转化为胱硫醚及半胱氨酸的过程中出现障碍，造成同型半胱氨酸在体内的异常堆积。
该病患儿出生时多无异常，婴儿期临床表现并无特异性，仅表现为生长和发育迟缓。常于3岁有眼部症状和体征后得以诊断，主要有以下几点：
1.视力受损，异位晶状体所致的近视和虹膜震颤等症状可在3岁后出现，晚期可合并散光、青光眼、葡萄肿、白内障、视网膜剥离及视神经萎缩；
2.智力障碍，较常见，主要表现为进展性智力障碍；
3.精神或行为障碍，大约50%患儿可出现，20%患儿合并惊厥；
4.骨骼受累类似马方综合征表现，或合并脊柱侧凸，漏斗胸，鸡胸，膝外翻及弓形足，X线可见全身性骨质疏松；
5.血栓性疾病发生于各个年龄段，可累及各类血管，尤其是脑血管。高水平同型半胱氨酸血症可改变血管壁及增加血小板黏附性，出现视神经萎缩、瘫痪、肺心病及肾性高血压；
6.自发性气胸和急性胰腺炎较少见；
诊断方法主要通过新生儿筛查：评定血清蛋氨酸水平，全血高半胱氨酸水平升高和/或DNA检测可以确诊。可以行皮肤成纤维细胞的酶学分析以进一步诊断。此外经典HCU的诊断根据生长发育迟缓及精神神经异常的患者，结合血清蛋氨酸、全血高半胱氨酸水平升高，血清胱氨酸降低，尿同型半胱氨酸升高，CBS酶活性降低及编码CBS基因缺陷来确定。
HCU不及时干预或治疗，可能带来严重的并发症造成预后不良，如：
1.HCU与糖尿病：高血糖引起排尿增多，使叶酸、维生素B6和维生素B12从尿液中丢失增加，引起血中同型半胱氨酸增加；与此同时，同型半胱氨酸可以协同糖尿病中的糖基化终末产物加剧血管内皮细胞损伤，进一步损伤肾脏内皮细胞功能，促进尿微量白蛋白形成和肾小球滤过率下降，进而演变成糖尿病肾病，加速糖尿病病程恶化。
2.HCU与神经系统疾病：研究表明同型半胱氨酸升高是中风发生的危险因素，高水平的同型半胱氨酸是造成老年痴呆症和帕金森综合征的重要因素。
4.HCU与血栓栓塞：高同型半胱氨酸血症大于20单位使深静脉血栓发生几率增加4倍，也是肺血栓栓塞发生的独立危险因素。
5.HCU与骨折发生：同型半胱氨酸尿阻碍骨胶原纤维状蛋白质形成网状结构是发生骨折的原因。HCU患者容易发生骨折，研究表明男性发生骨折几率高于女性，且老年人骨折19%是由于同型半胱氨酸尿引起的。
6.HCU与妊娠疾病：胎盘血管疾病患者体内同型半胱氨酸水平显著高于正常孕妇。另外，叶酸降低，同型半胱氨酸升高，会影响孕妇的合成代谢，引起内皮细胞的损伤和血管平滑肌细胞的增殖，还可以使血小板黏附聚集，改变凝血因子的功能，增加血栓形成，从而导致血管性疾病的发生，影响子宫胎盘血流，使胎儿从母体摄入营养和氧气受限，影响胎儿生长发育，从而导致多种妊娠疾病的发生。
此外，HCU也会造成肝损伤、肿瘤的进展。
同型半胱氨酸堆积在细胞和组织中产生的毒性机制是有以下几点：
1.同型半胱氨酸具有活性巯基，可以在生理pH条件下发生氧化产生活性氧（ROS）。由此产生的ROS可引起脂质过氧化、DNA损伤，造成氧化还原稳态破坏和细胞凋亡。此外，同型半胱氨酸使细胞内谷胱甘肽氧化防御系统失活。经同型半胱氨酸处理的大鼠主动脉平滑肌细胞谷胱甘肽光氧化物酶活性降低并存在剂量依赖性，经同型半胱氨酸处理的猪内皮细胞谷胱甘肽过氧化物酶mRNA水平也显著降低。体内研究表明，同型半胱氨酸尿的大鼠细胞内外环境的抗氧化防御能力均降低。
2.同型半胱氨酸与蛋白质中的半胱氨酸残基的自由巯基形成二硫键，导致蛋白质-S-同型半胱氨酸化，可以破坏蛋白质的功能。这种蛋白质大部分是血清白蛋白。蛋白质-S-同型半胱氨酸化会导致重要的蛋白巯基丢失，巯基控制多种酶、受体的功能，进而造成细胞代谢失衡。
