CK：当多学科联合会诊时，别"一棒子打死"......
WE14笔记l2021l46
编译：陈康
内容
什么是癌症生殖/Oncofertility，为什么它很重要？
生育力保护物原理和方法
生育力保护的挑战
总结和后续步骤
要点
随着癌症存活率的提高，人们越来越认识到肿瘤的不良后遗症及其对多器官系统的治疗。内分泌系统是受影响最频繁的器官系统之一，超过40%的儿童癌症幸存者出现异常。
肿瘤生殖学/Oncofertility是肿瘤学和生殖医学交叉领域中一个相对较新的跨学科领域，为年轻癌症患者提供了更多生育选择。
年轻癌症患者的治疗常采用侵袭性性腺毒性抗癌方案，包括烷化剂化疗和全身照射。性腺毒性和随后医源性生育力丧失的风险主要取决于疾病的类型和阶段、抗癌治疗的剂量和剂量以及患者在治疗开始时的年龄。
如果性腺毒性和随后医源性生育力丧失的风险大于50%，并且患者希望将来有孩子，则应在化疗和放疗之前、期间和之后启动生育力保存和恢复策略。
生育力维持和恢复策略应个体化，并在获得患者或儿童法定监护人的知情同意后，根据患者的情况进行调整。
生育力保存和恢复方案包括配子和性腺组织冷冻和进一步自体移植、性腺保护、性腺组织生物工程、干细胞生殖技术和新辅助细胞保护药物治疗。
涉及肿瘤科医生、妇科医生、内分泌科医生、外科医生、生殖生物学专家、研究科学家和患者导航员之间强有力协调的多学科生殖方法对于确保高标准护理至关重要。
一、什么是肿瘤生殖，为什么重要？
临床问题的范围
全球每年有超过1400万人罹患癌症，其中10%为育龄期【VirchowArchivPatholAnatomPhysiolKlinMed.1867;111:280–317.】。在儿童和青少年中，癌症存活率在71%-86%之间，这主要归功于成功的早期检测和有效的癌症治疗。然而，高达80%的儿童、青少年和成人癌症患者接受的治疗可能会暂时或永久影响他们的生殖健康，包括生育力、性腺功能和性心理健康【FrankfZschrPathol.1907;1:426–430】。生殖领域的核心是在作出保留生命但威胁生育的癌症治疗决定的同时，考虑患者的生殖健康。因此，全面讨论癌症治疗的内分泌后果，包括生育力丧失、类固醇激素依赖性组织(如骨和心脏)功能障碍和性心理健康受损，以及讨论生育力保护和避孕选择，对于优化癌症幸存者的未来生活质量(QoL)至关重要【CACancerJClin.2017;67(1):7–30】。
即使在开始癌症治疗之前接受过生殖健康咨询的癌症患者中，许多人报告说对所提供信息的数量和质量不满意【JAdolescYoungAdultOncol.2015;4(4):213–218】。例如，患有乳腺癌的成年妇女报告说总体上对以下事实感到满意:在开始治疗之前提到了保留生育能力，但许多人也指出，与保留生育能力的各种选择和成功率、保留生育能力程序的费用和实验方案相比，他们对将重点放在不孕症上感到沮丧。
重要的是，与未接受过咨询的女性相比，认为在开始癌症治疗前已获得有关生育力维持的充分且高质量信息的成年女性寻求生育力维持的可能性高5倍。经过咨询的女性即使选择在开始治疗前不追求生育力保护，她们也会表示遗憾较少且生活质量较好【JAdolescYoungAdultOncol.2015;4(4):213–218；ClinBreastCancer.2012;12(2):127–132】。在患有癌症的成年男性中，认为在癌症治疗前关于生育力保护的咨询尤为重要，因为生育力状况与其男性意识和亲密关系交织在一起。追求生育力保护的男性报告说，他们对生物父性的前景感到放心，认为这是对其男性身份的重申【ReprodBiomedOnline.2013;27(3):261–270】。然而，男性癌症患者可能比女性患者在了解可能受损的生育力方面较差【JNatlComprCancNetw.2016;14(3):301–309】。
生殖健康咨询还应包括讨论与癌症治疗和随后的内分泌功能障碍有关的慢性合并症，包括骨质疏松症、心血管疾病、认知功能障碍和精神健康问题【NEnglJMed.2006;355(15):1572–1582】。
