疫苗是以病原微生物或其组成成分、代谢产物为起始材料，采用生物技术制备而成，用于预防、治疗人类相应疾病的生物制品。疫苗接种人体后可刺激免疫系统产生特异性体液免疫和（或）细胞免疫应答，使人体获得对相应病原微生物的免疫力。本总论所述疫苗系指用于传染病预防的人用疫苗，按其组成成分和生产工艺可分为以下类型。
1.1灭活疫苗
是指病原微生物经培养、增殖，用物理化学方法灭活以去除其增殖能力后制成的疫苗，如钩端螺旋体疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等。
1.2减毒活疫苗
是指采用病原微生物的自然弱毒株或经培养传代等方法减毒处理后获得致病力减弱、免疫原性良好的病原微生物减毒株制成的疫苗，如皮内注射用卡介苗、麻疹减毒活疫苗等。
1.3亚单位疫苗
是指病原微生物经培养后，提取、纯化其主要保护性抗原成分制成的疫苗，如A群脑膜炎球菌多糖疫苗、流感亚单位疫苗等。
1.4基因工程重组蛋白疫苗
是指采用基因重组技术将编码病原微生物保护性抗原的基因重组到细菌（如大肠埃希菌）、酵母或细胞，经培养、增殖后，提取、纯化所表达的保护性抗原制成的疫苗，如重组乙型肝炎疫苗等。
1.5结合疫苗
是指由病原微生物的保护性抗原成分与蛋白质载体结合制成的疫苗，如A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗。
1.6联合疫苗
是指由两个或以上活的、灭活的病原微生物或抗原成分联合配制而成的疫苗，用于预防不同病原微生物或同一种病原微生物的不同血清型/株引起的疾病。联合疫苗包括多联疫苗和多价疫苗。多联疫苗用于预防不同病原微生物引起的疾病，如吸附百白破联合疫苗、麻腮风联合减毒活疫苗；多价疫苗用于预防同一种病原微生物的不同血清型/株引起的疾病，如23价肺炎球菌多糖疫苗、流感病毒裂解疫苗。
本总论是对人用疫苗生产及质量控制的通用性要求，具体品种还应符合本版药典各论的要求。
2过程控制的基本要求
2.1全过程质量控制
2.2批间一致性的控制
2.3目标成分及非目标成分的控制
疫苗的目标成分系指疫苗有效成分。应根据至少能达到临床有效保护的最低含量或活性确定疫苗中有效成分的含量及（或）活性；添加疫苗佐剂、类别及用量应经充分评估。
3疫苗生产用种子批系统
种子批系统通常包括原始种子/细胞种子、主种子批/主细胞库和工作种子批/工作细胞库，建立种子批系统的目的旨在保证疫苗生产的一致性和连续性。应建立主种子批/主细胞库和工作种子批/工作细胞库并规定使用的限定代次。
3.1种子批系统
原始种子/细胞种子是指经培养、传代及遗传稳定性等研究并经鉴定可用于疫苗生产的菌毒种或者细胞株，可以是一个代次的，也可以是多代次菌毒种或者细胞株，是主种子批/主细胞库前各代次种子的总称；原始种子/细胞种子用于主种子批/主细胞库的制备。外购或经技术转让获得的生产用种子，应按规定建立主种子批/主细胞库，主种子批/主细胞库前的种子应按照原始种子/细胞种子管理。
主种子批/主细胞库是指由原始种子/细胞种子经传代，并经同次操作制备获得的组成均一的悬液。主种子批/主细胞库应为一个固定代次，用于工作种子批/工作细胞库的制备。
工作种子批/工作细胞库是指由主种子批/主细胞库经传代，并经同次操作制备获得的组成均一的悬液。工作种子批/工作细胞库应为一个固定代次，用于疫苗的生产。
种子批系统各种子批/细胞库应在符合中国现行《药品生产质量管理规范》的条件下建立和制备，并应有详细的记录。
