1、药品国际注册简介和应用药品国际注册简介和应用药品进入国际市场的准则药品作为特殊商品，每一个国家对药品的准入都非常严格，必须审批。中国：中华人民共和国药品管理法第五章,第三十九条规定，进口药品，需经国务院药品监督管理部门组织审查，经审查确认符合质量标准，安全有效的，发给进口药品注册证书，方可批准进口。药品国际注册简介和应用美国：药品进口美国，必须由FDA批准。由于FDA在世界各国医药界的权威性，它的批准对于取得整个国际市场有举足轻重的意义。我国是最大的原料药生产国，而美国则是最大的原料药进口国。在每年近100亿美元的美国药品制剂的销售额中，所用原料的70%从外国进口，其中印度和中国是主要
4、册的产品没有收载到欧洲药典是只收载到某个国家的药典里。通常叫EDMF注册。如产品在英国销售就必须在英国注册，在瑞士出口就的在瑞士注册.药品国际注册简介和应用4).在世界上其它国家注册，根据企业产品出口的需要，如果进口国要求注册的就必须按照进口国的要求编制注册资料进行注册，如日本国注册，俄罗斯注册，印度注册等，现在一般在FDA和欧洲药典委员会以及欧洲部分国家注册的较多，而在其它国家和地区注册的较少，国际上也有一些国家进口药品不需要注册。药品国际注册简介和应用2、按注册种类划分：1).FDA注册2).申请COS即欧洲药典适应性证明书3).申请EDMF注册号3、按注册药品使用对象
5、分：1).人用药的注册，即DMF注册2).兽用药的注册，即VMF注册药品国际注册简介和应用三药品国际注册的区别美国药品食品管理局注册即FDA注册，按照美国联邦法规（CodeofFederalRegulation）第210及第211中的有关规定，任何进入美国市场的药品（包括原料药品）都需要先获得FDA的批准，而且所有有关药物的生产加工，包装均应严格符合现行药品生产质量管理规范（GMP）要求。到目前为止与国际其它地区和国家注册的最大的区别在于药品出口企业要申请FDA的现场进行检查，。药品国际注册简介和应用欧洲药典委员会注册：即申请欧洲药典适应性证书,由欧洲药典委员会颁发的用
6、以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关各论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。COS证书在欧洲药典委员会的32个成员国内得到承认，它与欧洲药物管理挡案（EDMF，EuropeanDrugMasterFile）在程序和作用上相类似，但又有不同；药品国际注册简介和应用1.两者都是一种支持药品注册的材料，用于支持使用该原料药的制剂产品在成员国的上市申请。2.两者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文件，是其它国家原料药品进入32个欧洲药典委员会成员国的市场必须提交的文件；3.COS和EDMF都可以做为原料药进入欧洲市场的申请程序，可以任选其中之一，没有必要
7、重复申请；药品国际注册简介和应用4.不同的是COS可由原料药生产商独立申请，而EDMF则必须与使用该原料药的制剂的上市申请同时进行。即COS的申请不需要事先找到欧洲代理商，而EDMF的申请就必须事先找到使用该原料药的欧洲代理商。这个代理商可以是制剂厂家本身也可以是供给制剂厂家的销售商。5.COS是一个证书，而EDMF只给一个参考号（ReferenceNo）药品国际注册简介和应用四获准注册的凭据1、一般情况下FDA对药品申请注册厂家进行现场检查后发给厂家一份483表，即现场检查缺陷表，厂家针对缺陷表中的缺陷问题迅速提出整改意见或方案，由FDA检查官检查并评估整改报告，并确认所有缺
