为了及时反映国内外Ⅳ期肺癌治疗的新进展，进一步规范和提高我国Ⅳ期肺癌的治疗水平，改善患者的预后，中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会组织专家对《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2021年版）》的内容进行了更新，编写了《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2023年版）》。肿瘤界整理其中重要内容，以飨读者。
临床表现
一、临床表现
Ⅳ期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热和气促等。
当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可出现喉返神经压迫、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征、胸腔积液和心包积液等病理性改变导致的临床症状。
远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。另外，部分患者可出现副肿瘤综合征，包括库欣综合征、抗利尿激素分泌异常综合征、高钙血症、类癌综合征和继发增殖性骨关节病等，甚至有少数患者以恶液质状态为首发表现。
二、体格检查
除肺癌局部侵犯和远处转移导致的体征外，部分Ⅳ期肺癌患者可出现杵状指（趾）、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和声音嘶哑等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征和霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。如患者出现皮下结节和锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移；出现下肢不对称性肿胀或压痛需注意是否存在下肢深静脉血栓，并警惕肺栓塞的发生。
三、辅助检查
（一）实验室检查
1.一般检查：患者在治疗前，应行血常规、肝肾功能等实验室检查，必要时行甲状腺功能和心肌标志物检查。
对于行有创检查或手术治疗的患者，还需行凝血功能检测以及甲、乙、丙型肝炎、梅毒、艾滋病检查，以明确是否存在相应传染性疾病病原携带或疾病状态。
3.血清表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）基因突变检测：
循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA,ctDNA）中EGFR基因突变检测具有高特异度。
血液（血浆）标本检测ctDNA评估EGFR基因突变状态是选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermalgrowthfactorreceptor-tyrosinekinaseinhibitors,EGFR-TKIs）治疗的补充检测手段。
（二）影像学检查
肺癌的影像学检查方法主要包括X线胸片、CT、MRI、超声、核素显像和正电子发射计算机断层扫描（positronemissiontomography/computedtomography,PET-CT）等方法，主要用于Ⅳ期肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测和预后评估等。1.胸部X线检查：目前不推荐胸部X线作为Ⅳ期肺癌治疗前后的常规检查方法。
2.胸部CT检查：胸部CT是肺癌最主要和最常用的影像检查方法。无禁忌证的患者一般应予静脉碘对比增强，以区别肿瘤病灶与邻近的血管和软组织、观察大血管受侵等。建议用螺旋CT常规以5mm层厚扫描。
3.MRI检查：MRI特别适用于判定脑、脊髓有无转移。
4.超声检查：超声主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移。
5.放射性核素骨扫描检查：放射性核素骨扫描是用于判断肺癌骨转移的常规检查。
6.PET-CT检查：PET-CT是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的有效方法。
（三）内窥镜检查
内窥镜检查可获取细胞学和组织学诊断，主要包括支气管镜检查、经支气管针吸活检术（transbronchialneedleaspiration,TBNA）、超声支气管镜引导的TBNA、经支气管肺活检术、支气管镜下冷冻活检、电磁导航支气管镜、纵隔镜检查和胸腔镜检查。
（四）重要脏器功能检查
1.骨髓造血功能：在化疗前应该进行血常规检查，以了解骨髓造血功能，根据检查结果决定患者是否可以进行化疗。在化疗过程中应定期监测血常规，根据血常规变化给予适当的治疗，并调整化疗药物的给药剂量和治疗周期。2.心脏功能：心肌标志物、心电图、超声心动图和放射性核素心脏扫描是监测心脏功能的常用检查方法。
3.肺功能：外周血氧饱和度、动脉血气分析和肺功能检查是评估肺功能的常用检查方法。
4.肝肾功能：肝酶、血清白蛋白、血肌酐、内生肌酐清除率和尿蛋白等是评估肝肾功能的常用指标。
（五）其他检查技术
痰和肺泡灌洗液及浆膜腔积液细胞学检查、经胸壁肺内肿物及纵隔肿瘤穿刺针吸活检术、胸腔穿刺术、胸膜活检术、浅表淋巴结和皮下转移结节活检术是Ⅳ期肺癌诊断的重要方法。
四、病理诊断
（一）标本固定标准
（二）标本大体描述及取材要求
活检标本核对无误后将送检组织全部取材。
（三）取材后标本处理原则和保留时限
（四）组织病理诊断
小的组织标本用于肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型，对于形态不典型或晚期不能手术的患者，病理诊断需结合免疫组织化学（immunohistochemistry,IHC）染色尽可能进行亚型分类，尽量避免使用NSCLC-非特殊类型的诊断。