主种子批/主细胞库确定无外源因子污染时，来自该主种子批/主细胞库的工作种子批/工作细胞库只需排除制备工作种子批/工作细胞库所需的材料和过程可能存在的外源因子污染的风险；如因主种子批/主细胞库数量限制而无法进行全面的外源因子检查时，应对工作种子批/工作细胞库进行全面检定。
3.2细菌性疫苗种子批系统
种子批的保藏应依据不同细菌的特性可采用在培养基上保存培养物、冷冻干燥、液体超低温冷藏等方式保藏菌种以保证其稳定性。
3.3病毒性疫苗种子批系统
外源因子检测如需进行病毒中和，应避免抗血清中存在中和潜在外源因子的抗体，使用特异性单克隆抗体可最大限度避免这种偶然性；如使用动物免疫血清中和病毒，应使用非疫苗生产株病毒免疫SPF动物制备的血清。人类血清抗体谱较广，不宜用作外源因子检测时中和用抗体。为增加外源因子检测的敏感性，可增加聚合酶链反应（PCR）、基因测序技术等敏感检测技术排除外源因子。
对已知具有神经嗜性的病毒，应选择适当的动物模型、方法及评分系统进行神经毒力评估。对于具有神经毒力的病毒或可能具有神经毒力回复的病毒（如脊髓灰质炎病毒），必要时应对超过主种子代次的毒种进行神经毒力评估。
在病毒分离和种子批系统的建立过程中，应避免使用人血白蛋白和抗生素等添加物。
3.4基因工程疫苗种子批系统
应按规定建立工程细胞库系统，通常可采用有限稀释法以达到生产用细胞库同质性目的。应通过传代稳定性分析确定工程细胞的传代限度，应采取适宜控制措施确保建立细胞库时细胞不被外源因子污染。
种子库保藏一般可采取液体超低温冷藏或液氮等方式保藏，以保证其稳定性。
种子库检定时应证明表达系统的遗传稳定性、目的基因表达稳定性和生产稳定性等。主细胞库需进行全面检定，工作细胞库重点检测外源因子污染。
4病毒性疫苗生产用细胞基质
4.1细胞基质的选择
4.2细胞基质的类别
疫苗生产用细胞基质通常包括原代细胞、二倍体细胞和连续传代细胞。
4.3细胞使用代次的确定
4.4细胞库的管理
细胞库按照三级管理，即细胞种子、主细胞库及工作细胞库。细胞种子可以是自建的或经过克隆化筛选或经改造的，并证明可用于疫苗生产的细胞，也可以是引进的或引进后少量冻存的证明可用于生产的细胞，细胞种子用于建立主细胞库，主细胞库用于建立工作细胞库。
5生产用培养基/培养液
5.1细菌用培养基
5.2细胞用培养液
5.3常用添加成分
5.3.1牛血清
5.3.2人血白蛋白
5.3.3抗生素
疫苗生产中不得添加青霉素和其他β-内酰胺类抗生素。必须使用抗生素时，应选用毒性低、过敏反应发生率低、临床使用频率低的抗生素，使用抗生素种类不得超过一种，除另有规定外，接种病毒后维持液不得再添加任何抗生素。
5.3.4其他生物材料
6内包材
7生产
7.1原液制备
原液制备的工艺步骤和参数的设定应基于工艺效能，纯化工艺的选择应兼顾抗原纯度、活性、残留物限度等因素，以获得最适的收获物和最少的工艺杂质为目标，工艺应经验证。
7.1.1细菌培养物的制备
7.1.1.1细菌培养
将工作种子接种于规定的培养基进行培养扩增。自菌种开启到菌体收获应有明确的扩增次数规定。
细菌大规模培养可有固体培养法、瓶装静置培养法和大罐发酵培养法等。根据细菌培养方式在培养过程中可进行细菌纯度、细菌总数、pH值及耗氧量等监测。
7.1.1.2菌体的收获