8、陷问题均得到整改后，结合现场检查的问题给厂家一份检查报告（EIR）拷贝，它是FDA官员依照FOIA和ZICFRPartzo编写的内容。在此报告中会提及该企业申请注册的品种符合GMP标题21联邦法规，210211部分。药品国际注册简介和应用2、欧洲药典委员会对药品注册获准后会发给申请药品注册企业一张欧洲药典适应性证明书，简称COS。3、在欧洲其它国家进行EDMF注册，注册当局对企业申请注册的资料即DMF资料或VMF资料审查后如果没有什么需要补充的问题就给申请企业该品种一个注册登记号（ReferenceNo）。药品国际注册简介和应用药品国际注册机构一.美国药品食品管理局（FDA）食品和
9、药品管理局是美国最古老和最受到尊重的消费者保护机构之一。FDA的职责或使命是：通过帮助安全和有效的产品及时上市并监督投入使用的产品的持续安全性，促进和保护公共健康。FDA1997现行条例（PL105115）确认了FDA公众健康保护规定并确定了此机构的使命药品国际注册简介和应用1、通过迅速有效地检查临床研究并及时地对规定产品的上市采取适当措施以促进公众健康；2、对于此类产品，通过确保食品安全、有益、卫生和标识适当；人用药和兽用药的安全有效；人用器具的安全性和有效性有合理保障；化妆品安全并标示适当以及以公众健康和安全免受电子产品辐射来保护公众健康。药品国际注册简介和应用3.通过适当途径
10、与其它国家的代理参与减少管理负担，协调管理标准并达成适当的互补方案4.按秘书长的规定，应与科学家、药品专家和公共健康专家商议并联合消费者、用户、生产商、进口商、打包商、批发商和零售商执行上述1-3条职责。药品国际注册简介和应用地址：US.Food&DrugAdministrationCenterForVeterinaryMedicineDivisionOfCompliance(HFV-230)7500StandishPlaceRockville,MD20855Fax:(301)827-1498FDA参考：hypertextupdatedbyjc
11、h1998-DCT-19药品国际注册简介和应用二.欧洲药品质量管理委员会EUROPEANDIRECTORATEFORTHFWUALITYOFMEDICINESCEDQM(EDQM).欧洲药品质量管理委员会是由欧洲32个成员国组成的药品注册与管理机构。欧洲药典中即收载有人用药，也收载有兽用药。地址：226AvenuedeColmarF-67029StrasbourgTel:+33(0)388412000Fax:+33(0)388412771E-mail:药品国际注册简介和应用三欧洲其它国家药品注册机构1、英国兽药管理局地址：D.2、西班牙
12、药品管理局3、德国药品管理局4、比利时药品管理局5、卢森保药品管理局以及欧洲、亚洲等国药品管理局等，企业可以根据产品销向选定注册国家进行注册。药品国际注册简介和应用药品国际注册程序一美国FDA注册程序1.按照美国联邦法规（CodeofFederalRegulation）第210及第211中的有关规定，任何进入美国市场的药品都需要先获得FDA的批准，而且所有有关药物的生产加工，包装均应严格符合美国GMP的要求。FDA自2002年6月份正式执行原料药企业CGMP的新标准，即Q7A标准，把对原料药的管制从原来联邦大法典21章的第210和211部分分离出来。现在FDA主要依据Q7A对
13、药品注册和监督进行管理。药品国际注册简介和应用2.申请FDA注册的基本程序1).进行国际市场行情调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与方向做出正确的判断和预测，分析选择好申请注册的品种。2).选择申请代理人和代理经销商，并签订委托协议，签署委托书保密协议。3).编写申请文件，原料药为DMF文件（如果是兽用原料药就是VMF文件）由代理人完成申请文件终稿的编写，并向FDA递交取得DMF或VMF文件登记号。4).FDA收到申请文件后，经初审合格后，发通知函给申请人，并发给一个登记号，说明DMF文件持有人的责任和义务。药品国际注册简介和应用5).企业按美国现行GMP即c
