为规范和指导化学药品吸入液体制剂的药学研究，我中心组织制订了《化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求（征求意见稿）》。
我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。
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国家药品监督管理局药品审评中心
2021年7月2日
化学药品吸入液体制剂药学研究技术要求（征求意见稿）
目录
一、前言
二、基本考虑
三、处方工艺技术要求
（一）处方
（二）生产工艺
四、雾化装置
（一）雾化装置的选择
（二）雾化性能研究
（三）雾化装置信息的提示
五、原辅包质量控制技术要求
（一）原料药
（二）辅料
（三）包装材料
六、质量研究与控制技术要求
（一）质量研究
（二）质量标准
七、稳定性研究
参考文献
本技术要求是吸入液体制剂药学研究与评价的基本技术要求，除本技术要求外，申请人还可参考国内外其他关于吸入制剂的技术指导原则。
申请人作为申报产品的责任主体，对产品的研发与生产、质量可控性、安全性等应有全面、准确的了解，并开展相应的研究工作。需结合产品特性，通过处方工艺与质量研究，明确关键物料属性，确定关键工艺步骤和关键工艺参数，建立有效的工艺过程控制。通过加强关键物料控制、工艺过程控制和产品质量控制等，使设计开发的生产工艺能够持续稳定生产出符合预期质量要求的产品。
不同原理、不同型号和品牌的雾化装置性能可能存在差异，对药液雾化效果影响较大，吸入液体制剂临床疗效与雾化装置关系密切。因此，申请人还应加强药液与雾化装置的关联性研究。
1、吸入液体制剂的处方通常以水作为介质，除活性成分外，可含有适宜的辅料以改善处方的性质，常用辅料包括渗透压调节剂、pH调节剂、表面活性剂及金属离子螯合剂等。吸入液体制剂所用辅料应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性，应优先选择吸入给药常用的辅料，辅料的应用原则为尽量少用。辅料的浓度或用量应符合要求。对于未在国内外上市、改变给药途径使用或者超过常规用量的辅料应提供吸入途径的安全性支持性依据，不能简单以其他给药途径的安全性资料替代。
2、处方开发可参考ICHQ8指导原则，以制剂关键质量属性和产品特性（例如理化性质、递送特性、处方稳定性等）为指标，对处方辅料种类及其用量进行筛选和优化，同时应合理选择雾化装置。吸入混悬液还应考虑处方中原料药的多晶型、粒度和粒度分布、密度/悬浮能力和团聚情况，药物微粒与内包装之间的相互作用等。对于仿制药，处方中辅料种类和用量通常应与参比制剂相同；如附带专用溶剂，应同时与参比制剂的专用溶剂处方相同。申请人可通过查阅参比制剂公开信息（例如药品监管机构审评文件、药品说明书、专利文献等），结合逆向工程等适当的处方解析手段，对参比制剂处方进行解析，并在此基础上对处方进行合理的开发。
3、吸入液体制剂通常采用单剂量包装，不使用抑菌剂。
4、应合理规定制剂的灌装量，提供确定依据。
6、商业化生产拟定的制剂处方原则上应与代表性批次（如关键临床试验批、生物等效性试验批）的处方保持一致。
吸入液体制剂应为无菌制剂，申请人应根据选择的生产工艺进行灭菌/无菌工艺的研究。对于可耐受终端灭菌的吸入液体制剂，如根据患者获益等因素评估后选择低密度聚乙烯安瓿包装，也可以选择除菌过滤工艺。
4、商业化生产拟定的生产工艺原则上应与代表性批次（例如关键临床试验批、生物等效性试验批等）的生产工艺保持一致。
根据装置特点及原理不同，雾化装置可分为射流雾化器、振动筛孔雾化器和超声雾化器等。雾化装置的性能不尽相同，进而会导致临床疗效的差异。
1、对于新药，研发初期应重视与药品联用的雾化装置的研究和筛选。申报上市时建议采用相同的雾化装置（例如关键临床试验使用的雾化装置）对不同阶段样品批次（中试/放大批次、毒理批次、临床试验批次、注册/工艺验证批次等）进行递送速率和递送总量、APSD/微细粒子剂量、雾滴粒径分布等雾化特性研究，保证样品质量可桥接。
2、对于仿制药，申请人应采用合理选择的雾化装置进行仿制药和参比制剂的递送速率和递送总量、APSD/微细粒子剂量、雾滴粒径分布等递送性能的对比研究。
3、注意进行制剂与雾化装置必要的相容性研究，例如考察雾化时装置对药物的吸附情况。
2、对于仿制药，如进行了临床试验，可在拟定说明书用法用量项下增加临床研究所用雾化装置的提示信息。
对于用于吸入混悬液的原料药，一般还应对其晶型/粒子形态、粒度和粒度分布等加以研究及控制。
应合理制定辅料内控标准。除特殊情况外，应不低于现行中国药典要求。
1、申请人应根据药品的特性和临床使用情况选择能保证药品质量的包装材料和容器，提供包装材料的选择依据。吸入溶液/吸入混悬液/吸入用溶液常见的包装系统为半渗透性塑料包装（例如低密度聚乙烯安瓿），并采用保护性材料进行外包装（例如铝箔袋）；吸入用粉末常见的包装形式为西林瓶+胶塞铝盖。
对于仿制药，包材质量和性能原则上不得低于参比制剂，以保证药品质量与参比制剂一致。
2、直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁布的包材标准，或USP、EP、JP的要求。
对于半渗透性的塑料安瓿包装，建议采取在安瓿瓶身上压制凸纹、凹纹或者增加瓶尾的方式制作内包装标签。如在塑料安瓿瓶上贴签/喷油墨印字，应对贴签中的粘合剂/油墨中浸出物对药品产生的安全性风险进行研究和评估。
