科普–第11页–谷禾健康

健康的身体，匀称的身材，充沛的精力，想必是很多人所向往的，有一个物质在其中起到了重要的作用，它就是亮氨酸。

亮氨酸——我们有时会在一些报告和补剂中看见这个名字，那么它究竟是什么？对我们人体又有什么作用？

亮氨酸，又称白氨酸，是支链氨基酸之一（支链氨基酸是人体合成蛋白质的重要物质）。亮氨酸因其促进肌肉生长和提高运动表现的能力而受到运动员的喜爱。不仅如此，它还可以减缓老年人的肌肉退化，并有助于控制血糖。

亮氨酸可以调节线粒体功能障碍，有人认为，通过增加亮氨酸的存在率和活性来增加能量消耗和去除有毒脂质可能是治疗肥胖及其后续疾病（如胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病）的一种有前景的治疗策略。

亮氨酸与肠道微生物之间也存在着密切的关系。首先，亮氨酸可以作为一种营养物质提供给肠道菌群，促进有益菌的生长和繁殖。其次，亮氨酸会在肠道中被一些细菌代谢为有益的代谢产物，如短链脂肪酸，影响肠道菌群的活性及人体健康。此外，肠道菌群的失衡也会影响亮氨酸的代谢和利用。

本文总结了亮氨酸的生物学功能及其在哺乳动物能量代谢中的作用，特别是促进肌肉生长和脂质分解，并为代谢疾病、肌肉减少症、神经系统疾病的治疗和食品行业及畜牧业的科学应用提供一定参考。

亮氨酸，又称白氨酸，化学名称为α-氨基异己酸，于1819年首次从奶酪中分离出来。后来从肌肉和羊毛的酸水解产物中将其结晶出来，并将其命名为Leu（亮氨酸）。

亮氨酸一般分为L-亮氨酸和D-亮氨酸

L-亮氨酸是氨基酸的天然形式，存在于体内的蛋白质中，是用作补充剂的主要形式。

注：人体中的亮氨酸基本都是L-亮氨酸。

D-亮氨酸是L-亮氨酸的镜像，它是在实验室中产生的，也可用作补充剂。一般用于工业。

★亮氨酸在代谢中起重要作用

亮氨酸具有很强的氧化能力，其主要生理功能包括调节蛋白质代谢和氧化能量的供应。这种能量供应可用于特殊生理时期，如饥饿、哺乳和运动，以及调节免疫功能和脂质代谢。

亮氨酸也可以直接分解成乙酰辅酶A，使其成为体内最重要的生酮氨基酸之一。（在葡萄糖不能供能的情况下动用脂肪产生酮体），可以通过提高血液胰岛素水平直接或间接促进蛋白质的合成，并且可以抑制骨骼肌蛋白质的分解。

注意：亮氨酸通常被认为比其他支链氨基酸更可取，因为它分解和吸收更快，使其比其他类型的氨基酸更容易使用。

★亮氨酸是一种必需氨基酸，但广泛存在于食物中

作为一种必需氨基酸和支链氨基酸，亮氨酸广泛存在于动物蛋白（牛肉、马肉、虾米）和乳制品（全脂奶粉）以及豆类中。一些坚果如杏仁和腰果中的含量也较高。

必需氨基酸——人体所必需的氨基酸，同时人体自身不能合成,或合成速度远不足以满足人体的需要,从而必需由食物提供的氨基酸。

支链氨基酸——指具有支链侧链结构的氨基酸，支链氨基酸是蛋白质中三种常见的氨基酸，另两种支链氨基酸是缬氨酸和异亮氨酸。

亮氨酸是一种氨基酸，它在人体中具有多种重要功能。当亮氨酸偏低或偏高时，可能都会对身体产生一些不良影响。

↓↓亮氨酸偏低的后果：

蛋白质合成受阻

亮氨酸是蛋白质合成的重要组成部分，如果亮氨酸偏低，可能会影响身体内蛋白质的合成，导致肌肉组织的损失和功能受损。

免疫功能下降

亮氨酸对免疫系统的正常功能至关重要。亮氨酸偏低可能会导致免疫功能下降，增加感染的风险。

能量供应不足

亮氨酸在体内可以被转化为能量，供给身体使用。亮氨酸偏低可能导致能量供应不足，影响身体的正常代谢和功能。

引起疲劳、头痛

膳食摄入亮氨酸不足导致身体缺乏时，还会引起一系列症状，如疲劳和头痛等。有些情况下，还会导致晕眩和易怒。

容易亮氨酸偏低的人群

营养不良：饮食中缺乏蛋白质或亮氨酸含量不足，可能导致亮氨酸水平下降。

肝脏疾病：肝脏是合成蛋白质的重要器官，如果肝脏功能受损，可能会影响蛋白质合成和亮氨酸的产生。

消化系统问题：某些肠道疾病或吸收问题可能会影响亮氨酸的吸收和利用。

慢性疾病：某些慢性疾病，如肾脏疾病或肠道疾病，可能会导致亮氨酸水平下降。

其他因素：某些药物、代谢异常或遗传性疾病也可能导致亮氨酸水平降低。

↑↑亮氨酸偏高的后果：

氨基酸失衡

亮氨酸偏高可能导致其他氨基酸的相对不足，破坏氨基酸的平衡，影响蛋白质合成和身体的正常功能。

氮代谢紊乱

亮氨酸偏高会导致氮代谢紊乱，增加肾脏的负担，对肾功能产生不良影响。

毒性效应

亮氨酸在高浓度下可能对神经系统产生毒性效应，引起神经系统的损伤。引起谵妄和神经损害，并可危及生命。

引发一些疾病

亮氨酸浓度过高会引起亮氨酸血瘀、痛风、枫糖尿病等疾病。

容易亮氨酸偏高的人群

遗传性疾病：某些遗传性疾病会导致亮氨酸的代谢异常，这些疾病通常是由于亮氨酸代谢酶的缺陷引起的。例如枫糖尿病或遗传性亮氨酸血症。

肝脏疾病：肝脏是身体中重要的代谢器官，如果肝脏功能受损，可能会导致亮氨酸等物质在体内积累过多。

营养补充过量：过量摄入亮氨酸的营养补充剂或蛋白质粉末可能会导致亮氨酸水平升高。

因此，在使用任何营养补充剂之前，最好咨询医生或专业营养师的建议。

亮氨酸的偏高或偏低通常是由于饮食不平衡、基因突变、代谢紊乱等原因引起的。值得注意的是，亮氨酸的需求量会因个体差异和特定状况而有所不同。例如，运动员和肌肉量较大的人可能需要更多的亮氨酸来支持肌肉生长和修复。谷禾的健康检测报告中也能评估体内亮氨酸的含量，并给出个性化的建议。

前面讲述了许多亮氨酸的重要性，那么在日常生活中我们应该如何补充它呢？亮氨酸作为必需氨基酸和支链氨基酸，通常被认为比其他支链氨基酸更可取，因为它的分解和吸收速度更快，比其他类型（如异亮氨酸和缬氨酸）更容易使用。

亮氨酸也可以直接分解成乙酰辅酶A，使其成为体内最重要的生酮氨基酸之一。虽然大多数其他氨基酸被转化为葡萄糖，但由亮氨酸形成的乙酰辅酶A可用于制造酮体。

运动与亮氨酸的摄入

运动前摄入亮氨酸的潜在副作用

运动前摄入亮氨酸有其缺点。由此产生的胰岛素激增可能会导致运动中的血糖水平下降，导致头晕甚至昏厥。

此外，运动前的高亮氨酸水平可能会重新引导血流到消化系统，减少流向正在使用的肌肉的血流。

动物性蛋白的亮氨酸含量更高

植物性蛋白缺乏一种或多种必需氨基酸，对肌肉蛋白合成的刺激效果较差，而乳制品和动物源蛋白具有较高的亮氨酸百分比。

最近的一项研究，受试者每天摄入19克分离乳清蛋白或26克分离大豆蛋白——两者都提供大约1.8克亮氨酸。

谷禾在此整理了一些常见食物中的亮氨酸含量表，以供大家参考（mg/100g可食用部分）

★摄入建议

世界卫生组织建议成年人每天至少需要补充39mg/kg亮氨酸，每餐建议摄入1-3g亮氨酸。婴儿、发育期的青少年以及运动员可以根据需求适量多补充一些亮氨酸。一般来说正常饮食的人亮氨酸不会缺乏。

需要注意的是，最近有研究指出，老年人群亮氨酸推荐量应该更高，因为与年轻人相比，老年人的亮氨酸代谢存在差异：老年人内脏中亮氨酸的滞留量是年轻人的两倍，并且亮氨酸对肌肉蛋白质合成能力的刺激作用随着年龄的增长而降低。

禁忌

补充亮氨酸会降低血糖水平，从而导致患有以下疾病的人血糖水平不健康：

低血糖症（低血糖人群）

糖尿病，服用降血糖药物的患者

关于亮氨酸的拓展知识和认知

亮氨酸的分解代谢是生理衰老的保守调节因子，参与多种生理和病理过程。

亮氨酸的分解代谢过程

哺乳动物中亮氨酸的分解很复杂，涉及两个过程。最初，摄入的亮氨酸被支链氨基酸转移酶（BCAT）催化生成α-酮异己酸（KIC）和β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）的前体；这种转氨作用是快速且双向的。

随后，KIC进入两种代谢途径之一，产生异戊酰辅酶A（占亮氨酸代谢的90-95%）或HMB（占亮氨酸代谢的5-10%）。

后者中，α-酮异己酸通过α-酮异己酸双加氧酶不可逆地代谢为HMB；前者中，α-酮异己酸通过支链α-酮酸脱氢酶（BCKD）催化的一系列反应，发生不可逆且限速的氧化脱羧。

最终，亮氨酸转化为乙酰乙酸和乙酰辅酶A，这是三羧酸循环的中间体。过量的α-酮异己酸可以被释放到循环中，并被肝脏和脂肪组织等其他器官吸收，然后在那里被重新合成为支链氨基酸或氧化生成腺苷三磷酸（ATP）。

ZhangL,etal.Nutrients.2020

★亮氨酸的代谢物可以影响能量稳态调节

亮氨酸及其代谢产物被假设为能量稳态的调节信号。研究表明，亮氨酸代谢产物而不是亮氨酸本身可能是mTOR激活的信号。

mTOR——哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，是细胞生长和增殖的重要调节因子。

除了亮氨酸，β-羟基-β-甲基丁酸和α-酮异己酸是沉默信息转录调节因子1（SIRT1）酶的直接激活剂。很明显，亮氨酸在将能量从脂肪组织分配到骨骼肌方面发挥着关键作用，导致脂肪细胞中的能量储存减少，肌肉中脂肪酸的利用增加。

亮氨酸的代谢物对能量调节的作用

这里介绍两种：

α-酮异己酸（KIC）、β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）

α-酮异己酸（KIC）

充分考虑现有文献表明，KIC在激活mTOR信号传导和SIRT1方面比亮氨酸更有效。KIC和亮氨酸均抑制脂肪细胞中的脂质合成代谢，同时促进脂肪酸氧化(FAO)。

此外，KIC处理增加了培养的C2C12肌管中支链氨基酸的氧化。KIC通过抑制BCKD激酶增加骨骼肌中的完整脂肪酸氧化，导致BCKD复合物的强烈激活和通过支链氨基酸氧化途径的流量增加。

β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）

体外和体内证据表明，亮氨酸向HMB（β-羟基-β-甲基丁酸）的内源转化效率约为5-10%。尽管如此，HMB作为膳食补充剂的影响一直是近期脂质代谢研究的焦点。

HMB是一种有趣的运动补充剂。在人体试验中，耐力训练中摄入HMB对减少脂肪量具有有利作用。由于运动员试图维持一定的体重（主要是通过降低脂肪组织的量），因此HMB供应可能是他们的合适选择，可以对他们的身体表现产生积极影响。

在一项特别有趣的研究中，饮食诱导的肥胖小鼠接受低剂量（2g/kg饮食）或高剂量（10g/kg饮食）HMB治疗6周，导致脂肪SIRT1活性增加，肌肉葡萄糖摄取增加和棕榈酸酯的摄取、胰岛素敏感性以及炎症应激生物标志物的改善和肥胖的减少。

值得注意的是，HMB在调节线粒体功能方面也发挥着关键作用，线粒体功能与许多疾病有关，如衰老、神经退行性疾病、肥胖、糖尿病和心血管疾病。

用一定剂量的HMB(50mM)处理肌管24小时显著增加线粒体质量、呼吸能力和生物发生，并且优于用亮氨酸处理观察到的效果。

综上所述，这些结果表明β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）可能通过脂肪组织中的AMPKα-SIRT1-PGC-1α轴调节线粒体生物合成和脂肪酸氧化。

亮氨酸利于脂肪分解，并减少肥胖

据报道，亮氨酸可以抑制脂肪生成，促进脂肪分解和脂肪酸合成，并通过mTOR信号通路显著增加脂肪细胞中的瘦素分泌，有利于减少肥胖。

在脂肪细胞分化过程中增加亮氨酸会降低脂滴周围的脂滴涂层蛋白水平，提高激素敏感脂肪酶的磷酸化水平，并促进脂肪分解。

亮氨酸可以降低糖尿病风险

膳食亮氨酸可降低高脂肪饮食引起的高血糖和高胆固醇，降低体内脂肪和脂肪产生率，并增加胰岛素敏感性。

GLP-1具有调节胰岛素释放和糖代谢的作用。当补充亮氨酸后，大量葡萄糖以糖原形式贮存在肝脏和肌肉中，有效降低血中葡萄糖浓度。对治疗头晕有作用。1型和2型糖尿病患者都可以从富含亮氨酸的饮食获得好处，这可以尽量减少碳水化合物摄入。

亮氨酸可以降低心血管疾病风险

此外，研究人员还总结说，人类饮食中的亮氨酸代谢物会导致甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇降低，从而改善心血管功能。

在运动员中，补充β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）进行4周的阻力训练可显著降低心血管危险因素，如低密度脂蛋白或总胆固醇和甘油三酯。

最近，一些研究人员强调，亮氨酸氧化可能是mTOR激活所必需的，mTOR是一种胞质丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，似乎介导脂肪酸氧化，因此亮氨酸可能通过KIC或HMB调节脂肪组织的代谢，充当营养物质传感器。

脂肪组织的脂肪酸氧化能量供应主要用于肌肉组织中蛋白质的周转，这也是亮氨酸减少脂肪沉积、减轻体重的原因之一，但这些现象背后的确切机制还需要进一步研究。

膳食亮氨酸对脂肪组织脂质代谢的影响

亮氨酸可能通过SIRT1-AMPK-PGC-1α轴促进白色脂肪组织(WAT)中的褐变和线粒体生物合成。

亮氨酸通过促进脂肪组织褐变改善代谢健康

脂肪组织通过白色脂肪细胞的能量储存和褐色脂肪细胞的能量消耗在调节全身能量代谢中发挥重要作用。事实上，过量白色脂肪组织的积累会对代谢健康产生有害影响，而褐色脂肪组织的激活有助于平衡血糖水平并增加能量消耗，从而对肥胖、胰岛素抵抗和高脂血症产生有益影响。

已知亮氨酸对于褐色脂肪细胞分化是必不可少的。因此，在刺激白色脂肪组织中白色脂肪细胞的发育时，“褐变”可能会减少白色脂肪组织的不利影响，并可能有助于改善代谢健康。

亮氨酸可以通过肠道微生物影响脂肪组织

最近，肠道微生物群已被证明可以调节白色脂肪组织的褐变和褐色脂肪组织的活性；该活性可以由亮氨酸调节。亮氨酸补充已被证明可诱导白色脂肪组织中解偶联蛋白1（UCP-1）（一种棕色脂肪特异性基因）的mRNA表达增加近四倍。

亮氨酸调节脂肪细胞的信号通路比其他氨基酸更有效

在脂肪组织中，mTOR通路似乎在前脂肪细胞的分化、脂肪组织形态发生、肥大生长和瘦素分泌中发挥重要作用。新鲜分离的脂肪细胞含有一个亮氨酸刺激的识别位点，该位点与mTOR信号传导耦合，并调节哺乳动物生理学其他方面的脂质代谢，包括饱腹感、胰岛素分泌和线粒体生物发生。

这种活性在很大程度上是由于mTORC1蛋白激酶（一种主要生长控制器）的激活，它由亮氨酸传感器Sestrin2调节，一种抑制mTORC1信号传导的相互作用蛋白。事实上，亮氨酸在体外和体内均可调节脂肪细胞中的mTOR信号通路，并且比其他氨基酸更有效。

亮氨酸促进线粒体生物合成从而调节脂质代谢

线粒体参与亮氨酸调节的能量代谢

亮氨酸能够刺激脂肪细胞中雷帕霉素敏感的4EBP1磷酸化。简而言之，亮氨酸通过调节mTOR信号传导，调节脂肪细胞组织成组织样结构，并从脂肪组织合成/分泌瘦素。

综上所述，亮氨酸通过调节SIRT1和mTOR信号通路在稳定能量和代谢方面发挥重要作用，从而促进线粒体生物发生并调节脂质代谢。

骨骼肌是利用葡萄糖和脂肪酸的主要部位，也是导致肥胖和2型糖尿病中胰岛素抵抗的主要组织之一。骨骼肌通过清除血清游离脂肪酸、全身脂肪酸和脂质利用在能量稳态中发挥着至关重要的作用。

人体用氨基酸来制造肌肉。这个过程被称为肌肉蛋白合成(MPS)，对于修复由运动、受伤和衰老引起的身体压力造成的肌肉纤维至关重要。

由于蛋白质合成和蛋白质降解不断发生，肌肉蛋白质处于持续更新状态。“合成代谢状态”是指肌肉蛋白质的净增加。相反，“分解代谢状态”是指肌肉蛋白的净损失。

骨骼肌中支链氨基酸的分解代谢

HoleekM.PhysiolRes.2021

亮氨酸通过刺激肌肉蛋白合成来提高运动表现

亮氨酸是唯一能够通过刺激肌肉蛋白合成来提高运动表现的。研究发现，亮氨酸向胰岛素发出信号，最终导致促进蛋白质合成和防止肌肉分解的途径得到更大的激活。

研究发现，年轻人和老年人群的急性亮氨酸补充可以增加肌肉蛋白质的合成。

运动员应该补充足够的亮氨酸

研究还认为，更多的亮氨酸摄入可以降低体脂。这意味着运动员应该补充足够的蛋白，其中含有高亮氨酸含量，以优化肌肉蛋白合成。

亮氦酸是骨骼肌与心肌唯一可调节蛋白质周转的氨基酸，可以调节机体内氮的利用，进而促进机体蛋白质的合成，促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而抑制糖原异生，减缓肌肉蛋白的分解。

亮氨酸增加蛋白质合成高达50%，抑制分解为25%。亮氨酸抑制分解主要通过α-KIC促进胰岛素的分泌，从而抑制糖原异生，减缓肌肉蛋白的分解。

亮氨酸的代谢产物α-酮戊己酸（α-KIC）和β-羟基-β-甲基丁酸（HMB）也具有调节蛋白质代谢的作用。此外，β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)作为亮氨酸的代谢产物，还具有缓解疲劳的作用。

众所周知，哺乳动物的雷帕霉素复合物1(mTORC1)靶点是细胞生长和代谢的重要调节因子。当mTORC1被激活时，它会促进合成代谢并抑制分解代谢。

mTORC1的活性受到多种信号分子的影响，包括氨基酸。特别是，已知亮氨酸会影响mTORC1活性。在亮氨酸丰度状态下，亮氨酸传感蛋白通过多种机制被激活，然后引起mTORC1复合蛋白的募集和亚细胞定位，从而导致其激活和蛋白翻译的上调。

BeaudryAG,etal.Nutrients.2022

亮氨酸促进能量分配到肌肉细胞

其主要代谢场所在肌肉中，在转氨酶作用下，亮氨酸将氨基转移给酮戊二酸生成谷氨酸，谷氨酸将氨基转移给丙酮酸生成丙氨酸。

亮氨酸通过调节线粒体生物发生来调节能量代谢，并促进脂肪酸氧化和线粒体生物发生。亮氨酸促进能量从脂肪细胞分配到肌肉细胞，导致脂肪细胞中的脂质储存减少并增加肌肉中的脂肪利用率。

此外，饮食中的亮氨酸通过促进骨骼肌中的脂肪酸合成来增加胰岛素敏感性。表明亮氨酸能够通过促进酶与其底物和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)+的亲和力来直接激活SIRT1，从而导致脂肪细胞和肌肉中的线粒体生物发生和脂肪酸氧化升高。

饮食补充亮氨酸增强肌肉能量代谢，减少肥胖

研究证明亮氨酸可以防止高脂饮食诱导的线粒体损伤，并通过SIRT1介导的机制刺激线粒体生物发生和从脂肪细胞到肌肉细胞的能量分配。

与这些观察结果一致，已发现亮氨酸显著增强骨骼肌中的氧化能力并增加线粒体密度，部分是通过SIRT1依赖性途径AMPK介导的PGC-1α增加。亮氨酸增加线粒体生物发生和PGC-1α表达，表明亮氨酸可能部分通过调节PGC-1α表达来调节骨骼肌能量代谢。

此外，用低剂量白藜芦醇与亮氨酸或β-羟基-β-甲基丁酸联合喂养饮食诱导的肥胖小鼠，可以增加脂肪SIRT1活性、肌肉葡萄糖、棕榈酸摄取和胰岛素敏感性。改善炎症应激生物标志物，并减少肥胖。

在另一项研究中，发现补充亮氨酸可以减少体内脂肪，同时瘦素浓度也成比例下降。通过饮用水摄入亮氨酸导致高脂饮食喂养的小鼠肥胖减少25%，减少了饮食引起的肥胖、高血糖和高胆固醇血症。

肌肉减少症，是指因持续骨骼肌量流失、强度和功能下降而引起的综合症。

补充亮氨酸可以增加肌少症患者的肌肉质量

目前的荟萃分析中，在不考虑体育锻炼的情况下，补充乳清蛋白、亮氨酸和维生素D可以有效增加肌少症患者的四肢肌肉质量。

补充亮氨酸伴随锻炼可以更好改善身体表现

根据是否存在伴随体育锻炼对结果进行分析表明，补充乳清蛋白、亮氨酸和维生素D并伴有体育锻炼可以显著改善肌少症患者的握力和身体表现。相反，当体育锻炼不与乳清蛋白、亮氨酸或维生素D补充剂相结合时，食用它并没有显著改善肌少症患者的握力和身体机能。但无论是否伴随的体育锻炼，食用亮氨酸后四肢肌肉质量都会显著增加。

因此，我们认为，肌少症患者除了食用乳清蛋白、亮氨酸、补充维生素D外，还应结合体育锻炼。单独补充乳清蛋白、亮氨酸和维生素D，而不同时进行体育锻炼，对肌肉减少症患者产生积极治疗效果的能力有限。

摄入亮氨酸对于老年患者保持肌肉质量很重要

充足的蛋白质摄入对于老年患者保持肌肉质量和功能至关重要。

据报道，摄入乳清蛋白和亮氨酸可提供足够量的必需氨基酸，尤其是亮氨酸，它对于适当的肌肉合成至关重要。

此外，维持血清25-羟基维生素D浓度的最佳水平（50-75nmol/L）对于维持四肢肌肉的足够力量和增强蛋白质合成代谢是必要的。因此，我们相信补充乳清蛋白、亮氨酸和维生素D有助于保持肌肉减少症患者的肌肉质量并改善肌肉功能。

25羟维生素D是维生素D在体内的主要存在形式。

建议

总之，食用乳清蛋白、亮氨酸和维生素D补充剂可以增加肌肉减少症患者的四肢肌肉质量。此外，将体育锻炼与补充乳清蛋白和亮氨酸相结合可显著提高肌肉力量和表现。

因此，临床医生可以考虑建议肌少症患者补充乳清蛋白、亮氨酸和维生素D，同时进行体育锻炼。

肠道微生物在亮氨酸的代谢和利用中扮演着重要的角色。接下来将讲述肠道微生物群与亮氨酸直接可能对存在的相互作用。

人们普遍认为代谢健康和代谢稳态的许多方面都受到肠道的影响。肠道屏障在预防感染方面发挥着重要作用，是抵御细菌和病毒抗原的第一道防线。

补充亮氨酸可以改善肠上皮细胞的能量代谢

特别是，发现补充亮氨酸可以通过降低活性氧水平来显著调节断奶小猪模型肠上皮细胞的能量代谢，活性氧的稳态对猪的健康至关重要。

活性氧的减少是通过mTOR缺氧诱导因子-1α途径从氧化磷酸化转变为糖酵解来诱导的。

亮氨酸调节肠道脂肪酸氧化

肠道脂肪酸氧化是一条关键的代谢途径，不仅有助于肠道细胞的能量稳态，而且有助于整个生物体的能量稳态。

研究发现，抗肥胖小鼠的小肠脂质分解代谢能力较高，摄入亮氨酸后对肠道脂肪酸氧化的刺激与体重减轻有关。

哺乳动物肠道微生物群由数万亿个微生物组成，其中一些微生物有利于宿主健康，包括赋予对胃肠道疾病的定植抵抗力。

亮氨酸通过影响肠道微生物的组成来减少肥胖

临床和临床前研究表明，饮食中的支链氨基酸，尤其是亮氨酸，对人类发挥有益作用，包括增加线粒体呼吸作用、减少氧自由基的产生、影响脂质代谢，并最终延缓肠道微生物群的年龄依赖性变化。

膳食亮氨酸、宿主和微生物群之间的作用是相互的，膳食亮氨酸对肠道微生物群落的组成具有关键影响；反过来，微生物会影响从摄入的食物中获取亮氨酸的效率。

亮氨酸通过塑造肠道微生物组的组成来发挥抗肥胖作用，这往往会逆转短链脂肪酸的改变并产生丙酸，同时改善微生物多样性并介导脂质代谢。

亮氨酸通过短链脂肪酸调节微生物群

亮氨酸可能通过支链短链脂肪酸调节微生物群和肠道脂质代谢，这种现象必须进一步研究。短链脂肪酸刺激一些细胞因子的表达，例如瘦素、IL-10和IL-18。

此外，短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体调节脂肪细胞中的脂肪分解，随后对脂质代谢产生进一步影响。高脂饮食引起的肥胖可以通过调节肠道微生物群来缓解，因为高脂饮食喂养的小鼠中短链脂肪酸减少，同时肠道微生物失调和脂质积累加重。

肠道微生物群协助肠上皮细胞干预亮氨酸代谢

肠道微生物群在一定程度上改变氨基酸代谢，这被认为会影响许多生理功能。研究证明肥胖受试者的肠道微生物群诱导循环支链氨基酸显著增加，这是肥胖状态的特征。

最近，粪便微生物群移植已成为肥胖症的一个重要研究领域和治疗方法。这种研究方法也可用于研究脂质代谢——移植产生亮氨酸代谢物的微生物已被观察到以依赖饮食的方式发挥抗肥胖作用。

然而，目前尚不清楚亮氨酸如何靶向肠道微生物群来调节脂质代谢和预防肥胖，这表明需要进一步研究来确定其潜在机制。

亮氨酸缺乏会导致动物胸腺和脾萎缩，淋巴组织受损，并使免疫球蛋白、补体C3和铁转运蛋白水平降低，断奶猪仔缺乏亮氨酸会导致合成特异性抗体的能力下降。

补体C3是血清中含量最高的补体成分，主要由巨噬细胞和肝脏合成，在补体经典激活途径和旁路激活途径中均发挥重要作用。补体C3的升高或降低，对于患者疾病的诊断、预后恢复情况以及病情的监测具有重要意义。

研究发现，添加瘤胃保护性α-KIC（0.05%）可增强羔羊抗猪红细胞的抗体反应与淋巴细胞增殖反应；绵羊饲养中添加亮氨酸与α-KIC，可调节其T-淋巴细胞亚群的免疫功能。

★

近年来，mTOR被确定为适应性免疫的主要调节因子，如记忆CD8+和CD4+T细胞分化和人类树突细胞的文献中所述。

mTOR信号通路也在先天免疫中发挥作用，被认为在先天免疫细胞（如先天样自然杀伤细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞和树突细胞）激活后触发效应反应。

亮氨酸可能是一种潜在的抗炎剂

有证据表明mTOR通路信号在促炎和抗炎细胞因子的调节中发挥作用。雷帕霉素在Toll样受体刺激过程中抑制mTORC1已被证明可以通过增强NF-κB信号传导增加促炎细胞因子IL-12的表达，并通过抑制STAT3信号传导减少抗炎性IL-10的表达。

基于mTOR通路信号传导的潜在抗炎作用，支链氨基酸喂养可能会减少疾病或肌肉损伤期间的炎症。因此，亮氨酸可能通过其对mTOR通路的影响而成为潜在的抗炎剂。

然而，亮氨酸如何通过mTOR激活特异性介导炎症信号传导还需要进一步探索。

除了促进肌肉的合成和脂肪的分解以及一些代谢类疾病外，有研究发现亮氨酸在其他疾病中也有影响作用，下面两章将为大家讲述亮氨酸在其他一些疾病中的作用。

亮氨酸在神经疾病中的作用越来越受到重视。在了解抑郁症中的作用之前，我们先来了解一下亮氨酸是如何影响神经系统的。

亮氨酸是合成重要神经递质的前体物质之一，例如多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素。这些神经递质在神经系统中起着调节心情、注意力、情绪和认知功能的作用。

亮氨酸还可以影响神经传递的速度。研究表明，亮氨酸可以增加神经传递物质的释放和神经元之间的通讯速度，从而促进神经信号的传递效率。

有研究发现亮氨酸在改善抑郁症社交回避行为中起到一定作用。

营养对情绪状态的保持至关重要。临床研究发现，抑郁症患者血清中许多必需氨基酸发生改变，如色氨酸、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸。目前，已有一些必需氨基酸的补充被认为有助于改善抑郁行为，但某种必需氨基酸的缺乏是否会对抑郁行为造成影响呢？

为了探讨抑郁和社交回避行为的潜在机制，研究人员使用MetaboAnalyst5.0网站对差异代谢物进行分析。选择KEGG数据库中的Musmusculuspathwaylibrary来支持结果(图A)。y轴的-log(P)表示显著性，-log(P)值越大表示差异越显著。Impact越大表示节点命中，节点命中表示代谢属于该通路的比例有多大。

当使用KEGG数据库支持分析时，排名前十的途径包括:(1)氨基酰基trna生物合成；(2)缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成；(3)甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢；(4)精氨酸和脯氨酸代谢；(5)苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成；(6)嘌呤代谢；(7)缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸降解；(8)苯丙氨酸代谢；(9)精氨酸生物合成；(10)泛酸和辅酶a生物合成。

可以看到，同样的途径集中在氨基酸代谢和脂肪酸代谢。富集分析用于支持上述结果(图B)。

WangQ,etal.FoodFunct.2023

结果还表明，氨基酸代谢和脂肪酸代谢在其潜在机制中起重要作用。如图C所示，氨基酸代谢占很大比例，如色氨酸降解、支链氨基酸降解、蛋氨酸降解。还有其他几种代谢途径，包括嘌呤代谢，TCA循环和尿素循环。因此，进一步研究了支链氨基酸和色氨酸含量的变化。

补充外源性亮氨酸可改善社交回避和抑郁行为

采用CSDS模型(慢性社会挫败应激模型)验证外源性亮氨酸补充，进一步评估其在社交回避和抑郁行为中的作用。

选择盐酸帕罗西汀作为阳性对照药物。适应期结束时，四组间体重无显著差异。在CSDS应激后，亮氨酸可以逆转CSDS引起的体重缓慢增加，其效果略低于阳性药物，但无显著差异。

综上所述，外源性补充亮氨酸可在一定程度上调节小鼠抑郁样行为，改善小鼠社交回避行为。在先前的基础上，亮氨酸可能是抑郁和社交回避行为过程中重要的小分子化合物。

支链氨基酸和色氨酸是竞争性抑制关系，它们会穿过血脑屏障并影响相应的大脑功能。亮氨酸的活性在支链氨基酸中最高，我们发现亮氨酸在外周和中枢神经系统中的含量降低。

在更高浓度下，亮氨酸触发下丘脑神经元中的mTOR信号级联。几项研究表明，mTOR在抑郁症患者和模型动物中的表达降低。上述信息是亮氨酸与抑郁症之间潜在关系的横向证据。