不仅某些癌症治疗(蒽环类药物、曲妥珠单抗/trastuzumab、胸部照射)与心脏毒性有关【CurrBreastCancerRep.2016;8(4):183–192】；而且特异性化疗剂和免疫剂、颅照射、手术切除肿瘤和抗激素治疗也与不良代谢参数有关，如肥胖、葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗、高血压、动脉粥样硬化，以及增加心血管疾病风险的血脂异常【SciRep.2017;7(1):17684；AnnPediatrEndocrinolMetab.2017;22(2):82–89】。
最后，癌症幸存者的精神健康发病率也高于一般人群【IntJCancer.2015;137(1):183–192】，据报告，在老年、单身、失业的骨和中枢神经系统(CNS)肿瘤女性癌症幸存者中，情绪和社会压力更大【BrJCancer.2015;113(7):1121–1132】。性行为、生育和为人父母是成年癌症幸存者心理社会健康方面特别重要的因素，也是癌症诊断和治疗的长期心理后遗症的主要促成因素【JSexMed.2013;10(suppl1):120–126】。
癌症治疗期间的生殖健康问题
生育力
癌症治疗期间的避孕
性腺功能障碍
癌症女性
接受手术、化疗或放疗以治疗癌症的女性患卵巢早衰(POI)的风险增加。在40岁以下的女性中，POI的特征为闭经和性腺类固醇激素缺乏，同时伴有间隔至少1个月的两次血清卵泡刺激素升高。年轻女性癌症幸存者的POI患病率在2%-82%之间。
诊断时的年龄、
化疗类型(如烷化剂和烷化剂样药物)、
放射剂量和靶区
霍奇金淋巴瘤的诊断。
此外，卵巢切除术与雌激素和雄激素的快速下降有关，这会导致POI症状，包括热潮红、盗汗、阴道干燥和性欲下降。
外阴切开术和根治性子宫切除术会增加会阴瘢痕和疼痛，进一步加重性功能障碍。
重要的是，卵巢激素缺乏与发病率(如骨质疏松症和骨折风险、心血管疾病、精神疾病和认知能力下降)和死亡率的增加有关。卵巢功能的恢复是可变的，有些不可预测，并且取决于基线卵巢储备。
更好地预测女性癌症幸存者卵巢储备的方法仍在优化中，包括：
测量血清抗苗勒管激素、
窦卵泡计数、
卵巢体积和表面积。
评估女性癌症幸存者卵巢储备功能(而非POI症状或除POI症状外)的标准化方法可用于指导避孕咨询和指导POI长期并发症的筛查【TheOncologist.2018;23(2):214–224.】。
已制定了多种策略来解决POI症状【CurrBreastCancerRep.2016;8(4):183–192】：
潮热可通过改变生活方式进行管理，如体重管理和避免触发因素；认知行为治疗与催眠；和特定的非激素药物。
尽管激素替代治疗有时对患有激素敏感性癌症如乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌和一些卵巢癌的妇女是不利的，一些研究表明，早期妇科癌症女性幸存者接受激素替代治疗与癌症复发风险增加无关【CurrBreastCancerRep.2016;8(4):183–192】。
然而，缓解女性癌症幸存者的更年期症状并不总是与改善生活质量有关；因此，癌症存活的心理社会方面也必须得到解决【JNatlComprCancNetw.2018;16(9):1137–1149】。
男性癌症患者
患有前列腺癌和睾丸癌的男性在术后还会出现身体形象、自我感觉到的男性化和生活质量方面的变化【EurJCancerCare(Engl).2018;27(2):e12827】。在接受睾丸手术切除(睾丸切除术)进行癌症治疗的睾丸癌幸存者中，7%的人报告有射精和勃起问题，17%的人报告有负面的身体形象，25%的人报告性欲减退，40%的人报告在治疗完成3年后性生活减少。性功能障碍在接受腹膜后淋巴结清扫的男性中尤为普遍。
二、生育力保护物的原理
生育力保护和恢复的重要性
使用积极的化疗和放疗时，可能会出现性腺毒性作为副作用，导致生殖功能损害、性腺类固醇激素依赖组织(如骨和心脏)损害以及生育力丧失。为了避免或至少减轻这些毁灭性的并发症，应在化疗和放疗之前、期间和之后，为年轻癌症患者提供有效的保留和恢复生育能力的策略【LancetDiabetesEndocrinol.2015;3(7):556–567；BMCMed.2016;14:1；TrendsBiotechnol.2018;36(2):199–215】。
