吴尘萱1，丰硕1，刘军1，李延啸2，闫巧娟2，江正强1,*
(1.中国轻工业食品生物工程重点实验室/中国农业大学食品科学与营养工程学院，北京100083；2.中国农业大学工学院，北京100083)
关键词：部分水解瓜尔豆胶；胰岛素抵抗；糖脂代谢稳态；短链脂肪酸；胰高血糖素样肽-1
doi:10.12301/j.issn.2095-6002.2021.05.008
引用格式：吴尘萱，丰硕，刘军，等.部分水解瓜尔豆胶对高脂高糖饮食诱导小鼠代谢紊乱的调节作用[J].食品科学技术学报，2021,39(5):63-73.
WUChenxuan,FENGShuo,LIUJun,etal.Regulatingeffectofpartiallyhydrolysedguargumonmetabolicdisorderofhighfathighsugardiet-fedmice[J].JournalofFoodScienceandTechnology,2021,39(5):63-73.
中图分类号：TS202.1
文献标志码：A
收稿日期：2021-05-18
基金项目：国家重点研发计划项目(2017YFD0400204)。
第一作者：吴尘萱，女，博士研究生，研究方向为食品酶工程。
*通信作者：江正强，男，教授，博士，主要从事食品生物技术方面的研究。
世界范围内2型糖尿病的发病率正在逐年上升，目前全球有3.74亿人存在空腹血糖受损或糖耐量减低等症状；此外，全球有19亿成年人存在超重现象，肥胖已超过6亿人[1]。高脂高糖饮食是慢性代谢疾病(肥胖、2型糖尿病)的重要风险因素之一。流行病学调查表明，饮食调节有助于改善高血糖、高血脂或胰岛素抵抗，是延迟或预防肥胖及2型糖尿病的有效干预措施[2]，因此，开发具有辅助改善糖脂代谢紊乱功能的食品已迫在眉睫。
ICR(CD-1)小鼠(雄性，3周龄)，北京维通利华实验动物技术有限公司，实验动物生产许可证号：SCXK(京)2016-0006。
PHGG，北京瓜尔润科技有限公司，生产控制参照GB1886.301—2018《食品安全国家标准食品添加剂半乳甘露聚糖》；小鼠低脂对照饲料和高脂高糖饲料，北京科澳协力饲料有限公司。低脂对照饲料中脂肪、碳水化合物和蛋白质的供能比分别为10%、70%和20%；高脂高糖饲料中脂肪、碳水化合物和蛋白质的供能比分别为42%、42.7%和15.2%。
二甲双胍，华中海威(北京)基因科技有限公司；葡萄糖(glucose，GLU)、甘油三酯(triacylglyceride，TG)、胆固醇(totalcholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-densitylipoproteincholesterol，LDL-C)、游离脂肪酸，南京建成生物科技有限公司；胰岛素(insulin，INS)、糖化血红蛋白、脂联素(adiponectin)、胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide，GIP)，上海鑫乐生物科技有限公司；Trizol试剂，美国赛默飞公司；GoScriptTMreversetranscriptionsystem反转录试剂盒，美国Promega公司；TBGreenPremixExTaqTMⅡ(TliRNaseHPlus)qPCR试剂，宝日医生物技术(北京)有限公司；一抗GPR43和GAPDH，北京博奥森生物技术有限公司；辣根过氧化物酶标记的兔二抗，美国CellSignalingTechnology公司。
易准GA-3型血糖仪及试纸，三诺生物传感股份有限公司；BS-330型全自动生化分析仪，深圳麦瑞有限公司；CK40型光学显微镜，日本Olympus公司；1260型高效液相色谱仪，美国Agilent公司；MultiskanFC型酶标仪，赛默飞世尔科技(中国)有限公司；CFXConnectTM型实时定量PCR仪、ChemiDocXRS型显影系统，美国BIO-RAD公司。
