在美国，每年大约有500例新发的髓母细胞瘤病例，是儿童期最常见的颅内恶性肿瘤，占19岁以下儿童所有中枢神经系统原发性肿瘤的20%。
髓母细胞瘤一般见于16岁以下儿童及青少年，发病高峰在5-9岁，20-24岁发病率略有上升，40岁以上非常罕见。
2.风险因素
据目前研究所知，SHH活化型髓母细胞瘤起源于外颗粒细胞层或蜗神经核的小脑颗粒神经元前体细胞，或起源于脑室下区的多能祖细胞。Group3型肿瘤也可能起源于外颗粒细胞层的小脑颗粒神经元前体细胞，或脑室下区的神经干细胞。科学家认为，当这些颗粒细胞祖细胞受到持续性刺激，或未能退出细胞周期时，会进展为髓母细胞瘤。
家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatouspolyposis,FAP）由5号染色体上的结肠腺瘤性息肉病（adenomatouspolyposiscoli,APC)基因的失活突变引起。结肠腺瘤性息肉病基因的产物是WNT信号通路中的组成部分，对发育过程中细胞的增殖和分化非常重要。家族性腺瘤性息肉病的患者中，有不到1%会发生髓母细胞瘤，但在不同的家族中发病风险不同。
李-法梅尼综合征（Li-Fraumenisyndrome，LFS）是由于17号染色体上的抑癌基因TP53的胚系突变导致功能缺失引起的。TP53的缺失可能引发骨肉瘤、软组织肉瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌和多种脑肿瘤，包括髓母细胞瘤和其他胶质瘤。在SHH活化型的髓母细胞瘤中，大约8%患者有TP53的胚系突变。
BRCA2：常见导致家族型乳腺癌和卵巢癌的一个基因突变。在一项超过千人的研究中，1%的髓母细胞瘤患者有BRCA2的突变，中位年龄5.7岁。
PALB2：比较少见，但在SHH活化型、Group3型和Group4型髓母细胞瘤患者中均有发现。
GPR161（Gprotein-coupledreceptor161，G蛋白偶联受体161）:在5%的SHH活化型的婴儿患者中发现有GPR161的种系突变，中位年龄1.5岁。
1.组织学亚型
2007年，世界卫生组织（WHO）发布的指南中，将髓母细胞瘤根据组织学特征分为四个亚型：
不过，组织学分型和临床症状、治疗方法及预后并无很好的对应关系，因此如今临床上更多使用分子分型。
2.分子亚型
2010年，由世界卫生组织（WHO）组织的专家团首次将髓母细胞瘤通过分子标记物分成四个分子亚型：WNT活化型、SHH活化型、Group3型和Group4型。
WNT活化型占髓母细胞瘤的10%左右，多见于儿童和成人（中位年龄10岁），极少见于婴儿。这个亚型很少转移。组织学一般为经典型。
在儿童中，WNT活化型是4种亚型中预后最好的一种，5年生存率超过95%。
SHH活化型占髓母细胞瘤的25%-30%左右。组织学上促纤维增生／结节型多见。
2016年，世界卫生组织进一步将SHH活化型分为TP53突变型和TP53野生型：
TP53突变型的患者携带有TP53基因突变，这种突变会通过SHH通路导致癌基因MYCN过度扩增，致使染色体不稳定，从而发生肿瘤。这类患者预后不佳，5年生存率约40%。
TP53野生型的患者无TP53突变，预后中等，5年生存率约80%。
Group3型主要见于儿童，包括约25%的散发性（即无家族史的）髓母细胞瘤。其中比较多见的组织学类型是大细胞型／间变型，在诊断时常常已经有转移。
在1/3的Group3型患者中可发现细胞基因组重排并导致独立生长因子1（growthfactorindependence1,GFI1）基因或GFI1B原癌基因激活。在一些患者中可能发现Notch信号通路、转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-beta）或KBTBD4的改变。