美国临床肿瘤学会(ASCO)【JClinOncol.2006;24(18):2917–2931；JClinOncol.2013;31(19):2500–2510；JClinOncol.2018;36(19):1994–2001】
美国生殖医学学会(ASRM)【FertilSteril.2013;100(5):1224–1231；FertilSteril.2013;100(5):1214–1223】、
欧洲医学肿瘤学学会(ESMO)【AnnOncol.2010;21(suppl5):v266–v273；AnnOncol.2013;24(suppl6):vi160–vi170】、
美国肿瘤学联合会【NatRevClinOncol.2010;7(8):466–475；JAdolescYoungAdultOncol.2013;2(1):25–30】、
国际生育力保护学会【JAssistReprodGenet.2012;29(6):465–468；JAssistReprodGenet.2012;29(6):469–472；JAssistReprodGenet.2012;29(6):479–487；JAssistReprodGenet.2012;29(6):473–477】、
国家综合癌症网络【JNatlComprCancNetw.2018;16(1):66–97】
美国儿科学会【Pediatrics.2008;121(5):e1461–e1469】
儿科血液学/肿瘤学护士协会【JPediatrOncolNurs.2014;31(4):211–222；ArchGynecolObstet.2018;297(1):241–255】
女性癌症患者的生育力丧失、保存和恢复
年轻女性患者的癌症流行病学
根据UK的统计数据(2013-2015年)，青春期前女孩(0-14岁)最常见的癌症是白血病(29%)、中枢神经系统恶性肿瘤(28%)、淋巴瘤(7%)和肾癌(6%)。女性青少年和年轻人(AYA)(年龄15-24岁)最常见的癌症为淋巴瘤(20%)、黑色素瘤(16%)、CNS(14%)和白血病(7%)。成年女性(25-49岁)最常见的癌症为乳腺癌(44%)、黑色素瘤(9%)、宫颈癌(8%)、CNS(6%)和卵巢癌(5%)。女性生殖期发生且可能需要进行侵袭性性腺毒性化疗和放疗的最常见癌症为乳腺癌、宫颈癌、白血病、淋巴瘤、CNS、肾癌和骨【CancerResearchUK(website).Cancerincidencebyage.】(表1)。
表1英国按生殖年龄划分的
不同阶段常见癌症(2013-2015年)
年轻女性患者的性腺毒性和生育力丧失风险
在接受癌症治疗的年轻女性患者中，当卵巢暴露于烷化剂化疗(如环磷酰胺、异环磷酰胺和白消安)时，更可能发生性腺毒性、POI、卵巢早衰(POF)和生育力丧失；对骨盆和腹部进行电离放射治疗后；或在颅脑或全身照射之后。
表2抗癌治疗及性腺毒性和
年轻女性患者的生育力保留和恢复方案
当癌症治疗的性腺毒性估计风险大于50%时，应在开始治疗前向年轻患者(<40岁)提供生育力保护策略。
有几种成熟的、有争议的和实验性的方案可用于患有癌症的年轻妇女和女孩的生育力保护68-74(表3和图1)：
既定方案包括胚胎冷冻和卵子冷冻。
有争议的选择包括卵巢保护技术，如用GnRH类似物和激素抑制治疗、手术性卵巢移位(卵巢固定术)、性腺屏蔽以及分次化疗和放疗的使用。
实验方案包括用于未来自体移植的卵巢组织冷冻、卵母细胞体外成熟(IVM)、人工卵巢系统、干细胞移植和新辅助细胞保护药物治疗等。
表3性腺毒性抗癌治疗患者的
生育力保护方案
图1癌症患者保留生育能力的方案
妇女和女童保留生育能力的已成立的方案
胚胎冷冻
卵子冷冻
在妇女和女孩中保留生育能力的有争议的选择
GnRH类似物与激素抑制
卵巢固定术