1.3.1模型建立与饲养
小鼠饲养温度为(23±2)℃，相对湿度50%～60%，12h光照循环，自由摄食饮水。动物实验符合国家《实验动物管理条例》。饲喂3周龄雄性ICR小鼠，适应性喂养1周后，随机抽取8只小鼠作为正常组，饲喂低脂对照饲料，其余小鼠以高脂高糖小鼠饲料喂养8周构建模型，与正常组相比体质量超重40%的小鼠视为高脂高糖饲料诱导成功的模型。将模型小鼠随机分为5组，每组8只，分别为模型组、二甲双胍组、PHGG低剂量组(PHGG-L)、PHGG中剂量组(PHGG-M)和PHGG高剂量组(PHGG-H)。灌胃剂量按照小鼠单位体质量计算，根据团队前期预实验结果，设定PHGG-L、PHGG-M和PHGG-H组灌胃PHGG的剂量分别为750、1500、3000mg/(kg·d)，阳性对照组灌胃二甲双胍，剂量为150mg/(kg·d)；正常组和模型组给予等体积的生理盐水，连续灌胃给药8周。灌胃期间，正常组饲喂低脂对照饲料，其余各组小鼠继续饲喂高脂高糖饲料，每周测定小鼠体质量。
1.3.2口服葡萄糖耐受实验及胰岛素耐受实验
口服葡萄糖耐受实验(oralglucosetolerancetest，OGTT)在灌胃给药开始前和灌胃第6周进行。参照Jun等[12]实验方法，小鼠禁食12h后，葡萄糖按照2g/kg剂量灌胃，尾尖采血，测定小鼠在灌胃葡萄糖后0、30、60、90、120min的血糖水平。胰岛素耐受实验(insulintolerancetest，ITT)在灌胃第7周进行，小鼠禁食4h后，胰岛素按照1IU/kg剂量腹腔注射，尾尖采血，测定小鼠在腹腔注射胰岛素后0、15、30、45、60、90min的血糖水平。梯形法计算曲线下面积。
1.3.3组织采集处理
给药期结束后，将小鼠隔夜禁食，眼眶取血后处死，取100μL血液，收集血红细胞，其余室温静置1h，3500r/min离心10min，留取上层血清。取小鼠小肠、盲肠、附睾脂肪。分离的血清和脏器均于-80℃保存备检。
1.3.4生化指标测定
1.3.5脂肪组织苏木精-伊红染色
参照Jun等[12]的方法进行苏木精-伊红染色(H&E染色)。取小鼠腹部脂肪组织，大小约2mm×15mm×10mm，用质量分数为4%的多聚甲醛固定；将组织按照从低到高的酒精浓度浸泡脱水，并在二甲苯中透明处理，浸入已溶化的石蜡中包埋并按照5μm厚度切片；利用二甲苯脱蜡，并由高浓度到低浓度的酒精浸泡漂洗；苏木精水溶液中染色30min，酸水及氨水中分色，流水冲洗1h再浸入体积分数为70%和90%的乙醇中脱水，置于酒精伊红染色液染色2～3min，无水乙醇脱水，二甲苯透明，树胶封片。
1.3.6短链脂肪酸质量浓度的测定
参考Dostal[13]的方法提取盲肠内容物中的SCFAs并利用高效液相色谱分析。称取一定的样品，按照4g/mL质量浓度加入超纯水匀浆，12000r/min离心10min，收集上清液100μL。依次加入50μL浓盐酸，2.5mL乙醚，室温静止20min。收集上层有机相，加入1mol/L的NaOH500μL，室温静止20min，收集下层水相，0.22μm滤膜过滤，进行高效液相色谱分析。高效液相色谱分析条件：高效液相色谱仪和Hi-PlexH型色谱柱(300mm×6.5mm，80um)；流动相A为纯水，流动相B为5mmol/L硫酸，混合体积比为流动相A∶B=2∶3，流速为0.5mL/min，柱温55℃；进样量10μL；VWD型紫外检测器，检测波长210nm。
1.3.7小鼠脂肪组织中炎性细胞标记基因mRNA转录水平的测定