因此，当体内亮氨酸减少时，更多的色氨酸会通过LAT-1转化到大脑中。CDSD小鼠的研究也表明，当色氨酸进入大脑时，海马中的色氨酸更多地代谢为犬尿氨酸。

最近的一项研究表明，亮氨酸与LAT-1联合给药阻碍了犬尿氨酸向大脑的转运，从而阻止了对脂多糖反应时抑郁样行为的发展。犬尿氨酸途径由炎症因子触发，激活并破坏其神经保护和神经毒性分支之间的平衡。色氨酸向犬尿氨酸的代谢增加也会降低其向5-羟色胺的代谢，进一步促进抑郁症的发作。

思考

总之，这项研究验证了亮氨酸对抑郁状态和社交回避行为的积极影响。同时，它为亮氨酸在神经疾病中的重要作用提供了新的证据。

什么是癌症恶病质？

癌症恶病质是一种身体消瘦和进行性功能衰退的复杂综合征，其中骨骼肌和脂肪量持续减少。癌症恶病质会降低癌症治疗的耐受性和有效性，同时还会导致严重的疲劳和虚弱；此外，它还会降低预期寿命和生活质量。

★补充亮氨酸改善癌症恶病质对机体的影响

与饥饿不同，恶病质不能通过单独增加能量摄入来逆转。尽管如此，有针对性的营养支持是多模式综合征管理的必要组成部分。有趣的是，亮氨酸被发现可以通过mTORC1通路激活来增加蛋白质合成并减少蛋白质降解。多项临床前研究探讨了补充亮氨酸对恶病质肿瘤宿主的影响。

癌症恶病质动物模型的亮氨酸补充研究

在14项临床前癌症恶病质研究中，13项表明富含亮氨酸的喂养可能是癌症恶病质的有益附加治疗。

关于亮氨酸对癌症恶病质的影响存在局限性

目前，所有专门研究癌症恶病质期间富含亮氨酸喂养应用的文献仅限于临床前啮齿动物研究。尽管由于各种原因它非常有益，但临床前恶病质研究具有固有的局限性。模型之间存在差异，例如恶病质发生机制（癌细胞注射、致癌物质暴露、肿瘤移植等）、宿主的年龄和性别、啮齿动物的类型和品系、恶病质发生率、肿瘤位置（异位与原位）和负担、肿瘤是否转移以及抗癌药物的使用。这种变异性使得临床前癌症恶病质的研究变得困难，同时也限制了对人群的可转化性。

检查动物研究时的另一个重要考虑因素是蛋白质代谢的种间差异。与人类相比，啮齿动物的蛋白质周转率更高，估计快大约10倍。总之，这些因素使当前工作的综合变得复杂，并使结果的整体解释变得困难。需要进行更标准化的工作，以进一步探索癌症恶病质背景下补充亮氨酸的安全性和有效性。

亮氨酸可以通过服用补充剂的形式获得，也可以通过食用肉类、海鲜、家禽、鸡蛋、奶制品、坚果等食物获得。

搭配营养丰富且全面的饮食一般不会亮氨酸缺乏。大多数人可以安全地食用食物中的这种氨基酸，反而高剂量的补充剂会引起副作用和毒性。

迄今为止，亮氨酸及其代谢物已被证明通过直接或间接增加脂肪酸的氧化和改善代谢健康，它还被证明可以促进和保持肌肉质量、改善运动表现、促进脂肪减少、稳定血糖水平并支持肌肉恢复。

此外，亮氨酸可能具有减轻线粒体功能障碍的附加作用，代表了一种针对衰老、神经退行性疾病、肥胖、糖尿病和心血管疾病的新治疗方法。

亮氨酸有潜力用作人类健康和工业生产的功能性添加剂。然而，有必要进行更多的实验来深入了解其调控机制。

关于亮氨酸的应用

1

临床应用

亮氨酸是临床上选用的复合氨基酸静脉注射制剂中不可缺少的原料，对维持危重病人的营养需求，挽救病人的生命等方面起到了积极的作用。

亮氨酸还应用于肝病及肝性脑病的治疗；此外，亮氨酸在一些神经系统疾病的治疗中可能起到一定的作用。例如，亮氨酸被用于治疗帕金森病，因为它可以作为多巴胺的前体物质，增加多巴胺的合成。

2

食品应用

亮氨酸可以应用于运动饮料补充剂，以减轻运动所引起的肌肉损伤，增强运动能力及减少疲劳。还可作为食品添加剂改善食品风味。

亮氨酸还用于增加食品的营养价值，例如蛋白质补充剂的配方中，以增加蛋白质的含量和完整性。

3

畜牧养殖

亮氨酸在动物生产性能、机体免疫功能和肉品质方面有较多的研究和应用。例如，饲料中添加适量的亮氨酸能够促进生长中期草鱼的生长，改善肌肉品质。

亮氨酸对畜禽动物的繁殖效果也有积极影响。它可以提高动物的生殖能力，增加繁殖成功率。

4

化妆品应用

亮氨酸在化妆品和护肤品中也有应用、提亮肤色、改善皮肤质地、减少色斑。

亮氨酸具有抗氧化作用，可以帮助减少自由基对皮肤的损害，从而延缓皮肤衰老的过程。它可以用于抗衰老产品，如抗皱霜、紧致精华等。

亮氨酸还可以促进皮肤细胞的修复和再生，加速伤口愈合和皮肤恢复。它常被用于修复霜、面膜等产品中。

总的来说，亮氨酸作为一种必需氨基酸，在人体中具有多种重要功能，例如促进生长发育，调节能量代谢，影响机体免疫等，广泛应用于食品、化妆品、医药和生物技术等领域。

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拟杆菌是革兰氏阴性、专性厌氧菌，在人类肠道微生物群中含量丰富，构成了肠道菌群中大部分比例。

Bacteroidesuniformis(一般简称为B.uniformis)，翻译为单形拟杆菌或普通拟杆菌，是拟杆菌属的主要成员，在肠道中起着重要的作用。也被鉴定为阴道微生物组的组成部分。

Bacteroidesuniformis是一种革兰阴性细菌，呈杆状。它们通常具有弯曲或弯钩形态，并且没有芽胞。

图源：MicrobeCanvas

生理特性

Bacteroidesuniformis是一种厌氧菌，不能在氧气存在的环境中生长。它们通常能够利用多糖类物质作为碳源，如淀粉、纤维素和其他复杂碳水化合物。还可以产生一些酶，如纤维素酶和淀粉酶，用于降解消化这些复杂碳水化合物。

分布和生存环境

Bacteroidesuniformis是人体肠道，阴道中常见的细菌之一，也可以在其他动物的肠道中找到。它们在肠道中扮演重要的生态角色，参与食物消化、营养吸收和免疫调节等过程。Bacteroidesuniformis能够适应肠道的微生态环境，与其他肠道细菌相互作用。

功能和代谢

Bacteroidesuniformis在肠道中具有多种功能和代谢活性。它们参与葡萄糖和其他碳水化合物的代谢，并产生短链脂肪酸（如丙酸和乙酸），这些酸有益于肠道健康。此外，Bacteroidesuniformis还参与胆固醇代谢、氨基酸代谢和维生素合成等生物化学过程。

B.uniformis已被证明具有对抗肥胖和代谢紊乱的有益特性。在动物模型中，B.uniformis与减肥、降低血清胆固醇和甘油三酯水平以及改善肝脂肪变性有关。此外，它还与血清瘦素水平降低、空腹血糖浓度降低和糖耐量改善有关。

推测的机制包括调节肠道菌群和改善肠道菌群失调、改善肠道屏障功能、减少慢性低度炎症和调节肠道肽分泌。

一项涉及45名儿童（6至12岁）的横断面研究调查了肠道微生物群与儿童肥胖之间的关系。发现两个BMI组之间的多样性存在差异。这种差异包括真杆菌属（Eubacterium）、普拉梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）、Dialister、Monoglobuspectinilyticus、Bifidobacteriumpseudocatenulatum、Intestinibacterbartlettii、Bacteroidesintestinalis、Bacteroidesuniformis（单形拟杆菌）和史密斯甲烷杆菌（Methanobrevibactersmithii）。

一项针对减肥手术是否显著改善体重的研究显示单形拟杆菌的丰度可能影响手术后的效果。

术前属于拟杆菌门和厚壁菌门的成员丰度存在差异无应答组：

富含拟杆菌科、拟杆菌属、单形拟杆菌、AlistipesFinegoldii、Alistipesalistipes、Doreaformicigenerans、瘤胃球菌。

应答组：

富含消化链球菌科、Gemmiger、Gemigerformicilis、Barnesiella、Prevotellaceae、Prevotella。

线性判别分析>2；p<0.05。与有反应组相比，无反应组中普氏菌与拟杆菌的比率显着较低(p=0.048)。

利用宏基因组学，作者对微生物组的细菌和病毒成分进行了深入分析。细菌基因组中的结构变异，特别是Bacteroidesuniformis（单形拟杆菌）中的结构变异，可能造成了硫胺素生产的破坏。

硫胺素（或称维生素B1）缺乏会影响人体健康，包括记忆丧失、焦虑、抑郁、易怒、失眠、食欲减退和胃肠道不适。这也可以解释在神经性厌食症患者中普遍观察到的硫胺素缺乏的现象。

认知发展

一项针对长期封闭环境中心理变化和肠道菌群的研究，鉴定出四种潜在的“精神抗生素”（单形拟杆菌BacteroidesUniformis、Roseburiainulinivorans、Faecalibacterprausnitzii、Eubacterectale）。

首先，通过发酵膳食纤维，它们可能产生短链脂肪酸，例如丁酸和丙酸;

其次，它们可能调节天冬氨酸、谷氨酸、色氨酸等氨基酸代谢途径（例如，将谷氨酸转化为γ-氨基丁酸；将色氨酸转化为血清素、犬尿酸或色胺）；

第三，它们可能调节其他途径，例如牛磺酸和皮质醇代谢。此外，动物实验的结果证实了这些潜在的精神抗生素对情绪的积极调节作用和机制。

在随后的一项随机、双盲、安慰剂对照研究中，研究人员让健康男性志愿者服用α-环糊精，以增加肠道中的单形拟杆菌总量。结果表明，补充α-环糊精可以提高人体的耐力运动能力。

妊娠糖尿病

二型糖尿病

一项针对亚洲人的包括36个不同二型糖尿病T2DM研究（健康，n=3378；T2DM，n=551）的meta分析显示，T2DM组中普通杆菌菌、单形拟杆菌和普氏粪杆菌较低。

另一项包括29名T2DM患者和28名健康对照者研究显示，Megamonasfuniformis和Escherichia的丰度在T2DM患者的肠道中显着增加。相反，Bacteroidesstercoris、单形拟杆菌和Phascolarctobacteriumfaecium的丰度降低。

单形拟杆菌(Bacteroidesuniformis)还可能调节动物肠道稳态，减轻小鼠结肠炎。一项研究使用B.uninisJCM5828及其代谢物对患有葡聚糖硫酸钠盐(DSS)诱导的结肠炎的雌性C57BL/6J小鼠进行治疗。

Bacteroidesuniformis治疗显著减轻了结肠炎的进展并恢复了机械和免疫屏障蛋白的表达。此外，Bacteroidesuniformis还增加了共生菌双歧杆菌和阴道乳杆菌的丰度，同时减少了致病性埃希氏菌、志贺氏菌的丰度，并调节了肠道胆汁酸代谢。

Bacteroidesuniformis在很大程度上调节结肠组织中NF-κB和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路关键调节蛋白的表达以及TH17细胞的分化。然而，Bacteroidesuniformis在体外不能直接抑制TH17细胞分化；它应该是通过参与胆汁酸代谢和调节关键代谢物（α-鼠胆酸、猪去氧胆酸和异石胆酸）来调节固有层的过程，从而调节肠道免疫反应。

比较功能性腹胀和膨胀（FABD）患者和12健康个体粪便微生物群的多样性和组成，并评估小肠细菌过度生长(SIBO)。结果显示FABD组的微生物多样性显着低于对照组。与健康对照相比，FABD患者中变形菌的比例显着升高，放线菌的比例显着降低。与健康对照相比，FABD患者中粪杆菌的比例显着升高，而SIBO（+）FABD患者中普氏菌和粪杆菌的比例也显着升高。与健康对照相比，FABD患者的普氏粪杆菌(Faecalibacterprausnitzii)的丰度显着增加，但单形拟杆菌(Bacteroidesuniformis)和青春双歧杆菌数量明显减少。

乳糜泻患者肠道中的Bacteroidesdistasonis、Bacteroidesfragilis/Bacteroidesthetaiotaomicron、BacteroidesUniformis、Bacteroidesovatus比对照组更少（p<0.05）。

骨质疏松

一项研究中，与对照组相比，几个物种的丰度发生了变化，在骨质疏松组中发现了特定的功能途径，骨质疏松组中下列菌群的水平下降：

类风湿性关节炎

一项研究包括76名类风湿关节炎患者的粪便宏基因组和血浆代谢组的分期概况。

骨关节炎

骨关节炎是一种病因不明的慢性退行性疾病。一项研究针对骨关节炎患者（n=32）和正常对照组（n=57）肠道菌群检测，宏基因组测序显示，骨关节炎患者中Bacteroidesstercoris、Bacteroidesvulgatus、Bacteroidesuniformis在物种水平上的丰度显著降低，大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、Shigellaflexneri、唾液链球菌在骨关节炎中显著增加。

特应性皮炎AD

使用16SrRNA测序分析了93名志愿者的粪便样本，其中包括44名AD患者和49名健康对照受试者，年龄为6-22岁。

卟啉单胞菌科、Blautia、Parabacteroides、Bacteroidesovatus、Bacteroidesuniformis和Prevotellastercorea的相对丰度显著较高（P<0.05)AD患者高于健康对照者。与AD患者相比，健康对照受试者中梭状芽胞杆菌和粪疟原虫含量较高(P<0.05)。

儿童多动症

此外，多动症儿童肠道中Faecalibacterium丰度的降低可能导致炎症细胞因子的渗透性和交叉性更高。

一项调查多动症儿童及其饮食模式和肠道菌群的研究显示，在注意缺多动障碍（ADHD）组中，粪肠拟杆菌（B.coprocola）的相对丰度降低，而单形拟杆菌（B.uniformis）、卵形拟杆菌（B.ovatus）和粪类杆菌（S.stercoricanis）的相对丰度升高。

结直肠癌转移组

转移性结直肠癌组和非转移性结直肠癌组患者的肠道菌群存在差异。在属水平上，拟杆菌属菌种脆弱拟杆菌和单形拟杆菌组成在转移组中显着高于非转移组。

PD-1免疫疗法反应

肠道微生物群被认为是调节免疫检查点抑制剂治疗功效的关键因素。一项波兰黑色素瘤患者队列中PD-1疗法反应与基线肠道微生物组的研究显示，普氏菌和单形拟杆菌的丰度与反应有关，而无反应者的肠道微生物群富含普氏粪杆菌和脱硫弧菌以及一些未分类的厚壁菌门。

慢性肾病

一项台湾地区人群肠道菌群研究显示，在慢性肾病(CKD)患者中发现的最丰富的属是拟杆菌属，在物种水平上，血液透析患者中的B.ovatus、B.caccae、B.uniformis表现出显著丰度，而腹膜透析患者中的Blautia表现出较高的丰度。

白塞病

在活动性白塞病BD患者其单形拟杆菌丰度显著高于其匹配的健康对照和处于非活动状态的疾病患者(p=0.038)。

单形拟杆菌可以消化多种膳食纤维，作为一种代谢膳食纤维产生乙酸的肠道菌已有大量研究表明日常膳食纤维摄入会影响单形拟杆菌的丰度。

一项对健康志愿者进行了为期4周的营养干预分析天然单宁提取物混合物对肠道微生物变化的研究显示。从前两周起就可以观察到微生物群的组成和功能的变化，测序显示以下菌相对丰度增加，例如：

利用同位素标记发，发现食用菊粉富集的前三种细菌为单形拟杆菌(Bacteroidesuniformis)、产酸拟杆菌(Bacteroidesacidifaciens)和狄氏副拟杆菌(Parabacteroidesdistasonis)。

一项研究评估富含黄酮类化合物的蔓越莓多酚（CP）和龙舌兰（AG）（一种高支链龙舌兰衍生的新果聚糖）对C57BL6雄性小鼠的心脏代谢反应、肠道微生物群组成、代谢内毒素血症和粘膜免疫调节的影响，该雄性小鼠喂食致肥胖高脂肪高糖（HFHS）饮食9周。AG，单独或与CP（CP+AG）联合，主要刺激聚糖降解细菌：

与未经治疗的小鼠相比，接受AG的肥胖小鼠中聚糖降解细菌的增加与丁酸水平的显著增加一致。

总的来说，研究发现高特异性不溶性β-葡聚糖、天然单宁提取物混合物、菊粉、蔓越莓多酚和龙舌兰能增加Bacteroidesuniformis的丰度。

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手术，俗称开刀，是医生通过医疗器械对病人身体局部进行去除病变组织、修复损伤等治疗，来维持患者的健康，在治愈疾病方面具有明确的作用。

医疗团队会根据患者的具体情况和手术类型制定适合的围手术期管理方案，以最大程度地减少手术风险和并发症，并促进患者的康复。

总结下围手术期主要流程和事项（仅供参考）：

手术前

术前评估：医疗团队会对患者进行全面的评估，包括身体状况、病史、过敏史等。这有助于确定手术的风险和制定个性化的手术计划。

术前准备：患者需要按照医疗团队的指示进行术前准备，如禁食、停止某些药物的使用等。这有助于减少手术风险和并发症的发生。

心理准备：围手术期对患者来说可能是一个焦虑和紧张的时期。医疗团队会提供支持和心理辅导，帮助患者应对手术前的情绪和压力。

手术期

在围手术期中，医疗团队会密切监测患者的生命体征和手术进展，并根据需要进行干预。

麻醉和镇痛管理：麻醉师会根据手术类型和患者的情况选择合适的麻醉方法，并确保患者在手术过程中没有疼痛。

液体和营养管理：患者在手术期间可能需要静脉输液或营养支持，以维持体液平衡和营养状态。

术后（围手术期后，患者需要进行恢复和康复）。

术后护理：医疗团队会提供术后护理指导，包括伤口护理、药物使用、饮食和活动限制等。

康复计划：根据手术类型和患者的情况，医疗团队会制定个性化的康复计划，包括物理治疗、康复训练等。

术后随访：医疗团队会安排术后随访，以监测患者的康复进程，并及时处理并发症或其他问题。

每个人有独特的遗传背景和生活方式，其中人体肠道微生物在人群之间差异较大，不同的年龄，不同的饮食，用药和感染等都会塑造不同的肠道共生菌群，而这些菌群又共同参与人体的健康维护和影响疾病的发生。

目前越来越多的研究和临床实践逐渐发现围手术期间，不管是术前禁食，消毒以及心里压力的增加，还是术中麻醉的使用和手术本身，亦或是手术后的服用药物，伤口护理，肠内营养或术后“特殊”饮食等，都会对胃肠道和胃肠道菌群造成严重的影响，甚至是破坏。

研究显示，手术所导致的肠道菌群失调可持续长达1个月，随着术后感染的出现与抗菌药物的使用，典型的共生细菌会迅速流失并导致微生物群平衡的破坏。值得注意的是，即使在心肌梗死、外伤或脑血管意外等急性应激的数小时内，微生物组也会发生剧烈变化。

另一项研究显示，禁食和异氟醚暴露显著改变了马粪便的微生物的组成，主要表现为梭菌和立克次体的丰度较低。动物研究显示，阿片类药物可改变微生物群组成并破坏肠道屏障功能。

因此，在围手术期中，健康状态下微生物组平衡被抗菌药物、阿片类药物、手术损伤和营养不良所打破，除病原微生物迅速繁殖所导致的感染外，仍可能以多种方式影响患者的转归与预后。

目录

一.什么是围手术期？

-术前期

-手术期

-术后期

二.围手术期的肠道微生物变化

-基础肠道微生物

-术前期的肠道微生物

-手术期的肠道微生物

-术后期的肠道微生物

-重症患者的肠道微生物

三.不同手术对肠道微生物的影响

-袖状胃切除术和胃旁路手术

-胃肠道癌症部位切除

-肝移植手术

-老年患者手术

四.术后并发症与肠道菌群的关联

-术后疼痛

-术后感染

-胃肠动力障碍

-吸收不良

-吻合口瘘

-癌症风险及癌症复发

五.结语

即从病人决定接受手术到将病人送至手术台。

①心理准备

术前病人常见的心理问题：夸大手术的危险性；不理解麻醉的过程；不知道疼痛的程度；对预后悲观。

心理护理的最基本措施：正视病人的情绪反应，鼓励病人表达自己的焦虑、感受，给予支持和疏导，安排病人参加适当娱乐活动等都可以达到较好效果。此外，要充分尊重病人自主的选择，应在病人“知情同意”的前提下采取诊断治疗措施，

②身体准备

身体准备能够帮助病人维持良好的生理状态，以安全度过手术和手术后的过程。

皮肤准备

清除皮肤上的微生物，减少感染导致伤口不愈合的概率。充分清洁手术部位皮肤和剃除毛发，范围大于约定切口的范围。

皮肤准备一般在术前一天进行。

呼吸道准备

目的是改善通气功能，预防术后并发症。主要措施是戒烟和深呼吸、咳痰训练。如病人患有呼吸系统疾病，术前应行体位引流，雾化吸入，必要时使用抗生素。

胃肠道准备

目的是减少麻醉引起的呕吐及误吸，也可以预防消化道手术中的污染。术前12小时禁食，术前6小时开始禁止饮水，以防因麻醉或手术引起呕吐而致窒息或吸入性肺炎。

肠道手术前3天起少渣饮食，并口服肠道不吸收抗生素，以减少术后感染的机会。术前1天改流食；放置胃管或肠管，一般在术日晨放置；排便练习。

腹部手术病人除急诊手术禁止灌肠外，于术前一日晚用肥皂水灌肠或使用开塞露，排空肠腔内粪便。

其他准备

术前一天或术日早晨检查病人，如有发热（超过38.5℃）或女病人月经，则延迟手术；术前夜给镇静剂，保证病人的充分睡眠；进手术室前排空尿液，必要时留置尿管；手术前取下活动牙齿。

即从送病人到手术室实施麻醉，到病人接受预定手术程序。术中包括术中麻醉，手术过程，术中管理，术中护理。

麻醉管理

麻醉师会根据手术类型和患者的情况选择适当的麻醉方法，并监测患者的生命体征，包括心率、血压、呼吸等。他们会确保患者在手术过程中处于无痛和稳定的状态。

感染控制

医疗团队会采取严格的感染控制措施，包括消毒手术场所、佩戴无菌手套和口罩、使用无菌器械等，以减少手术部位感染的风险。

手术操作

医生会根据手术计划进行手术操作，包括切口、组织修复、器官重建等。他们会遵循严格的操作规范和技术，以确保手术的准确性和安全性。

输血和输液

根据患者的需要，医疗团队可能会进行输血或输液来维持患者的血容量和电解质平衡。

术中意外低体温会导致严重后果！

术中一般需要对患者的生命体征进行监测，包括心率、血氧、体温等，同时对患者的营养状态、术前血糖的控制、术中血压的控制等进行全面的监测。

围手术期低体温可能对肠道微生物群产生一定的影响。低体温可能导致肠道微生物群的失衡，影响其组成和功能，还会使手术部位感染的概率上升。

低体温可能引起肠道血液循环减慢，导致肠道缺血和缺氧，从而影响肠道微生物的生存和代谢活动。此外，低体温还可能影响肠道黏膜屏障的完整性，增加肠道通透性，使有害微生物更容易进入肠道。

此外患者常反映术后初期的寒冷不适是住院期间最为痛苦的体验之一，有时甚至超过疼痛。

肠道微生物群的失衡可能导致肠道炎症的增加，免疫功能下降以及消化不良等问题。这些问题可能进一步影响术后恢复和患者的整体健康。

疼痛护理

术后会因手术切口疼痛导致焦虑不安、恐惧等情绪，医护会在术后完善患者疼痛的自我评估，并在术后视情况联合使用止痛药物，同时对患者进行适当心理疏导，从而能够有效降低不良心理情况的发生，提高手术治疗的效果。

活动指导

翻身或下床活动时引流管是否固定妥善，引流管是否保持畅通，避免扭曲折叠。在病床上可适度活动下肢，预防长期卧床导致的深静脉血栓出现。

呼吸道护理

术后每隔2h督促或协助患者翻身、变化体位，指导患者正确咳嗽咳痰、深呼吸，定期拍背，促进排痰，对于痰液黏稠者，可雾化吸入，稀释痰液，便于痰液排出，术后按需给予持续低流量吸氧，氧流量控制在3L/分。

饮食护理

鼓励患者进食优质蛋白，促进伤口愈合，告知患者少食用高糖、刺激性食物，严格控制胆固醇、脂肪摄入，叮嘱戒烟戒酒，观察患者饮食后肠蠕动、排气等情况。

小结

围手术期是住院患者死亡率较高的环节，因而国内外都将围术期死亡率作为评价手术、麻醉质量与安全以及患者康复的重要和关键指标。

2014年，世界卫生组织已将其列入《全球100项核心健康指标》。

围手术期医学终极目标是促进患者术后高质量恢复。围手术期应利用各种临床风险评分或生物标志物来识别那些可能发生严重不良事件的高危患者，对这些高危患者采用诸如：器官保护、严密监视、特异性的早期干预等具有特异性的临床管理措施来提高患者预后，以及健康生存质量。

肠道微生物在维持肠道健康、免疫功能和营养吸收等方面发挥着重要作用。因此肠道微生物的平衡会影响围手术期患者的健康状况以及术后的恢复。

而在围手术期中，术前的焦虑、睡眠不足与禁食，术中的麻醉药物与抗菌药物使用，以及术后手术部位感染、阿片类镇痛药、质子泵抑制剂等均可改变患者微生物群的组成，减少微生物多样性。

ZhengZ,etal.FrontCellInfectMicrobiol.2023

肠道微生物群的基础状态取决于日常饮食、运动和慢性疾病等。

饮食

肠道微生物、饮食和宿主健康之间的关系很复杂。饮食通过影响肠道微生物群组成及其代谢物的产生来间接影响宿主健康。术前饮食调节一直是医生预防术后并发症的补充考虑因素。

先前一项使用动物模型的研究表明，短期的低脂高纤维饮食可以通过以下方式逆转高脂西式饮食对伤口愈合的不利影响：改善整体肠道微生物群多样性并减少术后肠球菌。

运动

运动作为一种环境因素会影响肠道微生物群的组成，这可能有益于健康和疾病预防。最近的研究表明，运动可以改善共生细菌的发育，丰富微生物区系多样性，并增加有益微生物的数量。

疾病

疾病极大地改变了术前肠道微生物群的组成及其对手术的术后反应。越来越多的证据表明，恶性肿瘤部位的肠道微生物群发生了变化，肠道微生物群的不平衡会引发癌症发生。

扩展阅读：

全球人类肠道微生物组：基因、生活方式和饮食

术前治疗期间肠道微生物群的变化包括长期化疗或放疗（并非所有接受手术的患者都适用）和术前短期治疗，例如禁食、肠道准备和抗生素预防。

禁食和限制饮水改变了肠道微生物群

围手术期术前禁食和限制液体是常规做法。然而，饮食是肠道微生物群落结构和功能的关键决定因素，因此禁食可能会引发肠道微生物群变化，进而影响宿主健康和免疫力。

基于健康犬的研究发现，空腹8h后犬空肠菌群α多样性降低，同时β变形菌纲和类杆菌目丰度显著降低。基于健康人群的临床研究则发现，术前灌肠可对肠道菌群造成明显影响，并且这种影响会持续至灌肠后2~4周。此外，抗生素的使用对于预防术后感染起着重要的作用，但其同时也是造成术后肠道菌群失调的重要因素。

心理和生理压力影响肠道易感性

手术患者经常面临术前心理压力（如焦虑和恐惧）或生理压力（如失眠和营养不良）。这些应激刺激可以激活交感神经系统和HPA轴（下丘脑-垂体-肾上腺轴），从而增加肠道通透性和炎症，最终影响肠道微生物群。

据报道，心理压力会改变粘膜表面的微生物定植和宿主对感染的易感性。

放疗和化疗导致肠道微生物群失调

癌症的辅助放化疗可能会导致肠道微生物群的组成发生变化。

化疗导致非霍奇金淋巴瘤患者肠道菌群严重失调，厚壁菌（Firmicutes）和放线菌（Actinobacteria）的相对丰度显著下降，变形菌门（Proteobacteria）的相对丰度增加。

在动物研究中，5-氟尿嘧啶(属于抗代谢药的一种，主要用于治疗肿瘤)会降低肠道微生物群落的丰富度和多样性，导致厚壁菌门、变形菌门、软壁菌门(Tenericutes)、蓝藻门（Cyanobacteria）的相对丰度降低，而疣微菌门（Verrucomicrobia）和放线菌门（Actinobacteria）的相对丰度增加。

注：益生菌混合物可以改善这种情况。

化疗和放疗不仅可以改变肠道微生物群，肠道微生物群还可以直接或间接调节癌症对化疗、放疗和免疫治疗的反应。

机械肠道准备会破坏肠道微生物群

机械性肠道准备是通过物理或化学方法减少肠内容物的过程，包含机械灌肠与口服泻药（渗透性泻剂、刺激性泻剂、组合型泻剂）。

肠道准备会破坏肠道微生物群，并可能导致长期的有害后果。灌洗会导致肠道微生物群的细菌水平和组成发生即时和实质性的变化，特别是双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳酸菌（Lactobacillus）减少，大肠杆菌（E.coli）和葡萄球菌（Staphylococcus）增加。

注：机械肠道准备对肠道代谢组有深远的影响，口服益生菌有助于快速恢复到基线水平。

麻醉会降低肠道微生物多样性

吸入异氟醚可引起健康成年马肠道菌群多样性及结构显著改变。在小鼠中发现了相似的现象，该研究让成年小鼠暴露于1.5%异氟醚4h，结果发现麻醉后出现了明显的小鼠肠道菌群失调并且持续到了麻醉后1周，麻醉后小鼠菌群α多样性较麻醉前明显降低。

另外的研究表明小鼠暴露于挥发性麻醉剂（异氟烷）4小时显著降低了微生物多样性和包括梭状芽胞杆菌（Clostridiales）在内的几种共生细菌的水平。因此，麻醉剂是术后患者肠道菌群失调的潜在因素。

阿片类药物是临床麻醉常用镇痛药物。阿片类药物对肠道功能、免疫微环境及通透性有着明显影响。通过小鼠观察发现，吗啡持续5~6d慢性给药能够通过肠道μ阿片受体影响肠道菌群结构，造成肠道菌群失调，同时肠道乳酸杆菌表达丰度明显降低。

通过给予阿片受体拮抗剂，能够逆转这一影响。此外，一项临床研究也发现，长期使用阿片类药物治疗会对肝硬化患者肠道菌群造成影响，主要表现为其可引起肠道拟杆菌、ClostridialesⅩⅣ及瘤胃球菌科的相对丰度下降。

止痛药会影响肠道屏障功能

阿片类止痛药是治疗疼痛最常用的药物，但它们会增加对艰难梭菌、霍乱弧菌、肠道沙门氏菌和铜绿假单胞菌肠道感染的易感性。

另一项研究表明，吗啡会损害小鼠肠上皮屏障功能并增加肠道微生物群的易位。

手术干预影响肠道微生物群的平衡

手术干预，特别是胃肠手术，威胁患者肠道微生物群的平衡。胃肠手术常会直接改变肠道微生物群的栖息地。研究发现接受手术治疗的胃癌患者肠道微生物的多样性和丰度有所增加。

此外，胃切除术增加了需氧菌、兼性厌氧菌和口腔微生物的丰度，这可能与消化道重建或术后并发症有关。

对肠道微生物群与术后并发症之间关系的荟萃分析表明，手术常常会增加假单胞菌（Pseudomonas）、葡萄球菌（Staphylococcus）和肠球菌（Enterococcus）等潜在病原体，并减少乳杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）。

将在后续章节中具体讲述不同手术对肠道微生物群的影响

外科手术创伤刺激对患者全身内环境造成重大影响，其中也包括消化系统。对于心脏手术，近年临床研究观察到，行择期心脏手术重症患者术后恢复期其肠道菌群多样性明显降低，且菌群结构改变，多种潜在致病菌表达丰度增加。

在动物研究中，手术大鼠与非手术大鼠相比，在多个水平出现表达丰度不同的差异菌。

对于非心脏手术，尤其是胃肠道手术，对肠道菌群稳态会产生巨大影响。肠道手术会使肠腔暴露在氧气中，导致肠道正常厌氧环境改变，进而导致肠道菌群紊乱。同时，手术过程中血管结扎等造成的局部缺血也会导致肠道菌群失调。肠道手术对肠道菌群的影响具有一定的持续性。