3.同型半胱氨酸的代谢产物同型半胱氨酸硫内酯（HTL）对蛋白质修饰产生细胞毒性。HTL是在校对或错误编辑下由同型半胱氨酸产生的，称为蛋白质-N-同型半胱氨酸化。该反应会造成酶活性丧失，氧化应激及对蛋白质-N-同型半胱氨酸化的蛋白产生的自身免疫反应。该过程会导致有毒性的多聚体或淀粉样物质形成，被认为是神经退行性变的独立危险因素。蛋白质-N-同型半胱氨酸化的蛋白可以作为一种新自身抗原，激活自身免疫是动脉粥样硬化发生的重要因素。同时，针对该抗原也发现了其自身抗体，这些因素可能是造成各脏器损害的重要因素。
对于早期诊断的患者，治疗可以以预防CBS缺陷的所有并发症为目标，同时维持正常的生长和营养，使患者有正常的就业和家庭生活机会。对于晚期诊断的患者，目的是防止进一步的并发症，特别是血栓栓塞性疾病。
当前应用于临床的治疗手段在于降低血清中同型半胱氨酸水平，促进患儿神经系统发育、延缓并发症的进展。HCU的治疗选择非常有限，而且往往很难遵守。它们主要集中在减少和防止同型半胱氨酸的积聚。因此，主要疗法包括：低蛋氨酸/蛋白质饮食，辅以无蛋氨酸氨基酸配方，以提供足够水平的其他必需氨基酸。甜菜碱常作为膳食管理的补充疗法，用于通过其他方法无法达到同型半胱氨酸目标水平的患者。某些轻度CBS缺陷的患者也可从吡哆醇治疗中获益，吡哆醇为CBS提供必要的辅助因子，从而刺激其残余催化活性。此外，多种维生素B补充剂可以促进参与硫氨基酸代谢的酶的活性，补充半胱氨酸也很常见。
HCU传统及新型治疗方法
2.3.1药物疗法
维生素B6补充疗法：吡哆醇是CBS的一种辅助因子，在调节CBS活性方面起着关键作用。根据患者对治疗的反应不用，可分为有反应型和无反应型。研究表明，I278T或R266K纯合子CBS突变体在临床上对维生素B6有反应，而其他大多数CBS突变体如G307S和c.1224-2A>C对其均无反应。新生儿、婴幼儿维生素B6剂量为50~250mg/d，儿童及成人维生素B6剂量为50~250mg/d。对维生素B6有反应的患者，大剂量维生素B6200~1000mg/d可显著改善病情，但应避免长期服用。治疗有效者可将维生素B6减至最小剂量长期维持。对治疗无反应者，可给予维生素B650~100mg/d维持治疗。但如果婴儿每天服用超过300mg，会产生严重的副作用如呼吸道疾病等。由此可见，并非所有患者对维生素B6都有反应，因此，治疗可能存在个体差异，需要寻找替代的新治疗方法。
甜菜碱（三甲基甘氨酸），儿童150~250mg/（kg·d），将同型半胱氨酸再次甲基化成蛋氨酸，从而降低血清中同型半胱氨酸水平。该治疗可以改善对维生素B6无反应患儿的临床表现，如预防血管事件，也可以用于对维生素B6治疗有反应的患儿。但是，由于甜菜碱在降低血同型半胱氨酸的同时会使血中甲硫氨酸增高，或有引起脑水肿的个案报道。
维生素B12和叶酸：当体内维生素B12和叶酸不足时，适当补充有助于优化蛋氨酸合成酶对同型半胱氨酸转化为蛋氨酸，增强其活性，从而降低血清同型半胱氨酸的水平。叶酸口服1~5mg/d，并根据血维生素B12浓度给予维生素B12口服治疗，剂量为1mg/d至1mg/周。
2.3.2饮食疗法