15、，该原料药品即获准直接进入美国市场。8).被检查的原料药厂家每年向FDA递交一份DMF或VMF修改材料（注：无论有无修改都应向FDA递交一份报告）？正常情况下，FDA对已通过的厂家2年复查一次。药品国际注册简介和应用原料药，通过FDA批准有两个阶段，第一阶段是DMF或VMF文件的登记，获得一个登记号，要求递交的DMF文件对所申请药品的生产和质量管理的全过程以及药品质量本身做一个详尽的描述。FDA要为此文件保密，（如果该文件要通过代理商递交给FDA，代理商必须与企业签订保密协议），该文件是由FDA的药物评价及研究中心（CenterforDrugvalutionandresearc
16、h,CDER）审核。药品国际注册简介和应用当DMF文件的登记已经完成，而且在美国的原料药品终端用户提出申请以后，FDA官员对原料药物的生产厂家进行GMP符合性现场检查，通过对药品生产全过程的生产管理和质量管理状况的全面考察，做出原料药生产企业的生产和质量管理能否确保所生产的药品的质量的判断。FDA现场检查的基础上做出是否批准该原料药品在美市场上销售的决定。药品国际注册简介和应用二、欧洲药品管理委员会注册程序在欧洲药品管理委员会注册程序相对简单，原来只是对递交的申请和注册的EDMF资料进行审核，通过后就发证书既COS，不进行现场检查，但是从03年开始，欧洲药品管理委员会对国外
17、企业注册的产品也开始进行现场抽查，逐步过度到对每个申请注册的企业进行现场检查。药品国际注册简介和应用COS证书是考察药品生产企业对欧洲药典符合性的法律文件，过去只注重考查申请品种的生产技术特性，现在逐步加强了对原料药生产条件，即ICHGMP的Q7A标准的检查。COS证书的重要性在于，它是外埠药品进入欧洲销售的惟一质量标准凭证，并且在32个欧洲国家通行无阻。药品国际注册简介和应用COS针对的是欧洲药典收载的品种，欧洲药典的特色是只提出对原料药的要求，因此EDQM从事的COS认证可以看作是对原料药的认证对于那些未能载入欧洲药典的生物制品和高科技新产品，由位于伦敦的欧洲药品审评委员会（EME
19、备，含分析设备等和监控的资料，以判定药品生产是在GMP条件下生产的。药品国际注册简介和应用1.通用格式要求FDA要求这些文档是提交在8.5x11纸上。如果需要较大的纸,例如平面图,综合用图或批记录,装订时这些页必须被折成8.5x11大小。在提交的这些文档中的所有信息必须是用英语或如果原始文档不是英语,则必须提交原始文献和英语翻译件。每页必须有编号和日期(月/年)。这些文档的副本必须提交给FDA的人用药评价和研究中心(DMF)或兽药(VMF)中心。拷贝将被U.S.代理人和厂商持有。药品国际注册简介和应用2.具体内容要求A部分:地址文件A1、管理总部提供地
20、址A2、制造设施提供地址A3、代理人地区联系人简要说明地区联系人的调整目的。U.S.代理人FDA需要外国厂商在美国内指定一个代理人的商业地址。代理人的责任必须明确(销售/调整或独家调整)。药品国际注册简介和应用部分B:委托申明C部分:组织机构图和成员C.1.组织机构图包含不同的管理层次(维护/工程,产品,仓储,质量保证和控制)。C.2.成员摘要描述每位成员在特别的工作上的专业经验和学校教育。药品国际注册简介和应用D部分:设备描述D.1.平面布置图标明重要的建筑物(仓储,产品和质量控制)。.仓储设备描述包含区域和任何特殊构造。D.3.生产设备简要描述设备
21、平面布置图生产设备列表设备维护和校准描述药品国际注册简介和应用D.4.实验室质量控制简要描述主要的实验室设备列表设备维护和校准药品国际注册简介和应用E部分:原材料处理程序E.1.原材料输入程序简洁描述。.原材料批编号系统描述原材料的批编号系统。E.3.原材料的抽样和发放简洁描述。E.4.原材料分类简洁描述。药品国际注册简介和应用F部分:产品(药物)的名称F.1.药品描述化学名称和结构式F.2.结构说明和物理描述建立在适当分析方法基础上的全部理化性质描述和结构说明。对于包含在美国药典或英国药典上产品,用官方参考标准比较分析的配置文件将是适当的。产品的物理属性