在小肠切除手术小鼠模型中，手术引起的回肠菌群改变在手术后90d仍可以被观察到。除肠道手术外，其他非心脏手术后也可发生肠道菌群紊乱。如在腹部探查手术和骨折手术动物模型中，研究者都观察到了术后肠道菌群发生多样性和结构的显著改变。

抗生素会扰乱肠道微生物群

特别是广谱抗生素会严重损害肠道微生物群并导致腹泻，这可能与艰难梭菌过度生长或短链脂肪酸产量减少有关。此外，抗生素通过干扰肠道菌群，会影响药物代谢，降低机体对外界病原体的抵抗力，从而增加感染风险。

在一项涉及26名接受肾移植的患者的试点研究中，肾移植手术后3个月收集的粪便样本中的肠道微生物群出现了显著变化，这与腹泻、急性排斥反应和尿路感染等并发症有关。

术后肠道菌群紊乱参与术后神经认知损伤

另外，该研究还进一步通过粪菌移植方法，证实存在认知功能异常的伪无菌（pseudogermfree,PGF）小鼠分别接受POD和非POD小鼠的粪菌移植后，接受非POD小鼠粪便细菌移植的PGF小鼠表现出认知功能的改善，而接受POD小鼠粪便细菌移植的PGF小鼠其认知功能则未见改善。这一结果证明了肠道菌群失调引起的肠脑轴功能紊乱是术后认知损伤的内在病因，而非疾病发展中的并存现象。

几项研究探讨了ICU患者肠道微生物组组成的变化及其对疾病结果的预后意义。

重症存活患者的双歧杆菌丰度更高

此外，与单独的急性生理学和慢性健康评估(APACHE)II或序贯器官衰竭评估(SOFA)相比，将微生物组的组成添加到临床评分中可以改善院内死亡的预测。

重症患者肠道微生物多样性下降

在最近一项针对10名入住ICU的脓毒症患者、10名入住ICU的无脓毒症患者和10名健康对照的前瞻性研究中，与健康对照相比，两组ICU患者的肠道微生物组组成均发生显著改变。

ICU患者表现出α多样性降低（表明微生物组物种丰富度降低），厚壁菌门丰度增加，拟杆菌门、普雷沃氏菌（Prevotella）和毛螺菌属（Lachnospira）比例下降。

拓展：肠道微生物群对危重脓毒症患者的影响

此外，脓毒症和非脓毒症ICU患者之间观察到显著差异，肠球菌丰度增加。

在一项探索64名入住ICU脓毒症患者肠道微生物组的前瞻性研究中，检测到两个不同的簇。这些簇的特征是拟杆菌属和未分类的肠杆菌科细菌丰度增加，与血清乳酸脱氢酶水平升高和发生感染性休克的风险增加有关。

根据这些观察结果，一些研究人员提出肠道微生物组在危重脓毒症患者多器官衰竭的发展中发挥着关键作用。

肠道微生物群可能还与肺部炎症有关

检查人类肺组织，发现短链脂肪酸存在个体差异。由于短链脂肪酸依赖于肠道微生物组，这些发现表明肠道微生物组、肺微生物组和宿主健康之间存在机制联系。

手术本身是影响肠道菌群组成和功能的重要因素。谷禾在这里主要讲述胃肠道手术对肠道微生物的影响。

袖状胃切除术(SG)和Roux-en-Y胃旁路术(RYGB)是治疗病态肥胖最常见的手术方法。

注：减肥手术的有益效果不仅是由于手术本身引起的胃袋限制和吸收不良结构所致，肠道微生物群的变化也可能是其机制的一部分。

CiobarcD,etal.Nutrients.2020

注：(A)Roux-en-Y胃旁路手术(B)垂直袖状胃切除术。

手术改变了肠道微生物群，并且在随访的第一年，这种深刻的改变持续存在，在大多数研究中，拟杆菌和变形菌增加，厚壁菌减少。肠道微生物群的变化在不同的手术过程中存在显著差异。

胃旁路手术后耐氧细菌的相对丰度更高

Roux-en-Y胃旁路手术（RYGB）对肠道微生物群的组成和功能的影响比袖状胃切除术更深。

腹腔镜RYGB导致耐氧细菌（大肠杆菌和链球菌）相对丰度更高，而厌氧菌（梭状芽胞杆菌）在袖状胃切除术后相对丰度更高。此外，两次手术后6个月观察到嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansiamuciniphila）富集。

其他肠道微生物的变化

另一项短期研究中，在袖状胃切除术后3个月，下列菌群的相对丰度更高：

阿克曼菌（Akkermansia）↑↑↑

真杆菌属（Eubacterium)↑↑↑

嗜血杆菌（Haemophilus）↑↑↑

经黏液真杆菌属（Blautia）↑↑↑

而在胃旁路手术后，以下菌群的相对丰度也更高：

韦荣氏球菌属（Veillonella）↑↑↑

史雷克氏菌（Slackia）↑↑↑

氨基酸球菌（Acidaminococcus）↑↑↑

Granucatiella↑↑↑

肠道微生物与宿主相互作用影响手术预后

此外，与接受假手术小鼠粪便微生物群移植的小鼠相比，从胃旁路手术处理的小鼠向未接受肠道重建的无菌小鼠移植粪便微生物群会导致受体小鼠的体重减轻和脂肪量减少。这表明胃旁路手术后的肠道微生物群有助于对体重和代谢的影响。

这些研究表明，肠道手术引起肠道微生物群与宿主相互作用的改变，进而影响手术的预后。

胃癌患者胃切除后表现出更大的物种多样性

在胃癌患者中观察到胃切除术后肠道微生物群的变化，与对照组相比，显示出更大的物种多样性和丰富度。

口腔微生物、需氧菌（链球菌和肠球菌）和兼性厌氧菌（大肠杆菌、肠杆菌和链球菌）的丰度也更高。

结直肠癌患者术后肠道微生物发生显著变化

长期肠道微生物群改变与术后并发症之间的关联表明，肠道微生物群调节可能有助于优化结直肠癌患者术后的预后。

肝移植后肠道菌群的变化与急性细胞排斥和感染有关

进行了一项前瞻性研究，分析了38例肝移植患者在肝移植术前和肝移植术后肠道微生物群多样性的变化。

急性排斥反应是器官移植受者排斥反应中最常见的一种类型。因为其发生早期是由于细胞免疫机制所致，故亦称之为急性细胞性排斥反应。

拟杆菌、肠杆菌、链球菌和双歧杆菌在急性细胞排斥患者中增加；而肠球菌、乳杆菌、梭菌科、瘤胃菌科和消化链球菌科在非急性细胞排斥患者中增加。此外，在感染患者中，金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌的水平增加。

另一项研究也得到了相同的结果，研究分析了肝移植术前和肝移植术后患者肠道微生物的差异，发现肝移植术后放线菌、埃希菌和志贺菌的数量显著减少，而小单胞菌科、脱硫菌科、优杆菌科和阿克曼菌的数量显著增加。

肝移植后产丁酸细菌显著减少

此外发现在肝移植手术后产丁酸细菌（如普氏栖粪杆菌）显著减少，而机会致病菌（如肠球菌属）增加，这与糖尿病患者的特征相似，这可能是肝移植后新发糖尿病的原因之一。

每年有很大一部分老年人接受手术。在这类人群中，手术创伤和压力可能会增加认知能力下降的风险，特别是对于那些患有前驱期阿尔茨海默病或患有遗忘性轻度认知障碍的患者。

术后全身炎症与血浆细菌内毒素增加一起，已被证明可协同引起神经炎症，从而引发认知功能障碍。此外，术后血浆细菌内毒素水平较高与胃肠道微生物群失调有关，包括肠道微生物群多样性减少和组成改变以及肠道屏障损伤。

手术后肠道微生物的变化导致神经炎症

手术/麻醉后，肠道微生物群的丰度发生显著变化，革兰氏阴性菌的比例增加。脂多糖是革兰氏阴性菌细胞壁的关键成分，是肠上皮细胞表面TLR4的强激动剂，增加肠道通透性。

此外，手术创伤和麻醉引起的氧化应激可诱导促炎因子的释放，如IL-1β、IL-6和TNF-α。促炎细胞因子可以破坏血脑屏障的完整性，并通过血脑屏障内皮细胞上的特定表面受体和转运蛋白穿过，最终导致大脑中的小胶质细胞激活和神经炎症。

大肠杆菌分泌的Aβ蛋白可能会导致认知障碍

此外，麻醉/手术后，肠道中大肠杆菌的比例增加。肠道中的大肠杆菌（E.coli）、枯草芽孢杆菌（Bacillussubtilis）和沙门氏菌（Salmonella）可以合成Aβ蛋白。

Aβ(β-淀粉样蛋白)是大脑皮质老年斑的主要成分。可溶性二聚体可以有效削弱突触结构和功能。这种二聚体是最小的突触毒性物质，是引起阿尔茨海默病的重要物质。

肠道Aβ可以通过受损的肠道屏障进入循环，从而引发交叉反应性免疫反应。这会过度激活炎症信号，并导致Aβ在大脑中沉积。Aβ沉积会干扰海马神经元中N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体mRNA的表达，降低突触可塑性，最终导致认知障碍。

手术影响下肠道菌群变化与认知功能

WangXQ,etal.FrontAgingNeurosci.2021

综上所述，手术期肠道生态失调会损害神经递质和神经调节剂的合成和分泌，通过肠脑轴引起认知功能障碍。

许多术后并发症，如感染、术后疼痛、胃肠道运动障碍、吸收不良和癌症复发，会阻碍手术的重建过程和恢复。

研究发现一些术后并发症与肠道微生物之间存在联系，对宿主和肠道微生物群在围手术期相互作用的更好的理解将使手术更安全并进一步预防并发症。

全世界每年进行超过3亿例外科手术。据估计，住院和门诊手术后分别有71%和51%的患者经历中度至重度疼痛。

√肠道微生物的产物影响疼痛感受器

细菌的产物，包括神经递质、代谢物以及肠道微生物的组成元素，能够激活伤害感受器。

疼痛有不同的表现形式，其中一种是炎症性疼痛，例如关节炎疼痛，它影响着全世界很大一部分人。免疫细胞释放介质如腺苷三磷酸（ATP）、前列腺素E2、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、C–C基序趋化因子配体2（CCL2）和趋化因子（C-X-C基序）配体1（CXCL1），可观察到炎症条件下疼痛阈值降低，疼痛反应增加。

关于炎症性疼痛和微生物组的临床研究表明两者之间存在关联。使用磁共振成像评估，骨关节炎、膝盖疼痛和炎症患者的粪便样本中链球菌属（Streptococcus）丰度之间存在显著关联。

√内脏疼痛与微生物的变化有关

慢性盆腔疼痛是功能性内脏疼痛的另一种常见综合征，也与微生物组的改变有关。多项研究表明，慢性盆腔疼痛、慢性前列腺炎和间质性膀胱炎患者的肠道和泌尿微生物组发生了变化。

肠道内的益生菌，包括乳酸菌和双歧杆菌，能够产生神经递质，如5-羟色胺、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸和组胺等。

5-羟色胺在疼痛中的作用已有充分记录，它不仅由肠道细菌产生，而且由肠嗜铬细胞产生。5-羟色胺激活TRPV4与内脏疼痛有关。

肠道微生物群影响术后疼痛

MinerbiA,etal.Anesthesiology.2022

需要更全面地了解肠道微生物组和感觉神经元之间直接和间接相互作用的机制，以发现新的治疗靶点，从而为术后疼痛的治疗策略提供信息。

术后感染，特别是手术部位感染，是再入院的常见原因，这导致医疗费用增加。一般来说，与其他外科手术相比，胃肠道手术术后感染的风险更大，因为胃肠道栖息着大量微生物。

传统上，术后感染往往是由于术前局部或肠道消毒不充分引起的，即使没有机械肠道准备，也可以在手术前一天通过抗生素作为预防措施来预防。然而，肠道和皮肤微生物群的完全耗尽是不可能的，并且具有潜在的负面影响。

√原有肠道微生物群失调易导致术后感染

许多术后感染是由患者的肠道微生物群引起的，通常是在无意中抑制有益细菌和抗生素耐药病原菌易位之后发生的。

相反，多样化和保护性的肠道微生物群为抵抗感染并发症提供了重要的生物层，因为共生细菌通过竞争性抑制、抗菌肽的产生和宿主免疫系统的激活，有助于抵抗内源性和外源性病原体的定植抵抗。

√术前肠道菌群失调与术后感染率较高有关

生活方式因素、基础疾病、药物、抗生素和外科手术都可能会扰乱肠道微生物群，导致定植抵抗力丧失并增加对病原菌入侵的易感性。

手术部位感染的致病菌被确定为铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcusaureus）和肠球菌（Enterococcusspp.），这些细菌在结直肠癌术后患者的粪便微生物群中也较丰富。

√围手术期补充益生菌可以降低术后感染几率

临床试验评估了围术期益生菌或合生元调节肠道微生物群对术后感染并发症的影响。荟萃分析显示，围手术期补充益生菌或益生元可降低胃肠道手术患者感染并发症的总体发生率，包括伤口感染、呼吸道感染和尿路感染。

注：最常用的菌株是乳酸菌和双歧杆菌。

益生菌在术后感染中的作用可能是由于围手术期肠道微生物群的稳定和全身炎症反应的减轻。在整个住院过程中使用益生菌或益生元作为维持肠道菌群有益结构的潜在替代方案可能是降低术后感染风险的一种有前途的策略。

√肠道微生物在胃肠道运动中发挥重要作用

肠道微生物群在胃肠道生理调节中发挥着重要作用，特别是胃肠道运动。胃肠道手术后肠道微生物群的改变很大程度上导致了胃肠道运动的变化。

术后肠梗阻是胃肠道手术后最常见的并发症之一。口服抗生素治疗的小鼠小肠术后肠梗阻适度减轻，而结肠抗生素治疗则改善术后肠梗阻。

在临床环境中，与无肠梗阻的结直肠癌患者相比，伴有肠梗阻的结直肠癌患者肠道菌群的α多样性较低，厚壁菌门与拟杆菌门的比例较高。

伴有肠梗阻的结直肠癌患者中变形菌门的相对丰度较高，而无肠梗阻的结直肠癌患者中拟杆菌门、厚壁菌门和梭杆菌的相对丰度较高。在属水平上，肠梗阻组中的大肠杆菌-志贺菌属（Escherichia-Shigella）、Ralstonia和韦荣球菌属（Veillonella）显著高于无肠梗阻组。

注：对于术后肠梗阻，Faecalibacterium丰度低的结直肠癌患者具有较高的风险。

√补充益生菌或益生元可以改善胃肠道动力

术前益生菌治疗可改善术后肠梗阻豚鼠的排便，可能是通过恢复有益细菌种类如双歧双歧杆菌（Bifidobacteriumbifidum）和长双歧杆菌（Bifidobacteriumlongum）以及增加丁酸产量来实现的。

尽管如此，通过补充益生菌或合生元来调节围手术期肠道菌群可用于改善胃肠道手术后胃肠道动力的恢复，但肠道准备和手术引起的肠道菌群变化的潜在机制以及肠道菌群的变化会导致胃肠道动力障碍仍有待阐明。

复杂的胃肠道手术，如胃切除术、胃旁路手术和胰十二指肠切除术，可能导致脂肪吸收不良、倾倒综合征和维生素缺乏。

倾倒综合征是失去幽门或胃的正常生理功能后，胃内容物迅速进入十二指肠或空肠所引起的一系列全身或胃肠道症状的综合征。

√肠道微生物是影响吸收的重要媒介

肠道微生物群似乎是这一过程中的一个重要媒介，因为与接受假手术对照组粪菌移植的小鼠相比，从胃旁路手术处理的小鼠到没有胃旁路手术的无菌小鼠的粪菌移植可能通过调节短链脂肪酸的产生而导致体重减轻和脂肪量减少。

尽管在许多情况下吸收不良可以通过补充维生素和调整饮食适应代谢变化来治疗，肠道菌群对胃肠道手术后消化吸收的影响需要进一步了解，这将为开发加速术后恢复的疗法提供线索。

吻合口瘘是消化道手术重建后最具潜在破坏性的并发症之一，几十年来一直困扰着外科医生。尽管手术技术和术后护理在过去几十年中得到了改善，但吻合口瘘仍然发生，并可能导致腹膜炎、败血症，甚至死亡。

√肠道微生物群有助于吻合口愈合

与无菌动物和嗜酸乳杆菌或大肠杆菌定植的大鼠相比，常规无菌大鼠显示出明显更好的肠道吻合伤口愈合，这表明肠道微生物群对肠道吻合愈合的影响取决于细菌类型的差异。

肠道微生物在吻合口瘘发病机制中的作用

肠道菌群影响伤口愈合的机制

肠道菌群通过多种分子机制参与肠道伤口愈合和上皮修复的生理过程。肠道微生物群的成员可以通过先天免疫受体（例如Toll样受体(TLR)4和2）与不同的肠上皮谱系相互作用，识别肠道微生物成分（例如脂多糖和鞭毛蛋白），从而调节肠道内的稳态并在损伤后上皮修复中发挥重要作用。

肠道微生物群产生的代谢物也参与肠上皮修复。丁酸盐是源自膳食纤维细菌发酵的短链脂肪酸之一，可调节结肠细胞增殖、增强肠道屏障、限制病原体生长并抑制炎症反应。

多项动物研究表明，外源性丁酸盐给药可改善大鼠结肠吻合的愈合并增强结肠吻合强度。此外，围手术期补充菊粉和低聚半乳糖可调节肠道微生物群，通过增强丁酸产生细菌来增加丁酸的产生，改善小鼠的吻合口愈合并增强肠道屏障。

因此，肠道微生物群可以通过不同微生物物种之间的合作或竞争来帮助或阻碍肠道伤口愈合。针对肠道微生物群的进一步研究可能是揭示吻合口瘘发病机制的途径之一。

√胃肠道手术会影响一些癌症的发病风险

√肠道微生物群的改变会影响癌症风险和复发

肠道重建后吸收性胃肠道粘膜的减少和肠道微生物群的变化都会导致胆汁酸处理的破坏，这可能会使结肠细胞暴露于更多的次级胆汁酸，特别是脱氧胆酸，激活肠细胞中的多种信号通路，包括EGFR和Wnt，这可能会增加结直肠癌的风险。

肠道细菌与癌症复发的可能机制

HuangF,etal.Nutrients.2023

√围手术期针对肠道微生物群的干预可以改善认知障碍

近期发表了一项临床随机对照研究，观察了围手术期益生菌喂养对围手术期认知功能的影响。该研究共纳入120例行髋或膝关节置换术以及结直肠癌手术，年龄60~90岁的老年患者，随机分为益生菌喂养组和安慰剂对照组。益生菌喂养组患者在入院后开始服用混合益生菌胶囊（长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌活菌）至出院。

该研究主要终点为POCD（术后认知功能障碍）发生率，患者的认知功能通过使用简易精神状态检查（MiniMentalStateExamination,MMSE）量表分别在入院和术后8d进行评估。

研究结果显示，益生菌喂养组患者POCD发生率明显低于安慰剂对照组（5.1%比16.4%，P=0.046）。此外，该研究还发现益生菌喂养组患者术后5~7d血浆炎症因子IL6和皮质醇下降水平显著高于安慰剂对照组。

这些结果提示，围手术期混合益生菌喂养能够通过调节肠道菌群，进而改善术后炎症和应激反应，从而对POCD的发生起到预防作用。但是，该研究对于POCD的诊断仅使用了MMSE量表，这一工具虽然常用于认知异常的筛查，但其过于简单并且敏感性较差，并非诊断POCD的最佳工具，因此未来仍需要开展更多的临床研究，更加系统地对调节肠道菌群对POCD的预防作用进行评价。

认识围手术期中微生物群的变化及其对健康的作用，为优化围手术期管理策略提供了一个全新视角。

在围手术期中，健康状态下微生物平衡被抗菌药物、镇痛药物、手术损伤和营养不良所打破，除病原微生物迅速繁殖所导致的感染外，仍可能以多种方式影响患者的预后。

目前尚无数据可推荐由微生物组介导的疗法。但基于上面讨论，潜在的策略包括：

目前正在进行有关益生菌、益生元和合生元在围手术期作用的研究，这些研究可能会丰富基于菌群的干预手段。随着该领域的发展，人们将更好地了解宿主与微生物群的关系，以及它与外科手术和麻醉间的相互影响。

了解围手术期肠道微生物的变化对于医生和患者来说都非常重要，因为这有助于提高手术的效果和维持期，促进患者更好地康复。

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辐射包括电离辐射（X光机、CT、伽马刀、钴60治疗机、碘-131）和非电离辐射（手机辐射、微波炉、电热毯、高压电塔、基地转播台等）。

电离辐射在核能发电、核医学诊疗、食品辐照灭菌、高分子材料改性以及环境治理等多个方面具有重要的应用。随着电离辐射在研究和技术中的广泛应用增加，其导致的代谢性疾病、急性造血综合征、胃肠综合征和免疫系统疾病也越来越多。

当核辐射暴露超过安全限度时，可能导致癌症、遗传损伤等健康问题。

来自医疗暴露、放射性药物应用、切尔诺贝利灾难、环境辐射污染的研究证据表明，肠道菌群与电离辐射引起的损害之间存在着密切的关联。

电离辐射不仅仅对肠道产生直接影响，还对肠道菌群的组成和功能产生影响，如肠道菌群多样性下降、有益菌减少、有害菌如变形菌、梭菌属等富集。

特别值得注意的是，《SCIENCE》研究发现，一些肠道菌群有辐射防护的潜力，如Lachnospiraceae和Enterococcaceae，这为临床上放射治疗或其他防辐射领域带来新的希望。

本文主要内容

什么是核污水？

核废水和核污水有什么区别？

核污水的主要成分及特点

核污水进入人体的主要途径

辐射有哪几种类型？

辐射对人体健康的影响

02核辐射对人体健康的影响

03电离辐射对肠道菌群的影响

电离辐射

电离辐射影响小鼠肠道菌群组成

放射性肠炎

“精英菌群”——电离辐射中保命？

电离辐射和肠道菌群有怎样的机制关联

(短链脂肪酸、芳香氨基酸、吲哚衍生物、胆汁酸等)

04非电离辐射

紫外线辐射、红外线辐射、激光辐射、

微波辐射、极低频辐射等

05基于肠道菌群调节的辐射防护及其机制

益生菌、益生元

粪菌移植

生活中抗辐射的食物

其他

（饮食模式、膳食成分、避免食物、运动、生活方式等）

从2011年3月11日海啸引发地震，日本福岛第一核电站发生爆炸。由于爆炸，核电站各种结构破损，辐射过于强大，人不能靠近，也无法清理，所以核电站爆炸至今，一直处理不了。

这些冷却过核燃料的水就是我们说的核污水。

核废水只是核电站的冷却水，通过换热系统进行交叉循环，不会与发过电的铀燃料进行直接接触。核废水里的放射性物质，通常只有氢的同位素氚，而氚的半衰期是只有12.43年。

核污水因为经过融化堆芯，含有大量放射性核素，比如碳-14、碘-129、铯-137、锶-90、碘-131、钴-60、铀-238等。这些放射性核素会通过摄入或吸入进入人体，对人体组织产生辐射，增加患癌症和其他放射性疾病的风险。

碳-14的半衰期超过5000年，有些核素目前没有公认有效的净化技术，在国际上没有排放先例。

注：也有人认为，假如日方公布的数据属实，福岛的核污水虽然穿过了堆芯，但是会经过一系列的后续处理，过滤掉绝大多数放射性同位素，只有一种放射性同位素氚没法过滤，把“核污水”中的氚浓度降低至日本国内标准的四十分之一、世界卫生组织规定的饮用水标准七分之一后，才开始正式排放的，才能获得国际原子能机构的背书。基于此那么两者区别不大【这个结论有待商榷，此处不作详细探讨，本文所指的核污水只讨论含有大量放射性核素的核污水】。

放射性成分

核污水中含有放射性物质，包括碳14、碘131、铯137、锶90、钴60、氢3（也称为氚）等。这些放射性成分具有辐射活性，对环境和人体健康产生潜在的危害。

污染范围广泛

核污水的污染范围不仅局限于水体，还可能对大气、土壤和生物体产生影响。

核污水排放到海洋中会对环境产生广泛的影响。首先，核污水中的放射性物质会对海洋生态系统造成严重的影响。这些放射性物质会被水中生物摄取，并逐渐富集在食物链的不同层次中，进而传递给更高级的海洋生物，最终对整个生态系统产生影响。这不仅会破坏海洋生物多样性，还会导致生物畸形、生殖问题以及其他健康问题的出现。

其次，核污水排放到海洋中会对人类健康构成威胁。人类可通过食用海洋生物摄入核污水中的放射性物质，进而受到辐射的影响。这可能导致健康问题，如癌症、先天性缺陷等。此外，核污水中的放射性物质还会通过海洋风、波浪和潮汐等因素，扩散到沿海地区，进一步影响附近居民的健康和安全。

持久性

饮用水

如果核污水进入水源并未经适当处理，人们可能通过饮用受污染的水源而摄入放射性物质。

食物链

食物链始于海洋浮游植物，与陆地植物一样进行光合作用的微型植物。这些生物体从周围的海水中吸收放射性污染物。由于浮游植物被食物链上较大的浮游动物、小鱼和较大的动物吃掉，一些污染物最终以粪便颗粒或其他碎屑颗粒的形式沉降到海底。这些颗粒积聚在沉积物中，其中包含的一些放射性同位素可能通过微生物和化学过程重新回到上覆水域。

呼吸道

如果核污水中的放射性物质以气溶胶的形式释放到空气中，人们可能通过呼吸受到污染。这种情况通常发生在核事故或核电站泄漏的情况下。

皮肤接触

如果人们接触到受核污水污染的土壤、水体或其他表面，放射性物质可能通过皮肤进入人体。

当谈到排放核污水时，不可避免地会涉及到辐射对人体的影响。我们先来了解一下辐射。

辐射

辐射是指能量以电磁波或粒子的形式传播，它可以对人体产生不同程度的影响。

一般情况下，辐射分为电离辐射、非电离辐射。它们有什么区别呢？

波长短，频率高、能量强。使物质发生电离，对健康危害大，有致癌作用。

生活中可能接触到的比如：

X光机、CT、伽马刀、钴60治疗机、碘-131等。

非电离辐射

波长长，频率低，能量小。它对生物体和物质的穿透能力较弱，这些辐射不具备足够的能量来从原子或分子中剥离电子，因此不会引起电离作用。以热效应为主，没有明确致癌作用。

生活中比较常见的如：

手机辐射、微波炉、电热毯、高压电塔、基地转播台、近紫外光、可见光、热灯中使用的红外辐射等。

非电离辐射和电离辐射之间的分界线位于电磁波谱的紫外线部分

总的来说：

高剂量

在非常高的剂量下（超过一定阈值），辐射会损害组织和器官的功能，并产生急性影响，如恶心和呕吐、皮肤发红、脱发、急性辐射综合症、局部辐射损伤（也称为辐射烧伤），甚至死亡。

protein.cell.,pwad044,doi.org/10.1093/procel/pwad044

头发

当暴露于高于200雷姆的辐射时，就会出现脱发。

心脏和大脑

强烈暴露于1000至5000雷姆的辐射下会影响心脏功能。辐射会杀死神经细胞和心脏小血管，可能导致立即死亡。如果辐射暴露超过5000雷姆，脑细胞就会受到影响。

甲状腺

当暴露于不同类型的辐射源时，某些身体部位会受到特别影响。暴露于放射性碘时，甲状腺可能会受到影响。如果暴露于大量放射性碘，整个或部分甲状腺可能会受到影响。

血液系统

如果一个人暴露于100雷姆，血液中存在的淋巴细胞数量将会减少。这可能会导致一些免疫问题。这被称为轻度放射病。根据长崎和广岛的报告，症状可能会在接触后十多年内出现。

生殖道

由于生殖道细胞分裂速度很快，即使暴露量不超过200雷姆，这些细胞也容易受到影响。

低剂量长期接触

致癌效应

非致癌效应

这里我们先了解一下电离辐射中的核辐射对人体健康的影响。

核辐射对人体健康的影响

美国心脏协会的《高血压》杂志上发表的一项针对俄罗斯核电站工人的研究表明，长期暴露在低剂量的电离辐射下会增加患高血压的风险。

对《英国医学杂志》发表的研究发现，接触低剂量电离辐射与心脏病风险适度增加有关。

我们来看一些案例。

在广岛和长崎爆炸事件后的两三年内：

切尔诺贝利事件的长期后果：

研究人员普遍得出结论，由于儿童和青少年时期的辐射暴露而导致患甲状腺癌的风险增加，这是切尔诺贝利事故对健康的主要影响。

研究还证实，在暴露程度最高的人群中，存在以下情况的长期较高风险：

那些在5岁以下时暴露于高辐射水平的人最有可能遭受健康后果，包括生长发育不良、牙齿健康状况不佳、免疫紊乱、患甲状腺癌的风险等。

据切尔诺贝利儿童国际组织称，截至2015年，1986年的事件继续影响着今天生活在辐射区的数百万人。超过一百万儿童生活在仍然受到污染的地区。该组织引用的健康风险和影响包括：

电离辐射可以引起造血系统，肠道系统，心脑血管神经系统的多器官损伤，这也意味着癌症放射治疗和意外暴露期间发生的大量未满足的医疗需求。研究人员已经做出大量努力来开发用于常规临床使用的治疗性放射防护剂，但辐射损伤仍然是一个长期存在且未解决的问题。

急性放射综合症或疾病（ARS）发生在部分或全身暴露于电离辐射后，死亡通常归因于造血恢复不良和/或胃肠道（GI）上皮细胞死亡。

胃肠道是更新最快的成人组织，因此对辐射高度敏感。

它还拥有由10至100万亿个微生物组成的多样化微生物群落，增加了肠道微生物群参与对辐射引起的损伤的反应的可能性。一些研究表明肠道微生物群与辐射引起的损伤之间存在关联。

电离辐射可以产生离子化的分子和自由基，对细胞和遗传物质造成损害，进而导致潜在的健康风险。

电离辐射可以是核辐射（如α、β、γ射线）或非核辐射（如X射线、紫外线）。当电离辐射与物质相互作用时，它可以剥离或激发原子或分子中的电子，导致化学和生物效应。不同射线穿透力不一样。

哪些情况可能暴露于电离辐射？

人们可能在不同的情况下暴露于电离辐射，在家里或在公共场所（公共暴露）、在工作场所（职业暴露）或在医疗环境（医疗暴露）。暴露于辐射可能通过内部或外部途径发生。

当放射性核素被吸入、摄入或以其他方式进入血流（例如，通过注射或通过伤口）时，就会发生电离辐射的内部暴露。当放射性核素自发地（例如通过排泄物）或由于治疗而从体内消除时，内照射就会停止。

医学上辐射的应用占人类由人为源头产生的辐射总剂量的98%，也占总人口辐射暴露的20%。全球每年进行超过42亿次诊断放射学检查，进行4000万次核医学检查，进行850万次放射治疗。

电离辐射对身体的损害有哪些？

胃肠道系统对电离辐射具有高度的敏感性，辐射影响胃肠道的运动、吸收和分泌功能，常见的胃肠道反应为恶心呕吐、腹泻，病理检测可见小肠绒毛断裂、隐窝塌陷、黏膜上皮受损等。

长期低剂量辐射的影响较难衡量。电离辐射引起的DNA损伤可导致突变，导致癌症，尤其是在细胞分裂率高的组织中，如胃肠道、生殖细胞和骨髓。在生殖细胞中，电离辐射会损害遗传物质并导致代代相传的突变。

电离辐射可以破坏细胞内稳态，通过传输能量和引起细胞内水辐解和线粒体电子泄漏来激活促炎信号通路，释放自由基损伤DNA、蛋白质和脂质，从而导致机体组织损伤。

肠道菌群的特征与电离辐射引起的损伤严重程度有关。电离辐射对大脑、食管、心脏和肺部的损伤也与肠道菌群有关。

电离辐射对肠道菌群的影响

测量切尔诺贝利核灾所产生的人为放射性核素显示，暴露于环境放射性核素会显著影响脊椎动物的肠道菌群。

研究表明，电离辐射会降低小鼠肠道菌群的α和β多样性。

电离辐射会降低优势菌群的丰度，如：

增加某些菌群的丰度，如：

对于非人类灵长类动物，研究发现，电离辐射会使Actinobacillus、Bacteroides、Prevotella、Veillonella等属的丰度增加两倍以上，而Acinetobacter和Aerococcus等属的丰度减少十倍以上。