（五）病理报告内容
（六）IHC和特殊染色
腺癌与鳞状细胞癌（鳞癌）鉴别的IHC标志物宜选用TTF-1、Napsin-A、P40和CK5/6。神经内分泌肿瘤标志物宜选用CD56、Syn、CgA、Ki-67和TTF-1，在具有神经内分泌形态学特征基础上，至少有1种神经内分泌标志物明确为阳性，阳性细胞数应＞10%肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤。细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS特殊染色，可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。
（七）分子病理检测
1.EGFR基因突变检测推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行EGFR基因突变检测，建议对于小的组织标本或不吸烟的鳞癌患者也进行检测。
2.ALK融合基因检测推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分的NSCLC患者进行ALK融合基因检测。
3.ROS1融合基因检测推荐所有腺癌或含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在诊断时常规进行ROS1融合基因检测。
4.RET融合基因检测推荐所有腺癌或者含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在诊断时常规进行RET融合基因检测。
5.MET基因14号外显子跳跃突变推荐所有腺癌或者含有腺癌成分的晚期NSCLC患者应在诊断时常规进行MET基因14号外显子跳跃突变检测。
6.BRAF基因突变检测用于BRAF基因突变检测的常用方法有3种，ARMS-PCR、Sanger测序法（要求最大程度的肿瘤富集）和NGS法。
7.NTRK融合基因检测用于NTRK融合基因的检测方法有4种，分别为FISH、RT-qPCR、IHC和NGS。
8.KRAS基因突变检测用于KRAS基因突变检测的常用方法有3种，直接测序法、ARMS-PCR和NGS法。
9.HER-2基因突变检测HER-2基因突变检测可用ARMS-PCR或NGS法等。
10.MET基因扩增检测FISH是当前MET基因扩增的标准检测方法，NGS法也可用于MET基因扩增的检测。
五、肿瘤分期
1.NSCLC：目前，NSCLC的分期采用IASLC2017年第8版分期标准。第8版分期标准中Ⅳ期肺癌的定义为任何T，任何N和M1a/b/c。
M1a包括胸膜播散（恶性胸腔积液、心包积液或胸膜结节）以及对侧肺叶出现独立性的单个或多个转移癌结节；
M1b包括胸腔外单个器官的孤立转移（包括单个非区域淋巴结的转移）；
M1c包括胸腔外单个器官的多发转移或胸腔外多个器官的转移。2.SCLC：目前，SCLC的分期可采用美国退伍军人肺癌协会提出的局限期和广泛期分期方法。
局限期为肿瘤局限于一侧胸腔、同侧肺门、双侧纵隔、同侧锁骨上区，且除外恶性心包积液或恶性胸腔积液等情况，即所有肿瘤体积能够被一个放射野所包括。广泛期为病变超出同一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移。近年来IASLC建议，SCLC同时采用NSCLC的TNM分期，广泛期患者均为Ⅳ期（任何T，任何N，M1a/b/c），或者T3～4期（T3：肿瘤＞5cm且≤7cm；直接侵犯以下任何一个器官：胸壁、膈神经、心包；同一肺叶出现独立性的单个或多个癌结节；符合以上任何一个条件即为T3期。T4：肿瘤＞7cm；无论大小，侵犯以下任何1个器官：纵隔、膈肌、心脏、大血管、喉返神经、隆突、气管、食管、椎体；同侧不同肺叶内独立性的单个或多个癌结节）由于肺部多发癌结节或肿瘤（癌结节）体积太大而不能包含在一个可接受的照射野中，对于这部分T3～4期患者，内科治疗原则同广泛期。
六、治疗
（一）治疗原则
1.Ⅳ期NSCLC的治疗Ⅳ期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的多学科综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理组织学诊断和分子分型，根据检测结果决定治疗方案。
（1）一线治疗
①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：
对于EGFR基因敏感突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者，推荐EGFR-TKIs治疗，包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼、奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼。
对于ALK融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，推荐ALK-TKIs治疗，包括克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。
对于ROS1融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，推荐克唑替尼或恩曲替尼治疗。
对于BRAF基因V600突变阳性的Ⅳ期NSCLC患者，可选择达拉非尼联合曲美替尼治疗。
对于RET融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，可选择塞普替尼治疗。