一项来自澳大利亚的研究报告了来自22个国家的143名患者和护理人员的调查结果，评估了当前HCU的诊断途径和管理。结果表明早期CBS缺乏症通常需要低蛋白饮食和氨基酸补充。超过三分之一的参与者报告了治疗的可获得性或成本问题。只有一半的病人总是服用氨基酸混合物。80%的人认为这很难、耗时，而且会让人不开心。因此，HCU患者面临着获取药物、氨基酸补充剂和其他膳食产品的繁琐程序，以及在一些国家这些产品的昂贵费用的问题。据报道，对于饮食治疗的患者，服用氨基酸混合物比限制饮食蛋白质造成的问题更多。用于CBS缺陷的氨基酸混合物不如用于苯丙酮尿等其他疾病的氨基酸混合物美味。所有这些因素都导致HCU患者及其家庭对心理、经济和社会支持的需求未得到满足。
2.3.3CBS及酶疗法
2.3.3.1CBS
人的CBS（hCBS）是一种5’-磷酸吡哆醇多结构域的多聚血红素蛋白。分子量为63kDa的hCBS亚基是由包含551个氨基酸残基组装成天然的同源四聚体。每个亚基由三个模块组成，包含前70个氨基酸残基的N端结合血红素辅因子，血红素在CBS中的功能尚不清楚，但被认为在氧化还原反应或酶折叠中发挥作用；包含70到386氨基酸残基的中心模块是催化部位；C端模块包含CBS域CBS1和CBS2，这是一个以CBS命名的保守结构基序，形成了两个主要的空腔，即位点S1和S2。hCBS的C端结构域是一个调节结构域，具有抑制酶的催化活性的功能。
CBS多肽结构及晶体结构
2.3.3.2酶疗法
酶疗法定义为使用催化生物球形蛋白，以其天然形式或与特定的性能增强化合物融合，来介导关键生化反应的催化作用，在体内具有治疗各种并发症的作用。近年来，酶疗法已经成为一个快速发展的领域，在过去的十年中，基于PubMed的度量标准，单是酶替代疗法，每年就有超过300篇论文发表。酶替代疗法是第一次公开地将酶用于治疗目的。1964年，ChristiandeDuve博士提出了用酶治疗溶酶体储存疾病的可能性。自起源以来，酶替代疗法取得了长足的进展，目前用于治疗多种酶缺乏症，包括戈谢病，法布里病，庞培病，亨特综合征，腺苷脱氨酶-严重联合免疫缺陷，低磷酸酶症，异色性脑白质营养不良，鞘磷脂酶缺乏症，HCU，α-甘露糖苷病等疾病等。胰酶替代疗法是一种特殊的替代疗法，用于治疗外分泌胰腺功能不全的酶，如囊性纤维化，慢性胰腺炎和乳糜泻。此外，在现代，酶的治疗用途已进一步应用于癌症治疗，伤口愈合，改善肠易激综合征患者的生活质量，抗耐药微生物感染等。
根据各种临床研究和实验，酶替代疗法也存在一些缺陷。这些缺点包括酶的半衰期短，缺乏渗透血脑屏障的能力，产生具有免疫原性的酶，交付效率低或者存在成本高的问题。但是，随着酶疗法的出现，酶现在被用于几种在几十年前难以想象的疾病作为替代治疗。酶疗法的最新进展表明酶作为有价值的治疗药物的重要性。然而，即使有这些未来的发展，酶在制药工业的潜力被大大低估了，酶疗法的大部分潜力仍然是可挖掘的。在未来，酶疗法领域更广泛的研究可能会揭示全新的机遇，导致医疗保健范式的转变，使酶疗法成为催化世界健康未来的先驱。
综上所述，近年来，人们对解决未得到满足的关键需求越来越感兴趣，需要新的更好的治疗方案，而不是目前已有十年之久且往往不足的护理标准。酶疗法或许可以彻底改变HCU的治疗和管理，并显著改善HCU患者的生活质量。对这种罕见疾病提供更多的治疗选择也将提高对HCU的认识，这可能导致更好的诊断。