卵巢固定术是将卵巢移出盆腔照射野的手术，常用于治疗盆腔恶性肿瘤，如霍奇金淋巴瘤、宫颈癌、阴道癌、盆腔肉瘤等。在卵巢固定术中，卵巢可侧向向盆腔壁移位或向子宫后方内侧移位。尽管利用不足，但卵巢固定术可通过微型剖腹手术、腹腔镜检查，甚至机器人手术进行。最简单和最成功的技术是腹腔镜下侧卵巢固定术。已对一个卵巢进行了卵巢固定术，同时切除了另一个卵巢以进行卵巢组织冷冻【LancetOncol.2013;14(13):e601–e608；JMinimInvasiveGynecol.2017;24(1):28–35】。根据ASCO指南，卵巢固定术在保护卵巢和保持生育力方面的成功性值得商榷，且以下因素而异，包括盆腔照射的剂量、部位和类型；患者的年龄；以及放疗是否与化疗相结合。在放射治疗过程中，也存在换位卵巢再移位至其原始位置的可能性。卵巢固定术成功后，可能无需ART即可自然妊娠。卵巢固定术不能保护卵巢免受化疗诱导的性腺毒性。因此，不建议计划接受联合化疗的女性癌症患者【JClinOncol.2006;24(18):2917–2931；JClinOncol.2013;31(19):2500–2510.】。
性腺屏蔽
骨盆照射期间应常规使用性腺屏蔽，以提供一定的卵巢保护，尤其是在年轻患者中。与卵巢固定术相似，性腺屏蔽术不能保护卵巢免受化疗诱导的性腺毒性，因此当化疗与放疗联合应用时，其作用有限。
分次化疗和放疗
分次化疗和放疗的剂量可以降低性腺毒性和性腺损伤，应尽可能尝试。
妇女和女童生育力保持的实验选择
卵巢组织冷冻和自体移植
卵巢组织冷冻仍然被认为是保存女性生育力的一种实验方法。它涉及手术切除的卵巢皮质组织的冷冻保存，以便以后用于自体移植或体外卵母细胞成熟【CancerMetastasisRev.2015;34(4):807–822】。此外，可直接从提取的卵巢组织中获取未成熟卵母细胞，用于IVM和玻璃化冷冻【HumReprod.2014;29(2):276–278；HumReprod.2016;31(4):750–762；ReprodBiomedOnline.2017;34(6):575–582】。在开始癌症治疗之前，至少通过腹腔镜检查或剖腹探查切除了一个卵巢的一半。将提取的卵巢组织在特殊条件下于24小时内运送至中央冷冻库，由经验丰富的受精团队进行处理【LancetOncol.2014;15(10):1129–1136】。卵巢组织冷冻通过慢速冷冻进行【LancetOncol.2014;15(10):1049–1050】；然而，玻璃化方案已经在许多研究试验中尝试过，结果很有希望【ArchGynecolObstet.2015;291(2):419–426】。
癌症康复后，当需要妊娠时，可将冷冻卵巢组织解冻并移植回同一患者(自体移植)，通常移植到剩余卵巢或卵巢窝。在因既往照射导致重度盆腔粘连或盆腔血管系统不良的情况下，可将冻融的卵巢组织自体异位移植到其他部位，如腹壁或前臂皮下间隙。卵巢组织冷冻和自体移植成功后，卵巢功能可在术后2至9个月恢复，并可能持续数年。自体原位移植后，可能会自然妊娠，或者接受原位或异位移植的患者可以接受卵巢刺激、卵母细胞回收和IVF。尽管仍需要进行国际登记，但在卵巢组织缓慢冷冻和自体原位移植后，全世界至少有120例健康婴儿出生，流产或先天性异常的风险没有增加。在这种情况下，每次移植的活产率粗略估计为25%。卵巢组织玻璃化冷冻和异位自体移植导致报告的活产很少【Lancet.2014;384(9950):1311–1319；JAssistReprodGenet.2017;34(6):709–722；JAssistReprodGenet.2016;33(12):1595–1603；HumReprod.2016;31(9):2031–2041；ReprodBiomedOnline.2018;36(2):188–196】。
卵巢组织冷冻后自体移植可能是青春期前女孩唯一合适的生育力保存选择，尽管在青春期前卵巢组织冷冻的妇女中很少有婴儿出生【HumReprod.2015;30(9):2107–2109】。与既定的女性生育力保存选择(胚胎和卵子冷冻)相比，卵巢组织冷冻和自体移植不需要预先的卵巢刺激，因此不会延迟癌症治疗。此外，该方案还可在数年内恢复内分泌和生殖卵巢功能。
卵母细胞的体外受精（IVF）
考虑到由于卵巢组织被恶性细胞污染的高风险或由于存在极小的残留疾病，在某些患者中绝对禁止自体移植冻融卵巢组织，恢复生育力的最安全方法可能是卵母细胞IVM和人工卵巢技术。