Group3型是4个亚型中预后最差的，5年生存率约50%，且复发转移的可能性比其他几个亚型更高。
约35%的散发性髓母细胞瘤属于这一类型，男性发病率高于女性（约3:1），发病高峰为青春期，35%-40%的肿瘤在诊断时可见转移。组织学通常表现为经典型。
许多Group4型肿瘤可见原癌基因MYCN和周期素依赖性激酶6（cyclin-dependentkinase6,CDK6）基因的扩增。典型细胞遗传学异常包括等臂染色体17q及女性的X染色体缺失一个拷贝。
Group4型髓母细胞瘤的预后和SHH活化型类似，5年生存率约为75%。
1.典型症状
可表现为：夜间或晨起头痛、头晕、恶心和/或呕吐、精神状态改变、精力下降、复视（尤其是向外侧凝视时）、视乳头水肿（可导致视力完全或部分丧失）
肿瘤位于中线时，可造成躯干或步态共济失调、头部摇晃和眼球震颤。肿瘤位于小脑半球外侧时，可造成肢体活动笨拙或不协调。
包括不典型的精力下降、动作发育迟缓、身体发育迟缓、喂食困难等。
如果肿瘤扩散到脊髓，可能造成：背痛、行走困难、排尿或排便困难。
2.伴随症状
后颅窝髓母细胞瘤可能会导致梗阻性脑积水(也称非交通性脑积水)。这是由于后颅窝肿瘤逐渐生长，压迫前方的第四脑室，可能会导致脑脊液正常流动受阻，致使脑脊液积聚过多。梗阻性脑积水几乎总是伴有颅内压增高，可能会引起头痛、行为变化、发育迟缓、恶心和呕吐、嗜睡及婴儿头围增大等体征。
髓母细胞瘤的诊断需要通过手术切除后进行组织病理学检查来确定。组织病理学检查是诊断髓母细胞瘤的金标准。
对于影像学检查怀疑有髓母细胞瘤的患者，一般不会常规进行活检，而是会直接手术切除。因为最大程度安全切除是髓母细胞瘤和其他后颅窝肿瘤是治疗必不可少的一部分。
1.就诊科室
小儿神经外科，或神经外科
1)神经系统检查
神经系统检查可以发现大脑、脊髓和神经的异常，其结果取决于肿瘤在后颅窝内的具体位置：
中线处肿瘤的患者通常会出现躯干或步态共济失调，表现为宽基步态或踵-趾行走困难。头部摇晃(上下点头)和眼球震颤也很常见。
小脑外侧肿瘤的患者可能出现指鼻试验时辨距不良、意向性震颤或跟-膝-胫试验困难。
除上述征象外患者还可能同时存在颅神经功能异常。例如，颅内压增高可导致外展神经功能障碍，从而产生复视，尤其是在向外侧注视时。长期颅内压增高可导致视乳头水肿以及视力完全或部分丧失。
2)影像学检查
3)脑脊液检查
大约1/3的髓母细胞瘤会通过脑脊液播散至整个中枢神经系统。对于这类病例，脑脊液细胞病理学检查可能发现肿瘤细胞。脑脊液检查需要通过腰椎穿刺来进行。由于大多数髓母细胞瘤患者会存在颅内压增高和/或梗阻性脑积水，因此腰椎穿刺必须延迟至手术后进行。
术前或术后脑脊液细胞学检查呈阳性预示着肿瘤复发率增高和预后较差。但脑脊液细胞学检查呈阴性并不意味着肿瘤一定预后好，有处于更晚期阶段的可能。
4)组织病理学检查
组织病理学检查是诊断髓母细胞瘤的金标准。
该肿瘤是细胞密集型肿瘤，伴有丰富的深染色、圆形或卵圆形细胞核及很少的细胞质。组织病理学的一系列表现可从广泛结节型到大细胞/间变性特征都有。
3.鉴别诊断
髓母细胞瘤的鉴别诊断包括其他好发于小脑的肿瘤，最常见的是毛细胞型星形细胞瘤、室管膜瘤和非典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT）。某些影像学特征可有助于鉴别这些肿瘤，手术后，通过组织病理学检查，也可以区分这些肿瘤。
1)与毛细胞型星形细胞瘤的鉴别诊断
毛细胞型星形细胞瘤通常为伴有壁结节的囊性结构或者伴有环状厚壁强化的中央坏死结构。髓母细胞瘤即使有囊性变，通常为多发小囊样改变。
2)与室管膜瘤的鉴别诊断
3)与非典型畸胎样/横纹肌样瘤的鉴别诊断