目前的产品管线包括预防严重的HCU患者胱氨酸结石形成的Thiola（tiopronin）、治疗单酶缺陷引起的胆酸合成障碍和过氧化物酶体障碍的Cholbam（cholicacid）、以及用于无法手术治疗且存在于乳浊化胆囊中的透光性结石的Chenodal（chenodiol）。另外，该公司的管线由Sparsentan主导，该药物正处于3期临床试验中，用于治疗严重的局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）和可导致终末期肾病（ESRD）的IgA肾病（IgAN）或Berger病。TravereTherapeutics最近通过OT-58的加入，扩大了其现有的产品线。OT-58是一种处于1/2期临床试验阶段开发的实验性人类酶替代疗法，用于治疗经典HCU。此外，TravereTherapeutics继续与美国国立卫生研究院（NIH）合作，开展罕见代谢和肝脏疾病（NGLY1缺陷以及Alagille综合征）的早期研究。截止到目前，Sparsentan用于FSGS的DUPLEX研究已接近完成入组，而用于IgA肾病的PROTECT研究完成了第280例入组，有望在2022年获得蛋白尿的终点数据。
图源：TravereTherapeutics公司官网的产品管线
OT-58设计及生产过程
3.1.1优势
罕见小儿病反映了HCU患儿从出生到成年所面临的严重的未满足的医疗需求。在HCU治疗过程中，传统HCU患者的治疗方法是严格限制蛋白质的摄入量并补充维生素B6和甜菜碱，但通常效果不佳，导致代谢控制不足和疾病控制不足，许多HCU患者面临持续的生命威胁的并发症的风险。围绕降低单个代谢物和同型半胱氨酸的浓度，而不至于影响到下游代谢产物的进一步变化。沿着这些下游代谢产物可能对HCU的治疗有重要临床意义的开发思路，使用酶替代疗法恢复机体正常的蛋氨酸代谢，避免有毒代谢产物的积聚，防止病情的出现或恶化，消除饮食限制的必要性，以期含硫氨基酸代谢恢复正常。在临床前模型研究中，OT-58已显示出显著降低同型半胱氨酸水平的能力，并有可能最终成为HCU的首个疾病改良疗法。OT-58是一种新的实验性人类酶替代候选药物，目前正在进行1/2阶段的开发，用于治疗经典HCU。
3.1.2动物实验
研究者通过对KO小鼠的研究，证实针对细胞外积聚的同型半胱氨酸的OT-58，成为了是治疗HCU的一种新的可行途径。出生后2天开始皮下注射7.5mg/kg剂量，每周3次，与对照组(注射磷酸盐缓冲盐水)相比，93%的KO小鼠存活超过5周。持续治疗至17周龄的显示100%的生存率，而仅在最初5周接受OT-58治疗小鼠存活率为86%。与年龄匹配的对照组KO小鼠相比，18日龄KO幼鼠血液中OT-58致血浆同型半胱氨酸降低80%。此外，经OT-58治疗的KO小鼠肝脏，肾脏和大脑中同型半胱氨酸水平及病理改变也恢复正常。
骨骼异常和结缔组织损伤是HCU患者最显著的特征，骨质疏松症合并脊柱侧凸是该病的主要症状之一。研究发现长期给药OT-58完全挽救了KO和I278T突变小鼠的骨矿化。在I278T小鼠中测试OT-58疗效的研究表明，在临床症状出现之前开始治疗可以完全预防该疾病表型。此外，从21日龄开始给予OT-58（每周3次，7.5mg/kg皮下注射）完全阻断了I278T小鼠面部毛发的脱落问题。
近视和晶状体脱位是HCU的典型临床症状。4个月大的未治疗I278T小鼠的睫状带明显被破坏，其特征是睫状带纤维的密度和长度减少。从出生后第2天开始给予OT-58治疗，完全挽救了I278T小鼠该疾病表型。
OT-58治疗I278T小鼠，除了纠正硫氨基酸代谢外，还改善了紊乱的脂质和糖代谢，并降低了全身氧化应激和炎症。研究表明，无论是在蛋氨酸摄入正常还是限制的背景下，OT-58都是一种高效的新型治疗HCU的方法。数据还表明OT-58治疗允许消除蛋氨酸/蛋白质限制，从而切实改善HCU患者及其家属的生活质量。