利用Trizol试剂提取小鼠组织中的总RNA，按照反转录试剂盒说明书方法合成cDNA，cDNA合成反应体系中包含100ng总mRNA。cDNA合成PCR参数设置为25℃,10min；45℃,90min；85℃,10min。实时定量PCR反应体系20μL，包含1×TBGreenPremixExTaqTMⅡ(TliRNaseHPlus)染料、0.4μmol/L上下游引物、100ngcDNA。95℃预变性30s，热循环条件为95℃反应5s，60℃反应30s，72℃反应30s，交替进行40个循环，每个循环结束后测定荧光强度。引物设计参考Pinheiro等[14]的方法，F4/80上游引物5′-CCTGAACATGCAACCTGCCAC-3′、下游引物5′-GGGCATGAGCAGCTGTAGGATC-3′，CD11：上游引物5′-AGCAGGTGGCATTGTGGGAC-3′、下游引物5′-ACCTCTGTTCTCCTCCTCTCCG-3′，β-actin：上游引物5′-GACTCCTATGTGGGTGACGA-3′、下游引物5′-ACGGTTGGCCTTAGGGTTCA-3′。β-actin作为内参基因，mRNA相对表达量用2-ΔΔCt法计算。
1.3.8小鼠小肠中短链脂肪酸受体GPR43的蛋白表达测定
利用含蛋白酶抑制剂的RAPI(中等强度)裂解液冰上裂解100mg小肠组织30min，4℃离心(12000r/min，15min)，收集上清液。按照BCA蛋白定量试剂盒使用说明书测定蛋白含量。以50μg的上样量，在质量分数为10%的聚丙烯酰胺凝胶中进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺(SDS-PAGE)电泳。400mA湿转90min转到硝化纤维膜，使用含有质量分数为5%的脱脂奶粉的TBS-T溶液(Tris10mmol/L，NaCl150mmol/L，质量分数为0.1%的Tween20，pH值8.0)封闭1h；按照1∶1000比例稀释一抗GPR43和GAPDH，4℃孵育过夜后洗膜3次；将辣根过氧化物酶标记的兔二抗，按1∶5000的比例稀释，室温孵育2h；TBST洗涤；ECL化学发光显影、定影，ChemiDocXRS系统进行显影处理，并用ImageJ软件对结果进行定量分析。
采用Graphpadprism7软件对结果进行统计分析，数据采用平均值±标准偏差表示；采用One-WayANOVA的Tukey’s多重检验对数据进行分析，P<0.05表示显著差异。
PHGG对小鼠体质量及增长率的影响，实验结果见表1。表1显示，高脂高糖饲料喂养8周后小鼠体质量显著升高。开始灌胃后，各组的饮食条件不变。与正常组相比，模型组小鼠在高脂高糖饲料喂养下体质量及增长率持续升高。灌胃二甲双胍后小鼠的体质量比初始下降4.34%。灌胃8周不同剂量PHGG后，小鼠的体质量均显著低于模型组，体质量增长率降低，表明PHGG可控制高脂高糖饮食下的小鼠体质量增长。
表1PHGG对小鼠体质量及增长率的影响Tab.1EffectofPHGGonmicebodyweight
组别m(灌胃初始)/gm(灌胃终末)/g增长率/%正常40.8±1.8943.04±1.705.56±1.83模型54.29±2.64#63.10±2.94#17.22±4.63#二甲双胍53.21±3.4150.88±2.97-4.34±2.18PHGG-L54.05±4.0257.26±3.436.11±4.21PHGG-M52.96±4.4254.77±3.563.51±1.49PHGG-H53.56±4.2855.41±3.853.22±1.88
#表示同列中模型组与正常组相比差异显著(P<0.05),*表示与模型组相比差异显著(P<0.05)。
PHGG对高脂高糖饮食小鼠葡萄糖及胰岛素耐量的影响，实验结果见图1。由图1(a)、(b)可见，灌胃初始时，高脂高糖饮食诱导的小鼠空腹血糖升高且糖耐量受损。由图1(c)可见，在灌胃6周后，模型组小鼠的空腹血糖为8.63mmol/L，高于正常组94.51%，OGTT曲线下面积(areaundercurve，AUC)显著升高。与模型组相比，PHGG和二甲双胍均降低了高脂高糖饮食诱导小鼠的空腹血糖。由图1(d)可见，PHGG-L、PHGG-M、PHGG-H和二甲双胍组小鼠的OGTT曲线下面积分别比模型组降低20.6%、35.49%、28.62%和41.80%，说明PHGG可以改善高脂高糖饮食诱发的空腹血糖受损及糖耐量减低，有助于延缓2型糖尿病的发生。