由于各种原因，一线治疗无法使用上述相应靶向药物的患者，应当选择含铂（顺铂或卡铂）两药方案化疗，对于无抗血管生成药物治疗禁忌证的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗；此外，对于BRAF基因V600突变阳性以及RET融合基因阳性的患者，如无免疫治疗禁忌证，还可考虑含铂（顺铂或卡铂）两药方案联合免疫检查点抑制剂治疗。在全身治疗有效的基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。
②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：
ECOGPS评分为0～1分，无论PD-L1表达状态如何，一线推荐治疗方案包括培美曲塞+铂类+帕博利珠单抗/卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/替雷利珠单抗/阿替利珠单抗/舒格利单抗/特瑞普利单抗（非鳞癌），或紫杉醇/白蛋白紫杉醇+铂类+帕博利珠单抗/替雷利珠单抗（鳞癌），或紫杉醇+卡铂+卡瑞利珠单抗/舒格利单抗/派安普利单抗（鳞癌），或吉西他滨+铂类+信迪利单抗（鳞癌）。
如果PD-L1（22C3抗体）肿瘤比例评分（tumorproportionscore,TPS）≥50％，一线还可推荐帕博利珠单抗单药治疗，如果PD-L1TPS（22C3抗体）≥1%且<50%，帕博利珠单抗单药治疗作为一线备选方案；如果PD-L1肿瘤细胞（tumorcell,TC）≥50％或PD-L1免疫细胞（immunecell,IC）≥10％（SP142抗体或SP263抗体），一线还可推荐阿替利珠单抗单药治疗。
对于各种原因无法一线应用免疫检查点抑制剂的患者，应当采用含铂（顺铂或卡铂）两药方案化疗；对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。
ECOGPS评分为2分的患者应考虑给予非铂单药化疗。对于合适的患者，可以考虑化疗联合贝伐珠单抗（非鳞癌）或重组人血管内皮抑素治疗。
ECOGPS评分≥3分的患者不建议使用细胞毒药物化疗，建议采用最佳支持治疗。在全身治疗有效的基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。一线治疗结束无进展的非鳞NSCLC患者可考虑培美曲塞或贝伐珠单抗维持治疗,谨慎筛选的患者还可以考虑培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗。
（2）二线治疗
①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：EGFR基因敏感突变的Ⅳ期NSCLC患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFR-TKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs；对于一线应用吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼和达克替尼治疗后耐药且伴EGFRT790M基因突变的患者，首选奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼；对于一线应用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼治疗后进展的患者，可再次进行基因检测以明确耐药机制，根据检测结果选择相应靶向药物或者全身化疗。
ALK融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，如果一线应用克唑替尼治疗后进展，二线治疗可选择阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼或洛拉替尼。目前，NMPA已批准布格替尼和洛拉替尼用于ALK融合基因阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。如果一线应用阿来替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治疗后进展，二线治疗可选择全身化疗或洛拉替尼；如果一线应用布格替尼或洛拉替尼治疗后进展，二线治疗推荐应用全身化疗。对ALK-TKIs治疗耐药的NSCLC患者，应尽可能再次进行肿瘤组织活检和基因检测，根据不同的耐药突变制定治疗策略。
ROS1融合基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，若一线治疗应用克唑替尼或恩曲替尼后进展，二线治疗建议全身化疗，或参加临床试验。RET融合基因阳性的患者，若一线应用全身化疗后进展，二线建议普拉替尼或塞普替尼治疗。MET基因14号外显子跳跃突变的患者，若一线治疗应用全身化疗后进展，二线治疗建议赛沃替尼。BRAF基因V600突变阳性的患者，若一线应用达拉非尼联合曲美替尼治疗，二线建议全身化疗；若一线应用全身化疗，二线建议达拉非尼联合曲美替尼治疗。NTRK融合基因阳性患者，若一线应用全身化疗进展，二线治疗建议拉罗替尼或恩曲替尼。EGFR基因20号外显子插入突变阳性的患者，若一线应用全身化疗进展，二线治疗建议莫博赛替尼治疗。对于应用相应靶向治疗药物发生寡进展或中枢神经系统进展的患者，可继续应用原靶向药物并联合局部治疗。
②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：对于驱动基因阴性、一线接受含铂方案化疗后进展的患者，二线治疗推荐纳武利尤单抗单药、替雷利珠单抗单药或其他化疗方案。
（3）三线治疗
①驱动基因阳性Ⅳ期NSCLC患者：对于驱动基因阳性的Ⅳ期NSCLC患者，如果一、二线治疗未接受相应的靶向药物治疗，三线治疗推荐接受相应的靶向药物治疗；如果接受过相应的标准靶向药物治疗且接受过2种系统化疗后出现进展或复发，三线治疗推荐应用安罗替尼。