电离辐射诱导肠道微生物群失调

doi.org/10.1016/j.envres.2023.115947

电离辐射对人类肠道菌群也有着类似的影响，其中，放射性肠炎就是其中的影响之一。接下来，我们来了解一下放射性肠炎是如何发生的，肠道菌群在其中发挥怎样的作用。

放射治疗在临床上被广泛用于治疗多种肿瘤。放射治疗可诱导双链DNA断裂，导致肿瘤细胞凋亡。肿瘤细胞增殖迅速，对放射线敏感，修复速度比正常细胞慢，因此对多种类型的肿瘤有良好的治疗效果。

放射治疗的副作用

但是由于放射射线不仅可以杀死癌细胞，还会对周围的正常细胞和组织造成损伤。因此放疗经常会引起各种副作用，比如疲劳，恶心和腹泻等。由于放疗照射位置的不同，许多副作用也不同。胃肠细胞对电离辐射敏感，这限制了腹部和盆腔恶性肿瘤的放射治疗。

放射后的肠道损伤很常见

放射治疗造成的肠道损伤会在第一周或第二周导致胃肠道反应，少数发生在放射后几个小时。低剂量辐射引起的肠道损伤通常是可逆的。40%的患者在10~30Gy的辐射剂量下可出现明显病变，而当剂量超过30Gy时，这一数字将急剧增加至90%。

放射性肠炎的症状

急性放射性肠炎的临床表现为恶心、呕吐、腹痛、腹泻，大便次数增多，粪便呈粘液、脓血，严重者甚至死亡。

慢性放射性肠炎的临床表现包括慢性肠梗阻、肠穿孔、瘘管和脓肿等。

放射治疗对菌群的影响

辐射会导致肠道菌群失衡，包括有益菌的丰度降低和病原菌的丰度增加。当益生菌数量减少时，条件性致病菌会繁殖并占据生态位，从而抑制益生菌的生长并促进内毒素的释放。

在接受电离辐射和放射性药物治疗后，人类肠道菌群的组成发生改变。

下列菌群丰度减少：

健康肠道中优势菌群如厚壁菌门和拟杆菌门的丰度降低已被证明会削弱肠道对有害细菌的抵抗力，进而加重放射性肠炎的症状，激活促炎信号通路。

下列菌群丰度增加：

放射性肠病患者的下列菌群相对丰度明显增加：

反映放射性肠炎的特征菌属

在该研究中，放射治疗导致粪便中菌群α多样性降低，β多样性增加。门水平上，放射性肠炎患者变形菌门相对丰度显著增加；属水平上，拟杆菌属相对丰度明显降低。

下列3种菌属在肠炎患者中显著富集，或可作为反映放射性肠炎的特征性菌属：

在放射性肠炎引起的腹泻中检测到革兰氏阴性杆菌的过度生长。

辐射诱导的肠道菌群失调助推放射性肠炎的发展

在放疗后发展为放射性肠炎的患者其照射前粪便样品中的粪球菌属（Coprococcus）和脱硫弧菌属（Desulfovibrio）明显富集，这2种菌属或可作为特征性菌属对患者进行放射性肠炎发生风险的预测。

放射性肠炎患者粪菌液与上皮细胞共培养，诱导了上皮细胞的炎症和屏障功能障碍，使TNF-α和IL-1β表达增加，进一步说明辐射诱导的肠道菌群失调可能助推放射性肠炎的发展进程。

辐射损害肠道完整性

辐射效应可以直接或间接影响细胞DNA。DNA损伤导致细胞周期阻滞和细胞凋亡，同时激活炎症信号通路和释放促炎因子。绒毛细胞耗竭导致细胞死亡和肠道感染风险增加。此外，辐射还引发非靶向效应，导致染色体不稳定性。这些过程共同导致肠道屏障的破坏和菌群迁移。

doi.org/10.3389/fphar.2023.1116558

文献中采用的辐射源、辐射方式和辐射剂量各不相同，辐射后菌群的变化特点也存在不一致的情况，一些显著变化的菌的功能及在机体损伤中发挥作用的机制阐述不够。相信这些复杂问题会在未来研究中逐渐解决。

与此同时，研究人员也发现了一些好消息，肠道菌群并不是总是受害者，其中一些特殊的“精英肠道菌群”，似乎可以帮助我们抵抗辐射的伤害。

该研究一群从高剂量辐射中恢复并过着正常寿命的小鼠。这些“精英幸存者”拥有独特的肠道微生物群，这些微生物群是在辐射后形成的，可以保护无菌和传统饲养的小鼠免受辐射引起的损伤和死亡。

在该研究中发现，毛螺菌科Lachnospiraceae和Enterococcaceae可以保护小鼠抵抗辐射引起的造血系统和肠道系统的损伤，从而在致死剂量的辐射后存活下来。

注：毛螺菌科一般参与多种碳水化合物的代谢，尤其水果蔬菜中的果胶（一种复杂的膳食纤维和益生元）的能力很强。

Lachnospiraceae详见：肠道核心菌属——毛螺菌属（Lachnospira）

这些“有益菌”通过产生大量的短链脂肪酸和色氨酸代谢通路的代谢产物来促进造血发生以及肠道损伤修复，从而帮组机体抵抗辐射引起的损伤和死亡。

丙酸以及两种色氨酸途径代谢物I3A和KYNA在精英幸存者中升高，并提供长期的辐射保护。

DOI：10.1126/science.aay9097

因此，作者推断在人体中，这些可能的“有益菌”也可以帮助病人降低放疗引起的副作用。这些发现为开发针对放射性肠炎的治疗策略提供了新的思路。

DNA双链断裂与NF-κB通路活性

辐射会破坏细胞的DNA结构，导致DNA链断裂，并触发多个蛋白激酶和信号通路的激活。这些激活过程会引发炎症反应。然而，肠道菌群和短链脂肪酸可以通过调节p53和NK-κB通路来减轻辐射损伤。

例如，丁酸可以抑制炎症反应的NF-κB通路。

异鼠李素是一种黄酮类物质，可以促进DNA修复并提高存活率。

肠道菌群代谢产物尿石素A（UroA）也可以抑制炎症反应并保护DNA免受损伤。

氧化应激和炎症效应

水是细胞的主要组成部分，也是高能光子辐射的主要目标。辐射会导致水的辐解，产生有害的ROS和RNS。内源性抗氧化途径可以减轻ROS的过度积累，但Nrf-2缺乏会加重辐射引起的病理变化和炎症反应。肠道菌群产生的代谢物可以缓解辐射的毒性作用。在接受放疗或化疗的患者中，缺乏抗炎菌群可能促进炎症事件的发生。

脂质损伤和铁死亡

辐射引起的旁观者效应

当细胞受到辐射和其他有害物质的影响时，它们会释放一种信号，影响到周围的细胞。周围的细胞可能会受到DNA损伤，增加患癌的风险。这种现象被称为辐射诱导的旁观者效应。

这个效应导致细胞的基因表达改变、DNA修复的激活以及细胞的增殖、凋亡和死亡。这种效应可能是通过氧化应激的影响来实现的。

肠道菌群代谢物功能及对电离辐射的影响

肠道菌群的改变往往伴随多种代谢产物的变化，大量的代谢物驱动着宿主和菌群之间的交流，从代谢层面更好地理解宿主与肠道菌群的相互作用可为基于肠道菌群的治疗干预提供启发。

目前，短链脂肪酸、芳香氨基酸、胆汁酸等已被发现作为菌群和宿主对话的信号分子，参与辐射条件下宿主生理功能的调节过程。

短链脂肪酸

短链脂肪酸通过与G蛋白偶联受体（GPCR）结合或抑制组蛋白去乙酰酶（HDAC）调节下游信号通路发挥抗炎、免疫调节等作用。

DOI：10.3867/j.issn.1000-3002.2020.07.009

最新研究表明，由肠道菌群代谢产生的戊酸灌胃后提高了辐照小鼠的生存率，保护造血器官损伤和胃肠道功能；高通量测序、同位素相对标记和绝对定量（iTRAQ）结果显示，戊酸可恢复小鼠肠道菌群的分类比例，重建小肠组织的蛋白表达谱。

芳香氨基酸

芳香氨基酸可由宿主本身和肠道菌群代谢产生。其中肠道菌群分解代谢产生的大量芳香氨基酸代谢物，可能作为宿主生理信号分子，在局部和远处调节宿主的免疫、代谢和神经元反应。大量文献报道了色氨酸吲哚类代谢物对肠道功能和远处器官的调节作用。

色氨酸在胃肠道中有3条主要的代谢途径：

①饮食色氨酸可被肠道微生物群直接转化为芳香烃受体（AhR）的配体；

②免疫细胞和上皮细胞中吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）的犬尿酸通路；

③肠嗜铬细胞5-羟色胺（5-HT）合成途径。

详见：色氨酸代谢与肠内外健康稳态

AhR信号被认为是肠道屏障免疫反应的关键组成部分，对肠道内稳态至关重要。肠道菌群色氨酸代谢产生的吲哚类化合物可激活AhR，生成IL-22，维持黏膜表面宿主微生物的稳态。在肠道中，一些吲哚类衍生物可通过AhR/IL-22轴调节上皮完整性和黏膜免疫应答。吲哚也可通过芳基烃受体激活上调固有层淋巴细胞的IL-22分泌，加速肠干细胞（ISC）上皮细胞的增殖，从而保证组织的稳态。

辐射对肠道菌群代谢产物的毒性调节

吲哚衍生物

肠道菌群中色氨酸代谢产生的吲哚或吲哚衍生物可以限制辐射诱导的肠道炎症。

ICA治疗21天后，辐射小鼠的结肠中显示出减少的隐窝丧失和炎性细胞因子（TNF-α、IFN-γ和IL-6）以及趋化因子（CXCL1、CCL2和CCL3）的表达，从而降低了辐射引起的肠道炎症。

吲哚-3-丙酸（IPA）是Clostridiumsporogenes的一个功能代谢产物，在全腹部照射（TAI）辐射小鼠中增加了肠道屏障功能和上皮完整性，提高了Glut1（Slc2a1）、Pgk1和MDR1的表达，同时降低了IL-6和TNF-α的表达。此外，IPA改变了辐射肠道菌群的结构。研究还发现，PXR/酰基辅酶A结合蛋白（ACBP）信号通路支持IPA对抗辐射的作用。

胆汁酸

辐射影响肠道内胆汁酸水平。大鼠盆腔照射可诱发胆汁酸吸收不良引发腹泻，主要原因是放射治疗影响大鼠胆汁酸稳态和顶膜钠依赖性胆汁酸转运体（Asbt），回肠Asbt表达下调或Asbt功能降低导致胆汁酸吸收不良，肠道胆汁酸积累导致腹泻。

在溃疡性结肠炎患者体内，肠道菌群失调引发肠道次级胆汁酸水平降低，加重肠道炎症，而放射性肠炎及肠道菌群失调是腹盆腔肿瘤放射治疗的常见不良反应，通过调节菌群带来胆汁酸水平的变化或直接阻断胆汁酸受体可能对减轻辐射损伤有作用。

我们每天都会受到低水平的非电离辐射。

紫外线(UV)辐射是太阳辐射的自然组成部分，同时也会由黑光、日光浴床和电弧照明释放。正常的日常紫外线辐射水平对人体有益，并能产生维生素D。

过多的紫外线辐射可能导致皮肤灼伤、皮肤过早老化、眼睛损伤和皮肤癌。大多数皮肤癌都是由紫外线辐射引起的。

UVR可通过光化学和热反应造成生物损伤。它具有高光子能谱，并且特别有害，因为通常不会立即出现过度暴露的迹象。UV-A和UV-B可能对皮肤和眼睛产生有害影响。90%的早期皮肤老化症状是由紫外线接触造成的。

同样，眼睛的辐射暴露可能是由任何简单的原因引起的，例如水面反射阳光，甚至是相机的闪光灯。过度暴露于紫外线可能会导致严重的风险，包括白内障和黄斑变性。

红外线位于微波和可见光之间。它有一定的波长范围，最接近可见光的波长是近红外线，而“远红外线”则更接近微波区域。近红外波较短、不热且无法检测到，这使得它们对皮肤和眼睛等敏感组织特别有害。

皮肤对红外线照射的反应是以疼痛的形式发出警告信号。

生产环境中，加热金属、熔融玻璃及强发光体等可以成为红外线辐射源。炼钢工、轧钢工、铸造工、锻钢工、烧瓷工、焊接工等可受到红外线辐射。

激光不是天然存在的，是用人工激活某些活性物质，在特定条件下受激发光，在农业中可用于育种、杀虫，也可以用于焊接、打孔、切割等。

长期接触过量会导致白内障并损害视网膜。激光损伤的一个例子是导致中央凹盲点的视网膜损伤。

当存在大量光辐射时，皮肤可能会发生烧伤。

微波辐射（MW）属于波长在1毫米和1米之间（或等效频率范围从300千兆赫到300兆赫）的电磁频谱。它们被用于各种领域，从通信到广播，再到厨房食物的加热或除霜。频率范围从80到800用于电视和调频无线电广播天线。

通过无线电发射器和手机接触微波意味着它可以通过皮肤被人体吸收，从而损害组织。

微波可以通过足够高强度的加热来损伤组织。微波的传播深度取决于微波的频率以及受影响的组织的类型。这些影响不会立即显现，因为较低的频率会深入组织，并且身体较深处区域的神经末梢较少。

流行病学研究表明，暴露于极低频率的电磁场会损害人类健康。这会导致在暴露于此类磁场的环境中生活或工作的人们患上某些形式的癌症、抑郁症和流产。多项研究报告称，身体多个组织暴露于极低频辐射会导致氧化应激。

身体免受极低频辐射暴露的保护措施包括服用维生素E、MEL、FA等抗氧化剂，以避免暴露于极低频辐射可能产生的不利影响。

乳杆菌属

主要通过胃肠道与远离器官之间的免疫信号交流来调节免疫反应。

植物乳杆菌Lactobacillusplantarum（L.plantarum）可以通过激活肠上皮细胞中的FXR-FGF15信号来缓解辐射引起的肠道损伤，从而防止小鼠死于辐射。

罗伊氏乳杆菌Lactobacillusreuteri作为第二代益生菌，通过产生代谢物和释放IL-22来稳定Lgr+5肠道隐窝干细胞的数量和功能，并保护肠道微血管内皮细胞免受死亡的影响，从而直接抑制肠道病原菌的生长。

鼠李糖乳杆菌LGG提高小肠隐窝存活数量，减少上皮细胞凋亡。LGG能释放放射保护性的LTA（TLR2激动剂），通过触发涉及巨噬细胞和分泌PGE2的MSCs的多细胞适应性免疫信号级联来保护上皮干细胞。

Lactobacillusroyale通过释放IL-22来预防和减轻辐射毒性。

Akkermansiamuciniphila

普拉梭菌

Faecalibacteriumprausnitzii(F.prausnitzii)具有抗炎作用，在治疗炎症性肠病（IBD）和结肠炎方面发挥重要作用。研究发现，与健康人相比，患有IBD的患者中F.prausnitzii的丰度减少。

在局部照射29Gy后的3天内，在大鼠体内口服F.prausnitziiA2-165菌株可以减轻隐窝形态学变化的严重程度，保护干/祖细胞和增殖上皮隐窝细胞的数量，并增加结肠隐窝上皮细胞产生的IL-18的产量。

益生菌组合

VSL#3的益生菌组合是由八种益生菌混合而成的，广泛安全地用于治疗胃肠疾病。一项双盲安慰剂对照试验证实，与安慰剂组相比，补充VSL#3的患者较少出现放射性肠炎引起的腹泻（77/243，31.6%vs.124/239，51.8%；P<0.001），且较少出现3级或4级腹泻（1.4%vs.55.4%；P<0.001）。

Dixentil是一种益生元和益生菌的混合物（低聚半乳糖、乳酸杆菌和酸酸乳杆菌），在保护放射性肠炎患者方面显示出积极效果。

宫颈癌患者盆腔放疗前7d和放疗期间每天口服活的嗜酸乳杆菌和双歧双歧杆菌降低了辐射引起的腹泻的发生率，可减少抗腹泻药物的使用，并能改善患者的大便状态。

复合益生菌，包括嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、植物乳杆菌、长双歧杆菌和乳双歧杆菌，在小鼠模型的急性放射性肠道损伤中发挥积极作用。嗜酸乳杆菌加长双歧杆菌可以减少RE引起的2-3级腹泻，改善粪便稠度，尤其是在外束盆腔放疗后的盆腔癌患者中。此外，益生菌组的抗腹泻药物使用显著减少（P<0.05）。

魔芋葡甘聚糖是一种天然大分子和可溶性膳食纤维，用于对抗电离辐射诱导的损伤。口服魔芋葡甘聚糖通过调节肠道微生物群和增加短链脂肪酸来预防电离辐射引起的损伤。魔芋葡甘聚糖作为一种益生元，可以增强肠道微生物群中益生菌数量和短链脂肪酸的产生，维持肠道稳态。魔芋葡甘聚糖还能抑制辐照后人肠上皮细胞的凋亡。

粪菌移植(FMT)已被应用于难治性艰难梭菌感染的治疗，并在辐射损伤动物和放射性肠炎患者中显示出良好的效果。

研究表明，粪菌移植可以显著提高辐射小鼠的存活率，减轻体质量下降、脾脏萎缩和胃肠道功能异常等辐射损伤症状。粪菌移植还可以维持小鼠肠道菌群的组成，并对小肠中的基因表达谱产生性别特异性的影响。此外，粪菌移植对辐射引起的造血系统损伤也有一定的促进恢复作用。

此外，研究发现，FMT可以通过逆转肠道细菌分类比例和清除氧化应激来减少胸部局部辐射引起的肺损伤。因此，与抗生素相比，FMT更有效地增强胃肠功能和肠道上皮完整性。

★番茄红素

番茄红素在很多红色水果中都有，以番茄中的含量最高，番茄红素是迄今为止所发现的抗氧化能力最强的类胡萝卜素，它的抗氧化能力是维生素E的100倍，具有极强的清除自由基的能力，有抗辐射、预防心脑血管疾病、提高免疫力、延缓衰老等功效，有植物黄金之称。

代表：

番茄、西瓜等红色水果

★维生素E、维生素C

各种豆类、橄榄油、葵花籽油和十字花科蔬菜富含维生素E，而鲜枣、橘子、猕猴桃等水果富含维生素C，维生素E和维生素C都属于抗氧化维生素，具有抗氧化活性，可以减轻电脑辐射导致的过氧化反应，就像给我们的皮肤穿上了一层“防辐射衣”，从而减轻皮肤损害。

此外，新鲜的蔬果具有抗辐射作用，还在于它们可使血液呈碱性，溶解沉淀于细胞内的霉素，使之随尿液排泄掉。

各种豆类、橄榄油、葵花籽油、芥菜、卷心菜、萝卜等十字花科蔬菜；

鲜枣、橘子、猕猴桃等新鲜水果。

★维生素A、β胡萝卜素

此类食品富含维生素A和β胡萝卜素，能很好的保护眼睛。天然胡萝卜素是一种强有力的抗氧化剂，能有效保护人体细胞免受损害，从而避免细胞发生癌变。长期食用胡萝卜素，能使人体少受辐射和超量紫外线照射的损害，目前国外还将天然胡萝卜素用于化妆品中，发挥其防辐射，保护、滋润皮肤和抗衰老作用。

鱼肝油、动物肝脏、鸡肉、蛋黄、西兰花、胡萝卜、菠菜等。

★硒

微量元素硒具有抗氧化的作用，它是通过阻断身体过氧化反应而起到抗辐射、延缓衰老的作用，含硒丰富的食物首选芝麻、麦芽和黄芪。

芝麻、麦芽和黄芪；

酵母、蛋黄、啤酒、龙虾、金枪鱼等海产品；

大蒜、蘑菇等。

★脂多糖、维生素A原

如果不习惯喝绿茶，菊花茶也同样有效。现代医学研究证实，绿豆、绿茶中含脂多糖、维生素A原，能帮助排泄体内毒物、加速新陈代谢，可有效抵抗各种形式污染。

此外，茶叶中的茶多酚类化合物具有抗辐射作用，可以吸收90%的放射性同位素，并且加速代谢，减轻对人体的伤害。

绿茶、绿豆。

★胶原弹性物质

海带是放射性物质的克星，可减轻放射性核素、各种射线对机体免疫功能的损害，并抑制免疫细胞的凋亡而具有抗辐射作用。此外，海带还是人体内“清洁剂”，他是一种碱性食物，有利于保持身体处于弱碱性的环境。海带中含有的胶质、动物皮肤、脊髓中的胶原物质都有一种黏附作用，它可以把体内的腐蚀性物质黏附出来排出体外，而且其中动物皮肤所蕴含的弹性物质还具有修复受损肌肤的功能。

海带、紫菜；动物皮、骨髓。

购买来自可靠供应商的食品，特别是海产品。选择经过严格检测和认证的产品，以确保其安全性。

查看食品标签上的信息，特别是有关产地和检测的信息。优先选择标明非受污染区域产地的食品。

饮食方式

保持饮食多样化，不要过度依赖某一种食品。通过摄入多种食物，可以减少单一食品对辐射的潜在影响。

含有ω-3多不饱和脂肪酸（n-3PUFAs）的饮食可以通过增加有益细菌（如乳酸菌、双歧杆菌和产丁酸细菌）来逆转肠道菌群失调。n-3PUFAs通过减少LPS合成和胃中粘液溶解菌的数量来减少炎症和氧化应激，预防和减轻辐射引起的损伤。

以下是一些可能含有较高辐射的食物：

海产品：如海藻、贝类和鱼类，可能吸收海水中的放射性物质，尤其是碘和铯。

野生蘑菇：野生蘑菇可能吸收土壤中的放射性物质，如铀和钍。

某些土壤栽培的农作物：某些农作物，特别是种植在放射性土壤中的农作物，可能含有较高的放射性物质。

食品添加剂中的聚山梨酸酯80和富含蛋氨酸的高蛋白饮食可以破坏肠道菌群的生态平衡，降低微生物多样性，并增加致炎细菌的丰度，这可能会加剧辐射引起的肠道损伤。

藻青蛋白（phycocyanin）可调节小鼠肠道微生物群组成，增加有益菌，减少有害细菌，进而降低LPS水平和抑制TLR4/Myd88/NF-κB通路的激活，下调炎性细胞因子的表达，使小鼠免受高剂量辐射损伤。

DIM是一种天然的小分子化合物，可减轻全腹部辐照引起的小鼠死亡或体质量减轻状况，提高辐照小鼠Lgr5+小肠干细胞的存活率及抗氧化酶Nrf2的表达，清除ROS，缓解小肠内DNA损伤和细胞凋亡；DIM也可恢复辐射引起的肠道菌群失调现象，并表现出了通过调节菌群减轻辐射损伤的作用。

戊酸补充显著提高了辐照小鼠的存活率，保护了造血器官，改善了辐照小鼠的胃肠道功能和肠上皮完整性；戊酸对于肠炎的保护作用也不局限于放射性肠炎，还可用于DSS等化学物诱导的其他类型肠炎的保护。

中药复方凉血固元汤能有效调节11Gy60Co-γ全身照射引起的大鼠肠道菌群结构失调，改善大鼠生存质量。

黄芩素通过重新平衡肠道微生物群和抑制细胞凋亡来改善电离辐射引起的损伤。黄芩素改善了小鼠暴露于红外线后的肠道结构以及增殖和再生的能力，其中肠道微生物组成的重新平衡发挥了重要作用。黄芩素抑制p53的激活以及p53介导的肠道线粒体凋亡和死亡受体凋亡。黄芩素还改善电离辐射引起的造血系统损伤。

当归多糖对SD大鼠电离辐射诱发肠道屏障损伤具有一定的预防作用。当归多糖各组大鼠骨髓有核细胞计数，白细胞计数，Occludin蛋白高于模型组(P<0.05)，Nrf2蛋白低于模型组(P＜0.05)，HE染色可见肠绒毛损伤轻于模型组(P＜0.05)，肠道菌群失调轻于模型组。

枸杞果实提取物（LBE）重建了辐射小鼠的肠道菌群，提高了潜在有益属的相对丰度，如Turicibacter和Akkermansia，并降低了潜在有害属的相对丰度，如Rikenellaceae。

槲皮素可以通过调节肠道菌群和降低炎症细胞因子水平来减少辐射性肠道疾病。

小球藻是一种单细胞绿藻，叶绿素含量非常高，已被证明可以中和体内的毒素，通常在汞中毒时使用。暴露于辐射时服用推荐剂量的小球藻是加速排毒的好方法。

水果中各种植物化学物质的辐射防护作用研究

编辑

RaghuSV,etal.,FoodFunct.2023

低强度运动

与跑步相比，步行是一种更舒适、更可行的运动方式，对于接受放疗的虚弱患者来说可以接受。步行可减轻小鼠辐射引起的胃肠道损伤，受短期步行治疗的小鼠在属水平上表现出Dubosiella、拟杆菌属、A.muciniphila和乳杆菌属的优势，A.muciniphila可能是步行辐射防护的关键，增强步行治疗的辐射防护作用。

减少直接接触时长

避免直接沾染雨水

放射性的粉尘和水蒸气在大气中随着气流传播，可传播到很远的地方，尤其是进入平流层，通过雨水落到地面。因此，在下雨天，尽量避免直接沾染雨水。

注意，以上信息是基于引用的研究论文，仅供参考。具体的治疗方案和应用建议应由专业医生或研究人员进行评估和制定。同时，日常生活中尽可能避免食用受污染区域产地的食品。

关于核污水排放：

核污水排放可能对环境和人类健康造成潜在风险。然而我们在担忧的同时，也不必为此陷入过度焦虑。听从中国海洋监测和质检部门的意见，相信他们会严密跟踪中国沿海水质的变化，一旦放射性物质超标，影响海产品的安全，他们会发出警告并采取相应的更为专业的措施。

关于辐射：

动物模型和临床试验已经用于探索辐射对肠道菌群的影响。辐射引起的菌群失调可以进一步促进宿主的辐射损伤和炎症。因此，肠道菌群的组成、多样性和丰度、有害菌富集等可以作为测量辐射暴露的生物剂量的新潜在生物标志物反应，并为后续辐射环境下的人体健康提供辅助评估和干预指导。

随着肠道菌群研究的深入，未来益生菌/益生元、菌群药物以及粪菌移植等产品及治疗方法，不仅能助健康人（或患者）建立良好的肠道微生态，也有可能达到减轻辐射损伤的目的。这些提示了未来以肠道菌群为基础的精准医疗的必要性。

肠道微生物可改善围手术期和术后康复效果

肠道菌群检测在临床感染中的应用

真实案例|一次肠镜检查前后的肠道菌群变化及菌群恢复指南

深度解析|炎症，肠道菌群以及抗炎饮食

抗生素耐药的出现和抗生素使用后肠道菌群恢复

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小编最近仔细阅读了一本书，书名是《战斗细胞：人体免疫系统奇妙之旅》（海南出版社2022年10月出版的），该书是德国科学家菲利普·德特玛（PhilippDettmer）撰写的一本书，作者是一名信息设计师。在32岁被确诊癌症并接受了一系列手术和化疗后，他逐渐痴迷于研究免疫学，目前已成为一名科学传播者和免疫研究爱好者。

译者李超群，英国利兹大学应用翻译专业硕士，译有《饮食的迷思》《显微镜下的室友》等。

免疫系统本来是对普通人比较陌生的领域，专业名词也多，但是作者通过生动的比喻帮我们克服了概念上的障碍，例如，他将普通体细胞比作“平民”，免疫细胞则是“各种专门士兵”——肠道有益菌是可爱小兔子、抗体是小龙虾等。看书的过程就好像在看影视剧一样。就算你从未接触过医学知识，也丝毫不影响阅读和理解。

前序：在我们生活的环境中有着不计其数的病原体，不仅有病毒，还有细菌、寄生虫等等。人类几乎每时每刻都在和环境中的危险因素接触、斗争，只不过，我们常常感知不到这个“斗争”的过程。

免疫系统的构成：一支精密完备的“老牌”军队

用作者的话说，要回答什么是人类的免疫系统，还真有点不容易，但既然叫做“系统”，也就表明它不是一个单独的东西，而是一整套完整的体系。

作者把人类免疫系统比作是“一套军队系统”，说它“是由成百上千的营地和征兵处组成的遍布全身的复杂网络”，这说的就是免疫网络，是免疫系统的“基础设施”。

而所谓的“营地”，其实就是指免疫系统中专门的免疫器官，比如骨髓、胸腺、盲肠、扁桃体等等，这些免疫器官有些也是免疫细胞的诞生地；此外还有淋巴结。另外，免疫细胞内部还会释放出各种免疫活性物质，或者称为“细胞因子”，例如常见的有抗体、补体、免疫球蛋白等等，它们也是整个免疫系统重要的组成部分。

按照不同的免疫功能，免疫系统由两大王国组成，即先天性免疫（或说非特异性免疫），以及后天的适应性免疫（或说特异性免疫）。从名称就可以看出，两者的区别在于，先天性免疫是我们一出生就具有的，或者说不是针对特定的、单一的病原体的。

初代生命的进化与互相攻击：35亿年前，泥坑中的奇迹诞生

要是你因为每天早起上学，工作，路上堵车就觉得生活不顺，那原始的单细胞生命可以给你好好上一课。

35亿年前，地球还是一片蛮荒之地，在某个神奇的泥坑里，生命诞生了，而免疫系统要也随之出现了。我们不知道这些初代生命做过什么，又怎么活下来，但知道它们很快就开始了互相攻击。

生命的合作进化：从单细胞到多细胞

它们必须想办法把周围的化学物质转化为能为己用的东西，同时获取生成必需的能量，而其中几种细胞就盯上了“捷径”。

能偷别人干的，干嘛要自己干呢？

有几种办法实现了这一目标，比如：

既然擅长“吸血”成了有效的生存技能，那么保护自己不被“吸”就成了演化上的必需。接下来的29亿年里，微生物凭借相似的招数，互相竞争厮杀。

假如有个时光机，能回到过去的微观世界一睹此类战争的宏大场面，你多半会失望，除了潮湿的石头上有一些纤薄的细胞膜之外，什么都没有。

在最初的几十亿年里，地球是个相当乏味的地方，直到生命形式的出现和飞越。

我们现在并不特别清楚，到底是什么让单打独斗的细胞开始向着密切合作并有专门分工的庞大细胞群发展的。

多细胞生物的兴起与免疫系统的重要性

大约在5亿4100万年前，多细胞动物出现了爆发性增长，体型变得肉眼可见，多样性也以极快的速度大大增加。

这当然就给刚演化出来的古代微生物们提出了一个问题：几十亿年来，生活在微型世界中的它们，无论进入任何生态系统，都要为其中的空间和资源争斗，而对这些细菌及其他微小生物来说，还有比多细胞动物更好的生态系统吗？这个系统里，从头到脚都是免费的营养！所以从一开始，多细胞生命就面临着细胞入侵者和机体寄生者的威胁。

那么重要的问题就变成了：

免疫系统会在哪里产生区别，不同动物的免疫系统有哪些共性？

几乎所有当今的生物都有某种形式的内部防御机制，而生物越复杂，免疫系统也越复杂。选取相差悬殊的动物，比较它们的防御机制，我们就可以了解很多免疫系统的历史。

从最微小的层面来说，细菌也有抵御病毒的方法，它们不可能乖乖就范。而在动物世界中，海绵这种已经存在了5亿多年的最古老、最简单的动物，就拥有可能是最原始的动物免疫反应：“体液免疫”（“体液/humor”一词来自古希腊语，这里可不是“幽默”）。

体液免疫主要通过游离在细胞外体液中的微小蛋白来实现功能，杀伤、歼灭不该出现的外来微生物。这类防御非常有用，也非常成功，几乎所有现存的动物，包括我们人类，都有体液免疫。它没有被演化淘汰，而是变得举足轻重。原则上说，体液免疫在5亿年里都没怎么变。

但体液免疫只是个开端。多细胞动物的优势之一是就发展出了专业的防御细胞，相应的免疫就叫“细胞［介导］免疫”。

这种新型的免疫一开始就大获成功。连在蠕虫和昆虫的小小身体里，我们都发现了专门的免疫细胞卫士，它们能在小虫体内自由巡行，与入侵者正面交锋。

沿着演化之树，越是向枝头探寻，免疫系统就变得越是精妙。而在最早的脊椎动物身上，我们就已经看到了重大的创新：出现了专门的免疫器官暨细胞的“训练场”，以及最为强大的免疫原理之一——能够识别特定的敌人，并快速制造大量的针对性武器实现精准打击，还要牢牢记住它们！