在体外，通过常规超声引导经阴道方法，可直接从提取的卵巢组织和未刺激的卵巢中获取未成熟卵母细胞。将回收的未成熟卵母细胞在体外培养24至48小时，使其成熟为中期II期卵母细胞，可用于IVF或玻璃化冷冻【FertilSteril.2013;99(5):1173–1181；ExpertRevHematol.2017;10(11):951–960】。尽管IVM在技术上具有挑战性，但对所有患者(包括青春期前的女孩)而言都是可行的。最近，卵母细胞IVM的成功率有所提高，206-209，一些新的报告显示了与传统IVF相当的结果【FactsViewsVisObgyn.2014;6(2):77–80；ClinExpReprodMed.2014;41(2):41–46】。
人工卵巢
卵巢生物假体或人工卵巢是一种新的实验技术，旨在通过离体多步骤策略(包括卵巢组织、卵泡和卵母细胞的连续体外培养)产生可用于IVF的成熟卵母细胞【FutureOncol.2016;12(20):2323–2332；ReprodBiomedOnline.2016;33(3):333–334】。虽然仅在小鼠中成功，但仍在进行研究，以改进人工卵巢方法和结果，并帮助建立该技术以转化为临床照护(图2)【FertilSteril.2013;99(6):1523–1533】。
图2人工人类卵巢:
概念(蓝色方框)和应用(白色方框)
人工卵巢的其他应用包括
体外成熟卵母细胞的IVF和/或玻璃化
在3D可生物降解微环境中再次移植体外生长的卵泡，在异种移植小鼠模型中可能成功，【FertilSteril.2014;101(4):1149–1156；JAssistReprodGenet.2015;32(4):597–606；HumReprod.2015;30(7):1589–1598】；
在POF患者中再次移植体外活化的卵巢组织，报告活产(见图2)【HumReprod.2015;30(3):608–615；JClinEndocrinolMetab.2016;101(11):4405–4412】。
在女性生育力保存和恢复领域具有潜在应用前景的其他新兴技术包括组织工程【AdvFunctMater.2017;27(3)】和3D打印器官【NatCommun.2017;8:15261】。3D打印生物假体卵巢是一种新型实验技术，其中分离的卵泡嵌入3D打印微孔水凝胶支架中，以支持体内移植后的卵泡生长。在手术灭菌的小鼠中移植生物假体卵巢后，卵巢功能完全恢复。在自然交配后，具有3D打印卵巢的小鼠产生了健康的幼鼠【NatCommun.2017;8:15261】。这些发现为创建3D打印人工人类卵巢以恢复癌症患者的生育能力打开了新的视野。
干细胞
由于过去几十年干细胞研究的最新进展，许多研究探讨了其在女性生殖内分泌学和不孕症领域的潜在应用。卵巢(卵原)干细胞的最近发现和诱导多能干细胞的产生揭示了维持卵泡和卵母细胞生产的新机会，卵泡和卵母细胞的生产通常在出生后立即停止。基于干细胞的治疗可能会治疗导致不孕的各种疾病，包括侵袭性性腺毒性化疗和放疗后的卵巢早衰【Nature.2004;428(6979):145–150；Repro-duction.2017;154(1):R23–R35；MolCellEndocrinol.2017;445:74–84；Maturitas.2015;82(3):278–281；CellStemCell.2014;15(1):4–6】。尽管前景广阔，但要将干细胞科学转化为常规临床实践仍有很长的路要走。
新辅助细胞保护药物治疗
制定缓解策略以减少化疗和放疗诱导的性腺毒性是生育力保护研究中采用的另一种方法。最近，已尝试了几种策略来降低动物模型中特异性化疗药物的性腺毒性效应，结果令人鼓舞。此类策略的示例包括使用纳米封装的三氧化二砷【PLoSOne.2013;8(3):e58491】、被伊马替尼灭活的c-Abl-TAp63途径【NatMed.2009;15(10):1179–1185；CellDeathDiffer.2013;20(8):987–997】、以及使用GnRH类似物曲普瑞林。S1P【NatMed.2000;6(10):1109–1114】、AS101【RadiatRes.1993;136(2):197–204】，和FTY720【FertilSteril.2011;95(4):1440–1445.e1–7.】治疗也被研究为减少放射治疗诱导的性腺毒性的方法。
男性癌症患者的生育力丧失、保存和恢复
年轻男性患者的癌症流行病学