22、描述包括可能的多晶体数据(验证数据)药品国际注册简介和应用F.3.产品流程图化学流程工艺流程图F.3.产品工艺描述批反应式工艺描述干燥和抽样过筛和磨粉混合和抽样最终产品包装和贴签F.4.最终产品批编号系统描述最终产品批编号系统(商业批号)。药品国际注册简介和应用G部分:质量控制G.1.原材料:代码,供应商和规格包含所有原材料及其代码和经核准的供应商。一个原材料一页。G.2.原材料:测试方法描述测试方法,如果是法定方法(USP)除外。但应包括参考药典和页码。G.3.包装材料:代码,供应商和规格按照上述格式描述。按照上述格式描述。G.4.包装材料:测试方法
23、G.5.过程控制:规格分别列表所有的过程控制和规格，除了被分离的中间体的规格之外。药品国际注册简介和应用G.6.过程控制:测试方法分别描述测试方法过程控制和中间体分析。G.7.最终产品:规格最终产品规格将包括与参考概论一致的详述。G.8.最终产品:测试方法描述详细测试方法遵循最终产品的分析。当适用时，包含详细的药典参照。方法必须被确认。G.9.最终产品:杂质描述最终产品必须根据其特点描述任何潜在杂质。药品国际注册简介和应用H部分:稳定研究H.1.加速稳定研究在文档中最少应有三批的二年的货架寿命，满意的验证数据(在长期的存放场所数据)。在这种的环境和非-抗生素药物将不需要
24、在产品标签包括截止日期。被推荐的“复检期”必须包括在标签内H.2.长期的稳定研究稳定试验在下面环境约束的条件下进行,开始必须三批产品。药品国际注册简介和应用H.3.强制性降解研究:分析方法验证必需补足的上面描述的研究,同样必须确定选定的分析方法用于评价物质的稳定性是科学的。如果设计的方法在实验中证实有降解和变化发生,即使仅仅在极端的条件下,选定的分析方法将能检测和鉴别。药品国际注册简介和应用I部分:留样简要说明每批产品留样。描述他们的量,包装(模拟市场容器)和储藏条件。这些样品将被留存到截止日期或重检期到后的一年后。J部分:投诉文件简要说明关于“投诉文件”的处理承诺（提交和归
25、档）。同时，简要说明每个投诉会完全调查和提交调查报告并由质量保证部门归档。药品国际注册简介和应用K:环境的评估包含工厂的官方检查报告和遵守本地环境的法律.附录附录1.包含在稳定性研究过程中的一批产品的批记录，用英语表示。附录2.包含对应原材料分析的证书。附录3.展示最终产品标签:符合附件。药品国际注册简介和应用3.DMF更新要求DMF的持有人必须在每年提供更新。更新将包含下列信息:*经公司审定的DMF变更表*摘要描述变更主题(页码和摘要描述变更)。*更新稳定性数据（长期稳定性数据的变更表）。*分别告知消费者此经核准的变更。如果变更是主要的，则应在变更被核准后方可执行
27、局的要求依照有关法律接收检查。药品国际注册简介和应用2).质量标准和常规化验如果使用欧洲药典专论描述之外的纯度化验方法，必须作相对欧洲药典方法的验证。这种情况也适用于代替欧洲药典方法的其他药典方法。附加的质量标准应证明其合理性（例如，通过几个批号的原始数据）。药品国际注册简介和应用2.化学和制药资料1).描述：2).生产方法：简述（流程图，包括起始原料和所有中间体的结构式）。每一生产步骤的详细描述，包括关键溶剂和试剂，催化剂，反应的条件等资料，中间体的离析和精制的资料，最后精制和所使用的溶剂的详细资料；规定最大批量，应符合已生产的批号并与文件中对应。药品国际注册简介和应用生产方法的描
28、述必须追溯到起始原料为非合成物并商业上有的分子的那一步骤。如果起始原料是欧洲药典中有的物资并且其合成路线仅包括一步或几步，此起始原料必须有一份欧洲药典的证明并需要此物资合成的详细描述。如果是半合成物质，应描述发酵的起始原料并讨论发酵过程将杂质带入成品中的可能性。药品国际注册简介和应用如果有代用的合成路线，应清楚地规定和描述并不增加可选择方案，不同的生产场所和不同的生产方法或代用方法可在一个文件中描述，条件是要证明在每一种情况下质量标准是完全一致的。3).生产过程控制：用于保证所使用的起始原料的质量的分析控制描述。进行的主要中间体质量控制描述。药品国际注册简介和应用3.化学研究：1).