PHGG对小鼠血糖稳态的影响，实验结果见表2。由表2可知，模型组小鼠在摄入高脂高糖饮食16周后，空腹血清葡萄糖和胰岛素水平显著高于正常组小鼠，胰岛素抵抗指数(4.70mol/IU)比正常组(0.92mol/IU)增加了5.1倍，糖化血红蛋白(HbAlc)含量(998.97μg/mL)是正常组小鼠的(299.21μg/mL)3.3倍。二甲双胍及PHGG干预后各组小鼠体内HbAlc含量显著降低。PHGG-L组的血清葡萄糖含量和胰岛素抵抗指数显著下降，但血清胰岛素含量未出现明显变化。二甲双胍、PHGG-M及PHGG-H组小鼠的血清葡萄糖含量分别下降至4.48、5.24、5.37mmol/L，胰岛素含量分别下降至10.58、11.94、12.17pmol/L，胰岛素抵抗指数比模型组分别下降了61.36%、49.68%、48.11%。研究结果表明，PHGG可维持小鼠基础状态胰岛素分泌的稳定以及葡萄糖稳态。
##表示模型组与正常组相比差异极显著(p<0.01)；*表示与模型组相比差异显著(P<0.05)；**表示与模型组相比差异极显著(p<0.01)。AUC表示曲线下面积。图1PHGG对小鼠葡萄糖耐量和胰岛素耐量的影响Fig.1EffectofPHGGonOGTTandITTofmice
选定PHGG-M组剂量开展研究。利用H&E染色观察PHGG对小鼠腹部脂肪组织形态的影响，实验结果见图3。由图3(a)、图3(b)可知，正常组小鼠腹部脂肪组织的细胞大小排列整齐，有完整的脂肪小叶结构；模型组脂肪细胞明显增生肥大，细胞平均直径比正常组增大88.70%，脂肪细胞成团状分布，边缘模糊。与模型组相比，二甲双胍组和PHGG中剂量组的脂肪细胞平均直径分别减少27.10%和17.00%，脂肪积累明显被抑制。脂肪组织mRNA表达情况见图3(c)，模型组的腹部脂肪组织中巨噬细胞的标记基因F4/80和CD11表达显著上升，而二甲双胍与PHGG-M处理后F4/80和CD11的表达分别下降42.30%和63.80%，推测PHGG减轻了小鼠腹部脂肪组织的炎性细胞。
表2PHGG对小鼠血糖稳态的影响Tab.2EffectofPHGGonglucosehomeostasisinmice
组别ρ(HbAlc)/(μg·mL-1)c(葡萄糖)/(mmol·L-1)c(胰岛素)/(pmol·L-1)胰岛素抵抗指数/(mol·IU-1)正常299.21±56.223.14±0.597.86±1.150.92±0.16模型998.97±40.27#7.72±0.56#16.14±1.26#4.70±0.20#二甲双胍401.54±65.684.48±0.5610.58±1.371.82±0.47PHGG-L758.00±58.405.77±0.8514.41±1.973.15±0.69PHGG-M544.16±33.275.24±0.9011.94±1.862.36±0.53PHGG-H499.16±35.855.37±0.7212.17±1.892.44±0.26
#表示同列中模型组与正常组相比差异显著(P<0.05)；*表示与模型组相比差异显著(P<0.05)。
表3PHGG对小鼠脂质代谢的影响Tab.3EffectofPHGGonlipidmetabolisminmice