非典型畸胎样/横纹肌样瘤（AT/RT）比髓母细胞瘤明显更罕见，但在核磁共振上可能会有相似的表现。与髓母细胞瘤相比，非典型畸胎样/横纹肌样瘤更有可能累及两侧的小脑半球或桥小脑角，并有瘤内出血。
按照Chang氏分期系统，髓母细胞瘤根据肿瘤侵袭范围分期为：
1.基于分子亚型的危险度分层
世界卫生组织髓母细胞瘤专家团总结临床证据，根据分子亚型，结合病人临床特征，划定了危险度分层，以指导儿童患者（3-17岁）的治疗。危险度分为以下几个不同层级：
生存率大于90%，包括以下分子亚型：
oWNT活化型
o未发生转移的Group4型，且有11号染色体单倍体（整条11号染色体完全丢失）。
生存率为75-90%，包括以下分子亚型：
oSHH活化型的TP53野生型，且无转移、无MYCN基因扩增。
o未发生转移的Group3型，且无MYCN基因扩增。
o未发生转移的Group4型，且无11号染色体丢失。
生存率为50-75%，包括以下分子亚型：o已经发生了转移的SHH活化型和Group4型oSHH活化型中有MYCN基因扩增
生存率小于50%，包括以下分子亚型：
o已经发生了转移的Group3型
oSHH活化型中的TP53突变型（无论是否发生转移）
2.基于临床信息的危险度分层
3岁以上儿童髓母细胞瘤：
肿瘤完全切除或近完全切除（没有残余或残留病灶≤1.5cm2），且无扩散转移（分期为M0）。
肿瘤次完全切除（残留病灶>1.5cm2）。
存在转移，包括影像学可见的散播性病灶，术后14天以后腰椎穿刺或脑室脑脊液中有肿瘤细胞，或有中枢神经系统以外的转移。
组织学形态为弥漫间变型。
3岁及以下儿童髓母细胞瘤：
肿瘤完全切除或近完全切除（没有残余或残留病灶≤1.5cm2），无扩散转移（分期为M0），且组织学形态为促结缔组织增生／结节型。
除满足标危的情况外均为高危。
髓母细胞瘤的大多数患者都会接受联合治疗，包括通过手术在最大范围内安全切除肿瘤、结合肿瘤部位和全脑全脊髓放疗及全身化疗。
1.手术治疗
手术是髓母细胞瘤治疗的首选方法，以期在最大范围内安全切除肿瘤。手术切除肿瘤可以确定诊断、缓解颅内压增高并改善生存质量。手术要在不造成严重神经系统后遗症(如持续性共济失调、颅神经损害等)的前提下，尽可能多地切除肿瘤。利用现代外科技术及手术室中影像引导，大多数患者可以达到肿瘤肉眼下全切或近全切除。
2.放疗及化疗
1)放射治疗
放射治疗（简称放疗）是髓母细胞瘤治疗中重要的一环。放疗可以控制残留的后颅窝病变，也可以治疗沿脑脊髓轴扩散的病变。
对于中危疾病，总放射剂量为54Gy，其中全脑及脊髓放射剂量通常为23.4Gy，后颅窝追加剂量为30.6Gy。对于晚期疾病，总放射剂量为54Gy，其中全脑及脊髓放射剂量为36Gy，后颅窝追加剂量为18Gy。具体治疗时长需根据具体病情及分期来决定，请参阅“一般治疗”部分。
但由于放疗对快速发育的神经系统具有严重毒性，应该避免或者延缓对3岁以下的儿童或婴儿进行全脑全脊髓放疗。
2)化学治疗
化学治疗（简称化疗）通常在放疗中或放疗后进行，在髓母细胞瘤的治疗中有重要作用。
对于标危的患儿，辅助化疗可降低复发率，并使全脑全脊髓的放射暴露量减少至最低限度。对于3岁以下的婴幼儿，术后使用化疗可以延迟或避免对发育中的脑和脊髓进行照射。同时，对于对无法手术切除的高危髓母细胞瘤，同行会用化疗联合放疗治疗。具体治疗周期需根据具体病情及分期来决定，请参阅“一般治疗”部分。
3)放化疗方案
i)初治的髓母细胞瘤
在可能手术切除的情况下，应通过手术尽量完全切除肿瘤。
术后4-6周开始放疗，在后颅窝或局部瘤床给予54Gy照射量，全脑和全脊髓给予23.4Gy照射量。
放疗后4周进行化疗，化疗方案为CCNU+DDP+VCR方案（环已亚硝脲+顺铂+长春新碱），每6周重复，共8个疗程。或者CTX+DDP+VCR方案（环磷酰胺+顺铂+长春新碱），每3周重复，共8个疗程。