35、证明经会被宣告无效。生产商也必须报告行政（管理）变更，如公司名称、地址变更或不影响药品质量的技术变更（分析方法变更）。药品国际注册简介和应用应注意有关一个证明的证明持有者或生产商的同一性不能改变。如果改变，必须重新申请证明，原证明作废。所有的变更依照对药品质量、安全或有效性的影响划分为小变更或重大变更并在所附清单中规定。3、秘书处开始的变更:依照欧洲药典专论的修改或新的版本而做出的变更。药品国际注册简介和应用其它国家注册DMF资料内容公开部分（openpart）：一、资料内容II.C.1.活性成份II.C.1.1.标准和常规测试包括在药典中的活性成份II.C
36、.1.1.2.不包括在药典中的活性成份药品国际注册简介和应用特性鉴别试验纯度测试（包括命名、总未知,单个未知和未知总杂质的限度）物理性质化学性质生物学特性药品国际注册简介和应用II.C.1.2.科学资料II.C.1.2.1.命名法国际非专用名称（INN）化学名称其它名称描述物理形态溶解性结构式分子式分子量II.C.1.2.3.生产方法生产场所的名称和地址反应流程II.C.1.2.4.化学结构确认潜在的同分异构体理化特性分析和验证药品国际注册简介和应用II.C.1.2.5.分析验证和常规测试检验方法验证报告II.C.1.2.6.杂质有反应过程产生
37、的潜在杂质已发现的杂质包括检测限的程序II.C.1.2.7.批分析测试批（生产日期、生产场所、批量、包括用于临床前和临床测试批的用途）分析结果结论药品国际注册简介和应用II.F.稳定性II.F.1.活性成份的稳定性测试三个批号的测试测试条件加速试验普通试验分析测试程序含量降解产物的检测包括有检测限度的所有测试产物的含量测试结果有效期和贮存条件药品国际注册简介和应用二、资料更新DMF的持有人必须在每年提供更新。更新将包含下列信息:经公司审定的DMF变更表摘要描述变更主题(页码和摘要描述变更)。更新稳定性数据（长期稳定性数据的变更表）。分别告知消费者
38、此经核准的变更。如果变更是主要的，则应在变更被核准后方可执行。药品国际注册简介和应用保密部分(closedpart)一、资料内容II.C.1.活性成份II.C.1.1.标准和常规测试包括在药典中的活性成份II.C.1.1.2.不包括在药典中的活性成份特性鉴别试验纯度测试（包括命名、总未知,单个和未知总杂质的限度）物理性质化学性质生物学特性药品国际注册简介和应用II.C.1.2.科学资料II.C.1.2.1.命名法国际非专用名称（INN）化学名称其它名称描述物理形态溶解性结构式分子式分II.C.1.2.3.生产方法生产场所的名称和地址反应流程生产方
39、法描述溶剂和其它组份净化步骤药品国际注册简介和应用II.C.1.2.4.生产过程控制起始原料中间体精制过程质量标准专家报告II.C.1.2.5.化学结构说明潜在的同分异构体理化特性分析方法和验证药品国际注册简介和应用II.C.1.2.6.杂质包括检测限的程序反应过程产生的潜在杂质已发现的杂质II.C.1.2.7.批分析测试批次（生产日期、生产场所、批量、包括用于临床前和临床测试批的用途）分析结果结论药品国际注册简介和应用II.F.稳定性II.F.1.活性成份的稳定性测试三个批号的测试测试条件加速试验普通试验分析测试程序含量降解产物的检测
40、包括有检测限度的所有测试产物的含量测试结果有效期和贮存条件药品国际注册简介和应用二、资料更新DMF的所有人必须在每年提供更新。更新将包含下列信息:*经公司审定的DMF变更表摘要描述变更主题(页码和摘要描述变更)。*更新稳定性数据（长期稳定性数据的变更表）。*分别告知消费者此经核准的变更。如果变更是主要的，则应在变更被核准后方可执行。药品国际注册简介和应用DMFCTD格式第卷：质量目录主要数据（化学、制药学、生物学文件：II）3.2.S.原料药3.2.S.1.一般资料（科学数据II.C.1.2.）3.2.S.1.1.命名（命名：）药品国际注册简介和应用
42、生产和检验涉及的设施。药品国际注册简介和应用3.2.S.2.2.生产工艺和工艺控制描述（工艺的合成或生产路线描述：）-工艺流程图（分子式、重量、收率范围、起始原料、中间体、试剂和原料药的化学结构表现立体化学，并确定操作条件溶剂）；-生产工艺步骤描述（商业生产的代表性批号生产中原料、溶剂、催化剂和试剂的量，确定关键步骤、工艺控制、设备和操作条件（T,P,pH,t）。药品国际注册简介和应用-批号批量的规定：说明批号系统，包括有关合并或中间体和批号大小或规模。-细胞培养结果-供应、贮存和运输（运送）：工艺控制、可接收标准、包装密封系统、贮存运输条件药品国际注册简介和应用3.