组别c(TG)/(mmol·L-1)c(TC)/(mmol·L-1)c(LDL-C)/(mmol·L-1)c(FFA)/(mmol·L-1)ρ(脂联素)/(mg·L-1)正常1.72±0.083.96±0.550.39±0.110.30±0.0211.76±2.73模型2.04±0.14#8.02±0.98#1.13±0.20#0.48±0.01#8.44±0.26#二甲双胍1.54±0.276.51±0.630.77±0.110.42±0.0310.38±0.99PHGG-L1.71±0.077.24±0.741.00±0.140.43±0.039.43±0.22PHGG-M1.60±0.255.47±0.760.84±0.070.37±0.0310.48±0.58PHGG-H1.65±0.096.58±0.640.86±0.170.41±0.0410.44±1.15
#表示模型组与正常组相比差异显著(P<0.05)，*表示与模型组相比差异显著(P<0.05)，**表示与模型组相比差异极显著(P<0.01)。图2PHGG对小鼠脂肪组织及体脂率的影响Fig.2EffectsofPHGGonadiposetissueandbodyfatpercentageinmice
GIP和GLP-1是具有降糖降脂功能的肠源性激素，对胰岛素及脂联素的分泌有促进作用。PHGG对小鼠GIP及GLP-1分泌的影响，实验结果见表4。表4显示：模型组小鼠的GLP-1浓度(33.26pmol/L)比正常组(80.32pmol/L)减少58.59%(P>0.05)；二甲双胍、PHGG-M和PHGG-H组小鼠的GLP-1浓度分别上升到75.86、67.76、63.82pmol/L，与正常组之间无显著性差异，表明PHGG可促进GLP-1分泌。各组之间GIP含量无显著性差异。
SCFAs由肠道菌群代谢产生，被肠内分泌细胞上的SCFAs受体识别后可诱导GLP-1等肠道激素分泌。由表3可知，PHGG-M组调控代谢的效果较佳，故选定该剂量开展以下研究。PHGG对小鼠体内SCFAs含量的影响，实验结果见表5。由表5可见，模型组小鼠盲肠内容物中的乙酸、丙酸和丁酸含量均低于正常组小鼠。灌胃PHGG后，小鼠盲肠中丙酸含量(0.47mg/g)比模型组(0.13mg/g)提升2.61倍，丁酸含量(1.79mg/g)比模型组(0.22mg/g)提升7.14倍。
图(a)中：A.正常组；B.模型组；C.二甲双胍组；D.PHGG-M组。##表示模型组与正常组相比差异极显著(P<0.01)；**表示与模型组相比差异极显著(P<0.01)。图3PHGG对小鼠脂肪细胞的影响Fig.3EffectofPHGGonadiposetissueinmice
表4PHGG对小鼠GLP-1及GIP分泌的影响Tab.4EffectofPHGGonsecretionofGLP-1andGIPinmice
组别c(GLP-1)/(pmol·L-1)c(GIP)/(μg·L-1)正常80.32±7.58200.31±17.92模型33.26±11.52#225.29±54.91二甲双胍75.86±9.97205.38±40.77PHGG-L50.0±5.99220.08±34.97PHGG-M67.76±9.29206.91±35.57PHGG-H63.82±13.21207.68±42.24
蛋白免疫印迹检测小肠中SCFAs受体的表达水平，实验结果见图4。由图4可见，模型组小鼠小肠的SCFAs受体GPR43的表达水平低于正常组。灌胃8周PHGG后，小鼠肠道内GPR43的蛋白表达上升63.30%。由此说明，PHGG提升了高脂高糖饮食小鼠的肠道中SCFAs的含量，同时上调了SCFAs受体的表达。
表5PHGG对小鼠盲肠内短链脂肪酸含量的影响Tab.5EffectofPHGGonseveralSCFAsconcentrationsincecalofmicemg/g