根据英国的统计数据(2013-2015年)，青春期前男孩(0-14岁)最常见的癌症是白血病(31%)、中枢神经系统癌症(26%)和淋巴瘤(13%)。AYA男性(15-24岁)最常见的癌症为生殖细胞肿瘤(27%)、淋巴瘤(22%)、CNS癌症(13%)和白血病(10%)。成年男性(25-49岁)中最常见的癌症为睾丸癌(14%)、黑色素瘤(11%)、CNS(10%)、肠癌(10%)和头颈癌(8%)。在男性生殖期发生的可能需要进行侵袭性性腺毒性化疗和放疗的最常见癌症是睾丸癌、生殖细胞瘤、白血病、淋巴瘤和CNS肿瘤(见表1)【CancerResearchUK(website).Cancerincidencebyage】。
年轻男性患者的性腺毒性和生育力丧失风险
在接受癌症治疗的年轻男性患者中，当睾丸暴露于烷化剂化疗(如苯丁酸氮芥、氮芥和环磷酰胺)或骨盆和腹部电离放射治疗或颅骨或全身照射时，通常会发生性腺毒性、无精子症和随后的生育力丧失。性腺毒性程度主要取决于癌症的类型、剂量和治疗剂量，以及患者的年龄和癌症的类型和分期。在男性中，癌症治疗已根据其性腺毒性、无精子症和随后生育力丧失的风险进行分类【TheOncofertilityConsortium.FertilityPreservationforMenDiagnosedwithCancer:InformationforProviders.；FertilSteril.2016;105(2):267–273】(见表2)。
年轻男性患者的生育力保持和恢复方案
与女性癌症患者一样，当性腺毒性的估计风险大于50%时，应在癌症治疗前向年轻男性患者(<40岁)提供生育力保护策略。为了保持年轻男性和男孩的生育率与癌症，一些既定的，有争议的，实验性的选择可以提供。既定的选择是精子冷冻。有争议的选择包括使用GnRH类似物和激素抑制、性腺屏蔽以及分次化疗和放疗。实验方案包括睾丸组织冷冻、干细胞、新辅助细胞保护药物治疗和其他【Lancet.2014;384(9950):1295–1301；FertilSteril.2016;105(2):247–248；FertilSteril.2016;105(2):256–266】(见表3和图1)。
男性和男童保留生育能力的既定方案
精子冷冻
精子冷冻是男性生育力冷冻保存的第一种也是唯一确立的方法；自20世纪50年代以来，精子冷冻一直被认为是金标准选择【Nature.1953;172(4382):767–768；FertilSteril.1963;14:49–64】。它涉及精子回收和通过缓慢冷冻或玻璃化冷冻精子；由于解冻后存活率更高，现在首选后一种方法【JClinMed.2017;6(9)】。最近，已尝试对人精子进行无冷冻保护剂的玻璃化冷冻，并导致健康的活产【Andrology.2017;5(6):1055–1063】。在正常条件下，通过手淫从成年和青少年男性获得精子样本。但是，在射精障碍的情况下，可以使用振动或电刺激来获得精子。在逆行射精患者中，可从尿液中分离出精子。当诊断为梗阻性或非梗阻性无精子症时，可进行睾丸精子抽吸或提取以获得精子【TranslAndrolUrol.2017;6(4):730–744】。临床实践中，冷冻精子和新鲜精子的活产率相当，且有报道称，冷冻精子可储存20年以上，无副作用。储存精液21年的IVF【HumReprod.2004;19(6):1448–1449】、储存精液28年的子宫内授精【FertilSteril.2005;84(4):1017】、储存精液40年的卵胞浆内单精子显微注射【JAssistReprodGenet.2013;30(6):743–744】均有健康活产的报告。
在男性和男孩中保留生育能力的有争议的选择
在小鼠和大鼠模型中，已显示在雄性化疗前和化疗期间使用GnRH类似物具有性腺保护作用，但在人类和非人灵长类动物中似乎没有相同的作用。在大多数情况下，GnRH类似物不能保护睾丸免受放疗诱导的性腺毒性。使用雄激素和抗雄激素抑制睾丸的其他激素方法在成年男性中尚未显示出有希望的性腺保护作用。由于这些原因，ASCO不建议使用GnRH类似物和其他激素抑制方法来保持男性生育力。
骨盆照射期间应常规使用性腺屏蔽，以提供一些睾丸保护，尤其是在年轻患者中。然而，性腺屏蔽不能保护睾丸免受化疗诱导的性腺毒性，因此当化疗与放射联合使用时作用有限。