除了在HCU小鼠外，OT-58在非人类灵长类动物中也表现出良好的耐受性，皮下给药的生物利用度为80%。基于小鼠和猴子体内的药代动力和药理学关系研究，并采用异速测量法，每周皮下注射0.66mg/kgOT-58可显著纠正HCU患者的生化失衡。
本次试验于2019年1月22日开始，预估招募40例患者，符合双盲、随机和安慰剂对照的原则，对经典HCU患者皮下注射OT-58或安慰剂对照（皮下注射生理盐水）来评估OT-58的安全性、耐受性、药动学、药效学及临床结果的影响。此次试验正在招募中，年龄跨度在12~65岁，性别不限，预计完成日期在2021年12月。主要在以下几个单位招募：科罗拉多儿童医院，迈阿密大学医院和诊所，印第安纳大学医学院，波士顿儿童医院，西奈山伊坎医学院，费城儿童医院。
临床试验终点（观察期10个月）：主要指标：评估不良事件发生率；次要指标：血浆中微量同型半胱氨酸总量的变化；认知功能的变化；眼科评估评估眼部健康确定视力的清晰度或清晰度；眼科评估以评估眼部健康以检查眼睛中的任何疾病或异常；双能X射线骨密度仪(DEXA)测量骨密度；患者报告结果测量信息系统用于测量患者的健康状况；EQ-5D问卷测量生活质量；SF-36问卷测量生活质量。
生物制药行业的特点在于有着许多新出现的技术、有激烈的竞争、以及十分强调专利所有权。目前涌现出多种具有潜在竞争性的酶疗法的药物如AegleaBioTherapeutics开发的ACN00177，ErytechPharma开发Erymethionase，RubiusTherapeutics开发的RTX-CBS及基因疗法药物。
Aeglea公司已于2012年11月上市登陆美国纳斯达克，2021年8月15日市值9.38亿美元。与TravereTherapeutics相比，公司管线规模小，但是具有自己的人类酶重组技术平台的优势。
图源：AegleaBioTherapeutics公司官网的产品管线
ErytechPharma公司开发的治疗HCU的药物Erymethionase是利用蛋氨酸-γ-裂解酶（MGL）在循环中降解蛋氨酸含量。这种疗法以往主要用于治疗癌症，但是通过限制蛋氨酸的供应，它可以减少同型半胱氨酸的积聚。
通过降解蛋氨酸和同型半胱氨酸后，MGL会产生有毒的副产物:分别是甲硫醇和硫化氢以及氨。Erymethionase是利用公司专有的ERYCAPS技术平台在红血细胞封装恶臭假单胞菌提取的MGL。将MGL包埋到红细胞中有几个优点。首先，红细胞是磷酸吡哆醇辅助因子的天然库，MGL对其亲和力低并能保持活性。其次，隐藏在红细胞中的细菌MGL可能具有高免疫原性，不受宿主免疫系统的保护。第三，MGL在红细胞中的包埋大大扩大药物在体内的半衰期。在给I278T小鼠静脉给药24小时后，Erymethionase降低了40%以上的血浆同型半胱氨酸，持续给药6天后相较于基线水平其血浆同型半胱氨酸含量仍显著降低。
ErytechPharma公司已于2017年10月上市登陆美国纳斯达克，2021年8月15日市值1.65美元。与TravereTherapeutics相比，主要侧重于癌症和免疫性疾病的药物研发，但是具有ERYCAPS技术平台的优势。该药物在肿瘤代谢性疾病中还处于前临床试验阶段，尚未进入临床1期。
图源：ErytechPharma公司官网的产品管线