组别灌胃初始(第9周)灌胃终末(第17周)w(乙酸)w(丙酸)w(丁酸)w(乙酸)w(丙酸)w(丁酸)正常11.59±0.480.52±0150.78±0.3211.81±2.310.36±0.161.09±0.34模型8.39±1.90#0.23±0.08#0.57±0.18#7.70±1.35#0.13±0.02#0.22±0.08#二甲双胍9.05±3.110.24±0.150.55±0.209.71±2.790.42±0.181.29±1.23PHGG-M8.69±1.250.24±0.130.48±0.279.88±4.270.47±0.141.79±0.60
#表示模型组与正常组相比差异显著(P<0.05)；*表示与模型组相比差异显著(P<0.05)；##表示模型组与正常组相比差异极显著(p<0.01)；**.与模型组相比差异极显著(p<0.01)。图4PHGG对小鼠肠道中短链脂肪酸受体表达的影响Fig.4EffectofPHGGonexpressionofSCFAsreceptorsinmice
摄入适量的膳食纤维能降低糖尿病的患病风险，其临床试验效果可与目前的药物媲美[15-16]。PHGG被视为一种安全、天然的可溶性膳食纤维，具有降糖、降脂和改善肠道健康的生理作用[6,17]；此外，当PHGG以36g/d的剂量对成年男性给药4周时，没有出现副作用[18]。结合前期预实验，本实验设定PHGG的剂量为750、1500、3000mg/(kg·d)，发现PHGG可以发挥稳定有效的代谢调节作用。在实验过程中用高脂高糖饲料喂养小鼠16周，诱导小鼠出现体质量及体脂率增加，空腹血糖受损和糖耐量减低等症状。每天灌胃1500mg/(kg·d)的PHGG后，模型小鼠的糖耐量及胰岛素耐量提升，空腹血糖、空腹胰岛素、HbA1c以及胰岛素抵抗指数下调，生理状态接近二甲双胍干预组(图1和表2)，表明PHGG可增强胰岛素敏感性，降低高脂高糖饮食引发的胰岛素代偿性上升，改善高脂高糖饮食小鼠的血糖稳态。相同的是，有研究表明，给非胰岛素依赖的糖尿病OLETF大鼠补充PHGG后，大鼠的空腹血糖、OGTT的2h血糖和血浆葡萄糖有显著改善[9]。
本研究利用PHGG对高脂高糖饮食诱导小鼠的糖脂代谢稳态及肠道环境进行调节。研究结果表明：PHGG可控制体质量增加、降低空腹血糖、提升糖耐量、改善血脂异常并保护脂肪组织形态，具有良好的降糖降脂功效；同时，PHGG可增加肠道中短链脂肪酸的含量，将肠道中短链脂肪酸受体GPR43的蛋白表达提升了63.30%，促进了GLP-1的分泌，有效改善肠道环境。本研究表明，PHGG可改善高脂高糖饮食诱发小鼠的代谢紊乱，降低糖尿病、肥胖等发生的风险。将PHGG作为防治糖尿病及肥胖的功能性食品具有广阔的应用前景。
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RegulatingEffectofPartiallyHydrolysedGuarGumonMetabolicDisorderofHighFatHighSugarDiet-FedMiceWUChenxuan1，FENGShuo1，LIUJun1，LIYanxiao2，YANQiaojuan2，JIANGZhengqiang1,*
(1.KeyLaboratoryofFoodBioengineeringofChinaNationalLightIndustry/CollegeofFoodScienceandNutritionalEngineering,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing100083,China；2.CollegeofEngineering,ChinaAgriculturalUniversity,Beijing100083,China)
Keywords：partiallyhydrolysedguargum;insulinresistance；glucoseandlipidhomeostasis；short-chainfattyacid；glucagon-likepeptide-1