即使是最原始的脊椎动物，比如样子诡异的无颌鱼，体内也有同样的免疫机制。

图源：dashangu

在数亿年的岁月里，这些防御机制变得越发复杂和精密。不过，简而言之，上面都是基本的免疫原理，它们有着出色的防御效果，所以或许在5亿年前的某些生物体内就已经存在了。因此，虽然你我的免疫系统很复杂、很强大，但其底层机制在动物界却很普遍，它擅长调动多种多样的特化细胞。

因此，从演化上来看，动物很可能没用多久其起源可以追溯回几亿年前。演化之手无须一次次地重新发明免疫系统——它发现了一套了不起的系统，并将其不断完善。

好，话题终于要回到人类，回到你我身上了。我们都在享受着数亿年来免疫系统不断演进的丰硕果实。不过，免疫系统并不只是存在于你的体内，它就是你本身。“免疫”只是对守护自身并维系生命的所有生物机制的一种表达方式。所以讨论免疫系统就是在讨论人本身。

免疫系统也不是一个单独的东西。它像一套军队系统，是由成百上千的营地和征兵处组成的遍布全身的复杂网络。它们和心血管系统一样，分布广泛，无处不在，由像高速路网一样的管道网连接起来。另外，人体还有专门的免疫器官，位于胸腔内，大小和鸡翅差不多，会随着人的衰老而逐渐退化。

基于免疫器官和免疫“基础设施”，有几百亿免疫细胞在免疫路网和血流中巡逻，可以随时应召和敌人作战。此外，人体外部组织表面也有几十上百亿的免疫细胞形成的屏障，准备抵挡入侵。

这还只是积极防御，还有1018数量级的蛋白质武器组成的防御系统，它们就像能自动组装、四处散布的地雷。免疫系统中还有专门的“大学”，供细胞学习如何识别敌人及怎样作战。这所大学有着世界上最大的生物学图书馆，可以教你识别一生中可能碰到的所有敌人并记住它们。

在最核心的意义上，免疫系统就是区分自身和异物的工具

无论对方是否恶意，并不重要，只要不是被授予自由通行证的贵宾，免疫系统都会发动攻击与歼灭，因为这些被视为潜在的威胁。对免疫系统来说，为任何“他者”冒险都不值得。没有它们的此种忠诚，我们可能活不了几天。可惜，免疫系统如果忠诚不足或忠诚过头，也会造成困扰甚至引发严重后果致人死亡，后面我们会谈到这些情况。

免疫系统的首要目标——维持稳态

虽然说区分自身和异物是免疫功能的核心，但并不是它的目标。免疫系统的首要目标是维持“稳态”，即维持体内全部细胞及物质的平衡。免疫系统真是投入了最大的努力保持平衡，也在尽心安抚自己免于反应过激，这一点我们怎么强调也不为过。

你也可以理解成，它在追求和平，追求让生存变得愉悦和轻松的稳定秩序，也就是我们所说的“健康”。健康是轻松自由地生活的基础，拥有健康，我们才能从心所欲，不受病痛的阻挡。

只有当我们失去健康时，才会真正意识到它的宝贵。健康其实是一个抽象的概念，因为它描述的并不是一种实质的存在，而是没有病痛、不受限制的状态，不是“有”而是“无”。拥有健康的时候，你觉得一切正常，感觉良好。而一旦健康离你而去，哪怕只有几天，都很难忽视人的脆弱和生命的稍纵即逝。疾病是生命中不可避免的事情。对于美好生活而言，没有什么比健康的身体更重要。

对免疫系统来说，健康就是稳态

但维持健康殊非易事，因为我们每天都会遇到上亿的细菌和病毒，它们巴不得占领你的身体，就像几十亿年前那些单细胞生物之间发生的战争那样。

对微生物来说，你就是一套有待征服的生态系统。这片广袤无垠的土地资源丰富，适合繁殖，充满了机遇，是理想的栖居之地。当然，等我们最终离开这个世界时，它们还是会胜利的；没有了免疫系统的保护，大量疯狂的微生物组成的军团会大大加速尸体的分解过程。

预防癌症是免疫系统的头等大事之一

要担心的还不止这一大堆想要入侵的微生物，还包括可能误入歧途的身体本身，就是癌症。事实上，在你读这几页书的时候，身体里可能就有早期癌细胞正在被免疫系统悄无声息地清除掉。

免疫系统也可能出错——自身免疫性疾病、过敏

旨在保护你的免疫系统也可能出错，可能堕落。免疫系统一旦受了蒙骗，可能就会助长疾病的蔓延，或是保护癌细胞不被发现。免疫系统也可能失衡或受损，从而糊涂地攻击自身。它会把“我”误判为“他”，实实在在地攻击起它本该保护的那些身体细胞，导致一系列自身免疫性疾病，而病人不得不长期服用可能伴有严重副作用的免疫抑制药物。

过敏反应是指免疫系统对无害的物质产生了过激反应。“过敏性休克”就是一种严重的过敏反应，它凸显了免疫系统有多强大，一旦出错又多么可怕：疾病未必会马上置人于死地，而免疫系统带来的过敏性休克却能在几分钟内夺人性命。

免疫系统在帮助你的同时也会带给你痛苦

生病时的很多糟糕症状都是被激活的免疫系统引发的后果——对某些疾病来说，最严重的损伤甚至死亡都是免疫系统对入侵事件的失控反应造成的。比如，COVID-19导致的许多死亡病例都是免疫过激的结果。

伤害的累积是严重疾病的基础

免疫系统发挥防御功能的同时造成的损害会不断累积，于是今天有人认为，免疫系统的正常运转正是一些致命疾病的发展基础。因此，尽管拥有能对外界威胁做出快速有力反应的免疫系统对健康很是关键。

但同时保证它不会失控和搞破坏也很重要。就和人类社会一样，如果你的身体不得不打仗，那它至少想要快速地结束战争，赢得干净利落，而不想经历长期的被占领或冲突，那只会耗尽资源，毁坏基础设施。

人体面临着同样的问题，因为细胞需要氧气和营养来维持生存和运转，并排出代谢产生的有害废物。就是说，资源要从外面进来，废物要从里面出去。因此，人体不可能是封闭的系统，内部总要有和外界直接接触的地方。

绝大部分病原体入侵都发生在这些内外交界之处

而这样的地方也就是人体的薄弱环节，从这里，不速之客能偷偷入侵血肉大陆。事实上，绝大部分的病原体入侵都发生在这些内外交界之处，包括从口腔一直到肛门的消化道，还有通向和外界进行交换的“洞穴系统”的多分支管道。

开头我们就说过，人体的肺和呼吸道、口腔和肠道，以及生殖道，其实是身体的外部，只是被卷到了里面。按理说，这些“管道”里铺的东西应该叫“内皮”，可惜，正确的名字是黏膜。为了听起来更酷一些，我们就叫它“沼泽之国”。

沼泽之国要解决的一大难题，方便营养进来、废物出去，同时又要让病原体难以逾越

这意味着，沼泽之国的免疫系统要和身体其他地方的不一样。肠道黏膜人体大部分都是无菌的，没有微生物，没有异物，而沼泽之国却在持续接触着各种“异物”：有待吸收的食物碎块，由此通过的可消化物质，可以自由进入并在肠道安居的有益菌，还有从空气中吸入的各种颗粒物，如污染物、灰尘等等。

这样一来，当然会有数不清的不速之客想要偷偷潜入，越过防线。其中一些是不小心闯入的无辜过客，另一些则是专门攻击人体的危险病原体。

这使得这些部位的免疫系统有着格外艰巨的职责，要维持平衡更是难上加难——因为沼泽之国的免疫系统要有一定的宽容度。

与此相反，身体多数部位的免疫系统对异物是毫不留情的。划伤之后，细菌侵入软组织，免疫系统就会发动猛烈的还击。皮下或者肌肉组织是容不得细菌的，会不惜一切代价把它们消灭掉。而这在黏膜附近就不可能了。

黏膜处的免疫系统小心处事

黏膜处的免疫系统不能像其他部位一样有攻击性，否则这些负责气体和营养交换的部位会遭到严重破坏，从而影响正常生活甚至造成死亡（许多患有自身免疫性疾病或过敏的人，就会遇到这种情况，不过我们后面再详细讲）。黏膜的免疫系统必须小心行事，被激活后要尽量把免疫反应限制在最必要的范围内。但同时，黏膜又是身体最薄弱的地方，免疫系统必须要能发挥保护作用，不能太过散漫，非常棘手。

针对入侵的第一项反制措施，就是把黏膜变成不适合危险微生物生存的死亡之地。为此，黏膜动用了一系列不同的防御系统。

如果说皮肤像广袤的荒漠，又像一道无法逾越的边境长城，黏膜就像一大片沼泽地，遍布着陷阱和巡逻的卫兵队伍。黏膜比皮肤容易入侵，但这也并不轻松。那么黏膜究竟是什么，又是怎样保护你的呢？

沼泽之国动用的第一道防线就是它本身的黏液层。黏液是细胞分泌的黏滑的物质，有点像水凝胶。你可能知道鼻涕，鼻子里面黏糊糊的东西，感冒时会流很多，看起来有点恶心。实际上黏液遍布身体里的各个地方：口腔、肠道、呼吸系统（包括肺部）、眼睑内侧等等。

与外界进行物质交换的通道表面上都有黏液。持续生产黏液的是杯状细胞，它们的样子很好玩，但我们主要讲免疫系统，就不过多介绍它们了。你可以把它们想象成被踩扁的怪虫子，不停地吐出黏液，形成了黏液层。

湿滑的黏液发挥着几方面的作用

它是一道阻止外敌入侵的物理屏障

假设你在满是污泥的泳池里游泳，还要潜到池底，而污泥有近百米深。黏液不仅是一层黏糊糊的屏障，还和皮肤荒漠一样充满了陷阱：有盐，有可以溶解微生物外部结构的酶，还有一些特殊的物质能耗尽细菌赖以为生的关键营养，从而饿死细菌。

大多数部位的黏液富含杀伤力强大的IgA抗体

所以黏液层本身就不是宜居之地。而且，黏液层不仅能为你抵御外敌，还能让你免受自身的伤害。你是否想过，胃里有那么多胃酸，你为什么没事？因为胃黏膜就是一层屏障，能保护胃壁细胞，令其不与胃酸接触。

黏液可以移动

黏膜表面是一层名为“上皮细胞”的特殊细胞，你可以把它们看成“内皮的皮肤细胞”。它的细胞膜上覆盖着形如发丝的纤毛，这种微小的细胞器聚在一起，连成大片的网。上皮细胞位于黏膜的最外层，就像“身体里的皮肤”，表面只有一层黏液。

有些地方黏液和身体内部之间只隔着薄薄的一层，一个上皮细胞的厚度。上皮可没有皮肤那么奢侈，能让好几百个细胞一层层摞在一起。也正因为这样，上皮细胞可不好对付。它们尽管不是真正的免疫细胞，但也发挥着重要的防御作用：它们特别擅长激活免疫系统，以及释放特殊的细胞因子以请求支援。它们就像民兵组织，虽不能与敌军旗鼓相当，但在身体遭遇入侵时，是非常有用的补充性防御力量。

上皮细胞的任务之一，就是借助细胞膜上的纤毛让黏液流动

有些微生物会借助纤毛移动，而上皮细胞则是摆动纤毛让表面的黏液一起有节律地流动。摆动的方向取决于上皮细胞的位置。呼吸道、鼻腔、肺里的黏液，要么从口鼻排出体外，要么绕个弯被吞进胃里。

我们在一生中会吞下相当多的黏液，虽然听起来可能有点恶心，但这种机制很是有用。毕竟，胃里充满了强酸性的胃液，绝大部分病原体都无法幸存。而肠道上皮细胞纤毛运动的方向也很清楚：从胃向肛门——吃进来的东西都从这里要排出去。

沼泽之国——合作联盟

不过黏膜形成的沼泽之国不是单一国家，而更像彼此迥然不同的多个国家，为了共同目标而结成的合作联盟。

比如在荒漠之国皮肤的情况中，脚底和腰部的皮肤厚度就有很大差异。相应的，肺部黏膜和肠道黏膜有着完全不同的功能，而女性生殖道黏膜的功能又大不一样。根据不同部位黏膜特化情况的不同，相应的免疫系统也各有特点。

在讲病毒之前，我们先看看肠道这个神奇的国度，看看它是怎么和足足几十万亿细对免疫系统来说，肠道是个非常特别的地方，因为在这里，免疫系统要应对许多复杂的挑战，才能保持身体健康和正常运转。

我们还是来把肠道想象成贯穿人体的长管道，它把一点“体外”裹进了“体内”。在这些“外”表面，即肠道黏膜上，生活着1000多种细菌，数量多达三四十万亿，还有几千种病毒，它们共同组成了“肠道微生物群”（绝大多数肠道病毒攻击的是肠道细菌而非人体）。

关于免疫系统和肠道微生物组各自的功能及其相互作用，我们还很缺乏了解。许多疾病和失调都跟两者间的失衡有关，不过要完全理解两者间的各种关系，还需要大量的研究。未来几年，我们很可能会有重大突破。

在本章中，我们会探讨免疫系统是怎样和如此众多的微生物和平共存的。

首先，肠道免疫系统是一个半封闭系统，它会试图和身体其他部位免疫系统保持一定的界线。

肠道黏膜遇到的最大挑战，就是它的防线一直在被攻破。对肠道来说，外界的侵扰永不停歇，肠道免疫系统要持续响应，分辨敌友，这和身体其他任何地方都不一样。肠道是个繁忙的地方，除了生活着组成肠道微生物组的几十万亿有机体之外，还有吃进来的所有东西。

食物消化

食物的旅程始于口腔。食物要被消化吸收，变成身体和细胞养分，第一步就是被牙齿磨碎，并被唾液浸润、炮制。唾液中含有一些可以分解食物的化学物质，从你吃第一口开始，整个消化过程就拉开了序幕。

经过胃部后，食物就到了肠道。肠道长约3—7米，是最长的一段消化道。90%以上人体所需的营养都是在肠道吸收的。这里生活着大量人体必需的细菌伙伴，它们进一步分解食物，便于身体吸收营养。但这些可不是随便什么细菌。

几百万年以前，人类祖先和某些微生物群做了个小约定：

肠道细菌——租客；生成的营养物质——租金

人允许它们住在温暖的肠道里，并提供源源不断的食物；作为交换，这些微生物负责分解人类自己无法分解的碳水化合物，并生成人体自身不能合成的维生素。

肠道细菌：亦友亦敌

这些细菌就叫“［偏利］共生细菌”，“共生”(commensal)一词来自拉丁文，意为“同在一张桌前”。就和生活在皮肤表面的那些细菌“部落”一样，肠道的共生细菌也是我们的朋友。这些细菌只要不危害人体健康，免疫系统就不会攻击它们，这就是双方守约定的最理想情况。

为了维持秩序与和平，肠道细菌也像皮肤表面的细菌那样，生活在肠道黏膜的表面之上。只要肠道细菌不越线，不侵入上皮层，双方就相安无事。当然，事情不会这么简单。

细菌可不是人类真正的朋友，它们不知道什么约定，也不会去遵守任何东西。而肠道面积辽阔，细菌多得惊人，时刻都有一些共生细菌侵入肠道内壁。这就不太妙了。要是这些细菌进入血流，即进入真正的“体内”，会带来可怕的后果，甚至危及生命。而黏膜的一大目标就是防止这种情况。

肠道黏膜有三层

先是黏液层，内含大量抗体、防御素（前面讲皮肤时提过，它们就像微型针头，能杀死微生物）和其他一些能杀伤或杀灭细菌的蛋白质。肠道的黏液层很薄，且要有一定的通透性，好让食物中的营养物质通过，要是第一层保护太厚，你可能就要饿死了。

黏液层之下是肠道上皮细胞，它们是人体内外之间的真正屏障。和肺部相似，肠道的上皮层也只有一个细胞那么厚。为了更好地起保护人体内部的作用，肠道上皮细胞彼此连接得非常紧密，被特殊的蛋白紧紧粘在一起，就像真正的墙一样牢固。免疫系统严密监控着这里的情况，对于一切企图黏附到上皮细胞上的微生物，它都会毫不客气。

共生细菌突破防护墙的情况每时每刻都在发生，所以上皮细胞下面还有第三层，“固有层”，这里是肠道免疫系统的大本营。

在紧贴着黏膜表面的固有层之内，有特殊的巨噬细胞、B细胞和树突状细胞随时待命，等着收拾那些不速之客。

免疫系统会极力避免引发炎症

因为炎症会让肠道产生大量多余的液体，造成腹泻。腹泻不仅会使大便呈水样，还会损伤负责从食物中吸收营养的、敏感纤薄的上皮层，并迅速导致重度脱水。

很多人不知道，腹泻现在仍是重要的死因，每年约有50万儿童因此死去。所以，从几百万年前，人类这一物种登上演化的舞台开始，人体和人体免疫系统就明白要谨慎对待肠道炎症。

守卫肠道的巨噬细胞有两个特点：

一、很擅长吞噬细菌；

二、不会释放召集中性粒细胞进而引发炎症的细胞因子。

这里的巨噬细胞更像是无声的杀手，不慌不忙地吃掉越界的细菌，不会大呼小叫。

肠道的树突状细胞也很特别

大量树突状细胞直接待在上皮细胞下面，将长触手从上皮细胞之间挤过去，直接伸入肠道黏液。这样，它们就能对不安分的调皮鬼，即想侵入体内的细菌，不断进行采样。

这里就埋藏着免疫学中的一大未解之谜，将来解开谜题的人定能获得诺贝尔奖：

树突状细胞怎么知道它采样的细菌是危险的病原体，还是无害的共生细菌？

目前我们还不知道答案；我们知道的是，采样是共生细菌时，树突状细胞会让肠道免疫系统保持冷静，不要为这些细菌携带的抗原而烦恼。

肠道还有特殊的B细胞，只生成大量的IgA

这些抗体特别适合在黏液中工作，简直就是为肠道的环境而设的：

这两点对肠道来说都很重要。

IgA还有别的长处：

它们有四只钳子，伸向两个相反的方向，这让它很擅长抓住两种不同的细菌，并把它们粘在一起。于是，大量IgA可以把无法反抗的细菌黏成大团，这些菌团会成为粪便的一部分，被排出体外。毕竟，粪便有三成多都是细菌，其中相当多的细菌是被IgA粘在一起的（让人担心的是，其中约一半的细菌在被排出时仍然是活菌）。

探索肠道免疫系统的守护之路

肠道免疫系统默默地守护着你，确保内部和外界的细菌不会作乱。有了这些机制和特殊细胞，免疫系统就保证了肠道黏液不会被野心太大的共生细菌所侵扰，同时自己也不会因过激而损伤身体，如此看来，肠道免疫系统可真是一支维和部队。

但要是有真正的敌人入侵，比如有致病菌经受住了胃酸的洗礼，存活到了肠道，这些机制就成了可怕的漏洞。此时，为了尽快捕获敌人，肠道有一种名为“派尔集合淋巴结”的特殊淋巴结，它们直接长在肠道上。

会有“微皱褶细胞”直接伸入肠壁，对免疫系统可能感兴趣的对象进行采样，某种意义上它们有点像电梯，装上乘客后会直接把它们送进派尔集合淋巴结，让适应性免疫细胞能检查肠道的各种情况。这样一来，肠道就相当于拥有了超快速的免疫筛查，可以持续地密切监测肠道的细菌组成。

抗生素耐药性是当下和未来几十年人类健康将面临的重要挑战之一。从2000年到2015年，抗菌药物的普及导致人类抗生素消耗量增加了约65%，2015年后这个数据还在增加。最明显的后果是抗生素耐药性的增多，这使得近年来常见的感染难以治疗。

最近，由于担心出现更难治疗的肠道感染和其他感染，以及耐药病原体可能传播给更脆弱的人群（如小孩和老人），人们对使用抗生素进行严格管理和开展精准用药算是迈开了第一步。

抗生素的使用经常产生脱靶效应，这意味着抗生素的使用浓度所引发的抗菌作用超出了消除影响病原菌的作用。下一代靶向测序已证明抗生素会导致肠道细菌生物量、分类多样性和功能多样性减少。

除了耐药性之外，抗生素未能清除感染的原因还有多种。感染灶中药物的药代动力学较差或生物膜（下期专门讲）等受保护的生态位中细菌的持续存在会导致治疗失败。

此外，在感染过程中，一些细菌（持续存在）可能会由于进入抗生素持久性状态而在药物治疗后达到致命的浓度。然后会引起长期和反复感染，导致最终治疗失败。

感染期间抗生素的持久性涉及持久性在宿主免疫反应和药物的联合作用下生存的能力。病原体已经进化出多种方式来击败宿主的免疫反应，并且它们的毒力因子已经被仔细研究了几十年。然而，细菌通过持久性抵抗抗生素暴露的能力仍然更加难以捉摸。

虽然抗生素暴露对病原体清除的正向影响有利于宿主健康，但抗生素暴露对肠道微生物组组成和功能的脱靶影响可能会对宿主健康产生有害或有益的影响，具体取决于初始成分和原生微生物群落的功能。

预测抗生素耐药性进化轨迹以及耐药风险的能力对于调整抗生素的给药方案以最大限度地延长其使用寿命具有重要价值。

本文将讨论抗生素持久性以及微生物持久性形成在感染中的重要性，了解肠道微生物群如何对抗生素扰动做出反应以及对特别人群的影响、影响抗生素暴露对微生物群影响的因素、抗生素引起的微生物群改变的潜在健康结果以及有可能改善这些问题的策略。

GollanB,etal.AnnuRevMicrobiol.2019

尽管这些测量对于区分允许细菌在实验室培养物中暴露于抗生素后存活的不同现象非常有价值，但它们在感染模型中的工作中难以进行。

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细菌的耐药性

当细菌能够在对同一物种的参考菌株致死的药物浓度下增殖时，细菌被认为对抗生素具有耐药性。

耐药性通常（但并非总是）特定于一种药物或一类药物，并且是由于非耐药亲本菌株的基因修饰（从头突变或通过水平基因转移获得）造成的。

遗传性状会代代相传

一旦获得，遗传性状就会代代相传。产生耐药性的主要原因是药物或药物靶点的输出或修改。在体外，可以通过测量增加的明显抑制细菌生长的药物的最低浓度。

群体的耐受性

抗生素持久性和表型耐药性代表了抗生素存活方面的异质行为。“持久性”与“耐药性”一词指的是两个不同的概念，它们被认为是有联系的，但又是不同的。因此，它们不能互换使用。

感染持续存在

据信，持续感染至少部分依赖于感染人群的耐受性（或药物冷漠）以及抗生素的持久性，但这种联系仍然很脆弱。迄今为止，抗生素持久性领域主要忽视了持久性细菌在宿主体内生存的能力。

抗生素持久性

药物暴露后的这种异质群体行为是由于细菌亚群（持续存在）通过生长停滞、暴露于对其余群体致命的浓度的抗生素而得以生存的能力。

由于持续者是非定植者，因此他们的存在不会影响整个种群的MIC。在种群水平上，这种现象在几代群体中都是稳定的，这表明种群内的所有细菌都具有持续存在的遗传装备。

MIC——明显抑制细菌生长的药物最低浓度

抗生素持久性与压力有关

抗生素持久性很大程度上是由“压力”引发的，最好在压力缓解后进行评估，以免与耐受现象混淆。

事实上，与耐受人群相反，持久人群携带着压力暴露的记忆。由于现象的异质性，通常可能需要允许单细胞分析的工具来获取有意义的信息。

持续者

持续者是抗生素持久性种群中的个体，当暴露于对其他种群中的亲属致命的浓度的抗生素时，它们能够通过生长停滞而生存。

表型耐药性是在药物暴露时可能发生的另一种异质行为，这是由于细菌亚群（耐药性）在抗生素浓度达到对其余菌群致命的情况下能够增殖的能力。

整个群体的最小抑制浓度与易感菌株相当

由于群体主要由易感细菌组成，因此整个群体的MIC（明显抑制细菌生长的药物最低浓度）与易感菌株的MIC相当。在种群水平上，这种现象在几代菌中都是稳定的，这表明种群中的所有细菌都具有抵抗力的遗传装备。

休眠

从体内感染模型中积累的新证据强调了持续感染者在持续感染中的重要性。持续感染者在感染复发中的潜在作用是对其进行研究的重要原因。

★开发研究持久性的技术

由于这种生理状态的短暂性和可逆性，以及相对稀有的残留物可以产生少量的生物材料，研究抗生素残留物具有挑战性。

长期以来，最常见的方法是从基因或环境角度操纵细菌种群，并测量其对持久性水平的影响。虽然这使得能够识别涉及调节群体中持续者水平的压力和途径，但近年来通过建立能够跟踪、收集和分析持续者的方法，取得了重要突破（下图）。

然而，微流体带来的对单个细菌的直接可视化和跟踪的能力受到可同时评估的细胞数量有限的阻碍。因此，流式细胞术提供了一种替代方法，允许以高通量方式进行单细胞分析，并通过荧光报告基因的发展，增强对感兴趣细胞进行分选的能力。

因此提出休眠（代谢活动的缺乏）对于进入持久性既不是必要的，也不是充分的。第一个开发荧光稀释技术来在单细胞水平上追踪细菌分裂的人。这种方法类似于免疫学家用来追踪T细胞增殖的羧基荧光素琥珀酰亚胺酯(CFSE)染色。

高通量下一代测序技术的兴起，随着生物信息学分析的改进和此类平台的可访问性的增加，也为持久化领域带来了视野。

最后，除了用于跟踪持久者的实验室技术之外，数学模型还允许对持久者行为进行计算机预测。例如，已经建立了一些模型来重点了解单细胞水平上持久物形成的分子机制。

许多病原菌在宿主组织内建立持续感染，避免被免疫系统和抗生素清除。细菌感染通常会导致宿主产生先天免疫反应，然后产生适应性免疫反应，这通常足以清除感染。然而，许多病原体已经进化出复杂的生存机制来逃避免疫反应并建立持续感染。

//急性结核感染

然而，分枝杆菌感染有时只能部分清除，并且10%的患者在其一生中会出现复发。复发不仅出现在结核病中。5%至10%的患者会出现伤寒复发。

//其他感染

尿路致病性大肠杆菌引起的尿路感染(UTI)后，20%至30%的女性会再次出现症状；许多其他细菌感染在治疗后往往会复发。

许多感染会反复发作

“复发”一词用于描述这样一种现象：最初感染的症状暂时消退，直到首次感染时未清除的细菌库重新激活。

有多种原因会导致感染反复发作，例如宿主易感性增加、其他慢性合并感染以及环境和生活方式因素。

较难确定是再次感染还是复发

长期以来，无法确定感染复发是再次感染还是复发。当初次感染完全清除后，个体出现新的感染时，就会发生再感染。

抗生素残留物研究中投入的许多努力都围绕着调查残留物形成的触发因素和途径。

持久性的形成是一种细菌应激反应

但一个总体观察结果是，持久性的形成是一种普遍的细菌应激反应。多种环境因素充当压力信号，促进持久者的产生。

此外，大多数已被确定参与持久物形成的分子途径都是应激反应元件。我们首先回顾了持续细胞形成的触发因素，然后回顾了持续细胞形成所涉及的分子途径和效应器（下图）。

抗生素持久性的触发因素、途径和效应器。持久性的外部触发因素以红色圆圈显示。应激反应途径为蓝色或绿色（已识别的效应器为橙色，受效应器影响的细胞成分为灰色）。

缩写：A—抗毒素；T—毒素。

抗药性的选择具有较大差异

此外，抗药性的选择过程将有很大差异，具体取决于药物浓度是否足够高以（a）阻止病原体生长（如果>MIC则致命选择，如果

在前一种情况下，在应用选择之前需要存在抗性突变体，富集率由群体中突变体的数量及其在特定抗生素浓度下的适应性决定。

然而，在最小抑制浓度选择过程中，可能会出现突变体，其富集率由群体中突变体的数量以及易感细胞和耐药细胞之间的适应度差异决定。因此，致死和非致死选择压力的出现率和选择的突变体类型有所不同。

高致死抗生素浓度

在高致死抗生素浓度下，在一个遗传事件中提供高水平耐药性的罕见的预先存在的大效应突变往往会被选择性富集（下图）。

非致死性抗生素浓度

相反，在非致死性抗生素浓度下，富集的突变体通常是由许多对耐药性影响较小的突变引起的（但它们组合起来可能会产生高水平的耐药性）。

重要的是，选择越弱（即易感细菌和耐药细菌之间的适应度差异越小），对于低适应度成本的突变体（上半部分）的富集就越强。

此外，由于在弱非致死选择压力下逐步选择连续的小效应突变，通过突变或水平基因转移获得抗性的概率增加的突变菌株得到富集。

注：矛盾的是，较弱的非致死选择可能比致死选择更富集有问题的突变体（高适应度菌株和突变体）。

许多触发因素似乎都会刺激持久性的形成，从饥饿或氧化应激等营养应激再到细胞外代谢信号。

几十年来，人们都知道抗生素的杀灭率取决于细菌的生长速度，而细菌的生长速度又取决于碳源的可用性，因此控制整个细菌群体的抗生素耐受性。

营养缺乏是持久性形成的诱因

此外，营养缺乏似乎是持久性形成的主要诱因之一。例如，氨基酸或氮饥饿会增加铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa）、变形链球菌（Streptococcusmutans）和大肠杆菌（Escherichiacoli）等不同物种中经抗生素治疗后存活下来的细菌数量。

!手术或抗生素治疗后患者的营养非常重要

这就涉及另外一个主题，就是手术或抗生素治疗后，患者的营养，尤其肠内营养的监测或补充非常重要。

还有充分的证据表明，细菌培养物在进入稳定期及以后往往会开始积累持续细胞，然后持续细胞的比例达到与生物膜中所见的水平一样高。事实上，研究表明，营养和氧气有限的生物膜中含有非常高比例的持久物。

除了饥饿造成的剧烈压力外，碳源的变化会破坏代谢通量（可被视为暂时饥饿），也会导致大肠杆菌的持续存在增加。

这种碳源转变伴随着严格反应关键介体四磷酸或五磷酸鸟苷[(p)ppGpp]水平的大幅增加，这可能是饮食模式改变或节食诱发的。

除了营养变化之外，氧化、酸性和渗透应激也被认为是持久物形成的触发因素。例如，用过氧化氢处理大肠杆菌培养物或通过向培养基中添加水杨酸盐产生活性氧会导致持久性细菌的增加。

吲哚促进持久细胞的形成

同样在大肠杆菌中，吲哚（一种色氨酸生物合成中间体，其产量因氧化应激而增加）被证明可以促进持久细胞的形成。

此外，无法合成海藻糖的大肠杆菌突变体产生的氧化应激与吲哚分泌增加和持久物形成同时发生。

暴露于吲哚的细菌上调了它们的oxyR调节子和噬菌体休克pspBC途径，并且这些途径的缺失降低了吲哚促进持久细胞形成的能力。

沙门氏菌也观察到对吲哚的类似反应，伴随着katG过氧化氢酶表达的增加，有趣的是，沙门氏菌不产生吲哚。然而，这可能有利于肠道中的沙门氏菌，肠道中的沙门氏菌在感知来自其他微生物群的吲哚时升高的氧化防御反应可能会保护其免受伴随局部炎症的氧化应激。

pH值变化和高渗透压也促进持久性形成

pH值变化和高渗透压是促进持久物形成的其他压力。此外，抗生素本身也可能引发持久性细菌的形成，例如在大肠杆菌或金黄色葡萄球菌中，其中用亚抑制浓度的各种抗生素进行预处理显著增加了残留物水平。

氧化应激和抗生素诱导细菌群体的持续存在

重要的是，暴露于逐渐增加的抗生素浓度的肺炎克雷伯菌（KlebsiellaPneumoniae）临床菌株显示出持续增加的水平，以及随后出现的耐药变异体。

同样，氧化应激和抗生素诱导的DNA损伤的结合已被证明可以诱导细菌群体的持久存在。总体而言，许多非生物胁迫导致持久细胞形成增加，大量研究充分支持了这一点，表明主要的细菌胁迫反应是这种表型的强有力的协调者。

