当年，辅助化疗地位尚未完全确立：在完全切除后的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，仍有40%的I期患者、60%的II期患者和75%的IIIA期患者会在5年内死亡[1]。而1995年的NSCLCMETA分析[2]给了大家辅助化疗的希望，5年总生存（OS）率绝对值可提高5%，虽然没有显著的统计学差异，但也开启了辅助化疗探索的新篇章。之后多项随机对照研究，有成功的，比如IALT研究[3]发现含顺铂辅助化疗可显著延长5年OS率绝对值5%；也有失败的，比如在ALPI研究[4]中含顺铂辅助化疗不能显著延长患者的OS。
I期患者是否需要辅助化疗仍有较大争议：ALPI研究还发现，分期不同，生存获益不同。该研究的亚组分析提示，II期患者获益较多，HR=0.80（95%CI0.60-1.06）；I期患者获益较少，HR=0.97（95%CI0.71-1.33）；III期患者的获益最少，可能还会损害获益，HR=1.06（95%CI0.82-1.38）。在CALGB9633研究[5]中，只纳入IB期的患者，接受顺铂联合紫杉醇的辅助化疗没有显著的生存获益。而在JBR.10研究[6]中，纳入IB-II期的NSCLC患者，接受顺铂联合长春瑞滨辅助治疗有显著的生存获益，亚组分析提示I期患者的5年生存率可提高7%，但6年后，I期患者的生存获益就没有了。
研究设计
研究结果
1.基线特征在组间均衡
在407例接受辅助化疗的患者中，90%接受了NP方案治疗，38%的患者接受了NP方案计划剂量的66%，50%的患者完成了全部计划的4个周期NP方案辅助化疗。手术术式不会对辅助化疗的依从性造成影响，但总体而言，接受全肺切除且能接受计划NP方案的66%剂量或以上的患者较少，但差异没有显著的统计学意义（长春瑞滨35%vs40%，顺铂59%vs67%）。
3.NP组中，92%的患者发生中心粒细胞减少，9%的患者发生发热性中心粒细胞减少（FN），2%的患者因毒性死亡
4.达到主要研究终点，有显著的OS获益，疾病死亡风险降低20%
截止2004年8月，NP组和观察组中还存活的患者分别有201例（49%）和181例（42%）。NP组和观察组的中位OS分别是65.7个月和43.7个月，HR=0.80（95%CI0.66-0.96，P=0.017），OS有显著的统计学差异，1年OS率、2年OS率、5年OS率和7年OS率分别是2.8%、4.7%、8.6%和8.4%。
5.次要研究终点DFS亦有显著获益，疾病复发或死亡风险降低24%
NP组中有186例（46%）DFS事件和55例（14%）死亡事件，观察组中有252例（58%）DFS事件和34（8%）例死亡事件。NP组和观察组的中位DFS分别为36.3个月和20.7个月，HR=0.76（95%CI0.64-0.91，P=0.002），DFS有显著的统计学差异，6个月、1年、2年、5年和7年的DFS率分别为9%、9.5%、9.6%、8.7%和5.5%。
6.单变量和多变量分析提示，年龄、分期和淋巴结状态可预测患者获益
单变量分析提示年龄≤55岁、PS评分为0分、术式、无辅助放疗、分期为I期和II期和没有淋巴结侵袭的患者对疗效有预测价值。COX比例风险回归模型提示是否接受辅助化疗治疗、年龄、T分期和N分期对疗效有预测价值。
7.NP辅助化疗可显著降低局部复发风险，但对远处复发转移的控制没有显著优势
NP组的局部复发率为12%，远处复发转移率25%；观察组的局部复发率为18%，远处复发转移率为28%。NP组对局部复发的控制显著优于观察组（P=0.025），但对远处复发转移的控制没有显著优势（P=0.27）。无论NP组还是观察组，最主要的复发部位是肺部。研究还观察到，NP组的脑部复发转移发生率较高（13%vs10%，P=0.16），但差异无显著的统计学意义；NP组和观察组中，脑部复发转移是唯一的转移灶的患者分别为9%和8%。
8.生存获益主要集中在II-IIIA期的患者，尤其是IIIA期的患者
NP组和观察组中，IB期（T2N0）患者的5年生存率分别是62%和64%，HR=1.10（0.76-1.57）；II期患者的5年生存率分别是52%和39%，HR=0.71（0.49-1.03）；IIIA期患者的5年生存率分别是42%和26%，HR=0.69（0.53-0.90）。但由于对分期和化疗对生存获益的交互分析没有统计学差异（P=0.07），所以我们无法就以上数据下任何结论。