分次放化疗
与患有癌症的妇女和女孩一样，化疗和放疗剂量的分级可降低性腺毒性和性腺损伤，应尽可能尝试。
男性和男孩生育力保持的实验选择
睾丸组织冷冻
睾丸组织冷冻是一种实验性选择，可在无法产生精子时提供，如在青春期前男孩或无精子症成人中。在这种技术中，精原干细胞，无论是在睾丸组织内还是作为细胞悬液，都通过缓慢冷冻或玻璃化进行冷冻，并储存起来以备将来自体移植、体外培养或体外精子发生之用【HumReprodUpdate.2016;22(6):744–761】。与卵巢组织一样，冷冻-解冻睾丸组织的自体移植可能会有将恶性细胞重新引入患者体内的风险，尤其是对于患有睾丸癌或转移至睾丸的恶性肿瘤(如白血病)的患者。迄今为止，睾丸组织冷冻和精原干细胞自体移植、异种移植、体外培养和体外精子发生已被证明在小鼠中比在其他动物物种和人类中更有前景【HumReprodUpdate.2016;22(6):744–76；ReprodBiomedOnline.2017;35(2):180–188；HumReprod.2015;30(11):2463–2675；Methods.2016;99:120–127】。
最近精原干细胞的发现和诱导性多能干细胞的产生为侵袭性性腺毒性化疗和放疗后精子发生的恢复和维持打开了新的视野【CurrOpinEndocrinolDiabetesObes.2017;24(6):424–431；StemCellRes.2017;21:171–177；RegenMed.2016;11(8):831–847；NatRevDrugDiscov.2015;14(10):681–692】。尽管前景广阔，但要实现干细胞研究在生育力保护临床实践中的承诺，仍需做大量工作。
尽管开发新辅助细胞保护性药物治疗策略以降低化疗和放疗诱导的性腺毒性是生育力保护研究中的一个重要兴趣话题，但很少有研究检查这些策略在男性中的使用情况。在啮齿动物中观察到免疫调节药物AS101和肉碱部分成功【HumReprod.2009;24(6):1322–1329】。
其他实验方案
近年来，在男性生育力保持和恢复领域出现了一些具有潜在应用价值的研究技术。这些技术的例子包括睾丸组织培养、体外精子发生和基因治疗【BiolReprod.2017;96(3):720–732；AnnBiomedEng.2017;45(7):1770–1781；JAssistReprodGenet.2016;33(4):519–528；StemCellReports.2015;5(1):75–82；Science.2015;348(6230):36–38；Science.2015;348(6241):1325；TrendsMolMed.2015;21(8):473–481；Nature.2015;519(7544):410–411】。
青年男女癌症患者的决策策略
为了向年轻的癌症患者提供生育力保持和恢复策略，治疗中心应配备适当的设备，并配备一支由肿瘤科医生、妇科医生、男科医生、生殖生物学专家、移植外科医生和研究科学家组成的高技能团队。强烈鼓励将患者从肿瘤诊所、小型医疗中心或综合医院转诊至高度专业化的生殖中心，以保证高标准的护理【Reproduction.2015;150(3):S1–S10】。
对于年轻的癌症患者，建议在诊断后立即开始生育咨询。如果患者年龄小于40岁，有合理的存活机会，健康状况良好，且具有满意的生殖功能，则癌症治疗计划应由生殖团队审查，并应评估性腺毒性和随后生育力丧失的风险。如果风险大于50%，且患者希望将来有孩子，则应在化疗和放疗之前和期间采取生育力保护策略。在患者完成癌症治疗并进入生存领域后，应对内分泌和生殖功能进行新的评估。如果确定患者患有癌症治疗诱导的生育力丧失，可使用冷冻配子、性腺组织或干细胞恢复生育力。从临床角度看，生育力保留和恢复策略应根据每个患者的情况和愿望进行定制，可能涉及已确立的、有争议的和实验性选项的组合(如果是儿童，则在获得患者或法定监护人的知情同意后)【JAdolescYoungAdultOncol.2017;6(2):213–222；FutureOncol.2016;12(20):2313–2321】。如表4和5所示，在可行且无禁忌的情况下，可在癌症治疗之前、期间和之后尝试根据患者性别和年龄制定的合理策略。