研究表明，放疗过程中以及之后给予患儿化疗可显著提高生存率，在放疗前给予化疗则可能降低生存率。根据美国儿童肿瘤学组（Children'sOncologyGroup,COG）的研究长春新碱、顺铂加洛莫司汀，或长春新碱、顺铂加环磷酰胺（均化疗8个疗程），两种方案的10年生存率无显著差异。洛莫司汀组电解质紊乱较多见，环磷酰胺组感染并发症较高。
术后4周开始放疗，在后颅窝或局部瘤床给予54Gy照射量，全脑和全脊髓给予36Gy照射量。
高危组使用的化疗药物和标危组相同。美国儿童肿瘤学组在161名高危患儿中进行了一项研究，在手术后给予患儿全脑全脊髓放疗，同时给予卡铂和长春新碱化疗，放疗结束后进行6个周期的化疗，使用环磷酰胺和长春新碱，联合或不联合顺铂。联合顺铂组的五年无进展生存率和总生存率为59%和68%，不联合顺铂组为71%和82%，无显著差异。
由于放疗对快速发育的中枢神经系统的毒性较大，对3岁及以下的患儿，尽量推迟或避免放疗，而选择手术结合化疗。
手术切除。术后2-4周开始辅助化疗，化疗方案为CTX+VCR/HD-MT/CBP+VP16方案（环磷酰胺+长春新碱/甲氨蝶呤/卡铂+依托泊甙），每2周重复，共12个疗程。
手术切除。术后2-4周开始辅助化疗，化疗方案为CTX+VCR/HD-MT/CBP+VP16（环磷酰胺+长春新碱/甲氨蝶呤/卡铂+依托泊甙）方案，每2周重复，共12个疗程。
3岁后放疗或化疗后行局部瘤床放疗或姑息放疗。
ii)复发的髓母细胞瘤
复发的髓母细胞瘤目前没有标准治疗方案，通常以手术及放化疗相结合为主。有研究表明，这种情况下使用大剂量化疗联合自体造血干细胞移植，可以为20-25%的患者延长无病生存期。
在手术后或单独化疗后肿瘤复发的婴幼儿患者中，追加使用全脑全脊髓放疗有时可延长无病生存期。
4)不良反应
全脑全脊髓放疗会显著增高神经系统并发症（包括神经认知功能障碍）的发病率。对于发育中的儿童，还可能导致骨骼生长延缓、甲状腺功能低下、肾上腺功能不全以及性腺功能减退症，
3.其他治疗
在预后较差的高危患儿组，大剂量化疗联合自体造血干细胞移植是一种治疗选择。
4.前沿治疗
1.总述
现代综合治疗手段可以使大约75%的髓母细胞瘤患儿存活到成年。
影响预后好坏的因素主要有：
l诊断时的年龄，低龄较不利。
l诊断时是否有播散或转移
l手术后肿瘤残留多少
l肿瘤的组织学类型
l肿瘤的危险度分层（包括分子亚型分层和临床分层）
在三岁以下患儿中，欧洲研究表明促纤维增生／结节型和广泛结节型髓母细胞瘤普遍预后较好，五年无事件生存率在90%，总生存率100%。经典型髓母患儿五年无事件生存率和总生存率在30%和68%。在美国，促纤维增生／结节型和广泛结节型髓母细胞瘤的五年无事件生存率和总生存率为77%和85%，其他类型为17%和29%。
2.后遗症
发育中的儿童接受全脑全脊髓放疗，会导致神经认知功能障碍，对孩子的智力发育和认知功能有一定影响。有研究表明，如果孩子的确诊年龄在7岁以下，这种神经认知功能障碍的影响会最为明显。
同时，对脑部的放疗可能会影响内分泌系统的功能。在肿瘤治疗结束后，患儿可能需要根据病情接受内分泌方面的治疗。
此外，放化疗会增加二次癌症的风险，包括多年之后的远期二次癌症的风险。在一项研究中，髓母细胞瘤初次治疗后二次癌症的累计10年发生率为4.2%，近半数为中枢神经系统恶性胶质瘤。
3.康复
如果因髓母细胞瘤治疗出现功能障碍或语言障碍，可考虑在康复科就诊康复。对于这类康复治疗，目前尚无统一方案，需根据实际病情遵医嘱进行。
4.并发症
1)脑积水