45、的稳定性试验：）3.2.S.7.1.稳定性概述和结论3.2.S.7.2.批准后的稳定性草案和稳定性说明3.2.S.7.3.稳定性数据药品国际注册简介和应用药品国际注册的现场检查一现场检查的程序目的：按照美国联邦法规（CodeofFederalRegulations）的要求，任何进入美国市场的药品都需要接受FDA有关法规的管制。FDA对从国外进口的制剂药或原料药不仅要求该产品的质量符合USP的标准，而且要实施对生产现场的CGMP符合性检查。检查依据ICHQ7A。药品国际注册简介和应用检查官是分地区的，国内各地区检查兼国外检查，每个FDA的管辖区都有一个原料药生产厂家
46、的名单，一般对药物生产厂家每两年检查一次，由各辖区安排检查计划。但复查时与检查时人员是不一样的，现在一般要求2-3人，其中有1人懂汉语。2、流程：药品国际注册简介和应用二现场检查的依据FDA在2002年下半年正式执行原料药企业CGMP的新标准，即Q7A标准（ICHQ7A活性原料药（APIS）GMP指南），把对原料药的管制从原来的21CFR210211（联邦大法典21章的第210和211部分）分离出来。药品国际注册简介和应用根据Q7A原料药GMP指南企业应建立的软件程序提纲1、简介该指南是为活性原料药（APIS）在企业的质量管理系统下的生产提供GMP指南，同时它也是为帮助确保原
47、料药符合其所支持的质量和纯度要求提供信息。药品国际注册简介和应用1.1目的该资料目的在于提出药品、生物制品和活性原料药（PAIS）以及源自API起始原料的中间体步骤的生产、加工、包装及储存的现行GMP要求。定义：药品、原料药、活性原料药是标准的工业术语。在资料中“产品”是指活性原料药（API）、生物制品与制剂（FPP），其他术语见附录。药品国际注册简介和应用实用性除满足本文件的要求外，每一个产品的生产必须符合各项规章制度并符合生产/销售的相应标准。1.3范围该文件适用于商用活性原料药、生物制品、制剂成品和半成品的生产。该文件不涉及生产及控制中人员的安全和环境保护等方面。药品国
49、行业内警告）应及时通知责任管理人。药品国际注册简介和应用2.15未经质量部检验的任何原料不得释放或使用。2.16应指定质量部专人负责释放成品。2.2质量部责任2.21独立的质量部的责任不能进行委派，它应有书面描述。质量部应有能力确保公司所有机构遵循相应的标准。药品国际注册简介和应用2.22质量保证（QA）的责任（包括但不限于）：制定、执行和维持质量体系确保在任何情况下或任何时候检查或审计达标处理所有成品建立原料、中间体、包装及标签的批准和否决制度审查关键工艺步骤的生产记录保证对不合格品进行调查、处理并记录批准所有的质量标准药品国际注册简介和应用批准可能影响成
50、品质量的所有程序确保内部审计的实施确保定期做产品回顾报告批准中间体及成品合同生产商批准可能影响产品质量的变更检查和批准所有验证草案和报告药品国际注册简介和应用*检查和审批验证主计划、分计划确保有关质量问题的投诉得到及时调查和处理*管理投诉处理系统确保使用有效的系统对关键设备和工具进行维护和效验确保一切按规定的程序运作负责产品的收回/退回药品国际注册简介和应用确保有适当的数据保证复检期、储存条件和有效期对生产操作过程进行监控以确保操作符合要求批准主生产记录确保所有人员得到适当培训，并且有培训记录必要时通知政府机构（例如，生物制品的收回、错失及事故报告，制药行业的
