中药经典名方复方制剂标准煎液的申报资料要求(征求意见稿)
一、申报资料项目
(一)综述资料
1.药品名称
2.证明性文件
4.方义衍变
5.临床应用
6.对主要研究结果的总结及评价
(二)药学研究资料
7.药学研究资料综述
7.1主要研究结果总结
7.2分析与评价
8.药材
8.2资源评估
8.3质量评价
8.4参考文献
9.饮片炮制
9.1炮制方法及参数的确定
9.2质量评价
9.3参考文献
10.“标准煎液”的制备
10.1工艺研究
10.2药材、饮片与“标准煎液”的量值传递关系
10.3参考文献
11.“标准煎液”的质量控制
11.1基本要求
11.2化学成分及关键质量属性研究
11.3质量研究
11.4标准正文
11.5样品检验报告书
11.6参考文献
二、申报资料撰写说明
(一)综述
药品名称包括：
①中文名;
②汉语拼音名;
③命名依据。
证明性文件包括：
①申请人合法登记证明文件、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书复印件;
②直接接触药品的包装材料(或容器)的注册证书复印件或核准编号;
③其他证明文件。
应规范表述处方组成、各药味剂量、功能主治以及拟定的用法用量。
应提供历代本草文献，需注明出处(包括作者、出版年以及版本情况)，并提供全面反映处方历史沿革的综述资料。
应用中医理论对经典名方主治病证的病因病机、治则治法进行论述，需对处方的配伍原则(如君、臣、佐、使)及药物组成之间的相互关系进行分析，并系统梳理历代方义及其相对应治则治法的衍变情况，需注明文献出处。
应用文献研究方法，系统梳理既往研究结果及临床应用情况，总结分析反映经典名方安全性、有效性的已有临床应用资料，重点阐明其在当今临床应用的价值，同时对市场前景的预测加以论述。
本部分应注意引用文献资料的真实性和针对性，注明文献出处，同时注意文献的可信度和资料的可靠性。
应提供申请人对主要研究结果进行的总结及评价。
(二)药学研究
药学研究资料综述是申请人对所进行的药学研究结果的总结、分析与评价。
7.1.1处方药材资源评估
简述药材资源评估情况。
7.1.2饮片炮制
明确药材饮片炮制在15批次“标准煎液”中的一致性。
7.1.3工艺研究
简述工艺研究样品的批次、规模、质量检查结果等，对工艺是否稳定、合理、可行等进行总结分析，以其均值作为基准。并对“标准煎液”的工艺参数进行分析。
7.1.4药品标准
对药材资源评估、制备工艺、质量控制等研究的结果进行总结，分析各项研究结果之间的联系。结合历史文献资料，分析药学研究结果。评价工艺可行性、质量可控性。
8.1.1处方药味
表1.处方药味列表
名称
标准
产地（明确到县）
基原（鉴定依据、鉴定人）
8.1.2本草考证与基原确定
说明经典名方所使用的药味的历代演变情况，并确定其物种基原，明确标准煎液研究中所用的药材基原。
对于药材基原易混淆品种，均需提供药材基原鉴定报告。多基原的药材除必须符合质量标准的要求外，必须固定基原，并提供基原选用的依据。
药材质量随产地不同而有较大变化时，应固定产地,固定产地并非一定固定在某一块地，而是必须在某一区域内，在这一区域内中药质量变化幅度较小，相对均一，提倡使用道地药材。
药材质量随采收期不同而明显变化时，应固定采收期。
药材资源评估内容及其评估结论的有关说明详见《中药资源评估技术指导原则》。
质量概貌系指对药品质量属性的总体描述，它综合考虑药品的安全性和有效性，并在理论上能够确保药品达到预期的质量要求。质量属性系指那些影响药品安全性、有效性或一致性的物理、化学、生物活性等特性;而关键质量属性系指对药品质量会产生较大影响的质量属性。
8.3.1质量评价指标
药材的质量评价指标通常包括：
——定量指标，如有效/指标成分含量，水分、杂质、农残、重金属和有害元素、真菌毒素等外源污染限量等。如不进行检测，应当提供充分的理由。
8.3.2处方药味首先应符合国家药品标准，包括《中国药典》及原部颁中药材标准。同时要建立不低于国家标准的企业标准。
8.3.3质量分析
针对不少于3个产地的不少于15批次药材的质量属性进行分析。说明药材产地、采收期、产地加工等的质量风险点。
8.3.4提供处方药材的三批检验报告书
提供引用文献和文件的出处。
说明经典名方所使用的饮片炮制方法的历代变迁情况，并确定其具体炮制方法，包括药材净制、切制、炮炙等详细过程，并提供加工依据。
应提供所采用炮制方法的标准依据。
9.1.1药材净制
经净制的药材，应详细描述药材净制的方法，如挑选、风选、水选、筛选、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、压榨等，净制处理后的药材应符合药用要求。
9.1.2药材切制
9.1.3药材炮炙
应明确饮片炮制方法及条件，明确关键生产设备、规模、收率及包装、贮藏条件等，说明相应的生产过程质量控制方法。