由于后颅窝肿瘤逐渐生长，压迫前方的第四脑室，可能会导致脑脊液正常流动受阻，或脑脊液吸收障碍，致使脑脊液积聚过多，造成梗阻性脑积水（也叫非交通性脑积水）。但在肿瘤切除，梗阻解除后，这类脑积水通常可以自行缓解。但有部分患者术后仍可能存在或新发脑积水情况。此时的脑积水原因较复杂多样：包括术后放化疗以后蛛网膜吸收能力下降，脑组织顺应性下降，肿瘤残留、肿瘤复发、压迫未能完全解除、术后颅内感染、术中/术后出血流入蛛网膜下腔引起蛛网膜粘连等等。
肿瘤术后脑积水发生率通常是脑脊液吸收障碍引起的脑积水，称为交通性脑积水。针对交通性脑积水，目前缺乏病因治疗，主要依靠脑室腹腔分流术，即置入导管，将脑积水分流至腹腔。也可以根据肿瘤的病理类型、引起脑积水原因，及目前脑积水的严重程度等情况，评估三脑室底造瘘的可行性。
2)后颅窝综合征
手术切除小脑中线部位的肿瘤可引起后颅窝综合征，又称小脑缄默症，切除髓母细胞瘤的患者约1/4可出现该症状，包括：
l情绪不稳定或行为失常
l无法自主运动（暂时性）
l神经认知功能障碍
3)全脑全脊髓放疗副作用
全脑全脊髓放疗会显著增高神经系统并发症（包括神经认知功能障碍）的发病率。对神经系统的照射可能造成神经认知功能障碍，会影响注意力、记忆力和处理能力等，危险因素包括低龄、高危疾病和放疗剂量。
此外，由于甲状腺、下颌骨、咽及喉等部位受到放射，对于发育中的儿童，这可能会增加患迟发性甲状腺功能减退症或下颌骨发育不全的风险。还会导致骨骼生长延缓、肾上腺功能不全以及性腺功能减退症。
这些副作用都可能通过降低放疗剂量和/或采用新的放疗技术将发生率降到最低。例如用质子射线可避免或降低对内侧颞叶、内耳、甲状腺、肺、心脏以及腹部器官的照射，从而减少副作用。
4)听力损失
顺铂化疗方案和放疗都可能带来耳毒性，如果过量，可能会造成不可逆的听力损失。
5.复发
虽然髓母细胞瘤患儿的预后一直在改善，但预计初次治疗后的复发率仍有20-30%。大部分患儿复发在第一次诊断后3年内发生。在初次治疗后复发的情况下，患者长期生存的可能性大为降低。
1.复诊
对治疗可能造成的内分泌功能异常，建议在完成治疗的一年内做内分泌情况的基线评估，继而每年通过血液检查筛查是否存在甲状腺功能减退、生长激素缺乏和肾上腺功能不足。
对放疗及化疗可能造成耳毒性，应对患儿进行听力的基线评估，然后在治疗过程中可以及时发现听力下降。在治疗结束后，每1-2年应进行听力检测。
2.日常生活管理
1)休息与运动
如果患者的身体条件允许，可以鼓励和协助患者进行一些简单的活动。适量的运动对防止肌肉萎缩、增强体力和耐力、促进食欲等是有所帮助的。
2)饮食
3)生活习惯
如果孩子因治疗引起中性粒细胞减少，则应注意预防感染。要注意个人及生活环境的卫生，不要接近传染性疾病的患者，也不要去人多的地方。
如果治疗引起血小板减少，则需要注意避免出血，要远离尖锐、带刺的玩具和物品，同时避免冲击力剧烈的运动（如蹦跳、足球、篮球等）。
3.特殊注意事项
髓母细胞瘤的患者有着远期副作用及继发肿瘤的风险，其发作可能是在结束髓母细胞瘤治疗很多年以后，而且这种风险与髓母细胞瘤治疗时的方案和剂量有关。因此，应保留好患者的所有就诊及治疗记录，以便日后复查和就医时作为参考。
4.日常病情监测
5.预防
由于髓母细胞瘤的确切病因尚不分明，目前尚无比较好的方法预防髓母细胞瘤的发生。但定期随访和维持良好的健康生活习惯，可以帮助预防及尽早发现疾病的复发或远期效应的出现。
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首都医科大学附属北京天坛医院小儿神经外科副主任田永吉
个人介绍：
这是儿童中最常见的肿瘤之一。
小奕的抗癌故事，以及小奕术后他的父母如何引导重建他的安全感
向日葵专栏邀请田永吉博士，谈谈孩子做了开颅手术，能坐飞机吗？
第71期，有幸邀请首都医科大学三博脑科医院张俊平主任解答关于儿童神经肿瘤综合治疗方面的问题。