当暴露于细菌分泌到周围环境中的细胞外代谢物时，也可以刺激持久细胞的形成。

细胞外代谢物也刺激持久细胞的形成

除了上面引用的吲哚的例子之外，能力刺激肽CSP（一种群体感应分子）被证明可以促进变形链球菌（Streptococcusmutans）持久细胞的形成。

这种群体感应分子似乎是一种中间体，向其他群体发出压力信号，以便其做出适当的压力反应，包括持久性形成。同样，一些假单胞菌群体感应分子不仅可以增加假单胞菌的存留细胞分数，还可以增加通常从囊性纤维化患者中分离出来的不动杆菌和伯克霍尔德氏菌的存留细胞分数。

因此，似乎不仅种内信号传导而且种间信号传导也可能促进持久物的形成。

这提出了一种可能性，即在受感染宿主中形成的细菌持续存在可能独特地适应了它们最初形成的触发因素，并且与从生长的细菌中分离出的细菌不同，后者通常使用单一应激因子来诱导细菌持久化状态。

宿主巨噬细胞诱导持久化

就沙门氏菌而言，它在宿主免疫骨髓细胞中存活，其持续水平在被小鼠巨噬细胞内化后急剧增加。

结核分枝杆菌持续细胞的形成也是由与宿主巨噬细胞的相互作用触发的。

鉴于刺激存留细胞形成的不同应激，看到相应的应激反应途径也在存留细胞形成中发挥作用也就不足为奇了，这可能会在细菌暴露于应激和最终导致长期生长停滞的分子效应物之间架起桥梁。

严格响应

由于饥饿是持久细胞形成的重要触发因素，因此对于严格反应和持久细胞之间的联系已经进行了大量的工作。

严格反应的关键介质是警报素(p)ppGpp，在营养饥饿时被激活。(p)ppGpp水平升高，与DksA协同作用，导致转录和翻译重排，使细菌能够适应稀缺资源。

当暴露于低pH值或氧化条件时，DksA会发生影响其调节功能的构象变化，因此，严格的反应不仅与饥饿有关，而且与氧化和pH应激因素有关。

影响(p)ppGpp合成或DksA的突变会显著降低革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌中的存留细胞分数。

SOS反应

SOS反应是一种DNA修复机制，在暴露于各种环境应激因素（氧化应激和抗生素暴露）时被激活，这些都是持久性的一般触发因素。

这些压力会造成损伤，产生单链DNA，而单链DNA又会被RecA蛋白识别。RecA随后激活LexA阻遏物的蛋白水解活性，最终导致细胞内的全局转录重排。去除这些主调节因子中的任何一个都会导致持续细胞的大量损失。

ATP水平下降

在大肠杆菌和金黄色葡萄球菌中，持久性与细胞内ATP下降有关。

在这两种生物体中，处于指数期但表现出稳定期标记表达的细胞富含持久细胞。此外，用砷酸盐（一种已知能降低ATP浓度的化合物）处理呈指数增长的细菌，会导致持续细胞的大幅增加。

因此，ATP水平的降低可能是大多数细菌过程（例如翻译）关闭的普遍模式，从而导致抗生素在休眠期间持续存在。

一般来说，暴露于抗生素通常会导致微生物群落结构、物种组成和代谢能力发生重要变化。

阿奇霉素是世界卫生组织消除沙眼和雅司病战略的重要组成部分。

雅司病是由雅司螺旋体引起的慢性接触性传染病，病原为雅司螺旋体，亦称纤细螺旋体。

五项随机对照试验研究了阿奇霉素预防性使用对普通人群肠道微生物群的影响。肠道微生物组的特征主要在于α多样性，它量化了单个微生物群中不同细菌类群的数量及其丰度的均匀性。

阿奇霉素治疗后微生物群α多样性下降

乌普萨拉弯曲菌（Campylobacterupsaliensis）在高收入环境中，特别是在农村儿童中，它是一种公认的食源性肠道病原体；而人弯曲杆菌(campylobacterhominis)与肠道炎症和菌血症有关。

三个国家的四项随机对照试验报告了短期使用的影响。与安慰剂相比，阿奇霉素治疗使微生物群α多样性降低高达32%。据报道，Akkermansiamuciniphila和Proteobacteria也有所减少。

注：后一组细菌包括常见的病原体，例如大肠杆菌和弯曲杆菌属。

FishbeinSRS,etal.NatRevMicrobiol.2023

总之，这些研究表明阿奇霉素引起的α多样性明显减少，同时肠杆菌科病原体也减少。

高脂饮食下进行抗生素治疗会引起病理性炎症

对高脂肪饮食的小鼠进行抗生素治疗会引起肠道黏膜的病理性炎症，并增加肠杆菌（Enterobacteriaceae）的水平。这些小鼠表现出炎症性肠病的免疫症状。

饮食和抗生素结合改变了微生物和宿主的代谢

从其他几项使用饮食和化学干预来模拟西式饮食影响的小鼠研究来看，很明显，饮食和抗生素的结合改变了微生物和宿主的代谢。

具体来说，在一个模型中，这种协同干预通过改变脂肪酸代谢释放了单糖和乙醇胺，最终增加了肠道沙门氏菌感染的易感性。

另外，饮食中多糖或微生物可及的碳水化合物水平的调节对抗生素治疗结果有很大影响。在没有纤维的情况下，使用传统微生物组或人源化微生物组的小鼠在环丙沙星治疗后α多样性恢复延迟。

含纤维饮食促进了丁酸水平的恢复

在人类实验中，在联合抗生素治疗期间，以杂食和纯素饮食喂养的志愿者，相对于那些不含纤维的液体饮食的志愿者，表现出了更快的微生物群恢复(通过α和β多样性来衡量)。

具体来说，含纤维饮食促进了粪便丁酸水平的快速恢复和具有独特氨基酸代谢的厚壁菌门的恢复。

抵抗组（resistome）是指存在于肠道微生物群中的抗生素抵抗基因的集合。抗生素对肠道抵抗组具有显著但高度可变的影响。

抗生素通常会增强肠道抵抗组

通过抗生素暴露对肠道抵抗组的改变可能引起微生物组中耐药病原体的病理性繁殖。值得注意的是，抗生素治疗最常见的结果是肠道微生物组中抵抗组负荷急剧增加（通过相对丰度的变化来衡量）。

这些研究揭示了抗生素诱导的抵抗组变化的一些一般模式。尽管增加了总抗性组负担，但抗生素可同时导致特异性的大量丧失和抗性组多样性的减少，这可能是由于分类损失。

水平基因转移促进抗性组富集

抗生素诱导的肠道抵抗组扩张也可能由ARG编码的MGEs驱动。

在短期内，抗生素治疗后抵抗组负担的增加主要是由染色体编码ARGs的富集(即耐药细菌谱系的扩大)驱动的。

抗生素可以增加肠道中mge编码的ARGs的丰度，并导致ARGs和MGEs在患者中更频繁和更广泛(涉及更多样化的分类群)的传播。

总体而言，在临床使用和环境抗生素暴露较高的人群中，ARGs水平转移率较高。

产时抗生素预防涉及使用广谱抗生素，这些抗生素可有效对抗最有可能引起高危母亲感染的微生物，主要是B族链球菌。

经过产时抗生素预防的婴儿微生物多样性降低

七项观察性研究和一项随机对照研究调查了抗生素预防与肠道微生物群之间的关联。经过产时抗生素预防治疗的母亲所生的婴儿在6-7天时的微生物群α多样性有所降低。

产时抗生素预防组以肠杆菌为主，双歧杆菌较少

一项前瞻性队列研究发现，产时抗生素预防组10日龄时放线菌门（包括双歧杆菌）的相对丰度显著减少，厚壁菌门（包括一些值得注意的致病菌群，如葡萄球菌、李斯特菌和链球菌）显著增加。

双歧杆菌是母乳喂养的婴儿肠道微生物群的重要成员，可以通过与其他重要肠道细菌（如乳杆菌）的共生交叉喂养相互作用来驱动微生物群的持续发育。

以下讨论抗生素类别、细菌进化枝、起始微生物群组成和长期微生物群组成。

√不同抗生素会影响对应的菌属丰度

此外，受影响的细菌属的数量在抗生素类别之间和内部都存在差异。

√抗生素的不同分类群具有特异性作用

培养实验证实了不同抗生素的这些分类群特异性作用。例如，甲硝唑强烈抑制拟杆菌属和双歧杆菌属的生长。在厌氧培养中，而氨苄青霉素显著减少拟杆菌属和产气荚膜梭菌的生长，但其对双歧杆菌属的影响取决于细菌的生长速度。

此外，氨基糖苷类和磺胺类药物对测试的细菌几乎没有影响。大环内酯类药物对所有测试的细菌种类均具有抑菌作用（但不会杀死），但对艰难梭菌没有影响。

注意：β-内酰胺的作用具有菌株特异性，并且因所使用的特定抗生素而异。

因此，抗生素对微生物群的影响取决于所使用的抗生素，以及细菌分支的反应以及反应方式。

然而，抑制对抗生素敏感的微生物可能会破坏定植抵抗力，并为机会致病菌打开生态位，增加宿主对抗生素后感染的易感性。另外，抗生素的使用也可以增加耐抗生素的共生细菌，这对宿主有潜在的好处。

影响这些效应的因素包括不同抗生素的药代动力学、不同细菌对每种抗生素的降解和耐药机制，这些降解和耐药机制对不主动执行这些功能的其他细菌的间接影响，以及特定耐药决定因素的局部或区域流行率。

考虑到抗生素作用因抗生素类别和细菌进化枝而异，微生物群的初始组成也可能决定抗生素的短期和长期作用。

√微生物群的初始组成会影响抗生素的作用

这些细菌的基线丰度可以识别使用抗生素后α多样性减少的参与者，准确度为70%。

√粘蛋白降解能力促进细菌在肠道繁殖

研究人员提出粘蛋白降解能力可能为这些细菌在肠道中重新繁殖提供了优势。此外，这些复杂碳水化合物的降解可能会产生次生代谢物，这些代谢物反过来又可以被其他细菌用作营养源以支持其再生。

无菌小鼠的证据支持了这一在人类身上的发现。两组均被富含普雷沃氏菌和粪杆菌或富含拟杆菌和副拟杆菌的人类粪便微生物群定植，并且两组均接受为期7天的阿莫西林克拉维酸治疗。

18天后，拟杆菌组的α-多样性对抗生素暴露更具弹性。然而，拟杆菌属的粘蛋白消化降解可以促进肠道感染，这已在艰难梭菌、啮齿类梭菌和鼠伤寒沙门氏菌中得到证实。

两项分析均使用了10个月期间纵向收集的成人数据，其中包括两个为期5天的环丙沙星疗程。

拟杆菌属中的一个细菌亚群在两周内以相同或更高的相对丰度建立了新的平衡。然而，其他细菌如毛螺菌科(Lachnospiraceae)和一部分细菌在治疗期间有所增加，并需要42天才能恢复到使用抗生素前的水平。

相比之下，瘤胃球菌科的一组细菌在一次治疗后减少到检测不到的水平，十个月后仍未恢复。该综述发现细菌进化枝的特异性决定了抗生素对微生物群的影响。

√更复杂的微生物群可以减轻抗生素暴露的影响

在一项这样的实验中，两组小鼠被分配到无特定病原体的条件或暴露于土壤的一般动物条件下，并且均接受为期两周的万古霉素和链霉素治疗。

暴露于土壤的小鼠在治疗后表现出更大的α多样性和稳定性，并且在停用抗生素后更快地恢复治疗前的α多样性。这些研究表明，更受控制的外源细菌，例如复杂的益生菌混合物，可以减轻抗生素暴露对微生物组的影响。

√抗生素暴露使婴儿α多样性降低

抗生素暴露的长期影响也在婴儿中进行了研究。α-多样性降低与出生后立即治疗有关，但在产后第一年恢复。α-多样性的减少是由于毛螺菌科和肠杆菌科被抑制所致。

尽管微生物群α多样性在一岁时基本上恢复，但由于新生儿接触抗生素而导致这些早期定植菌减少对宿主健康的影响需要仔细调查。

此外，还发现部分细菌菌株只在肠道定殖一次。这些菌株通过接触抗生素而被消除，但在未经治疗的婴儿中仍然存在。相比之下，其他菌株在随访期间多次在肠道重新定殖。这些菌株更有可能在暴露和未暴露的婴儿中持续存在，这为以下观点提供了进一步的支持：再定殖是使用抗生素后微生物群恢复的驱动力。

★评估菌群经过抗生素治疗恢复原有结构的能力

根据菌群的基本构成，尤其是底层代谢黏蛋白以及短链脂肪酸的菌构成情况，可以评估菌群在经过抗生素治疗后恢复原有菌群结构的能力。

该恢复能力越强菌群结构较难通过抗生素改变，越弱则易受抗生素影响，导致后续菌群构成发生较大变化。该指标可以为菌群的抗生素干预选择和菌群重建提供参考。

抗生素耐药是指病原体（细菌、病毒、真菌等）不能被抗生素及其他抗感染药物有效杀死的抵御能力。由于存在抗生素滥用的情况，导致环境中许多细菌尤其是病原菌产生对特定抗生素类型的耐药性。通过对大量抗生素耐药菌基因组和耐药基因的分析，结合肠道菌群测序数据，报告中评估了肠道菌群对主要抗生素类型可能存在的耐药风险。

注意：仅作为风险提示和参考，并不直接对应抗生素耐药，具体用药和耐药检测请谨遵医嘱和进行耐药检测。

<来自：谷禾健康肠道菌群检测数据库>

总而言之，这些分析表明，微生物群从抗生素暴露中恢复可能取决于所使用的抗生素、初始微生物群组成以及受药物影响的特定细菌分类群。

此外，纵向观察研究提供了额外的证据，表明肠道的重新定植可能在抗生素暴露后微生物组的恢复中发挥关键作用。然而，还需要更多的研究来检验这几项研究提出的具体假设。

值得注意的是，仅恢复可能无法保护宿主免受抗生素扰动对微生物组的潜在长期影响。

流行病学研究已确定抗生素使用与肥胖、哮喘，过敏特应性和结直肠癌以及其他健康疾病之间存在关联。抗生素对肠道微生物组的破坏已被认为是这些关联背后的重要机制。

50%或更多中低收入国家的婴儿在3个月大时携带至少一种肠道病原体，并在24个月大时经历至少一次腹泻发作。

中度至重度腹泻的最常见原因是病毒（轮状病毒、沙波病毒、诺如病毒）或细菌（大肠杆菌致病型、志贺氏菌、弯曲杆菌属）感染。

特定病原体的流行情况因国家而异。死亡率和严重腹泻发作也因国家和病原体而异。

抗生素降低了腹泻和痢疾导致的死亡率

抗生素的广泛目标是减轻病原菌对宿主健康的负担和影响。使用阿奇霉素进行的随机对照试验结果表明，对弯曲杆菌属具有抑制作用。促炎微生物组代谢途径可能部分解释了在这些环境中观察到的腹泻和痢疾导致的儿童死亡率持续下降。

抗生素也会扰乱肠道微生物群促进肠道感染

抗生素扰乱肠道微生物组后可促进肠道感染，这一点已在艰难梭菌、啮齿类梭菌和鼠伤寒沙门氏菌中得到证实。

或者，用抗生素扰乱肠道微生物群已被证明可以延迟轮状病毒感染并预防小鼠的诺如病毒感染。

抗生素促进营养不良儿童的体重增加

相比之下，抗生素可以促进营养不良儿童的体重增加，尽管其影响是异质的，并且可能是由抗生素类别以及不同人群中生长限制性合并症（例如艾滋病毒和严重急性营养不良）的不同患病率驱动的。

微生物组组成对体重增加的因果影响也已在无菌小鼠中得到证实。

如果不清楚微生物群组成变化与健康结果之间的因果机制，微生物群组成通常被定义为“生态失调”，这是基于与疾病相对于健康对照的关联。

抗生素导致α多样性下降增加肥胖风险

相比之下，在纯母乳喂养的婴儿中，肠道微生物组以双歧杆菌为主。由于母乳中存在高浓度的寡糖，导致与混合或配方奶喂养的婴儿相比，α多样性较低。

新生儿抗生素暴露于儿童生长有关

最近的一项针对小鼠的研究表明，出生时注射的低剂量青霉素会导致肥胖增加，并加剧高脂肪饮食对体重增加的影响。生长表型是在无菌接种抗生素处理小鼠的粪便微生物群时诱导的，表明改变的微生物群起着因果作用。

然而，还需要更多的研究来表征和确认促进从抗生素暴露中恢复的微生物组的成分，以及健康新陈代谢可能需要的成分，并将这些转化为人类健康。

较早和更频繁的抗生素处方也与儿童哮喘风险增加有关。较低的肠道微生物群α多样性与婴儿期和儿童期的湿疹和过敏有关。

婴儿抗生素使用与儿童哮喘风险存在联系

母亲使用抗生素会影响婴儿微生物的早期定植

尽管整个婴儿期的肠道微生物组存在巨大的变异性，但婴儿期微生物组的有意义的一部分是在出生后立即从母体肠道获得的，并保留长达3年。因此，母亲接触抗生素也可能会改变分娩过程中微生物物种向婴儿的传播，并影响早期定植。

影响新生儿微生物组组成的抗生素暴露可能会对儿童发育产生长期影响。几项使用动物模型的研究表明，新生儿期对于免疫系统的成熟至关重要，这一过程依赖于新生儿肠道微生物组的定植，并且会受到抗生素消融的干扰。

抗生素在治疗细菌感染和减少疾病传播方面起着积极的作用。然而，滥用和不适当使用抗生素可能导致细菌耐药性的增加，并对肠道微生物群产生负面影响。

因此，我们应该合理使用抗生素，遵循医生的建议，并在使用抗生素期间维护肠道健康。谨慎使用抗生素有助于最大限度地减少负面影响，确保抗生素继续为我们的健康服务。

人们提出了一些有前景的方法来减轻抗生素使用对微生物组的影响。

共同施用益生元以促进共生细菌的生长就是这样的策略之一。在婴儿中，母乳富含复杂的低聚糖，可作为双歧杆菌生长的底物，并促进其他物种的交叉喂养。

在一个观察队列中，母乳喂养与产时抗生素预防暴露婴儿微生物组α多样性的更快恢复有关。母乳喂养的好处也可能超出其益生元含量。

儿童益生元和抗生素联合给药使有益菌丰度升高

在儿童中，乳果糖与阿奇霉素的联合给药有助于恢复乳果糖的相对丰度。治疗后18天内，乳杆菌属(Lactobacillus)、肠球菌（Enterococcus）、Anaerostipes、经黏液真杆菌属（Blautia）和罗氏菌属(Roseburia)出现增加，而单独使用阿奇霉素可导致治疗后60天内促炎性链球菌的丰度增加。

成人联合使用益生菌和抗生素可减轻耐药性

在成人中联合使用益生菌和抗生素也显示出一定的潜力，可以减轻耐药性遗传决定因素的抗生素选择。

然而，口服益生菌在肠道的成功定植表现出因人、肠道区域和益生菌菌株而异的相当大的变异性，这可以通过宿主和本土微生物组特征来解释。

此外，益生菌菌株中缺乏对所施用抗生素的耐药性可能会加剧微生物组中抗生素耐药性的选择，进一步限制了益生菌的潜在保护作用。

注：使用抗生素给药前收集的自备健康粪便样本进行粪便微生物群移植可能是恢复微生物组的更有效方法，尽管这对于中低收入国家来说可能不太实用。

另一种策略涉及使用抗生素药物组合来实现比单一抗生素治疗更有针对性的物种特异性效果。

红霉素对肠道共生细菌具有强抑制作用

抗凝药物双香豆素和两种非甾体类抗炎药物托芬那酸和二氟尼柳成为红霉素对肠道共生细菌（例如普通拟杆菌和均匀拟杆菌）作用的强抑制剂。

然而，红霉素对致病菌（例如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和屎肠球菌）没有显著影响。

药物组合具有物种特异性效应

另一项研究分析了近3000种抗生素、药物和食品添加剂的组合，以确定可以减轻对微生物群的附带影响而不减少对病原体影响的候选化合物。超过70%的药物组合具有狭窄的物种特异性效应，20%显示出菌株特异性效应。

另一种方法是确定窄谱抗生素替代品，尽可能选择狭谱抗生素，这些抗生素只对特定类型的细菌有效，而不是广谱抗生素，后者会杀死更多的细菌，包括有益菌。

对病原菌有很强的抑制作用，对共生菌没有抑制

乳青霉素是一种由加氏乳杆菌编码的硫肽，对金黄色葡萄球菌和阴道加德纳菌等常见病原体具有很强的抑制活性，但对共生菌没有抑制作用。

苏云金素是另一种已被鉴定的抗菌素，由苏云金芽孢杆菌(Bacillusthuringiensis)产生。它已被证明可以有效对抗艰难梭菌，而不影响人类结肠的粪便培养系统中的微生物群组成。

开发此类干预措施需要更深入地了解与抗生素结合产生健康益处或不良副作用的机制，以便窄谱替代品能够实现预期结果，同时最大限度地减少不必要的风险。

最后，环境中可能还存在重要的微生物成分，有助于防止生态失调或在关键发育时期恢复肠道微生物组的生理重要子集。识别这些成分可以指导缓解干预措施的开发和测试。

有令人信服的证据表明，即使不存在抗生素耐药性，感染也很难治疗。几项依赖于对患者分离株进行深度基因组测序的纵向研究表明，这些持续性感染的复发与宿主体内细菌库的维持有关，这些细菌在免疫防御和抗生素的联合作用下幸存下来。

用于追踪动物和细胞感染模型中细菌的细菌生长停滞报告者已经证明，尽管接受抗生素治疗，但在持续感染部位仍存在不增殖或缓慢增殖的细菌。过去几年，追踪和分析稀有非生长细菌的尖端技术的发展极大地促进了抗生素持久性的研究。在这方面，这个领域正在不断发展。

总结如下：

2.药物暴露后的这种异质群体行为是由于细菌亚群（持续存在）通过生长停滞、暴露于对其余群体致命的浓度的抗生素而得以生存的能力。

3.许多病原菌在宿主组织内建立持续感染，避免被免疫系统和抗生素清除。细菌感染通常会导致宿主产生先天免疫反应，然后产生适应性免疫反应，这通常足以清除感染。然而，许多病原体已经进化出复杂的生存机制来逃避免疫反应并建立持续感染。

4.有多种原因会导致感染反复发作，例如宿主易感性增加、其他慢性合并感染以及环境和生活方式因素。长期以来，无法确定感染复发是再次感染还是复发。

5.持久性的形成是一种普遍的细菌应激反应。多种环境因素充当压力信号，促进持久者的产生。许多触发因素似乎都会刺激持久细胞的形成，从饥饿或氧化应激等营养应激到细胞外代谢信号。

7.不同的抗生素对不同细菌菌属影响不同，肠道内菌群结构的恢复与抗生素的使用和患者基线菌群有关。

9.未来可以发展更综合的预防措施，例如，乳青霉素是一种由加氏乳杆菌编码的硫肽，对金黄色葡萄球菌和阴道加德纳菌等常见病原体具有很强的抑制活性，但对共生菌没有抑制作用。

抗生素对微生物组及对人体健康的影响

抗生素对肠道微生物群的不同影响

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细菌感染和抗生素使用

细菌的天敌抗生素，如何用好这把救命的双刃剑？

掠食性细菌作为活的抗生素对抗感染

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肠道微生物群与人类宿主共同进化，对于我们的消化、代谢、神经、免疫等系统具有重要贡献，影响着人类身体和心理健康。

肠道微生物群从出生时就开始形成。生命早期的多种因素，如分娩方式、婴儿喂养方式以及母体微生物群等，都会影响肠道微生物群的初期定植。早期微生物群的组成和功能可能对宿主长期健康产生影响。

人类肠道中有高度多样的微生物群落，最显著的变化与工业化水平有关。

城市化、西方化的生活方式与细菌多样性减少、本地菌群（如普雷沃氏菌）和纤维降解功能丧失有关。这些差异可能导致非传染性免疫、代谢和神经系统疾病的发病率增加。

人类迁移可以揭示肠道微生物群在不同生活方式下对健康的影响。

这些信息的重要性在于，健康的或不健康的肠道微生物群不能简单适用于所有人，而应当根据特定的微生物组特征来设计适应各种人类群体的菌群失调策略。进一步了解和应对微生物组变化的探索，将成为未来疾病预防和治疗的重要方向。

通过研究微生物群落的组成，我们可以更好地了解微生物组的形成过程。这里面我们来了解几个概念：

微生物传播、环境选择、生态漂移

微生物物种在不同地点之间的传播能力，解释了微生物在人类和身体部位之间的垂直和水平传播。

另一种机制被称为环境选择，解释了微生物群落之间的适应度差异或基于生态位的相互作用，这有利于某些物种在特定环境中生存。例如，双歧杆菌属（Bifidobacterium）具有代谢母乳的能力，因此在婴儿的肠道中非常常见。

生态漂移是指人类微生物组中微生物物种丰度的随机变化。生态漂移可以减少群落内殖民化和竞争互动的作用，增加群落之间的差异。

注：扩散和环境选择在生态选择和形成微生物相互作用中发挥着更强的作用，克服了人类肠道微生物组中生态漂移的影响。

微生物之间的相互作用影响肠道微生物组的组成

有些微生物物种依赖于与其他物种的共生或互利关系。例如：

这表明在肠道微生物组中存在着合作和竞争的相互作用。

真菌在微生物组成和共生中起着重要作用

肠道中的原生动物捕食细菌

肠道中的原生动物与细菌多样性和群落组成变化有关，这表明原生动物可能通过捕食细菌产生自上而下的影响，从而增加细菌多样性。

瘤胃球菌属——消化降解关键菌？炎症标志菌？

这些研究结果强调了理解控制肠道微生物组成的生态过程和相互作用的重要性，因为我们的饮食习惯、生活方式、社会地理和其他环境因素会影响人体肠道微生物组。

宿主遗传学影响特定肠道微生物类群的丰度

家庭成员拥有相似的肠道微生物组，特别是，基因相同的双胞胎表现出最高水平的相似性。为了研究宿主遗传学对肠道微生物群落的影响，研究人员分析了来自以下群体的单卵和双卵双胞胎的几个粪便样本数据集：

i）TwinsUK群体，由977个个体组成的数据集，包括1081个单卵和二卵双胞胎、具有未知结合度的双胞胎和无关个体的粪便样本

ii）Yatsunenko数据集，包括来自委内瑞拉亚马逊地区的531名美洲印第安人、马拉维农村社区居民和美国大都市地区居民的粪便样本

iii）密苏里双胞胎数据集，包括54对双胞胎

这些研究表明：宿主遗传学影响特定肠道微生物类群的丰度。

宿主遗传学的影响因类群和种群而异，例如，Christensenellaceae是TwinsUK和Yatsunenko种群中最具遗传性的细菌科，瘤胃球菌科和毛螺菌科是TwinsUK和密苏里种群中最具有遗传性的操作分类学单元。

宿主环境超过了宿主基因对肠道微生物组成的影响

基因&肠道菌群&症状或饮食方式

其他发现包括：

ii）PLD1基因和Akkermansia，其与降低肥胖风险有关；

iii）ABO血型基因和乳杆菌。

基因拷贝数的变化也与人类微生物组成有关。已知在富含淀粉的饮食人群中，负责消化过程中可消化淀粉水解的淀粉酶基因AMY1的拷贝数更高。AMY1拷贝数还与普雷沃氏菌、卟啉单胞菌、瘤胃球菌科分类群的增加有关，所有这些都可以降解耐膳食淀粉，AMY1的低拷贝数可能导致未消化的淀粉到达大肠，增加下肠道的简单淀粉发酵，并调节肠道微生物群落。

分析和制定标准化方法的重要性，尤其是在处理地理或种族分布的乳糖不耐受等特征时。值得注意的是，组成肠道微生物组的大多数微生物物种似乎不受宿主基因的影响，这表明它们大多是环境获得的。

doi.org/10.1016/j.molmed.2023.07.002

人类历史上的生活方式转变伴随着饮食、社会人口特征以及其他环境和文化因素的变化，这些因素反映在人类群体中肠道微生物多样性和组成的显著变化中。

城市环境的饮食、生活方式

如今，世界上一半以上的人口生活在城市环境中，据估计，到2050年，这一比例将增至约70%。向城市生活方式的转变带来了膳食蛋白质和脂肪摄入的增加，以及卫生条件的变化和药物负担的增加。相比之下，目前的现代狩猎采集人群以淀粉为基础，纤维摄入量要高得多，并且经常被真正的胃肠道病原体或寄生虫定植。

人类肠道微生物群随着对这些饮食变化的反应和对宿主代谢需求的适应而发生了变化。

狩猎采集者的肠道菌群

例如，一组与西方生活方式接触有限的南美洲亚诺马米狩猎采集者的肠道微生物组在其他研究人群中显示出组成和功能多样性较高。

哈扎狩猎采集者的微生物多样性也高于西方城市人口。它们独特的肠道微生物组成，包括参与支链氨基酸和广谱碳水化合物代谢的基因，表明它们适应了饮食习惯和传统的觅食生活方式。狩猎采集群体表现出更高丰度的梭状芽孢杆菌、变形杆菌、螺旋体和其他与纤维降解有关的分类群，如丁酸弧菌、乳杆菌、普雷沃氏菌、瘤胃杆菌、琥珀酸弧菌和密螺旋体，以及氨基酸、毒力和维生素代谢功能。

认识变形菌门，变形菌门扩张的原因和健康风险

工业化城市人群的肠道菌群

工业化城市人群的特点是以拟杆菌属、双歧杆菌属、厚壁菌门成员和将纤维发酵成短链脂肪酸的细菌为主，包括Blautia和Faecalibacterium。工业化还与更高的水平基因转移率和抗生素抗性基因的增加以及碳水化合物和外源代谢的预测代谢途径有关，这表明城市化导致了许多微生物功能和性状的消失和替代。

偏远、非工业化地区介于狩猎采集和西方生活方式之间

从生态学的角度来看，狩猎采集者的生活习惯以及这些种群与环境的接触有利于更高的微生物传播率，这是一种受西方生活方式限制的机制。微生物之间对生态位空间的竞争性相互作用也通过选择使宿主能够降解新底物的特殊类群来塑造肠道微生物多样性。其他在偏远、非工业化地区从事自给农业的非游牧传统社会，如非洲的农业学家班图人，表现出与坦桑尼亚的哈扎人相似的饮食习惯，在狩猎采集和西方生活方式之间，微生物α多样性和丰富性处于中间状态。

社会经济地位显著影响健康差异，包括肠道菌群

除了与偏远或农村地区传统生活方式的差距拉开之外，人口的社会经济地位（SES）也会显著影响健康差异和不平等，推动各种因素当然也会影响微生物组的组成。其中包括食物供应和营养状况、体育活动、饮用水、空气污染、卫生和药物、寄生虫、分娩和婴儿喂养法。

影响婴儿肠道微生物组的因素

通过影响拓荒者和早期殖民者，对该生态系统产生了重要的生态影响。与母乳喂养的婴儿相比，配方奶粉喂养加速了婴儿肠道微生物组的成熟，剖腹产分娩和围产期抗生素暴露是关键因素，它们会在出生时中断初级微生物的继承和定植。

由于社会经济和文化因素，全球剖腹产出生率估计将从2018年的21.1%增加到2030年的28.5%，其中近80%的病例发生在中低收入国家。

围产期和婴儿微生物组的改变导致双歧杆菌减少、病原体增加和微生物组成熟加速，这可能导致肠道微生物失衡（微生态失调），从而导致随后的疾病，如哮喘、过敏和1型糖尿病。

微生物群在婴儿健康中的作用：从早期到成年

社会经济地位通过饮食影响菌群

肠道重要基石菌属——普雷沃氏菌属Prevotella

肠道真菌群的差异也与生活方式、社会人口和环境因素有关

这些差异从早期就可以识别，例如真菌属曲霉属和毕赤酵母属与念珠菌属和马拉色菌属在非工业化和工业化城市人群中的优势。先前的研究也表明，原生芽囊虫在非工业化城市人群的微生物群中更为丰富。

此外，城市生活方式与个体间和个体内古菌多样性以及古菌与细菌比率的降低有关。农村的饮食习惯与史密斯分枝杆菌数量的增加有关，史密斯分枝杆菌是一种在农村人群中更常见的古菌。

肠道病毒群之间的个体差异增加

在其中一项研究中，从中国两个地区（香港和云南）的城市和农村地区收集了来自六个不同种族（白人、傣族、汉族、哈尼族、苗族和藏族）的930名健康成年人的粪便DNA病毒群。他们的研究结果表明，肠道病毒组α的多样性在不同种族之间存在显著差异。与云南居民相比，香港居民的肠道病毒组含有更多的微小病毒科噬菌体，而较少的Myoviridae、Podoviridae和Siphoviridae噬菌体。在所有城市居民中富集的病毒在汉族、苗族和藏族城市居民中也比农村居民更丰富，而在傣族和哈尼族城市居民中比农村居民不那么丰富。