表4女性癌症患者合理的
生育力保持和恢复策略
表5男性癌症患者合理的
如果保留生育能力的方案被拒绝、被禁止或不可用，则可在可能的情况下提供收养和第三方生殖(配子捐赠和代孕)作为替代方案【JGlobOncl.2018;(4):1–7；JGlobOncol.2018;(4):1–16】。如果第三方生殖服务不可用或在法律上不允许，患者可考虑出国旅行以寻求这些方案。这种日益增长的现象被媒体称为跨境生殖保健或生育旅游【JGlobOncol.2018;(4):1–11；JAssistReprodGenet.2018;35(7):1277–1288；FertilSteril.2016;106(7):1627–1633；HumReprodUpdate.2015;21(4):411–426】。
三、生育力保护面临的挑战
禁止生育支持的因素
男性和女性癌症患者都将生育视为其心理和社会福祉的高度优先要素。尽管越来越多的癌症患者在治疗前获得了关于生育力保留的信息，但生育力保留方案未得到充分利用，部分原因是在初始咨询后转诊给生殖专家的人数不足【PsychoOncol.2017;26(1):4–14.】。接受生殖专家评估的患者更有可能在开始治疗前报告对生育力保留方案有更好的理解，无论他们今后是否寻求这些方案。323因此，生育力保留咨询的有效实施需要复杂程度的沟通和协调，以及治疗癌症的人员(肿瘤学家、外科医生、放射科医生)以及生育力专家和科学家之间的共同责任感【JAdolescYoungAdultOncol.2017;6(1):31–44】。
特殊患者人群
在癌症治疗之前、期间和之后，少数群体在亲密关系、生育力和为人父母方面遇到了明显的挑战。一方面，患有癌症的女同性恋者、男同性恋者、双性恋者、跨性别者或酷儿/queer(LGBTQ)群体成员与异性恋者在关系、生育力和身体形象方面经历了相似的担忧。另一方面，LGBTQ癌症患者也独特地表达了对“选择的家庭/chosenfamily”的信念，这是一个建立在爱和亲属关系基础上的家庭，不一定是血缘或生物关系；与异性恋癌症患者相比，他们对诸如收养、配子捐赠和代孕等替代性养育选择更为开放，并报告说生育对他们关系的影响较小。因为许多医务人员可能没有适当地解决亲密关系、关系和家庭建设的这些独特方面，几乎三分之一的男女同性恋、双性恋、跨性别者和跨性别癌症患者报告在癌症治疗前对生殖健康的咨询不令人满意【JCancerSurviv.2016;10(5):943】。
财务和道德考虑
在癌症治疗之前提供充分的生殖健康咨询与及时实施癌症治疗在癌症诊断时通常不一致，这引出了复杂的伦理问题。具体的伦理问题包括【JPediatrHematolOncol.2017;39(1):56–61】:
尽管癌症治疗可能延迟开始，但仍有目的地披露生育力保留方案；
持续的患者保密和隐私意识；
获得儿童和青少年患者生育力保存的同意和同意；
保留组织(包括后人类生殖)未来使用、处置和捐赠的权利分配；
植入前遗传学诊断在未来生殖中的应用:
对癌症幸存者后续后代生活质量的潜在影响；
在讨论预后不良患者的未来生育力时避免错误的希望。
应对挑战的方法
提供个性化的风险评估
临床护理的实践管理、知识和获取障碍
纳入心理支持对开放式临床护理模式至关重要
生育决策过程中的心理支持至关重要，尤其是对面临非常特殊挑战的儿科肿瘤患者【JPsychosocOncol.2012;30(3):331–346】。他们(或他们的父母)可能会被癌症诊断淹没，专注于癌症存活所需的东西，而不是讨论未来可能的不孕不育。即使患者决定进行生育力保存，他们也更可能选择快速“一站式”策略，如卵巢组织冷冻保存，这不会延迟癌症治疗的开始，也不需要患者积极参与生育力保存治疗，如胚胎或卵母细胞冷冻保存所必需的。这引起了一些担忧，因为在许多情况下，患者可能会选择接受实验性但更快的手术，而既定但较慢的手术可能至少同样有效，且侵入性肯定更低。重要的是，医疗机构应了解专业生殖支持人员和模型的价值，这些人员和模型可对心理专家进行生殖导航和咨询方面的培训，心理专家可在单个中心或中心间为患者提供心理和决策支持。将这种能力建设成为生殖保健的一项重要战略，可以在宏观(地区或国家)层面实施。