根据不同的培养扩增方法采用适宜的方法收获菌体；对以细菌分泌性抗原为有效成分的疫苗，采用离心取上清液等方法。培养物收获后应进行纯菌检查、细菌总数、活菌含量或抗原含量等检测。
7.1.1.3细菌灭活和毒素抗原脱毒
7.1.2病毒培养物的制备
7.1.2.1细胞培养
（4）鸡胚培养应使用同一供应商、同一批的鸡蛋或鸡胚用于同一批疫苗原液的生产。
原代细胞、传代细胞以及鸡胚培养的正常对照细胞/鸡胚的外源因子检查应符合本版药典的要求。
7.1.2.2病毒增殖和收获
接种病毒时应明确病毒感染滴度与细胞的最适比例，同一工作种子批按同一MOI的量接种，以保证批间一致性。除另有规定外，接种病毒后维持液不得再添加牛血清、抗生素等成分。
多次收获的病毒培养液，如出现单瓶细胞污染，则与该瓶有关的任何一次病毒收获液均不得用于生产。
7.1.2.3病毒灭活
灭活程序一经结束应立即取样进行灭活验证试验，取样后不能立即进行病毒灭活验证试验时应将样品置-70℃及以下暂存并尽快进行灭活验证试验。应选择敏感的病毒检测方法，并对方法学的最低检测能力进行验证。对同一批病毒原液分装于多个容器的，应按容器分别取样进行验证，不得采用合并样品进行验证。
7.2抗原纯化
不同类型疫苗的纯化工艺技术及目的要求不尽相同，对于全菌体或全病毒疫苗主要是去除培养物中的培养基成分或细胞成分，对于亚单位疫苗、多糖疫苗、蛋白质疫苗等，除培养基或细胞成分外，还应去除细菌或病毒本身的其他非目标抗原成分，以及在工艺过程中加入的试剂等。
7.2.1细菌性疫苗
7.2.1.1全菌体疫苗
通过适宜的方法去除培养基成分，收集菌体，制成活疫苗原液；菌体经灭活后制成灭活疫苗原液。
7.2.1.2亚单位疫苗
7.2.2病毒性疫苗
7.2.2.1减毒活疫苗
需要浓缩纯化的减毒活疫苗，应采用相对简单、温和的方法（如超滤、蔗糖密度梯度离心）进行病毒的浓缩、纯化，但应对在细胞培养过程中添加的牛血清、抗生素的残留量进行检测，并规定限度。对在细胞裂解、病毒提取过程使用有机溶剂的，应对其残留量进行检测，并符合规定。
7.2.2.2灭活疫苗
通常应在病毒灭活后采用适宜的方法纯化或采用适宜的方法纯化后灭活。纯化方法应能有效去除非目标成分。
7.2.3基因工程疫苗
采用适宜的方法纯化。纯化方法应能有效去除非目标成分。
7.3中间产物
中间产物是从起始材料开始，通过一个或多个不同工艺如发酵、培养、分离以及纯化，添加必要的稳定剂等各工艺过程所获得的产物。
7.3.1检测
应在中间产物制备成半成品前进行关键项目的质控检测，如病毒滴度、活菌数、抗原活性、蛋白质含量以及比活性指标的检测，并需考虑对后续工艺阶段无法检测的项目，如纯度、残留物等进行检测。
7.3.2中间产物的存放
除另有规定外，中间产物应按照连续生产过程进入后续的加工处理步骤。中间产物因等待检测结果需要暂存时，应选择适宜的保存方式和条件，并对可能影响有效性和安全性的降解产物进行检测，制定可接受的标准。
7.4半成品
7.4.1配制
应按照批准的配方进行半成品配制，将所有组分按配制量均一混合制成半成品。这个过程可能包括一个或多个步骤，如添加稀释液、佐剂吸附、稳定剂、赋形剂以及抑菌剂等。半成品配制完成后特别是铝佐剂吸附的疫苗应尽快分装。
7.4.2检测
应取样检测，所取待检样品应能代表该批半成品的质量属性。应依据生产工艺和疫苗特性设定检测项目，如无菌检查等项目，铝佐剂疫苗应进行吸附率和铝含量检测。
7.5成品
将半成品疫苗分装至最终容器后经贴签和包装后为成品。
7.5.1分装
7.5.2检测