对非细菌微生物在人类肠道微生物组生态学中的作用的探索才刚刚开始，但新出现的证据表明，它可以极大地塑造细菌群落。因此，非细菌微生物很可能有助于解释人类种群之间的组成和功能微生物组差异。最近的报告也将真菌在疾病发病机制中与已知的微生物组贡献联系起来，包括癌症和IBD，这表明人类社会中非细菌微生物的差异应纳入微生物组和宿主疾病范式。

人类对几个分类群的丰度和存在与否进行了显著的选择。一项针对新加坡106名婴儿在出生前两年的多民族人群的纵向队列研究报告称，从三个月大开始，在给婴儿介绍固体食物之前，种族对个体间微生物组差异的显著影响。

在本研究的三个种族（中国人、印度人和马来人）中，印度婴儿的双歧杆菌属和乳酸杆菌属丰度较高。相比之下，中国婴儿的阿克曼菌属和拟杆菌属的丰度更高。这些发现受到母亲饮食摄入缺乏和母乳成分信息的限制，这些信息可以解释研究人群之间的种族差异。

肠道核心菌属——双歧杆菌，你最好拥有它

另一项比较阿姆斯特丹六个不同种族2084人微生物组成的研究表明，某些肠道微生物类群在不同种族之间存在差异。例如，拟杆菌在苏里南更为丰富，在荷兰的梭状芽孢杆菌和在加纳人、摩洛哥人和土耳其人的普雷沃特拉属更为丰富。荷兰和南亚苏里南的参与者分别表现出最高和最低的微生物α多样性。

种族与相似起源的人群的基因模式之间的联系

种族是人类社会健康差异的一个重要决定因素，可能会导致种族对肠道菌群多样性和组成的影响

例如，在一项针对80名生活在英国的黑人和白人女性的研究中，双歧杆菌在白人女性中更为丰富，这一发现与压力增加有关。相比之下，尽管饮食习惯没有显著差异，但黑人女性的微生物β多样性和拟杆菌属丰度更高。

结直肠癌防治新策略——微生物群

从出生到成年，地理位置一直被认为是与微生物组成变化有关的因素。然而，很难将其影响与宿主的特定特征和当地环境因素脱钩。

一项研究比较了20个不同变量（包括人口统计、生活方式和饮食）对中国63个城市8个民族2678人肠道微生物组成的影响。这一比较表明，生活在同一地理位置的汉族和其他不同少数民族（白族、回族、苗族、蒙古族、纳西族、藏族和维吾尔族）具有相似的肠道微生物组成，这与其他城市的群体不同。虽然地理位置是个体间微生物组成变化的最强驱动因素，但作者将这一发现与生活方式和饮食等其他变量联系起来。

环境可以影响与遗传和种族有关的人类微生物群落的形成

地理位置对肠道微生物组组成的作用也可以从人类迁移的角度进行研究

根据《世界移民报告》，自1970年以来，移民人数增加了三倍多。2020年，全球约有2.81亿国际移民，这意味着每30人中就有一人生活在出生国以外的国家。近几十年来，由于冲突、战争和侵犯人权而被迫流离失所的人数也有所增加。截至2022年5月，联合国难民事务高级专员报告称，全球有1亿被迫旅行者和难民。

旅行和移民会改变食物供应、饮食习惯、生活方式、抗生素和抗寄生虫药物的使用、饮用水、文化和社会经济条件、心理创伤和压力、获得医疗服务的机会、气候、空气污染、环境过敏原等。

移民对藏族肠道菌群影响：微生物群的恢复力

一项研究评估了移民对30名移民咸阳的藏族妇女的影响。西藏人的微生物群与汉族人不同，这可能是由于两个群体在环境、文化、饮食和基因构成方面存在巨大差异。这项研究调查了从迁移到10个月后的微生物组，发现尽管他们的饮食发生了变化，但迁移对肠道微生物多样性、组成和基因途径没有显著影响，这表明微生物组对这些变化有较高的恢复能力。

爱尔兰旅行者饮食接近西方化，肠道菌群仍然保持着类似非工业化群体的特征

第二项研究评估了爱尔兰旅行者的微生物组，爱尔兰流浪者是爱尔兰本土的少数民族。虽然与其他欧洲游牧民族相比，他们在基因上更像爱尔兰人，但他们作为一个独特的民族生活，拥有自己的游牧文化和语言。然而，爱尔兰政府的持续压力导致2022年立法限制他们获得土地临时生活，并强制停止他们的游牧生活。

这项研究比较了118名爱尔兰旅行者的肠道微生物组，他们在游牧生活中长大，但现在永久居住在科克附近，而非爱尔兰旅行者则生活在同一地理位置。两组之间存在重要的微生物组差异，爱尔兰游民的微生物组类似于非工业化的微生物组，但主要是那些留在原地的游民（与居住在社会住房中的游民相比），有更多的兄弟姐妹，并且与动物生活在一起。

虽然是横断面的，但这项研究揭示了从小生活方式的改变，特别是与家庭条件有关的生活方式的变化，对肠道微生物组的影响。重要的是，爱尔兰旅行者的饮食转变为类似西方的饮食，但他们的微生物组仍然更接近非工业化成分。

移民的生活方式对微生物组有何影响？

专注于人类迁移模式的微生物组研究也表明，更高程度地采用新的生活方式和随后的微生物组变化可能会导致适应不良的健康后果。

移民定居后微生物多样性和功能丧失，肥胖风险增加

另一项研究检查了514名苗族和克伦族个体（包括来自泰国的第一代和第二代移民）以及19名移居美国前后的克伦族个体的肠道微生物组。移民在美国定居后，经历了微生物多样性和功能的丧失，以及微生物组成的变化。

研究还表明，一些微生物类群的共存可能解释了个体肠道微生物分类组成与环境因素的关系，如暴露于美国、饮食和肥胖。这些研究提供了证据，证明新移民获得的生活方式后肠道微生物的变化可能会加剧已知风险因素（即西方饮食）对肥胖的有害影响。

从生态学的角度来看，普雷沃氏菌等主要本土物种的丧失可能会导致人类肠道微生物群的广泛组成和功能差异，从而降低生态系统对干扰的抵御能力。当这种情况发生在生命早期，宿主发育途径更容易接受微生物组信号时，这种微生态失调可能会对宿主发育稳态造成更严重的损害，从而增加免疫和代谢性慢性疾病的风险。

基于人群的微生物组研究为微生物群落如何适应人类生活方式和遗传因素的梯度提供了一个窗口。从这些研究中，生活方式和饮食因素成为塑造肠道微生物群落的最具影响力的变量，尽管宿主基因和地理位置也发挥着重要作用。这些发现有力地证明了健康或失调肠道微生物群的普遍规模。

需要进行更多的微生物组研究，以特定人群的方式进一步调查人类微生物组组成的变化，特别是关于疾病的微生物组特征和研究不足人群中基于微生物组的治疗。这对于设计临床策略，预防或治疗世界不同地区的传染病和非传染病至关重要。

到目前为止，研究工作主要局限于更富裕的国家，忽略了社会不平等在人类微生物组中的大部分作用。将这项研究扩大到更大规模的人群的初步努力表明，工业化的城市生活方式和西方饮食与个体间细菌多样性的增加和个体内细菌多样性下降有关。换句话说，城市肠道微生物群更加个体化，每个宿主的物种数量减少。了解和解释这些差异对于定义每个群体的微生态失调和基于微生物组的诊断以及群体内的个性化药物至关重要。

将生态学理论与人类微生物组研究相结合，可以帮助人们了解更多关于早期微生物建立、对扰动的恢复力和功能多样性的生态驱动因素。通过观察早期生态系统建立过程中的微生物-微生物相互作用、人类迁徙研究中观察到的物种的损失和入侵，以及人们对非细菌微生物（古细菌组、病毒组和真菌生物组）的作用，可以更好地了解微生态失调的发展和解决。了解微生物变异的驱动因素对微生物共存的影响，可以为未来的微生物研究和治疗提供深刻的见解。

ParizadehM,ArrietaMC.Theglobalhumangutmicrobiome:genes,lifestyles,anddiet.TrendsMolMed.2023Jul27:S1471-4914(23)00152-1.doi:10.1016/j.molmed.2023.07.002.Epubaheadofprint.PMID:37516570.

最近有客户在拿到科研报告分析结果的时候问：

“在同样的数据分析流程情况下，为什么我拿到的分析结果提取不出什么有价值的结果，而别人有着类似的项目课题，样本类型也相似，却可以拿到全面的差异分析结果，想要提取的信息一目了然？”

★项目设计和入组标准以及采样至关重要

微生物组研究涉及到生活的方方面面，从环境微生物检测，到人体疾病与微生物群的关系，再到药物与食品营养干预等，以及菌群的发酵产物等。一项好的研究一定离不开前期的项目主题优化以及合理的采样方案。

项目分析主要是依托高通量测序获取的数据和特定数据库对样本数据进行归类，识别，统计检验分析，以及差异化寻找和可视化展示，来获取全面的数据信息。

最终拿到科研分析报告结果，PDF结果报告也好，在线或平台呈现展示也好，是对结果的排列，展示和解读说明等。

个别研究者拿到结果报告后，发现结果不理想，分组没有代表性，组内差异较大，当这个时候发现前期研究不明确，或者取样不具有代表性等问题，想通过后期科研分析的手段进行补救，根据我们多年的分析经验来看，在这种情况下只能进行一定范围内的微调，差异结果大局已定。

如果想得到优质的差异分析结果靠后期数据分析筛选修改很难达到要求。这个时候如果想再次优化课题，重新取样，项目周期会延长，因此，本文就前期实验方案设计和取样环节进行详细描述和讨论，便于科研工作者获得更优质的实验结果。

一套完整的扩增子和宏基因组测序流程包括：

2.样本的采集，归纳，保存和运输

3.预期实验结果计划，分析统计方法选择

4.样本提取，实验，上机测序的选择

5.数据下机，分析，与结果的呈现

一般测序公司拿到样本以后先进行样本状态查验以及样本信息核对，核对没问题后会尽快开展实验环节，包括提取，建库，上机，可以通过标准化流程减少实验误差，统一规范操作步骤；而数据分析也是通过标准的SOP分析流程拿到完整的数据分析结果，分析中分析人员可能会根据数据尝试寻找最适配的分析方法，或者增加图表展示的内容和呈现形式，以辅助客户拿到最能反映研究结果的图表。

唯有前两项主题设计与采样环节的不确定性因素较大，需要客户提前设计准备充分，同时也决定了未来数据分析结果的好坏。

实验设计就是为整个课题设定一个总的大纲，确立总的研究方向和目的；取样环节是未来能否将实验方案具体实现的关键。客户提前做好科研课题开题前这两项工作，更有利于后续测序分析的开展。

微生物组最常见的研究方法之一是高通量测序，其原理是基于微生物基因组的特异性序列（细菌16SrDNA，真菌的ITS或宏基因组DNA），进行测序和分类，分析在特定的环境下微生物群落的物种组成和功能，微生物的多样性与丰度。

根据主题的不同可以将微生物组研究主要应用到以下几个方面：

1.将肠道微生物与疾病进行关联以探讨疾病与健康的个体之间微生物的差异性；

2.在特定环境下找出特异性微生物，发现耐受菌群及与特定环境具有关联性的代谢通路，通过不同样本之间的比较，研究微生物群内部、微生物与环境、微生物与宿主之间的关系；

依照不同的课题类型提前规划好实验设计方案。

例如可以研究不同用药组菌群构成差异；在不同的地理环境下土壤菌群构成的变化；还可以研究不同疾病类型的病人与健康对照组的菌群做两两分组之间的差异分析。

保证组内样本的均匀性和一致性

为了尽可能多的从不同分组当中找出差异结果，需要保证组内样本的均匀性和一致性，排除组内样本差异性过大等干扰因素。

例如研究某一种疾病的肠道菌群构成时，需要排除多种因素对菌群构成的影响：

所以在前期实验设计的时候这些细节都需要考虑到位，避免个别的干扰因素影响整体的实验效果。

不同分组直接菌属差异比较

上图表明：尽管是用药组，但是不同的细分用药对菌群的差异影响不同，甚至差异还比较大。

下图可以看下每两组之间是有显著性差异的。

两两分组之间菌属差异比较

这刚好反馈在分组的时候，一定要按照研究方案不同或处理效应尽可能细分分组，或严格入组样本标准，或设置细分的干预浓度等。

合理细分分组，确保实验结果的科学性和有效性，从而推出更可靠的结论。

下列CCA图、RDA图可以做环境因子与菌属、样本之间的关联分析。

上调代谢物、下调代谢物与菌群和基因的互作关系

理化指标与物种的线性回归分析

实验设计时规划好哪些指标与菌群数据之间做关联分析

将详细数据填写在样本信息单里，例如：

营养饮食的影响相对缓慢

婴儿的肠道菌群变化较为显著，取样间隔更短

又比如婴儿的肠道菌群在头几年变化较为显著，前期取样的时候就需要间隔更短一点，例如几天到几周采一次样，才能更细致的捕捉到婴儿肠道菌群的变化规律。

恰当的取样方法对于微生物组组学研究尤为重要，样本的收集和处理决定了后续微生物组鉴定的准确性。

前期的实验方案设计规划好以后，下一步就是落实，基于实验设计选取符合实验方案要求的高质量样本。在取样时需要注意以下几个点：

重复取样时，确定地理位置，或取样部位、取样深度、体积等都能实现标准化，以保证各个环节的一致性和可重复性。

影响肠道菌群样本的干扰因素有：年龄、地域、感染、疾病，药物治疗如抗生素、化疗、营养饮食干预等。

收集样本时其他条件尽量保持一致

采集过程的污染物也会被检测到变成样本组成的一部分，所以采样的过程中重复使用的工具，也要进行适当的消毒处理。取样的标准化和可重复性也可以避免由于不同的批次处理带来的样本菌群构成的差异性。

为了能合理的评估不同分组菌群之间的差异性或相似程度，必须要有一定的数据量来评估差异或者效应的大小。

一般来说，数据量规模越小，一组样本内的变异性越大。因此需要有更多的样本量来获得足够的统计能力。

每组至少3个重复，才能满足最低的组间差异统计检验条件，一般实验我们建议每组至少6个样本重复，临床样我们建议每组至少30个样重复。

不同取样部位具有各自的生理特征

关于肠道菌群取样部位问题，该取粪便样本还是取肠道内容物？

根据研究发现不同的取样部位（如：粪便、粘膜活检，肠液等样本）具有各自的生理特征，肠道菌群的研究结果也有所差异。

肠道内容物具有侵入性，用于某些特定疾病

肠道内容物由于采样方法较为复杂且具有一定的侵入性，所以在日常的应用相对较少。但是如对于一些特定的疾病或者研究问题，需要区分肠道不同部位微生物的组成或特性时，肠道组织样本或肠道内容物样本可能更加适合。

一般情况下选择粪便样本

从实用的角度考虑，粪便样本可以自然采集、无创，且可以重复采样成为最常用的检测工具，是肠道菌群检测的最优选择。

注意

传统的粪便样本取样方法繁琐，对样本量和保存运输方式条件较为苛刻，例如单次的取样量要达到200mg以上，保存和运输过程中必须冷冻保存。一般临床上病例和健康人收集样本的配合度和接受度也不高，这也大大增加了收集样本的难度和成本。

★谷禾取样管便于采样以及储存运输

为了解决临床和实验过程中对粪便样本的取样遇到的这些实际问题和痛点，谷禾经过多年的肠道菌群检测实践，进一步对粪便样本的取样流程进行优化，开发出了专门用于肠道菌群取样的谷禾肠道菌群取样储存盒，实现了粪便样本的日常常规取样和常温储存运输。

该取样盒操作简单，取样方便，常温可以有效保存7天，日常在家就能实现常规粪便样本取样，缩短了实验人员收集样本的效率，节省了人力成本，所以该取样盒在市面上一经推出，就受到各大院校和临床机构的欢迎。同时也为谷禾做大健康方向前期收集样本阶段，提供了有力的前期技术支持。

谷禾取样管具有以下特征：

1、在家中就可轻松自行采集高质量样品

2、起始样品需要量低至0.01g左右，快速且稳定

3、样本取样7天内常温下储存和运输可保障稳定的群落结构

4、标准样品适合高通量标准化处理

5、能有效获得适用于16S、宏基因组和qPCR等的高质量DNA

6、条形码化全样本可追溯性

取样方法也比较简单，仅需使用棉签从厕纸上沾取粪便，然后洗脱到取样管的保存液中即可，使保存液可见粪便颜色即表示取样量足够。

谷禾取样管不仅可用于人体粪便样本的采集，动物的粪便也同样适用，例如：大鼠样本用无菌棉签沾取少量粪便样洗脱到样本管的裂解液中；小鼠样本只需要放入1~2粒的粪便粒到裂解液即可。

1.如3天内使用过抗生素类，质子泵类胃药，阿片类精神药物请停药3天后进行检测；

2.感冒、腹泻或其他症状期间不影响取样，拉稀或稀便可以用棉签反复沾取粪便至取样管；

3.如长期便秘无排便可使用开塞露等辅助手段获取粪便样本；

5.完成取样后样本可常温有效存储一周，为保证检测时效请完成取样后尽快送检。如需长期储存，可将样本冷藏保存，-20℃冷藏最多可保存半年，-80℃可保存一年；

6.样本保存于取样管后需要拧紧瓶盖，防止取样管漏液，或者受到环境污染。

微生物取样方法大全（点击查看）

注：以上是16s测序项目送样需求，如果是宏基因组测序，需要达到常规标准，而且高宿主样本例如灌洗液，尿液，组织等样本，需要提前处理。

送样前要做好以下这些准备：

样本信息单

注：名称长度最好不要超过8个字符。

如果对科研分析不太熟悉，不知道还能提取出哪些有用的分组信息，可以将具体的研究目的、实验方案详细写在备注里，分析人员会根据您的信息给出相应的指导意见和分析方案建议。可以提供一个纸质和电子版的样本信息单。

样本检查

样本送样前要对样本和运输条件做检查，取样管是否拧紧，是否有漏液情况，样本不受环境污染和干扰，检查样本个数是否能核对的上，在寄样前要在快递箱上附带一张送样信息的纸条，包含以下内容：

寄样单位或联系人：xxx

寄样日期：xxx

样本个数：xxx

实验室接收到样本后会跟送样信息单进行核对，如果样本个数和信息能核对上，则继续对样本进行实验上机，如果样本个数或信息核对不上，会跟客户沟通，核对信息。

客户在做好实验方案设计和样本收集的前期准备工作以后，后续的实验和测序分析工作就交给我们来完成吧，从收到样本到科研分析报告的出具，周期一般在6~10天左右（16Sv4）;15-20天（16SV3V4）；15-20天（宏基因组）。

实验室在收到样本以后会先核对信息，然后进行样本DNA提取，质检，建库，测序上机。等测序数据下机以后，对原始数据拆分，质控，然后就进行科研数据分析阶段。

分析思路：

1.先了解不同分组样本都由哪些微生物构成，并计算丰富度，做α多样性分析；

2.比较不同分组微生物群落整体是否有差异，做β多样性分析；

3.进一步找出不同分组之间微生物群落的差异菌属，关键菌属；

4.根据关键菌属可以作为biomarker用于疾病诊断模型构建；

6.根据物种构成预测菌属代谢途径，基因功能预测，找出组间差异功能预测，查看菌属是怎么运行宿主的

最终根据科研分析报告的研究方向和侧重科研选择不同的分析方法，并做图像化展示。

差异分析方法：

Tukey检验

非参数检验

基于矩阵的Anosim检验、Adonis检验

LEfSe分析

随机森林和ROC曲线

功能分析：

PICRUSt2、FAPROTAX、BugBase

PCA、PCoA、NMDS

ROC、RDA

Venn图、花瓣图、Upset图

物种构成柱状图、热图、差异箱型图

GraPhlan物种进化树

metagenomeSeq

RandomForest随机森林

ROC曲线图

graphlan图

Gephi复杂网络图

三元相图

HuY,LiJ,NiF,etal.CAR-Tcelltherapy-relatedcytokinereleasesyndromeandtherapeuticresponseismodulatedbythegutmicrobiomeinhematologicmalignancies[J].Naturecommunications,2022,13(1):1-14.

LouM,CaoA,JinC,etal.Deviatedandearlyunsustainablestunteddevelopmentofgutmicrobiotainchildrenwithautismspectrumdisorder[J].Gut,2021Dec20:gutjnl-2021-325115.

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LiaoJ,DouY,YangX,etal.Soilmicrobialcommunityandtheirfunctionalgenesduringgrasslandrestoration[J].JEnvironManage.2023,Jan1;325(PtA):116488.

成瘾是一种大脑疾病，受害者无法控制地对某种物质或行为产生强烈的依赖和渴求，尽管这种行为会产生有害的后果。成瘾包括一系列物质滥用障碍，例如药物、酒精、香烟，过度饮食。近年来，吸毒成瘾急剧上升，特别是阿片类药物，全世界每年有数十万人死于吸毒过量。

成瘾的特征是负面和正面情感状态的交替，这些状态可以归因于不同阶段神经递质活动的改变：

而微生物组已被证明能以多种方式影响宿主大脑，例如通过调节神经递质、通过肠脑轴与中枢神经系统相互作用，使得微生物群可以通过产生负反馈环和正反馈环来影响或参与大脑奖赏和戒断回路的神经活动，从而促进成瘾行为。

还有微生物组衍生的短链脂肪酸和色氨酸代谢，特别是它在5-羟色胺合成中的作用。总之，这些证据表明，微生物组有可能通过诱导强化积极和消极的对宿主的影响，从而影响宿主的状态和行为。

研究人员假设，作为宿主微生物群一部分的微生物菌株已经进化出一种模式，影响宿主，从而改善了这些菌株在微生物群落中的地位。这可能会导致微生物群落在不同方向上影响宿主。比如宿主的成瘾行为改变了寄生微生物的生存环境，即使毒瘾对微生物很大程度上是有害的(例如毒素)，但对一些微生物来说，它可能比对其他微生物的危害要小。这导致了微生物选择制度的转变，并扰乱了微生物组的组成。在新条件下繁殖的菌株可能会受益于宿主继续其新的行为。因此，微生物群可能在增强和维持成瘾行为方面发挥作用。

Methods

研究人员开发了一个三组分的框架来模拟宿主-微生物组相互作用及其对宿主行为的影响。

1将宿主行为建模为空间中的连续特征。

2宿主体内含有N个微生物菌株，随着宿主行为的改变，不同微生物菌株的丰度也会发生变化。

3考虑微生物组对宿主行为的影响，模拟了微生物菌株分泌化合物，影响宿主奖励和戒断回路的功能，产生正向或负向的反馈（例如奖励或厌恶），从而调节宿主行为。

在模拟宿主-微生物组相互作用的模型中，其中宿主行为影响微生物组成，而微生物组则影响宿主行为。在这个模型中，研究人员使用相同的框架建立了两个模型：

具体的模型描述如下：

1宿主的行为基线的建模描述

宿主的基线行为被表征为二维单位球体中的坐标

成瘾阶段：

即行为基线的改变，宿主的行为基线的改变表现为沿着X轴正方向的一系列移动。

戒断阶段：

宿主通过在X轴上进行大小为(σA(t))的移动来逆转其行为模式，其中σA(t)从均值为σ的指数分布中随机抽取。

2微生物群组成的建模描述

一个由N个微生物菌株组成的群体寄居在宿主体内。每个菌株都有其独特的特征，可以用微生物组-行为空间中的坐标来建模。

考虑到微生物群中不同微生物菌株之间的资源竞争，在每次迭代中通过其总和对xi(t+1)的值进行归一化。由此获得微生物菌株的相对丰度，同时假设微生物群落的总丰度保持不变，类似于对整个微生物组群体设置一个承载能力。

对于两菌株竞争模型（N=2），每个菌株的特征是手动定义并在结果中进行说明的。其中一种菌株会影响宿主行为，并承担反馈产生的成本，而另一种菌株不会影响宿主行为且不需要支付成本。

这个方程系统与上述过程类似，但有两个主要修改。

3微生物群影响宿主行为的建模描述

这些反馈将会影响宿主未来的行为轨迹。

在上述的模型中，微生物群落对宿主行为的影响是间接的，需要通过宿主的奖励回路。

为了观察微生物群落对宿主行为的直接影响，研究人员另外又建了一个模型，这个模型假设在成瘾和戒断过程中每个微生物菌株都会将宿主拉向其在微生物组-行为空间中的坐标。

首先，将宿主行为坐标减去菌株特征坐标，并对结果向量进行归一化，来确定每个微生物菌株相对于宿主行为的方向。

然后，将所有得到的向量求平均，得到整体微生物群落的影响方向。这个平均值根据每个微生物菌株的比例（xi）加权，同时每个分量也乘以菌株的影响强度（di）。

现在宿主行为的变化由宿主行为基线步长和微生物影响的总和决定，定义如下：

Results

基于方法中描述的模型，研究人员给出了从模型结果中观察到的宿主与微生物群的现象，如下：

1微生物能够反应宿主行为的变化

在微生物菌株之间的竞争行为中，当其中一个菌株通过改变宿主行为而获得额外资源时，这种微生物效应就会被显现出来，反映为它在群落中的比例会增加，从而增强其继续影响宿主的能力，进一步诱使宿主继续新的行为。

如下图，模拟了两个微生物菌株之间对宿主资源的竞争，这些竞争源于宿主行为。

当微生物提供的优势超过产生这种影响的成本时，它对宿主状态的影响可能是有益的

a|模型插图。蓝色和黄色分别代表两个不同的菌株，其中蓝色的菌株可能在影响宿主的行为：它在增殖时提供正反馈，诱导宿主继续其行为趋势，在下降时提供负反馈，诱导宿主逆转其行为趋势。

2宿主-微生物群的相互作用可能会加剧成瘾行为

建立了一个简单的宿主行为模式，包括三个阶段：

当宿主开始改变其行为时，有相当数量的微生物菌株支持或反对这种行为改变，如图a，这是一个微生物组-行为空间，将N个菌株随机分布在空间内，星形的移动演示了宿主行为的改变。

图b中的黑色虚线代表平均微生物效应量为零时的宿主行为基线。从E[d]=1到E[d]=10的宿主行为变化，可以发现微生物群的行为效应可以导致成瘾行为的加速和减速，但在大多数情况下，微生物群的行为效应减缓了戒断过程。

研究人员认为原因是在成瘾期间，微生物群转向了一个低多样性的群落，这个群落由在新的宿主行为下增殖的菌株组成。因此，在宿主开始戒断行为时，相当大一部分微生物群抵制行为变化。

3微生物群落丰富度影响宿主成瘾行为

通过监测成瘾期（(Addiction)）和戒断期（(Withdrawal)）的微生物群落丰富度变化，发现加速成瘾或减缓戒断不仅取决于微生物效应大小，还与微生物群落丰富度有关。

如图a和b，在微生物组丰度非常高且微生物组效应强烈的情况下，微生物组实际上可能会加速成瘾和戒断过程（E[d]=10，N=300）。

在恒定微生物效应的平均大小后，然后减少影响菌株（即能够影响宿主行为的菌株）的比例，结果是总微生物组效应量的下降，并加速戒断过程。这表示即使只有少数菌株影响宿主行为，对成瘾和戒断的影响也可能是显著的。

如下图，每个像素的颜色表示相对于没有微生物组效应的基线情况下的成瘾期和戒断期的倍增或减少的情况，E[d]=5。

既然微生物群落丰富度会显著影响宿主成瘾或戒断行为，研究人员便做了一个模拟实验，在戒断期引入新的微生物菌株来增加微生物群落的丰富度和多样性，结果如下图。

这种干预逐渐增加了微生物组内菌株之间的竞争，降低了为成瘾行为提供反馈的菌株的影响，从而促进了宿主-微生物组生态系统向其原始平衡状态的转变。

4成瘾程度加重，微生物群越发抵制宿主戒断行为

通过研究微生物组与成瘾的最大严重程度（R）之间的相互作用，发现随着成瘾程度的加重（R值增加），宿主行为会产生一种生态制度，将微生物组引向更狭窄、多样性较低的生态位。

在新的生态建立之后，新的微生物组成可能会强烈抵制任何改变的尝试，从而减缓戒断过程。

如图a，这种动态效应与微生物组对宿主行为的影响程度成正比，与微生物组的丰度成反比。当微生物组更为丰富和或其对宿主的影响相对较弱时，只有在微生物组成分发生实质性改变时，才会发生成瘾程度的加重。这意味着即使微生物组中只有少数菌株影响宿主行为，只要这些菌株发生了显著改变，成瘾问题就会加剧。

其次，还有复发的问题，即在戒断阶段发生的成瘾行为加剧。

如图b,c所示，更强的微生物效应、较低的微生物组丰富度和更剧烈的成瘾严重程度，都会导致更强烈和更频繁的复发现象。

Conclusion

模型结果表明，微生物组对宿主行为的反馈可以加重成瘾行为，使戒断更加困难，并增加复发的风险。而微生物组的丰度是这个过程的关键参数，低丰度会导致长期成瘾。

这种反馈有正向和负向，微生物组产生的代谢产物可以通过调节奖励回路对宿主行为提供正向或负向的反馈。由此，宿主-微生物群落相互作用产生了一个正反馈循环，改变了生态系统。

这些结论也反向验证了这个模型框架的优势：

参考文献：

Lewin-EpsteinO,JaquesY,FeldmanMW,KauferD,HadanyL.Evolutionarymodelingsuggeststhataddictionsmaybedrivenbycompetition-inducedmicrobiomedysbiosis.CommunBiol.2023Jul26;6(1):782.doi:10.1038/s42003-023-05099-0.PMID:37495841;PMCID:PMC10372008.