9.2.1质量评价指标
饮片的质量评价指标通常包括：
(2)定量指标，如有效/指标成分含量，水分、杂质、农残、重金属和有害元素、真菌毒素等外源污染限量等。如不进行检测，应当提供充分的理由。
(1)建立饮片质量一致性评价方法，以表征饮片批间一致性高低。
(2)建立工艺关键过程参数、过程质控指标体系，对工艺流程、炮制设备、生产设施以及原辅料等实施控制。
应将药品质量控制方法与制药工艺、制药设备、生产设施、过程控制方法、过程管理方法、药材质控方法、物料检测方法、药品质检方法、工程验证方法等同步设计，使得质量控制与制药方式相融合，从而保证药品制造模式以及质量控制方法科学、合理、可靠，确保中药制造车间能够生产出满足安全性、有效性及质量一致性要求的药品。
9.2.2标准
经典名方制剂使用饮片应根据原方出处记载的炮制方法进行炮制，并应符合现行版《中国药典》炮制通则的有关规定。
9.2.3提供饮片的检验报告书
经典名方制剂“标准煎液”的制备，原则上以古籍中记载的制备方法为依据制备。应固定方法、设备、工艺参数和操作规程，建立相应过程控制方法，通过出膏率、含量测定、指纹图谱或特征图谱等确保“标准煎液”批间质量基本一致及可追溯。以下以水煎煮为例说明。
经典名方制剂“标准煎液”按处方，将处方药味经炮制得饮片，按原方处方剂量，浸泡煎煮后，以物理方法固液分离、浓缩、干燥成型等工艺制得。“标准煎液”以浓缩浸膏或冻干品为基本形态。经典名方制剂的所有药学研究均须与“标准煎液”取得一致。由不少于15批原料饮片，经煎煮、浓缩(干燥)等过程分别制得15批“标准煎液”，以其均值作为基准。
10.1工艺研究与流程图
10.1.1煎煮
10.1.2滤过、浓缩与干燥
选择适当的滤材，趁热滤过。所得煎煮液，可经浓缩制成规定量的浸膏或经适宜的干燥方法制成干燥品，保证其物质基础的稳定和易于溶解，并免加辅料。
应加强研究浓缩、干燥方法对物料关键质量属性的影响，在确定方法的基础上研究各工艺参数对物料化学属性、物理属性的影响，固定各项工艺参数，最终确定方法、设备、工艺参数和操作规程。
10.1.3工艺流程图
按照制备工艺步骤提供完整、直观、简洁的“标准煎液”工艺流程图，应涵盖所有的工艺步骤，标明主要工艺参数和所用提取溶媒等。按单元操作过程描述工艺(包括包装步骤)，明确操作流程、工艺参数和范围。
以出膏率、有效(或指标)成分的含量测定和指纹或特征图谱为指标，说明药材、饮片与“标准煎液”的量值传递关系。
10.2.1出膏率：计算15批“标准煎液”的浸膏得率，并计算相对标准偏差。如出现离散数据(超出3倍RSD或在均值的70%—130%以外)，应提供分析数据，并解释缘由。
10.2.2有效(或指标)成分的含量测定：分别测定药材、饮片、“标准煎液”中有效(或指标)成分的含量，计算转移率。如转移率出现离散数据(超出3倍RSD或在均值的70%—130%以外)，应提供分析数据，并解释缘由。
比较药材、饮片与“标准煎液”的指纹图谱，并通过阴性对照样品的制备及测定或峰指认等方法，说明主要色谱峰归属。
为了有效控制“标准煎液”制备各环节的质量，应开展药材、饮片及“标准煎液”的质量概貌研究，确定关键质量属性，实现全过程质量控制,确保“标准煎液”批间质量基本一致及可追溯。
标准研究应符合“《中国药典》中药药品标准研究制定技术要求”中的有关规定。提供“标准煎液”药品标准草案及起草说明，并提供标准物质及有关资料。
(2)整体控制措施：建立指纹图谱或特征图谱等方法，鼓励进行生物活性检测的探索，以尽可能通过检验反映产品的整体质量状况。药品标准中的含量测定限度等质量要求应有合理的范围，一般可采用15批次“标准煎液”的检测数据为依据确定合理的含量限度范围。
11.2.1化学成分研究文献资料综述
11.2.2确证化学组分的研究资料
11.2.3关键质量属性的研究资料
提供试验资料，明确影响安全、有效、质量批间一致的理化、生物活性指标的测定方法及限度，分析说明“标准煎液”的关键质量属性及其影响因素。
表2.“标准煎液”关键质量属性汇总表
项目（如xx成分）
药品标准（如含量上下限）
其他关键质量属性
提供质量研究工作的试验资料及文献资料。一般包括以下内容：
11.3.1分析方法：列明药品标准中各项目的检查方法。
表3.检测项目
考察项目
检测方法
限度要求
检测依据
性状
鉴别
水分
含量
指纹图谱或特征图谱
检查
其他项目
11.3.2分析方法的验证
11.3.3外源性污染物分析
提供所制定“标准煎液”标准正文。
【处方】项应明确处方中各药味药材的基原;【制法】项应简述处方中各药味制成饮片的炮制方法和“标准煎液”的制备工艺，包括投料量、制备过程、主要参数、出膏率范围、辅料及其用量范围、制成量等。应建立【指纹图谱或特征图谱】检查项。【含量测定】项应规定有效(或指标)成分的转移率及可接受的变异范围。