②驱动基因阴性Ⅳ期NSCLC患者：对于驱动基因阴性，既往接受过至少2种系统化疗后出现进展或复发的患者，三线治疗推荐安罗替尼。对于ECOGPS评分为0～2分的Ⅳ期NSCLC患者，在综合评估潜在的治疗风险和获益后，可给予二线治疗未用的治疗方案，如纳武利尤单抗单药、替雷利珠单抗单药、多西他赛或培美曲塞单药治疗等。在全身治疗基础上针对具体的局部病灶，可以选择恰当的局部治疗方法，以求改善症状、提高生活质量。
2.广泛期SCLC患者的治疗
广泛期SCLC应采用化疗为主的多学科综合治疗。
（1）一线治疗：一线治疗推荐的治疗方案包括：阿替利珠单抗+EC方案（依托泊苷联合卡铂），4周期联合治疗后阿替利珠单抗维持治疗；度伐利尤单抗+EC/EP方案（依托泊苷+顺铂），4周期联合治疗后度伐利尤单抗维持治疗；斯鲁利单抗+EC方案，4周期联合治疗后斯鲁利单抗维持治疗；EP方案；EC方案。IP方案（伊立替康+顺铂）和IC方案（伊立替康+卡铂）作为可选方案。一般情况尚好、无远处转移或者远处转移控制良好且一线化疗效果较好［完全缓解（completeresponse,CR）或部分缓解］的广泛期SCLC患者可考虑行胸部原发病灶放疗，若确诊时无脑转移，建议MRI密切随访或预防性全脑照射（prophylacticcranialirradiation,PCI）治疗。如果单纯化疗有效、远处转移病灶得到控制且一般情况尚好者，可行胸部病变放疗；但是对于一线应用免疫联合化疗方案疗效较好的广泛期SCLC患者后续放疗的应用尚无充分证据。
（3）三线治疗：对于既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的患者，三线治疗建议选择安罗替尼。
（二）内科治疗
1.Ⅳ期NSCLC患者的化疗（1）一线化疗：在中国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇、培美曲塞联合铂类药物是最常见的含铂两药联合化疗方案。
对于非鳞NSCLC患者，培美曲塞联合顺铂方案的OS明显优于吉西他滨联合顺铂方案，且耐受性更好。目前NSCLC患者常用的一线化疗方案见表1。
（2）维持治疗：对一线化疗达到疾病控制（CR＋部分缓解＋疾病稳定）的Ⅳ期NSCLC患者，可选择维持治疗。按照是否沿用一线化疗方案中的药物，将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。可以用于同药维持治疗的化疗药物有培美曲塞（非鳞癌）、吉西他滨，换药维持治疗的药物有培美曲塞（非鳞癌）。
（3）二线和（或）三线化疗：二线化疗可选择多西他赛或吉西他滨，对于非鳞NSCLC患者可选择培美曲塞。三线治疗可选择参加临床试验或给予最佳支持治疗。
2.广泛期SCLC患者的化疗
（1）一线化疗：SCLC的生物学特性不同于其他组织学类型的肺癌，诊断时局限期患者占1/3，广泛期患者占2/3。化疗是广泛期SCLC最主要的治疗手段，是广泛期SCLC患者的一线标准治疗。对于ECOGPS评分为0～2分者，推荐的一线化疗方案有EP、EC、IP或IC方案。临床试验结果显示，对于未经治疗的广泛期SCLC患者，IP方案的疗效不劣于EP方案。广泛期SCLC、ECOGPS评分为3～4分者，可在最佳支持治疗的基础上，根据患者的肿瘤情况、体能状态、患者及家属的意愿等进行综合分析，权衡利弊，谨慎地选择治疗方案，可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、必要时联合局部放疗等。ECOGPS评分为3～4分、体重下降、病变广泛以及乳酸脱氢酶升高等往往提示预后差。一线化疗后，如果全身播散病灶少、治疗后疾病控制良好、ECOGPS评分为0～2分者，经选择的患者可进行胸部放疗；一线治疗达CR、ECOGPS评分为0～2分者，可考虑PCI。目前SCLC常用的一线化疗方案见表2。
3.抗血管生成药物治疗
（3）安罗替尼：ALTER0303研究结果显示，对于晚期NSCLC患者三线及以上治疗，与安慰剂组比较，安罗替尼组的PFS和OS显著延长。2018年5月9日，CFDA批准安罗替尼上市，用于既往至少接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于EGFR基因敏感突变阴性或ALK融合基因阴性、既往接受过至少2种系统化疗后出现疾病进展或复发的NSCLC患者，以及EGFR基因敏感突变或ALK融合基因阳性、接受过相应的标准靶向药物治疗、且接受过2种系统化疗后出现疾病进展或复发的晚期NSCLC患者，三线治疗推荐安罗替尼。对于广泛期SCLC患者，ALTER1202研究结果显示，与安慰剂比较，安罗替尼能显著改善既往接受过至少二线化疗的SCLC患者的PFS和OS。2019年9月3日，NMPA批准安罗替尼用于既往至少接受过2种化疗方案治疗后疾病进展或复发的SCLC患者的治疗。
4.EGFR-TKIs
EGFR基因是目前肺癌研究最多的分子靶点。EGFR基因敏感突变（19外显子缺失突变和21外显子L858R点突变）在白种人群Ⅰ～Ⅳ期肺腺癌中的发生率约为23%。PIONEER研究结果显示，在亚裔Ⅲ～Ⅳ期肺腺癌中EGFR基因突变（包含EGFR18、19、20和21外显子29个突变类型）发生率为51.4%，其中单纯敏感突变（18外显子G719X突变、19外显子缺失及21外显子L858R和L861Q突变）发生率为46.3%，其余为单纯耐药突变（20外显子T790M和S768I突变及20外显子插入突变）或耐药突变和敏感突变共存。中国人群单纯EGFR基因敏感突变发生率为46.7%。一项采用外周血NGS检测中国晚期肺腺癌EGFR基因突变状态的研究结果显示，20%的患者存在多重EGFR基因突变，14%的患者伴有EGFRT790M基因突变。EGFR-TKIs是EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗选择，NMPA已经批准上市的EGFR-TKIs见表3。