疫苗成品检测项目一般包括鉴别试验、理化测定、纯度、效力测定、异常毒性检查、无菌检查、细菌内毒素检查、佐剂、抑菌剂及工艺杂质残留量检测等。
依据具体情况，成品的部分检定项目可在贴签或包装前进行。
应尽可能采用准确的理化分析方法或体外生物学方法取代动物试验进行生物制品质量检定，以减少动物的使用。检定用动物，除另有规定外，均应采用清洁级或清洁级以上的动物；小鼠至少应来自封闭群动物。
7.5.4标准物质
8稳定性评价
疫苗稳定性评价的主要类型包括：实时实际保存条件下的稳定性研究；加速稳定性研究；强制破坏稳定性研究；热稳定性研究。疫苗最根本的稳定性评价应采用实时实际条件下的研究方案对疫苗产品进行评价，还应根据不同的研究目的所采用的其他适宜的评价方法进一步了解疫苗的成分、纯度、效力及降解程度的稳定性。确定中间产物和成品保存条件的主要评估标准通常是考察其效力能否保持合格，也可结合理化分析和生物学方法进行稳定性检测。应根据疫苗运输过程可能出现的冷冻或脱冷链及震动等情况，选择适宜的评价方法。
8.1稳定性评价方案
稳定性研究应评估在规定储存条件下效价的下降程度及可接受范围。
8.2稳定性检测指标和检测方法
8.3稳定性结果评价
稳定性研究结果用于确定疫苗的保存、运输条件及有效期，并证明在有效期内疫苗的有效性和安全性等指标符合规定要求。
9贮存和运输
9.1中间产物的贮存
在疫苗生产全过程中的不同阶段产生的中间产物，因工艺或生产过程控制的需要（如等待检验结果、联合疫苗的序贯生产等），不能连续投入下一道工艺步骤，应在适宜的条件下保存。
9.1.1贮存条件的确定原则
9.1.2贮存条件的参数确定
应考虑贮存容器与中间产物或其他组成成分的相互作用可能产生的影响（如容器吸附、释放或与内容物的物理化学反应等），以及中间产物与贮存容器空间的气体交换导致内容物的酸碱度改变；此外，还应考虑光照、湿度、在冷库中的存放位置等因素；采用强毒株病毒/细菌种子生产的、未经灭活处理的原液需贮存时，还应考虑生物安全等因素。
除另有规定外，中间产物贮存温度通常为2~8℃，减毒活疫苗原液保存于-60℃或以下更能保持病毒滴度活性。铝佐剂吸附的中间产物不得冻结。
9.2成品的贮存和运输
成品贮存包括疫苗完成包装工序进入成品库贮存至销售岀库的过程（不包括疫苗运输、使用过程中的贮存）。
10标签和说明书
10.1标签
标签分为内标签和外标签，内标签指直接接触药品内包装的标签，外标签指内标签以外的其他包装标签。
10.1.1内标签
疫苗的内标签尺寸通常较小，无法标明详细内容，但至少应当标注疫苗通用名称、规格、产品批号、有效期等内容。疫苗的内标签可以粘贴或直接印制。内包装容器粘贴标签的，应当能肉眼观察到内容物以及容器的高度或容器的周长。直接在内包装上印制的标签，应字迹清晰、坚固和具备规定的最小信息量。
10.1.2外标签
应符合国家有关规定的要求。由于疫苗产品具有对温度特别敏感的特性，疫苗外标签应当载明本产品贮存和运输温度等符合冷链的醒目信息。
10.2说明书
疫苗说明书应包括疫苗名称、成分和性状、接种对象、作用与用途、规格、免疫程序和剂量、不良反应、禁忌、注意事项、特殊人群、临床试验、贮藏、有效期、执行标准、批准文号、生产企业、核准日期与修改日期等项内容。
成分和性状项下应简要描述采用的菌毒种和制备工艺、疫苗外观性状及组成成分，应列出有效成分和添加的全部辅料及已知残留物，供医务人员和具有潜在过敏反应的疫苗受种者选择和甄别。