RubiusTherapeutics开发的RTX-CBS，公司专有的REDPLATFORM技术利用来自健康O型供体的CD34阳性造血前体细胞，用慢病毒载体或基因盒转导以表达CBS。这些细胞随后扩大并分化成成熟的红细胞，这些红细胞排出细胞核，不再含有外源DNA，并产生了含有表达的CBS的成熟红细胞。研究表明，亚铁血红素能使突变的hCBS的四聚体形成率提高6倍，催化活性提高9倍。该药物尚在开发中，还未有前临床试验的证据表明其有效性。
RubiusTherapeutics公司已于2018年7月上市登陆美国纳斯达克，2021年8月15日市值21.9美元。该公司管线主要集中在实体肿瘤的治疗，在酶疗法还处在比较后来者的位置。
除上述酶疗法外，基因治疗方法也被研发用于治疗CBS突变的HCU的患者。韩国延世大学“大脑韩国医学21”项目2006年的研究使用了携带hCBScDNA的重组腺病毒载体。通过肌肉注射或腹腔注射给KO小鼠，其血浆同型半胱氨酸水平从400mM下降到240~300mM，寿命比未处理KO小鼠延长3~7天。但是相较于酶疗法如OT-58或AEB4104，其治疗效果欠佳。
比利时鲁汶大学加斯修斯堡校区分子与血管生物学中心2011年的最新研究发现，将用于肝细胞限制性过表达CBS的ELE3E4缺失腺病毒载体用于饮食诱导的高同型半胱氨酸血症小鼠模型（Ldlr-/-Cbs+/-），以评估同型半胱氨酸尿症作为动脉粥样硬化的危险因素。基因转移导致血浆同型半胱氨酸含量下降80%，并在整个实验过程中保持稳定结果。这种选择性降低同型半胱氨酸的方法纠正了小鼠内皮功能障碍，但对动脉粥样硬化的发生没有任何影响。此外，与未处理的I278T小鼠相比，hCBS肝脏特异性表达导致肝脏CBS活性增加34倍，给药21天后血浆同型半胱氨酸降低63%，此种降低作用持续42天，在给药后70天浓度恢复到最初水平。随后随访202天，大大降低了I278T小鼠模型的面部脱发特征。相较于酶疗法，基因疗法的有效性和安全性还有待更多的实验验证。
截止到2021年2月，TravereTherapeutics完成了第四轮融资，此次公开招股，总收益约为2.105亿美元。在此之前的二三轮融资，均由AthyriumCapitalManagement投资，分别为4500百万和4600百万美元。
2021年第二季度净亏损3900万美元，而2020年同期净亏损2610万美元。在截至2021年6月30日的六个月里，净亏损为9290万美元，而2020年同期的净亏损为2530万美元。截止到2021年8月15日，TravereTherapeutics的资产收益率为-9.85%，净资产收益率为-72.83%。根据公司的预测，在接下来随着研发的扩大，将会经历更多开支和更多损失。
经典HCU有大量的未被满足的药物需求以及一定数量的患者人群，经典HCU是一种罕见的代谢紊乱，其特征是血浆同型半胱氨酸水平升高，可导致视觉、骨骼、循环和中枢神经系统问题。TravereTherapeutics是一家专注于罕见疾病创新疗法的纳斯达克上市企业，由该公司开发的OT-58是一种新的人类酶替代候选药物，被FDA授予罕见小儿病认证和快速通道认证。目前OT-58临床前试验表明其对HCU具有显著的治疗效果，当前该药物已经开发到临床1/2期试验阶段，其后续能否最终进入临床使广大患者获益，还有待进一步探索。
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