（1）一线治疗：IPASS、First-SIGNAL、WJTOG3405、NEG002、OPTIMAL、EURTAC、CONVINCE、LUX-Lung3和LUX-Lung6研究结果均显示，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，与标准一线化疗方案比较，EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼）在PFS、生活质量和耐受性方面都具有显著的优势。ARCHER1050及FLAURA研究结果显示，达克替尼及奥希替尼较第一代EGFR-TKIs（吉非替尼／厄洛替尼）明显延长患者的PFS和OS。AENEAS研究和FURLONG研究结果均显示，对于EGFR19号外显子缺失突变和EGFRL858R突变的晚期NSCLC患者，阿美替尼和伏美替尼较吉非替尼明显延长患者的PFS。因此，NMPA先后批准吉非替尼（2011年2月22日）、埃克替尼（2014年11月13日）、阿法替尼（2017年2月27日）、厄洛替尼（2017年5月22日）、达克替尼（2019年5月15日）、奥希替尼（2019年8月31日）、阿美替尼（2021年12月16日）和伏美替尼（2022年6月30日）用于EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗。对于具有原发EGFRT790M耐药基因突变的晚期NSCLC患者，一线也可以应用奥希替尼、阿美替尼或伏美替尼治疗。
（2）维持治疗：SATURN、INFORM、EORTC08021研究比较了EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼）与安慰剂对一线含铂两药方案化疗后疾病控制患者进行维持治疗的疗效，结果显示，EGFR-TKIs组中位PFS优于对照组。因此，对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，如果一线化疗后病情无进展，可以选择EGFR-TKIs进行维持治疗。
此外，多款国产第三代EGFR-TKIs的研究正在进行中。贝福替尼（D-0316）用于EGFRT790M阳性NSCLC患者的单臂Ⅱ期临床研究显示，75～100mg剂量组患者的ORR为67.6%，中位PFS为16.6个月。2021年3月4日，NMPA正式受理了贝福替尼的上市申请。瑞齐替尼（BPI-7711）用于EGFRT790M阳性NSCLC患者的单臂Ⅱb期临床研究结果显示，ORR为64.6%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）为89.8%，中位PFS为12.2个月，中位OS为23.9个月。瑞齐替尼用于EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗的Ⅱa期临床研究结果显示，ORR为83.7%，DCR为97.7%，中位PFS为20.7个月。2021年5月7日，NMPA正式受理了瑞齐替尼的上市申请。利厄替尼（ASK120067）用于EGFRT790M阳性NSCLC患者的单臂Ⅱb期临床研究结果显示，ORR为68.8%，DCR为92.4%，中位PFS为11.0个月，2021年11月16日，NMPA正式受理了利厄替尼的上市申请。奥瑞替尼（SH-1028）用于EGFRT790M阳性NSCLC患者的单臂Ⅱ期临床研究结果显示，B组患者（注册临床研究阶段）的ORR为60.4%，中位PFS为12.6个月。2021年12月28日，NMPA正式受理了奥瑞替尼的上市申请。
对于无EGFRT790M基因突变、病情快速进展的患者可进行化疗。此外，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药联合培美曲塞和顺铂用于第一至第三代EGFR-TKIs耐药后的晚期非鳞NSCLC患者相对于单纯化疗，PFS获益显著。2021年12月24日，NMPA正式受理了信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药及化疗治疗经EGFR-TKIs治疗失败的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC的新适应证上市申请；病情缓慢进展或局部进展者，可继续EGFR-TKIs治疗联合局部治疗。针对其他耐药机制治疗的研究正在进行中。
5.ALK-TKIs
ALK融合基因是肺癌的另一个重要治疗靶点。在NSCLC患者中，ALK融合基因阳性的发生率约为5%，中国NSCLC患者约为3%～11%。NMPA已经批准上市的ALK-TKIs见表4。
（1）一线治疗：克唑替尼是第一代ALK-TKI。PROFILE1001研究、PROFILE1005研究、PROFILE1007研究、PROFILE1014和PROFILE1029研究结果均显示，克唑替尼对于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者具有良好的疗效和安全性。2013年1月22日，CFDA批准克唑替尼用于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的治疗。ALEX和ALESIA研究结果均显示，第二代ALK-TKI阿来替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的PFS明显优于克唑替尼。2018年8月15日，CFDA批准阿来替尼用于ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。ALTA-1L研究结果显示，与克唑替尼比较，布格替尼显著提高ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的2年无进展生存率，基线伴脑转移患者的颅内2年无进展生存率也显著提高；其中，亚洲患者的中位PFS和颅内PFS较克唑替尼组也显著延长。2022年3月24日，NMPA批准布格替尼上市，用于ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。CROWN研究结果显示，与克唑替尼比较，洛拉替尼显著延长ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者一线治疗的中位PFS，基线伴脑转移患者的中位PFS也显著延长。2022年4月29日，NMPA批准洛拉替尼上市，用于ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