吸入制剂为高风险制剂，根据ICHQ3D规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。
3、申报上市时注意对不同阶段样品批次（中试/放大批次、毒理批次和临床试验批次（如有）、注册/工艺验证批次等）进行制剂递送速率和递送总量、APSD/微细粒子剂量、雾滴粒径分布等雾化特性的研究，保证样品质量可桥接。
4、对于仿制药，同时应与参比制剂进行全面的质量对比研究，质量对比项目应包括但不限于：性状、含量、pH值、有关物质、渗透压摩尔浓度、递送速率和递送总量、空气动力学粒径分布（APSD）/微细粒子剂量、雾滴粒径分布等；吸入混悬液仿制药还应与参比制剂进行药物粒子的晶型/粒子形态、粒度和粒度分布的对比。仿制药各项质量指标应与参比制剂无明显差异。
对于吸入混悬液、以及豁免临床试验研究的吸入溶液等仿制药，建议在合理选择雾化装置的基础上，采用自制品和参比制剂各至少3批样品（每批样品测定10个制剂单位）进行对比，并采用统计学方法进行数据分析，证明样品质量的一致性。递送速率和递送总量的研究中注意按照拟定的使用方法（例如分别采用成人模式、儿童模式、婴儿模式），考察自制品和参比制剂在递送速率和递送总量、回收率、药物残留、气雾损失等方面的差异。APSD研究中注意提供级联撞击器各层级粒子的沉积量。APSD、雾滴粒径分布等检查项目均应绘制相应的曲线图。
对于需进行临床试验研究的吸入溶液等仿制药，基于产品特性、风险评估等进行制剂递送特性对比研究。
对于新药，质量标准检测项目和限度的制定可参考ICHQ6A。对于仿制药，依据质量应与参比制剂一致的原则，可根据ICH指导原则、国内外药典以及参比制剂多批样品检测数据等合理制定质量标准检测项目和限度。吸入液体制剂质量标准项目通常包括性状、鉴别、溶液的澄清度和颜色、pH值、有关物质、渗透压摩尔浓度、含量均匀度或装量/装量差异、可见异物、不溶性微粒、无菌、含量等。吸入混悬液还包括药物粒子的粒度和粒度分布。此外，基于品种特性、历史批次研究数据等的风险评估，吸入混悬液必要时应将递送速率和递送总量、微细粒子剂量检查订入制剂放行标准。
1、稳定性研究一般包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应考察中间条件下的稳定性。采用半渗透性塑料包装系统的制剂，应根据稳定性指导原则要求，采用低湿度条件进行稳定性考察。对低温下可能不稳定的吸入液体制剂还应进行低温试验和冻融试验研究。参照ICHQ1B要求进行光照稳定性研究。
吸入液体制剂的稳定性应符合要求，根据稳定性研究结果合理拟定制剂贮藏条件和有效期。对于仿制药，自制品稳定性应不低于参比制剂。吸入混悬液注意同时进行效期末自制品与参比制剂的APSD对比研究，保证仿制药和参比制剂全生命周期内的质量一致性。
1.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartiteGuidelineQ1A：StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts.2003
2.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartiteGuidelineQ1B：StabilityTesting：PhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts.1996
3.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartiteGuidelineQ3D：GuidelineforElementalImpurities.2014
4.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartiteGuidelineQ6A：Specifications：TestProceduresandAcceptanceCriteriafornewDrugSubstancesandNewDrugProducts：ChemicalSubstances.1999
5.ICHSteeringCommittee，HarmonisedTripartiteGuidelineQ8：PharmaceuticalDevelopment.August，2009
6.ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartiteGuidelineM7：AssessmentandControlofDNAReactive（Mutagenic）ImpuritiesinPharmaceuticalstoLimitPotentialCarcinogenicRisk.2017
7.中国药典2020年版四部，通则0111吸入制剂。
8.国家药品监督管理局药品审评中心.《经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则》（2020年第49号）
9.国家药品监督管理局药品审评中心.《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》（2018年6月）
10.国家食品药品监督管理局.《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》（国食药监注[2007]643号）
14.《雾化吸入疗法合理用药专家共识（2019年版）》.中华医学会临床药学分会.