你是否有时会感到心悸、心慌、胸闷、气短、头晕、乏力？你是否有时感觉自己的心跳过快或过慢？

如果有上述情况，就要引起重视了，你可能存在心律失常。心律失常是最常见的心脏疾病之一，涉及到心脏的电活动节奏异常。根据发病机制和心电图特征被可以为不同类型，包括窦性心律失常、房性心律失常和室性心律失常。

长期熬夜，不健康的饮食，吸烟酗酒，压力大，过度劳累等各种因素都导致心律失常发病率越来越高和越来越年轻化。

已有大量证据表明肠道微生物群及其代谢物对心血管健康具有重大影响，这为心律失常的治疗和预防带来了新的思路。

1.了解心律失常

-心律失常的症状

-心律失常的分类

-发病率及高发人群

-心律失常的风险因素

2.心律失常患者的肠道微生物特征

-房性心律失常患者的肠道微生物

-室性心律失常患者的肠道微生物

-肠道菌群代谢物对心律不齐的影响

3.肠道微生物失调和心律失常的发生

-结构改造

-电生理重塑

-神经系统调节

4.其他疾病与心律失常的关系

-胃肠道疾病易诱发心律失常

-房颤患者易得胃肠道疾病

5.心律失常的治疗

-饮食调整:多吃有益的脂质和膳食纤维

-补充益生菌、益生元

-药物与肠道微生物的相互作用

-粪菌移植

-免疫调节剂

-病因治疗和药物治疗

6.总结

肠道微生物群：心力衰竭的新治疗靶点

微生物组-神经免疫轴：心血管疾病的预防和治疗希望

饮食-肠道微生物群对心血管疾病的相互作用

间歇性禁食&肠道菌群&心血管代谢疾病

肠道微生物群与心血管疾病：机遇与挑战

最新研究进展|肠道微生物群在冠心病中的作用

-正文-

心律失常(cardiacarrhythmia)是指心脏电传导系统异常所引起的心跳不规则、过快或过慢等症状的总称。

然而随着我国人口老龄化的进展和生活方式的改变，心律失常发病率快速上升，且呈年轻化和不断增长的趋势。

随着疾病的发生发展，患者发病早期可有心悸、出汗、乏力、透不过气等症状，此时，若心律恢复正常则无严重不适，若进一步发展可导致头晕、黑朦、晕厥，甚至猝死等。

心律失常可能伴随的症状

心律失常伴有明显的外周血流动力障碍时，还会出现相应器官受损的症状:

脑:视力模糊、头晕、黑朦、晕厥等;

胃肠道:腹胀、腹痛、腹泻等;

肾:尿频、尿急、多尿等;

肺:胸闷、气促、呼吸困难等。

临床上根据心律失常的发生部位、机制及频率不同，可细分为许多种。

FramptonJ,etal.YaleJBiolMed.2023

根据发病部位区分

按照心律失常发病部位可以分为窦性心律失常、房性心律失常、交界性心律失常、室性心律失常和束支心律失常。具体如下：

窦性心律失常：包括窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性停博、窦房传导阻滞、病态窦房结综合征；

房性心律失常：包括房性早搏、房性心动过速、房室折返性心动过速、房室结折返性心动过速、房扑、房颤等；

交界性心律失常：包括交界性早搏、交界性心动过速、房室传导阻滞等；

室性心律失常：包括室性早搏、室性心动过速、室扑、室颤、室内传导阻滞等；

束支心律失常：包括左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、左前分支阻滞、左后分支阻滞等。

注：心房颤动（AF）是较为常见的心律失常。

根据发病机制区分

按发生机制可以分为冲动形成异常和冲动传导异常两大类：

冲动形成异常：包括窦性心律失常，比如窦性心动过速、窦性心动过缓、窦性心律不齐、窦性停搏，还有异位心律失常，比如房性逸搏和逸搏心律，交界性逸搏和逸搏心律、室性逸搏和逸搏心律。

冲动传导的异常：这种情况其实主要是包括传导阻滞，比如窦房传导阻滞、房室传导阻滞，另外还有完全性左束支传导阻滞、完全性右束支传导阻滞。

根据心律快慢区分

临床上常以心率快慢进行分类，分为快速型与缓慢型失常两大类。

常见的缓慢型心律失常(心率<60次/分）包括:窦性心动过缓、窦性停搏、病态窭房结综合征、窦房传导阻滞。

常见的快速型心律失常(心率>100次/分）包括:早搏、窦性心动过速、房性心动过速(心房扑动、心房颤动)、室上性心动过速、室性心动过速(心室扑动、心室颤动)等。▼

心律失常的确切发病率较难统计，根据研究数据显示，全球范围内心律失常的发病率大约在2%至4%之间，其中老年人中的患病率可能高达10%左右。

其中窦性心律不齐发病率最高，约占25%-27；窦性心动过速次之，约为20%-22％；窦性心动过缓，约13%-15%；室性早搏，约14%-16%；房颤，约11%-15％；房室传导阻滞，约5%-7％，其他各种心律失常约为5%-8％。

老年人和心血管疾病患者易发生心律失常

老年人和心血管疾病患者是心律失常的高发人群。

随着年龄的增长，心脏功能开始下降，心律失常的患病率也逐渐增加。

同时，存在高血压、冠心病、心力衰竭等心血管疾病的人群也更容易患上心律失常。

其他一些潜在因素，如家族史和遗传因素，也可能增加个体患上心律失常的风险。

年龄

随着年龄增长，心脏的功能会逐渐下降，从而增加心律不齐的风险。

遗传

某些心律不齐类型可能与家族遗传有关，如果家族中有人患有心律不齐，那么你也可能面临较高的风险。

心脏疾病

一些心脏疾病，如冠心病、心肌病、心脏瓣膜病等，可以增加心律不齐的风险。

高血压

长期存在的高血压会对心脏造成损害，增加心律不齐的发生率。

代谢紊乱

糖尿病、甲状腺功能异常等代谢紊乱疾病会对心脏功能产生影响，增加心律不齐的风险。

药物滥用

某些药物（如某些心脏药物、精神类药物）滥用会干扰心脏的正常搏动。

胸部手术

尤其是心脏手术、麻醉过程、心导管检查、各种心脏介入性治疗等可诱发心律失常。

此外，日常生活中也存在着很多诱发心律失常的因素，例如大量饮酒或咖啡、饮浓茶、情绪激动、剧烈运动等均可导致正常人发生快速性心律失常。

健康成年人体内存在数万亿微生物。值得注意的是，肠道微生物被称为与人类细胞基因组并列的“第二大基因组”。

RashidS,etal.AnnNoninvasiveElectrocardiol.2023

宏观基因组学和代谢组学分别作为研究肠道微生物组组成及其代谢物变化的重要研究工具，在探索肠道微生物组与心律失常的关系中发挥着重要作用。

最近，一些研究报告了与健康对照组相比，房颤患者中肠道微生物群变化的特征。

房颤患者体内有害细菌过度生长

使用宏观基因组学和代谢组学技术分析了50名健康对照者与50名房颤患者的肠道微生物群及其代谢物的组成。

研究发现，房颤患者的肠道微生物群中基因数量显著增加，样本内多样性（香农指数）也增加，这表明他们的肠道菌群具有更高的丰度和多样性。

较多的基因和属种表明房颤患者体内可能存在多种有害细菌过度生长。瘤胃球菌（Ruminococcus）、链球菌（Streptococcus）、韦荣氏球菌（Veillonella）和肠球菌（Enterococcus）等属在房颤患者中更为富集。

来自日本的一项研究表明，与对照组相比，房颤患者的肠杆菌（Enterobacter）减少，而副拟杆菌（Parabacteroides）、Lachnoclostridium、链球菌（Streptococcus）和另枝菌属（Alistipes）增加。

胆汁酸、油酸含量显著下降

对健康受试者和房颤患者的粪便和血清样本进行代谢组学分析，其中胆汁酸、油酸、亚油酸和α-亚麻酸的含量显著降低。

研究表明，油酸、亚油酸和α-亚麻酸具有心脏保护作用，亚油酸和α-亚麻酸可以预防和终止由溶血磷脂酰胆碱或酰基肉碱引起的心律失常。

丁酸弧菌等有益菌的减少

与对照组相比，阵发性房颤组和持续性房颤组瘤胃球菌和链球菌等的丰度增加。丁酸弧菌属随病程呈下降趋势，丁酸弧菌属可产生短链脂肪酸并对宿主有有益作用。

心律失常组和对照组之间肠道微生物群的变化

FanH,etal.FrontCellInfectMicrobiol.2023

室性心律失常是临床最常见的心律失常之一。之前的一项研究发现左心室间隔或后壁厚度是室性心律失常发病率和复杂性增加的重要因素。而胎儿左心室生长可能是室性心律失常的原因之一。

新生儿肠道微生物多样性较低影响左心室后壁厚度

肠道微生物群诱导的促炎特征在胎儿发育过程中促进心室生长，孕妇早期基于微生物群的调节可能会降低室性心律失常的发生率和不良结局。

肠道可以通过促进全身炎症和感染来影响危重患者。宿主防御机制在应激和粘膜缺氧的情况下分解，导致细菌和毒素的转移，从而通过内源性和外源性炎症反应引起心肌损伤。

多形拟杆菌（B.thetaiotaomicron）似乎介导粘膜-肠道屏障的形成，并通过其对物种特异性蛋白质抗生素表达的影响来帮助抵御病原体入侵。

致病性梭菌会破坏EC紧密连接或引发炎症反应，这两者都会损害肠壁的完整性。因此，婴儿早期室性心律失常可能与异常肠道微生物的建立有关。对于婴儿的健康和早期发育，创造健康的肠道微生物被认为是至关重要的。

肠道微生物代谢就会产生生物活性代谢物，这些代谢物可以直接或间接影响宿主的生理过程。

肠道微生物群衍生的代谢物可以被宿主肠道吸收，影响肠道免疫细胞，并在宿主循环中检测到。它们充当信号分子影响重要的代谢途径。一些代谢物已被证明可以调节心律不齐的促进机制。

肠道微生物群衍生代谢物对心律失常的影响

GawakoM,etal.CardiovascRes.2022

氧化三甲胺

氧化三甲胺（TMAO）是含有肝黄素的单加氧酶氧化三甲胺的产物，也是参与房颤发病机制研究最广泛的微生物代谢产物。

氧化三甲胺过高影响房颤的发生

在犬模型中，局部注射氧化三甲胺激活心房自主神经节丛并促进心律失常，可能通过激活核因子-κBp65信号传导和增加炎症细胞因子的表达。

此外，在房颤患者的肠道中观察到三甲胺形成的微生物基因和三甲胺微生物生产者的显著增加。

尽管小型研究表明，血清氧化三甲胺水平升高可预测房颤患者的血栓栓塞事件，但这种关联的有效性和重要性需要在更多的房颤人群中进一步评估。

氧化三甲胺促进心律不齐的危险因素

此外，氧化三甲胺可能通过促进各种心律不齐危险因素（例如通过促动脉粥样硬化作用产生的代谢综合征和高血压、肾素-血管紧张素系统调节和主动脉硬化）来增强对房颤的易感性。

在蛋白质组学分析中，与非房颤受试者相比，房颤患者的心耳和血浆样本中的胆碱（TMAO前体）含量更高。

硫酸吲哚酚

硫酸吲哚酚会引起氧化应激导致心律失常

在实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起氧化应激和心肌细胞钙处理失调，增加肺静脉和左房心律失常的发生，并减少窦房结起搏器的活性。

在动物研究中，硫酸吲哚酚会增加促炎和促纤维化信号分子的表达，并引起氧化应激，从而可能导致房颤。

注：在这些实验研究中，所使用的硫酸吲哚酚浓度大大超出了其在血浆中的生理范围，使其在促进房颤中的潜在作用还不确定。

脂多糖

脂多糖是一种存在于革兰氏阴性菌（特别是埃希氏菌属）外层的内毒素。

脂多糖增加了心房促炎因子浓度

在犬模型中，给予脂多糖会增加心房促炎细胞因子的浓度，从而增加连接蛋白43的表达并导致连接蛋白偏侧化。

脂多糖会下调L型钙通道（α1C和β2亚基）的表达并缩短有效不应期。异常的钙处理和连接蛋白调节是诱导房颤的潜在机制。

L-型钙通道是一种电压依赖性钙通道。

脂多糖水平过高增加心血管疾病风险

尽管脂多糖对房颤发病机制的直接影响尚未研究，但脂多糖水平升高的房颤患者似乎有较高的不良心血管事件风险。

脂多糖可能通过加速动脉粥样硬化间接导致心律不齐，并可能诱发左心室功能障碍和心力衰竭，这两者都会增加心律不齐的风险。

初级胆汁酸，例如鹅去氧胆酸，通过与氨基酸（牛磺酸或甘氨酸）结合形成胆汁盐，并进一步分泌到小肠中。

牛磺酸结合的胆汁酸可以通过心脏钠钙交换体刺激诱导膜电位变化并激活心肌细胞中毒蕈碱M2受体/乙酰胆碱调节的钾电流，这可能促进心房颤动。

鹅去氧胆酸等胆汁酸的水平影响心脏

鹅去氧胆酸已被证明可引起心房心肌细胞凋亡，这可能导致房颤的演变，促进结构重塑，通过法尼素X受体促进心脏损伤和纤维化，并通过NLRP3炎症小体激活加重炎症过程。

另一方面，熊去氧胆酸通过稳定细胞膜电位在预防心律失常中发挥作用。胆汁酸还可能通过参与葡萄糖和脂质代谢间接诱导房颤，并通过调节皮质醇和醛固酮水平的11β-羟基类固醇脱氢酶将血压维持在正常范围内。

5

结肠微生物群发酵葡萄糖和膳食纤维会产生短链脂肪酸，主要是乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。

短链脂肪酸是房颤发病的潜在促成因素。短链脂肪酸负责促进粘液产生，从而改善肠道屏障功能，并且对于其中一些来说，还可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶影响免疫调节。

短链脂肪酸水平过低会导致心律不齐风险升高

短链脂肪酸水平低会导致代谢物感应G蛋白偶联受体结合不良，从而损害肠道完整性并促进脂多糖等物质进入血液和组织。

丙酸盐刺激胰高血糖素样肽-1和肽YY的释放，降低肥胖风险并增加肾素释放，从而改变两个重要的心律不齐风险因素。

另外，乙酸盐会导致血脂异常，并通过大脑中副交感神经系统的激活增强胰岛素（由胰腺）和生长素释放肽（由胃粘膜）的分泌，从而促进肥胖。

心律不齐组和对照组之间的肠道微生物代谢

总之，这些研究表明：与健康人群相比，心律不齐人群经常伴随着肠道有益细菌的减少、心血管保护性代谢物的减少以及对健康有害的代谢物的增加。

下面将讲述肠道微生物如何利用代谢物、炎症因子、免疫细胞作为介质，通过神经、血液、直接作用于心肌组织，最终导致心律失常的发生。

肠道微生物群和代谢物引起心律失常的机制

心肌重塑是指在快速心律失常的进展过程中，心肌原有的电生理和组织学特征发生了一定的变化。心肌重塑的主要表现之一是结构重塑，包括心肌细胞凋亡、心房基质纤维化等。

这主要是由于高血压、冠心病、糖尿病、肥胖等多种原因，导致心肌细胞内质网、线粒体等细胞器的结构、形态和数量发生变化，导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死和心肌间质纤维化。

最后，肌壁不断增厚，心腔容积不断扩大，最终促进快速心律失常的发生。

短链脂肪酸通过减少炎症反应保护心血管

免疫炎症的减少可以通过肠道细菌产生的短链脂肪酸减轻心脏肥大、纤维化、血管功能障碍和高血压。

对免疫细胞的抗炎作用是通过短链脂肪酸实现的，例如丙酸可以诱导CD25+Foxp3+Treg的分化和抑制功能。丙酸还通过抑制组蛋白脱乙酰酶或通过GPRs和嗅觉受体发挥心脏保护作用。

丙酸对心脏的保护主要取决于调节性T细胞的作用。

短链脂肪酸可以通过减少炎症反应对心血管的不利影响来预防或延缓心律失常的发生。

其他肠道代谢物通过炎症途径对心律失常的影响

肠道微生物产生的其他代谢物也可能通过炎症途径引起心律失常。

氧化三甲胺激活NLRP3炎症小体导致人脐静脉炎症和内皮功能障碍。随着炎症标志物显著增加，活化的白细胞被招募来诱导血管炎症，这表明氧化三甲胺增强动脉粥样硬化和心血管风险的可能机制。

硫酸吲哚酚可以通过氧化应激诱导肺静脉和房性心律失常。在窦性心律的患者中发现，射频电流导管消融后，患有高硫酸吲哚酚的房颤患者血清硫酸吲哚酚水平降低，这表明血清硫酸吲哚酚不仅可能诱发房颤，而且可能受到房颤的影响。

心肌肥厚和心肌纤维化影响心律失常

研究表明，丙酸可以在T细胞的帮助下减轻炎症反应，减轻小鼠心肌肥厚、纤维化、血管功能障碍和高血压。

亚油酸和α-亚麻酸抑制活性氧的产生并下调p38MAPK途径β生长因子的激活和转化、发挥保护作用。它在心房纤维化中发挥调节作用，影响房颤的进展。

总之，有充分的证据表明，肠道微生物及其代谢物可以通过多种方式影响心肌肥大和纤维化，这很可能是心律失常发生的基础。

心肌细胞凋亡

此外，丁酸通过抑制增殖和凋亡来促进血管平滑肌细胞的生长。氧化三甲胺通过琥珀酸脱氢酶复合物B亚基上调诱导活性氧促进血管内皮细胞凋亡，这可能有助于动脉粥样硬化病变的进展。

心脏的功能就像机械泵一样，确保向全身和肺部持续供应血液。因此，人类心脏每天会进行100,000次成功且协调的收缩。

由于心脏收缩受到严格的电调节，失衡会导致心律失常。这些收缩是由称为动作电位的电信号控制的。肠道微生物失衡引起的心肌重塑还反映在电生理重塑（心肌细胞膜表面离子通道的改变）。

通过钠离子通道影响心肌电活动

众所周知，钠通道是产生动作电位的关键通道，由此产生的细胞内和细胞外钠离子浓度的变化对心脏动作电位的产生很重要。

肠道微生物参与胆汁酸的代谢，胆汁酸诱导的心律失常发生的可能机制是与细胞膜和细胞膜离子通道或转运蛋白的相互作用。

研究发现牛磺胆酸通过刺激心肌中的钠钙交换诱导膜电位变化，导致内向电流密度增加和静息膜电位去极化，进而影响心肌电活动。

然而，也发现熊去氧胆酸在诱导心律失常方面无效，熊去氧胆酸偶联保护富含胆固醇的质膜免受疏水性胆汁酸的毒性作用，从而保护细胞免受心律失常的影响。

注：房颤患者的血清熊去氧胆酸偶联物水平明显较低，非熊去氧胆酸水平较高。

这表明，较高水平的毒性（致心律失常）和较低水平的保护性胆汁酸创造了一个心律失常阈值较低的环境，因此可能导致心律失常。

钾离子通道代表心脏中最多样化的离子通道，其中心脏乙酰胆碱激活的内向整流钾电流（IKACh）通道的激活是副交感神经系统对心脏功能的生理控制的重要组成部分。

钙离子通过多种机制影响心律失常

因此，对心脏钙通道的任何影响都可能导致心律失常。在一项实验研究中，硫酸吲哚酚通过引起心肌细胞的氧化应激和钙处理失调，增加了肺静脉性心律失常和左心房心律失常的发生，并降低了窦房结起搏器的活性。

脂多糖还可以上调NLRP3系统，这除了引起结构重塑外，还可以导致心房动作电位的重新进入，促进收缩和舒张期间自发肌浆网Ca2+释放频率的增加，这可能导致去极化后延迟并触发异位活动，从而影响心肌电活动。

这些机制为钙调节促进心律失常提供了证据。

人们对肠脑轴自下而上的信号传导知之甚少。然而，心脑轴的自上而下信号传导已被广泛研究。通过自主神经系统和迷走神经系统，神经系统可以控制心率。

心律失常可能是由于中枢神经系统限制副交感神经张力同时提高交感神经张力的能力而引起的。

注：神经系统调节心脏的机制非常复杂。植入的神经节丛中可能有数百到数千个自主神经元。

自主神经系统

心律失常的形成和维持在很大程度上取决于自主神经系统。

大脑和脊髓中的神经元以及连接心脏的神经组成了外源性心脏自主神经系统。在心脏本身以及沿着胸腔的大静脉中，自主神经元和神经构成了内在心脏自主神经系统的大部分。

通过心脏自主神经系统调节房颤和室性心律失常

在犬模型中，局部注射氧化三甲胺可能通过激活p65核因子-κB信号传导和增加炎症细胞因子的表达来激活心房自主神经丛并促进心律失常。

已经证明，房颤或室性心律失常的病理生理学是由心脏自主神经系统调节的。有证据表明，在发生室性心律失常之前，左心交感神经就已过度活跃，而左星状神经节的激活可大大增加室性心律失常发生的可能性。

研究结果表明，与对照组相比，静脉注射和局部氧化三甲胺治疗显著增强了左星状神经节功能和活性，从而提高了心脏交感神经张力，并恶化了缺血引起的室性心律失常。

同时，氧化三甲胺可显著促进促炎标志物的表达，如IL-1、IL-6、TNF-α，这可能进一步导致交感神经过度活跃并影响室性心律失常的发展。

迷走神经系统

肠道微生物及其代谢物通过迷走神经影响心律

微生物群可以通过肠道内分泌细胞直接或间接触发迷走神经传入纤维。迷走神经传入纤维通过中枢自主神经网络刺激中枢神经系统。迷走神经传入纤维可以通过炎症反射触发传出纤维。

根据物质的不同，微生物群产生的不同代谢物可能以不同的方式激活迷走神经传入纤维。例如，油酸，一种长脂肪酸，通过胆囊收缩素介导的机制作用于迷走神经传入纤维；而丁酸，一种短脂肪酸，直接影响传入末梢。

Part1胃肠道疾病易诱发房颤

√较高的C反应蛋白增加心房颤动风险

C反应蛋白是一种非特异性炎性标志物，由肝脏合成的用于保护身体的急性时相反应蛋白。

√炎症性肠病患者心房传导发生了改变

在一项研究中，观察到炎症性肠病患者的心房传导发生了改变，这是通过心电图上P波离散度的增加来衡量的。

丹麦的一项病例对照研究涉及24499例炎症性肠病病例和236275名年龄和性别匹配的对照，观察到在活动性炎症性肠病发作期间，房颤风险增加两倍，中风风险增加1.5倍。在炎症性肠病缓解期间，未观察到与房颤或中风的关联。

在一些病例对照研究中，胃肠道恶性肿瘤，包括结直肠癌和食道癌，与房颤风险增加有关。

√结直肠癌患者发生房颤的风险更高

在一项研究中，与非癌症队列参与者相比，结直肠癌患者发生房颤的风险增加了一倍。

丹麦一项基于人群的病例对照研究观察到，结直肠癌患者的房颤患病率较高[比值比为11.8]，但患病率的增加仅限于癌症诊断后的前90天，这表明手术治疗癌症可能在很大程度上推动了这种关联。

√胃肠道手术后房颤风险增加

此外，在回顾性分析中，胃肠道癌症手术后发生房颤的患者在1年内发生心血管事件和60天内死亡的风险增加。

据报道，经胸食管切除术后房颤的发生率为10%至46%。

Part2房颤患者易得胃肠道疾病

在房颤患者中，缺血主要继发于心脏栓塞事件，而不是原位血栓栓塞。房颤患者心脏栓塞事件的主要风险因素包括既往卒中或短暂性脑缺血发作史，年龄大于75岁、高血压和结构性心脏病。

√房颤患者易发生肠系膜缺血

特别是，患有房颤的女性发生血栓栓塞的风险增加，包括肠系膜缺血。内脏-肠系膜血管系统栓塞是外周血栓栓塞疾病的第二常见部位，仅次于上肢和下肢的血管。

在一项基于房颤患者研究中，随着房颤评分的增加，发生肠系膜缺血的风险更高，评分为2的患者与评分为0的患者相比，风险增加了三倍。

肠道微生物可以影响血压，而高血压患者通过多种作用方式参与心律失常。

高血压进一步促进左心室肥厚，这是心律失常的危险因素。长期升高的后负荷和心内压会导致心肌细胞肥大并激活心肌成纤维细胞。心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞胶原沉积增加导致心肌质量增加，导致左心室肥厚。

已经确定，左心室肥厚可能通过诱发心肌缺血、心肌需氧量增加以及左心室舒张功能障碍而增加发生心律失常的风险。

肠道微生物群也会影响血压

据了解，缺乏肠道微生物的无菌小鼠的血压比传统小鼠的血压要低。与此同时，将人类高血压捐献者的粪便移植到无菌小鼠体内会导致这些小鼠血压升高。高血压中具有产生舒张代谢产物特性的细菌种类数量的减少也表明肠道微生物群会影响血压。

动脉粥样硬化也是诱发心律失常的危险因素之一。当动脉粥样硬化影响传导系统，阻碍冲动传导时，就会引起各种心律失常。

√动脉粥样硬化会导致急性心肌梗塞与心律失常

急性心肌梗死是动脉粥样硬化的严重后果，经常与心律失常一起发生，这会增加患者在医院接受治疗时突然死亡的风险和预后不良。

肠道微生物通过其代谢物参与动脉粥样硬化。具体而言，动脉粥样硬化患者的大肠杆菌（Escherichiacoli）、克雷伯氏菌属（Klebsiellaspp.）和产气肠杆菌（Enterobacteraerogenes）的丰度显著增加，而两种产生丁酸的细菌——Roseburiagutis和粪杆菌的丰度则下降。

肠道微生物的代谢产物可通过增加内皮活性氧的产生和损害内皮介导的血管舒张而参与动脉粥样硬化。

肠道微生物研究表明，正常微生物群的失衡可能导致多种炎症性疾病，其中肥胖和胰岛素抵抗是肠道微生物失衡和能量失衡引起的主要疾病。

√糖耐量异常和肥胖是心律失常的重要原因

同时，糖耐量异常和肥胖也是心律失常的重要原因之一。糖尿病患者动脉粥样硬化和血栓形成的概率会增加，从而导致急性冠状动脉缺血性心脏病或心律失常。

细菌多样性的整体减少和细菌基因表达的改变被认为是影响代谢途径的主要原因，这可能与肥胖有关。

心律失常是一个缓慢发生且具有复杂机制的过程。从肠道菌群及其代谢物的角度出发，临床医生可以获得预防和治疗糖尿病/肥胖合并心律失常的新视角。尽管如此，还需要大量实验来证实。

非酒精性脂肪性肝病是一种以肝脏细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，是最常见的肝脏疾病。

√非酒精性脂肪肝病提高了心律失常的易感性

非酒精性脂肪性肝病是一种多系统疾病，可能导致脂质和葡萄糖等代谢不良、炎症和氧化应激以及其他全身性有害后果。这些改变可能协同作用，增强心脏的结构、电和自主神经重塑，从而提高心律失常的易感性。

√肠道微生物通过肠-肝轴影响心律失常

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征是一种在睡眠时导致呼吸暂停和通气不足的疾病，其特征是打鼾、睡眠模式紊乱、血氧饱和度频繁下降以及白天疲劳。

√睡眠呼吸暂停综合征通过多种途径诱发心律失常

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者通过多种病理生理途径与心律失常的发生有关，包括呼吸暂停引起的缺氧、胸内压力变化、交感神经失衡、心房重塑、氧化应激、炎症和神经体液激活。

睡眠期间的缺氧会促进交感神经活动，这是诱发心房颤动的关键机制。因此，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征本身可能促进心房颤动的发展。

现有的研究表明，患有心房颤动的人肠道中Ruminococcusgnavus为主的类型有所增加。因此，我们推测阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和心房颤动病理生理过程的共同原因可能是由于肠道微生物群的改变，尤其是瘤胃球菌的增加。

前不久的新冠肺炎对人类的影响是巨大的。SARS-CoV-2病毒主要影响上呼吸道，但也可能导致危及生命的肺部问题。在一些患有轻度至重度COVID-19的人中，肠道微生物受到广泛干扰，这种干扰可能会持续长达一个月甚至更久。

√新冠肺炎是心律失常的危险因素

研究表明，新冠肺炎患者中存在心律失常的情况。这可能是由于病毒直接感染心肌细胞，或是由于免疫系统的异常反应所引起的。心律失常在新冠肺炎患者中可能表现为心率不齐、心动过速或心动过缓等症状，严重情况下甚至可能导致心脏骤停。

与其他呼吸道病毒感染一样，COVID-19可能与恶心、呕吐、腹痛和腹泻等胃肠道症状有关。由于影响肠道的途径是通过免疫和神经系统存在的，它们不仅对肠道微生物做出反应，而且还调节其组成。

循环淋巴细胞是两个器官之间的直接免疫接触，因为这些细胞不会停留在一个地方，它们在肠道和气道粘膜上巡逻。“肠肺轴”是这些器官“交流”的串扰。

综上所述，肠道微生物会通过各种分泌物引发心律失常，而SARS-CoV-2病毒由于“肠肺轴”的存在，可能是心律失常的危险因素。

心律失常作为一种心脏疾病，会给患者的健康和生活质量带来严重负面影响。因此，需要不断努力追求治疗心律失常的方法和策略。

在治疗心律失常方面，致力于整合多种治疗方法，包括药物治疗、手术治疗和其他创新疗法（例如肠道微生物干预）。需要根据患者的具体情况和心脏功能，制定最适合其需求的个性化治疗。

饮食调整:多吃有益的脂质和膳食纤维

一些研究调查了不同食物成分和饮食模式对肠道菌群的影响，这可能是未来通过肠道微生物群治疗心律失常的重要目标。

脂肪摄入过多会导致心律失常

地中海饮食有助于降低心律不齐风险

代谢性内毒素血症和慢性炎症可能是脂肪摄入诱发房颤的机制。摄入油酸可以显著降低心血管疾病的风险，因为它可以抑制氧化应激，从而减轻心肌细胞损伤。

补充益生菌、益生元

研究表明，肠道微生物的失衡与心律失常的发生有关。肠道微生物在治疗心律失常方面具有潜力。因此，调整肠道微生物的组成可能成为未来心律失常治疗的一种新方法。

服用益生菌缓解了动脉粥样硬化

几项临床研究发现，口服嗜酸乳杆菌（L.acidophilusATCC4356）可以通过调节小鼠的氧化应激和炎症过程来缓解动脉粥样硬化的进展。

益生菌促进了残留药物的降解

益生菌还可以影响药物的代谢。胺碘酮是市场上主要的抗心律失常药物，具有心外毒性，因此研究人员重点寻找改善体内残留胺碘酮代谢的方法。

研究发现酿酒酵母菌株OBS2是一种具有治疗潜力的益生菌，可以在体外和体内促进残留胺碘酮的降解。

益生元可以减少心肌损伤

益生元是一类可促进肠道益生菌生长和活性的物质，其健康益处取决于微生物的新陈代谢。目前果聚糖（低聚果糖和菊粉）和半乳聚糖（低聚半乳糖）在益生元类别中的主导地位已被数十项研究证实。

一项在大鼠缺血再灌注模型中进行的研究得出结论，阿拉伯半乳聚糖可以抑制细胞凋亡，从而减少心肌损伤。

此外，源自红酒的多酚白藜芦醇通过抑制细胞内钙的释放而具有抗心律失常特性。在小鼠模型中，白藜芦醇通过肠道微生物群重塑降低氧化三甲胺水平并增加肝脏胆汁酸合成，从而减轻动脉粥样硬化。

药物与肠道微生物的相互作用

大量研究表明药物和肠道微生物群之间存在双向作用，这也可能调节药物代谢。例如，迟缓埃格特菌（Eggerthellalenta）通过还原内酯环产生无活性产物来灭活地高辛。

肠道微生物增强了心血管药物的利用度

此外，肠道微生物酶活性参与了一些心血管药物的首次通过清除，包括钙通道阻滞剂和非甾体抗炎药，当患者接受抗生素预处理时，增加了这些药物的生物利用度。

心血管药物对肠道微生物存在显著影响

同时，许多临床使用的药物可以增强或降低肠道微生物群或肠道微生物群衍生代谢物的生长速度。对荷兰一项队列研究的1135名参与者的粪便样本进行宏基因组测序显示，使用多种心血管药物，包括他汀类药物、抗血栓药物、受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂，对肠道微生物组有显著影响。

粪便微生物移植作为一种安全的治疗方法被广泛应用于胃肠道疾病及胃肠外疾病的治疗。

粪菌移植可以有效减轻甚至治愈疾病

最近，将来自高脂肪饮食喂养的小鼠的粪便微生物移植到正常饮食喂养的小鼠中，他们发现对房颤的易感性显著增加。

接受高脂饮食小鼠粪菌移植的小鼠遭受由脱硫弧菌（Desulfovibrionaceae）引起的代谢内毒素血症，该血症循环脂多糖升高，破坏肠道组织结构，并增加左心房促炎因子。

免疫调节剂

组蛋白脱乙酰酶在钙稳态、房颤发生和心力衰竭中起着至关重要的作用，因此组蛋白脱乙酰酶抑制剂可能是潜在的治疗方法。

组蛋白去乙酰酶抑制剂降低了心律失常的发生

组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过拯救线粒体生物能量学来治疗心脏功能障碍，即TNF-α诱导的线粒体功能障碍，降低能量利用率。

注：MPT0E014处理的心肌细胞钙瞬态振幅、钠钙交换电流和ryanodine受体表达的降低可能是组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗心律不齐的潜在机制。

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病因治疗和药物治疗

病因治疗

病因治疗包括纠正心脏病理改变、调整异常病理生理功能（如冠脉动态狭窄、泵功能不全、自主神经张力改变等），以及去除导致心律失常发作的其它诱因（如电解质失调、药物不良副作用等）。

药物治疗

药物治疗缓慢心律失常一般选用增强心肌自律性或加速传导的药物，如拟交感神经药（异丙肾上腺素等）、迷走神经抑制药物（阿托品）或碱化剂（克分子乳酸钠或碳酸氢钠）。

治疗快速心律失常则选用减慢传导和延长不应期的药物，如迷走神经兴奋剂（新斯的明、洋地黄制剂）、拟交感神经药间接兴奋迷走神经（甲氧明、苯福林）或抗心律失常药物。

多项证据表明肠道微生物群的变化可能是心律失常的重要诱发因素。肠道微生物可以通过短链脂肪酸、胆汁酸等代谢物，改变心肌细胞的电活动，从而调节心律。

其次，肠道微生物的失衡可能导致免疫系统的异常活化，诱发心律失常的发生。某些肠道菌群的代谢产物，如脂多糖、细菌毒素等，可能引发炎症反应，损伤心肌细胞，进而导致心律失常。

然而，肠道微生物与心律失常的具体关联和机制仍需进一步的研究和探索。目前，通过调整饮食结构、补充益生菌和使用粪菌移植等策略，可以尝试改善肠道微生物组成，从而对心律失常的治疗产生积极的影响。

但需要强调的是，个体差异和复杂性限制了一刀切的推广，治疗方案应当根据具体情况进行调整和制定。

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