对于一线接受阿来替尼、塞瑞替尼或恩沙替尼治疗失败、病情快速进展的患者，应尽可能再次进行肿瘤组织活检并进行病理组织学检查和基因检测，根据不同的ALK耐药突变制定治疗策略，可进行化疗或洛拉替尼治疗；病情缓慢进展或局部进展者，除化疗或洛拉替尼治疗外，还可以继续原来的靶向药物治疗联合局部治疗。洛拉替尼的Ⅱ期临床研究结果显示，洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者一线治疗的ORR为90%，作为克唑替尼耐药后二线或克唑替尼及系统化疗均耐药后三线治疗的ORR为69.5%，作为2～3种ALK-TKIs及系统化疗均耐药患者后线治疗的ORR为38.7%。2018年11月2日，美国FDA批准洛拉替尼用于第二代ALK-TKIs一线治疗或第一代和第二代ALK-TKIs均耐药的ALK融合基因阳性NSCLC的后线治疗。2022年4月29日，NMPA批准洛拉替尼用于ALK融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。对于一线接受布格替尼或洛拉替尼治疗后病情快速进展的患者可以进行化疗；病情缓慢进展或局部进展的患者，可以继续ALK-TKIs治疗联合局部治疗。
6.其他靶点的靶向治疗
（2）RET融合基因：RET基因融合在NSCLC患者中的发生率为1.4%～2.5%。ARROW研究结果显示，RET抑制剂普拉替尼在RET融合基因阳性NSCLC患者中显示出良好疗效，其中对于初治的RET融合基因阳性NSCLC患者，ORR为70%，中位PFS为9.1个月；对于经治RET融合基因阳性NSCLC患者，ORR为61%，中位PFS为17.1个月。2021年3月24日，NMPA批准普拉替尼上市，用于既往接受过含铂化疗的RET融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。2022年10月13日，NMPA正式受理普拉替尼申请的拓展适应证，即一线治疗局部晚期或转移性RET融合基因阳性的NSCLC患者。针对中国实体瘤患者的LIBRETTO-321研究结果显示，RET抑制剂塞普替尼治疗RET融合基因阳性NSCLC患者的ORR为66%，中位PFS尚未达到。2022年10月8日，NMPA批准塞普替尼上市，用于治疗RET融合基因阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者、需要系统性治疗的晚期或转移性RET突变型甲状腺髓样癌成人和12岁及以上儿童患者以及需要系统性治疗且放射性碘难治（如果放射性碘适用）的晚期或转移性RET融合基因阳性甲状腺癌成人和12岁及以上儿童患者。
（3）MET基因14号外显子跳跃突变：MET基因14号外显子跳跃突变在NSCLC患者中的发生率为3%～4%。一项Ⅱ期临床研究纳入了70例局部晚期或转移性MET基因14号外显子跳跃突变阳性的肺肉瘤样癌或其他类型的NSCLC患者，赛沃替尼治疗的ORR为42.9%，DCR为82.9%，中位PFS和中位OS分别为6.8和12.5个月。2021年6月22日，NMPA批准赛沃替尼上市，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂方案化疗的MET基因14号外显子跳跃突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
（4）BRAFV600基因突变：BRAF基因突变在NSCLC患者中的发生率大约为2%～4%，其中不到一半的患者为BRAFV600突变。一项Ⅱ期临床研究结果显示，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗BRAFV600E突变阳性晚期NSCLC患者的ORR为64%，中位PFS为14.6个月，中位OS为24.6个月。2022年世界肺癌大会报告了我国的注册临床研究结果，达拉非尼联合曲美替尼的ORR为75%。2022年3月24日，NPMA批准达拉非尼联合曲美替尼用于BRAFV600突变阳性的晚期NSCLC患者的治疗。
7.免疫治疗
免疫检查点抑制剂改变了Ⅳ期肺癌患者的治疗格局。PD-1抑制剂包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗和派安普利单抗等，PD-L1抑制剂包括阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和舒格利单抗等。NMPA已经批准上市的免疫检查点抑制剂见表6。