51、警告等）药品国际注册简介和应用2.23质量控制（QC）的责任（包含但不限于）：*对原料/中间体/中控样品/成品做物理、化学和微生物检验，检测环境并保存记录*确保所有人员得到适当培训，并且有培训记录*确保化验设备洁净*确保执行必要的校准并保存记录*确保维护房屋及设备，并保存有关记录*确保方法验证计划、草案和报告得到审核和批准*执行和/或评估拟定的方法变更和仪器变更药品国际注册简介和应用2.3生产部的责任（包括但不限于）发布产品生产指令*按批准的程序生产产品*检查所有批生产记录并确保记录完成、签署并存档。*确保汇报和评估生产偏差*确保生产设备洁
56、限于）应有规定的区域和其它控制系统：*购进原料的接收、鉴别、取样和待检、待存放或拒收*产品释放和拒收之前待检（有待检程序,待检区）*产品取样*不合格物料进一步处理（如退回、返工或销毁）之前的贮存*合格物料的储存*生产操作*包装、贴标签*控制和化验室操作药品国际注册简介和应用4.14提供人员清洗和洗涤设施。4.15化验室/操作与生产区隔离。作为例外，一些化验室，尤其是中控化验室可能在生产区内，但条件是生产工艺不影响化验测定的准确性，并且化验室和化验工作不影响生产工艺或产品。4.2公用设施4.20所有可能影响产品质量的公用设施（如蒸汽、气和压缩空气）
57、进行认证，并适当监控确保符合标准，并在超标情况下采取相应的措施。药品国际注册简介和应用4.21通风和排气系统。这些系统的设计和结构应尽可能的减少交叉污染。包括适合其生产的用于控制空气压力、微生物（如果适用）、粉尘、湿度和温度的设备。特别要注意一些产品和人员暴露在环境中的场所的特殊洁净度要求。应有一个适当的监控程序确保随时符合所有环境要求，该程序包括一个超标时应采取的措施方案。除了物理测定，为证明其洁净度可能也有必要对区域和表面进行化学和微生物检验。药品国际注册简介和应用4.22如果空气重复循环到生产区，需采取适当的措施控制污染和交叉污染。4.23应适当识别固定管道。可以通过标示单
58、个管道、文件记录、计算机系统或其它方法进行识别，如流向、物料名称等。4.24地沟大小适当，并有空气断开装置或适当装置防止逆虹吸。4.25必须具备水、HVAC和其它关键设施和设备的现行布置图。药品国际注册简介和应用4.3水4.30应证明产品生产用水符合其使用要求。4.31非无菌产品使用的水系统的设计、化验、维修和微生物标准要符合USP纯水的标准和另外的地方标准。4.32当公司生产注射级活性原料药时，其水系统应符合“化学合成用纯水”的要求。4.33当公司生产无菌产品时，其水系统应符合USP注射用水标准。药品国际注册简介和应用4.34水系统应进行验证并且定期做水质量评测
59、（定期对水质结果作趋势分析）。应具备适当的质量标准和持续监控程序保证水处理系统运行正常。4.35应执行水的化验程序，该程序中包括检验标准、检验频次、警戒限和整改限。制定相应的理化性质、总细菌计数、有害菌或内毒素质量标准。药品国际注册简介和应用4.4隔离区域4.40高生物活性、敏感剂（包括但不仅限于头孢菌素、青霉素和激素等）的生产应使用专用生产区域。专用区域可能具备一些专用设施，如空气处理和/或工艺设备。4.41制定和采取有效措施防止一个专用区域到另一个专用区域之间的人员、物料等的交叉污染。药品国际注册简介和应用4.5照明4.50所有区域应提供良好的照明以便于清洁、维护和