9.生存获益主要集中在N1和N2的患者
由于每个亚组的样本量非常有限，所以虽然淋巴结状态和化疗对生存有显著的交互作用（P=0.004），但我们以然不能妄下定论。在NP组和观察组中，N0患者的5年生存率分别是58%和61%，HR=1.14（0.83-1.57）；N1患者的5年生存率分别是52%和36%，HR=0.67（0.47-0.94）；N2患者的5年生存率分别是40%和19%，HR=1.60（0.44-0.82）。
10.N1患者辅助化疗后辅助放疗对5年生存率有不利影响
辅助化疗后，共有232例（28%）淋巴结状态为＞N0的患者接受了辅助放疗。其中NP组中有22%的患者接受放疗，但在观察组中却有33%的患者接受放疗，组间并不均衡（P=0.0002）。接受放疗的患者中，有50%的患者是N2，有29%的患者是N1，仅13%的患者是N0。在N1的患者中，有辅助化疗但无辅助放疗患者的5年OS率有提高、无辅助化疗但有辅助放疗患者的5年生存率亦有提高。在N2的患者中，有辅助化疗有辅助放疗和无辅助化疗有辅助放疗患者的5年生存率均有提高。
研究讨论
①剂量大导致毒性大
ANITA研究中因为NP方案毒性导致的死亡占全部患者的2%，相比CALGB9633研究、JBR.10研究和IALT研究的0%、0.8%和0.8%都要高。这可能与ANITA研究中长春瑞斌和顺铂的处方剂量较高有关。
②有得有失，辅助化疗争议尚未尘埃落定
目前为止，共有3项研究证实辅助化疗可显著延长NSCLC患者的OS。它们分别是IALT研究（4个周期的含顺铂辅助化疗组对比观察组，OSHR=0.86，95%CI0.76-0.98，P=0.03）、JBR.10研究（NP组对比观察组，OSHR=0.69，95%CI0.52-0.91，P=0.0009）和JLCRG术后辅助化疗研究（替加氟联合尿嘧啶对比观察组，OSHR=0.71，95%CI0.52-0.98，P=0.04）。以上这些结果与1995年的NSCLCMETA分析结果相一致。
③IB期患者使用含铂辅助化疗没有显著的生存获益
除了JLCRG研究中使用的尿嘧啶联合替加氟（UTF）方案外，IALT研究、JBR.10研究和本研究（ANITA）均未发现辅助化疗可给IB期NSCLC患者带来显著的生存获益，一项大型META分析（LACE研究）亦未在IB期患者中观察到显著的生存获益。在IALT研究中，II期患者接受辅助化疗亦未观察到显著的生存获益，但是在JBR.10研究和本研究（ANITA）在II期患者中观察到辅助化疗有显著的生存获益，以上研究间的不一致可能是不同代数化疗药物间疗效不同导致的。另外，在ALPI和BLT研究中，IIIA期患者接受辅助化疗也没有显著的生存获益。
研究结论
在完全切除的IB-IIIA期NSCLC患者中，使用NP方案辅助治疗，有显著的生存获益，但获益主要体现在II-IIIA期的患者中。
翻译校阅专家
胡坚教授
教授，主任医师，博士生导师，浙江大学医学院附属第一医院普胸外科主任，浙江省肺部肿瘤诊治技术研究中心主任
浙江大学求是特聘专家，“十三五”国家重点研发计划首席科学家，浙江大学胸心外科学位点负责人
中国医师协会胸外科分会常委
中国研究型医院学会胸外科学专业委员会副主任委员
中国医药教育协会胸外科专业委员会副主任委员
中国医师协会医学机器人分会常委
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会常委
中国医师协会医学机器人分会胸外科专家委员会副主任委员
中国医师协会胸外科医师分会微创专家委员会副主任委员
中国医学基金会胸外科专业委员会副主任委员
中国医师协会胸外科医师分会手汗症专家组主任委员
吴阶平医学基金会交感神经外科专业委员会副主任委员
吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专业委员会副主任委员
国家药监局医疗器械技术评审中心评审专家
国家卫生应急处置指导专家库专家
浙江省医学会胸外科学分会主任委员
CLCU浙江省胸外科肺癌联盟主席
浙江省医师协会胸外科医师分会候任会长
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
中国胸外科肺癌联盟浙江省联盟主席
参考文献
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