（1）NSCLC的一线免疫单药治疗：KEYNOTE-024研究是第1个头对头比较免疫检查点抑制剂与化疗一线治疗PD-L1≥50%（22C3抗体）且EGFR敏感基因突变阴性和ALK融合基因阴性的晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验，结果显示，接受帕博利珠单抗单药治疗患者PFS和OS明显优于标准含铂两药方案化疗患者。2016年10月24日，美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1TPS≥50%（22C3抗体）且EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗。KEYNOTE-042研究将入组标准进一步扩大至PD-L1TPS≥1%（22C3抗体）人群，研究结果显示，帕博利珠单抗单药的OS明显优于标准含铂两药方案化疗，PFS差异无统计学意义。2019年9月30日，NMPA批准帕博利珠单抗单药用于PD-L1TPS≥1%（22C3抗体）且EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。IMPOWER110研究结果显示，与化疗比较，阿替利珠单抗显著改善PD-L1高表达（TC≥50%或IC≥10%，SP142抗体或SP263抗体）驱动基因阴性NSCLC患者的PFS和OS。2021年4月29日，NMPA批准阿替利珠单抗单药一线用于PD-L1高表达且无EGFR或ALK驱动基因变异的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。
（2）NSCLC的一线免疫联合治疗：KEYNOTE-189和KEYNOTE-407研究结果显示，无论是非鳞NSCLC还是鳞状NSCLC，帕博利珠单抗联合化疗较单纯化疗组均获益，且与PD-L1表达状态无关。
2019年4月2日，NMPA批准帕博利珠单抗联合培美曲塞和顺铂方案化疗用于EGFR基因敏感突变阴性和ALK融合基因阴性的转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗。2019年11月25日NMPA批准帕博利珠单抗联合紫杉醇或紫杉醇（白蛋白结合型）和卡铂方案化疗用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗分别与含铂化疗方案联合一线用于局部晚期或转移性NSCLC患者对比单纯化疗的Ⅲ期临床研究均得到了阳性结果。
在晚期NSCLC一线免疫治疗中，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗也显示出良好的疗效。2018年12月6日，美国FDA基于IMPOWER150研究结果，批准阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋紫杉醇＋卡铂用于EGFR基因敏感突变阴性及ALK融合基因阴性的晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗，但该适应证尚未被NMPA批准。IMPOWER132研究结果显示，与单纯化疗比较，阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类治疗显著延长晚期非鳞NSCLC初治患者的中位PFS，且亚裔患者获益更为显著。2021年6月22日，NMPA批准阿替利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗用于无EGFR或ALK驱动基因变异的转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗。舒格利单抗是一款国产PD-L1抑制剂，GEMSTONE-302研究结果显示，舒格利单抗联合化疗对比单纯化疗，中位PFS和中位OS均显著获益。2021年12月21日，NMPA批准舒格利单抗上市，联合培美曲塞和卡铂用于EGFR基因突变阴性和ALK融合基因阴性的转移性非鳞NSCLC患者的一线治疗，以及联合紫杉醇和卡铂用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。
（4）广泛期SCLC患者的免疫治疗：免疫治疗在广泛期SCLC患者一线治疗中取得了突破性进展。IMPOWER133研究结果显示，与卡铂联合依托泊苷一线治疗广泛期SCLC患者比较，联合阿替利珠单抗后，患者的中位PFS和OS显著延长。2019年3月18日，美国FDA批准阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于广泛期SCLC患者的一线治疗。2020年2月13日，NMPA基于上述研究结果，批准阿替利珠单抗联合依托泊苷和卡铂用于广泛期SCLC患者的一线治疗。CASPIAN研究结果显示，与传统化疗（依托泊苷＋铂类）一线治疗SCLC患者比较，度伐利尤单抗联合化疗延长了患者中位OS。基于此项研究结果，2020年3月30日，美国FDA批准度伐利尤单抗联合依托泊苷和铂类用于广泛期SCLC患者的一线治疗适应证。2021年7月14日，NMPA批准度伐利尤单抗与依托泊苷和铂类联合用于广泛期SCLC患者的一线治疗。
阿得贝利单抗是一款国产PD-L1抑制剂，CAPSTONE-1研究结果显示，阿得贝利单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC相较于安慰剂联合化疗可以显著延长患者的中位PFS和中位OS。2022年1月18日，NMPA正式受理了阿得贝利单抗得上市申请。斯鲁利单抗是一款国产PD-1抑制剂，ASTRUM-005研究结果显示，与单纯化疗比较，斯鲁利单抗联合依托泊苷和卡铂显著延长广泛期SCLC患者的中位OS。2022年4月7日，斯鲁利单抗用于治疗广泛期SCLC获得美国FDA授予的孤儿药资格认定。2023年1月17日，NMPA批准斯鲁利单抗与依托泊苷和卡铂联合用于广泛期SCLC患者的一线治疗。免疫治疗在广泛期SCLC的二、三线治疗领域也进行了一些探索。基于CHECKMATE032研究，2018年8月17日，美国FDA批准纳武利尤单抗单药用于治疗经过铂类化疗和至少一种其他疗法治疗过的转移性SCLC。基于KEYNOTE028／158研究汇总分析的结果，2019年6月17日，美国FDA批准帕博利珠单抗单药用于治疗经过铂类化疗和至少1种其他疗法治疗过的转移性SCLC。但纳武利尤单抗和帕博利珠单抗后续开展的确证性Ⅲ期临床研究均未达到预设的OS研究终点，因此分别于2020年12月31日和2021年3月4日主动撤回SCLC患者治疗适应证。
（5）泛癌种实体瘤的免疫治疗：恩沃利单抗是一款国产PD-L1抑制剂，一项Ⅱ期临床研究结果显示，103例经一线及以上系统治疗失败的的中国微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high,MSI-H）/错配修复基因缺陷型（mismatchrepairdeficient,dMMR）晚期实体瘤患者应用恩沃利单抗单药治疗的ORR为42.7%，中位PFS为11.1个月，1年生存率为74.6%。2021年11月25日，NMPA批准恩沃利单抗上市，用于不可切除或转移性MSI-H或dMMR成人晚期实体瘤患者的治疗，包括既往经过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康治疗后出现疾病进展的晚期结直肠癌患者以及既往治疗后出现疾病进展且无满意替代治疗方案的其他晚期实体瘤患者。斯鲁利单抗是一款国产PD-1抑制剂，2022年美国临床肿瘤学会年会更新的ASTRUM010随访结果显示，斯鲁利单抗单药用于经标准治疗失败的、不可切除或转移性MSI-H实体瘤患者的ORR为43.1%，1年生存率为82.4%。2022年3月24日，NMPA附条件批准斯鲁利单抗上市，单药用于治疗经标准治疗失败后、不可切除、转移性MSI-H实体瘤患者。
（三）外科治疗
Ⅳ期NSCLC化疗、靶向治疗和免疫治疗效果好的患者，残存病灶可考虑手术切除。对于孤立性转移的Ⅳ期NSCLC患者，应采取适当的有针对性的治疗措施。部分有单发对侧肺转移、单发脑或肾上腺转移的Ⅳ期NSCLC患者可行手术治疗。单发性脑转移患者可能会从手术治疗中获益，术后可以给予全脑放疗（wholebrainradiotherapy,WBRT）或立体定向放射外科（stereotacticradiosurgery,SRS）治疗。对于有孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的NSCLC患者，肾上腺病变可以考虑切除。
（四）放射治疗
（五）支持和姑息治疗
（1）评估：患者的主诉是疼痛评估的金标准，镇痛治疗前必须评估患者的疼痛强度。首选数字疼痛分级法。
（2）治疗：疼痛治疗的目标是将疼痛强度降至轻度以下，甚至无痛，同时要尽可能实现镇痛效果和不良作用间的最佳平衡。WHO阶梯镇痛原则仍是临床镇痛治疗应遵循的最基本原则，阿片类药物是癌痛治疗的基石，对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎镇痛药物是重要的辅助镇痛药物。提倡多学科协作改进难治性疼痛的诊疗策略。重视放疗、射频消融、姑息性手术等局部治疗的作用，避免忽视病因评估和对因治疗、片面强调全身性镇痛药物治疗的弊端。
（3）患者及其亲属的宣教：应告诉患者及亲属镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容，忍痛对患者百害无益。吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物，罕见成瘾。要在医务人员指导下进行镇痛治疗，患者不能自行调整治疗方案和药物剂量。要密切观察疗效和药物不良反应，随时与医务人员沟通，定期复诊。
2.呼吸困难
Ⅳ期肺癌患者约70%伴有呼吸困难，死亡前呼吸困难的发生率高达90%。呼吸困难是主观的呼吸不适感，患者主诉是诊断的金标准。
呼吸困难临床表现为呼吸频率、节律和幅度的改变，严重者还有濒死感，恐惧和焦虑均会加重呼吸困难。应充分认识到Ⅳ期肺癌患者呼吸困难的复杂性，尽可能祛除可逆病因。可有针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗，慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素，上腔静脉和支气管阻塞者应用糖皮质激素、放疗或置入支架等，胸腔积液时给予胸腔穿刺引流术等。
3.深静脉血栓
深静脉血栓可以发生于下肢深静脉、下腔静脉、盆腔静脉和锁骨上静脉等多个部位，典型临床症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿等。
（六）主要特殊转移部位的治疗
1.脑转移的治疗肺癌脑转移患者的治疗策略是多学科综合治疗，目前的治疗方式主要有手术、WBRT、SRS、化疗和分子靶向治疗等。
（2）放射治疗：WBRT可以缓解Ⅳ期肺癌脑转移患者的神经系统症状，改善肿瘤局部控制情况。WBRT用于单发病灶的术后放疗、不宜手术切除的单个病灶的放疗以及多发病灶的放疗等。
（3）化疗：化疗是肺癌脑转移不可或缺的治疗手段。
2.骨转移的治疗
肺癌骨转移应采用以全身治疗为主的多学科综合治疗，包括化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、外科手术、放疗和双膦酸盐等治疗。
（1）放射治疗：放射治疗能够减轻或消除骨痛症状、预防病理性骨折和脊髓压迫的发生，缓解脊髓压迫症状并改善患者生活质量。
（2）外科治疗：手术可缓解肺癌患者骨转移导致的疼痛，防止或固定骨折，恢复或维持肢体的运动功能。
（3）抗骨转移治疗：治疗肺癌骨转移可选择传统的双膦酸盐或者RANKL抑制剂地舒单抗，这些药物均可与化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗和手术治疗联合使用。肺癌患者明确诊断骨转移后，如无应用禁忌证，推荐应用双膦酸盐或地舒单抗治疗。
七、Ⅳ期肺癌患者的随访初次确诊的Ⅳ期肺癌患者接受治疗后应定期随访并进行相应的检查。检查项目包括采集病史、体格检查、血常规、肝肾功能和肿瘤标志物等实验室检查以及影像检查和内镜检查等，随访频率为治疗后每3个月随访1次，若有病情变化，随时就诊。随着Ⅳ期肺癌患者治疗效果不断改善和生存期持续延长，对治疗药物给患者造成的远期不良反应应该给予越来越多的重视。本指南参考了国际和中国权威的肺癌诊疗指南和规范以及国内外最新研究进展。由于临床实践中患者的具体情况存在较大的个体差异以及我们的水平有限，本指南仅作参考。