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2024.08.03
报告由上海交通大学医学院附属仁济医院王刚教授牵头，组织中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心、复旦大学公共卫生学院、上海市精神卫生中心、上海交通大学医学院附属瑞金医院、福建医科大学等多家权威机构的专家学者共同编撰。
一
摘要
背景
1.1疾病负担
（详见《中国阿尔茨海默病报告2024》）
图1AD的药物及药物治疗检索策略
图2AD的流行病及疾病负担
二
AD的流行病学及疾病负担
2.1我国和全球AD及其他痴呆的疾病负担比较
2.22021年我国AD及其他痴呆的死亡情况
2.2.1分性别的AD及其他痴呆的死亡情况
如表1所示，2021年我国因AD及其他痴呆导致的死亡者中，女性死亡人数远大于男性，男性死亡率为22.5/10万[（5.3~64.0）10万]，女性死亡率为47.4/10万[（11.9~126.2）10万]，女性死亡率是男性的2倍以上。年龄标化后，女性的标化死亡率仍高于男性（33.9/10万比25.9/10万）。
表12021年中国AD及其他痴呆的死亡情况
1990至2021年，我国AD及其他痴呆的总的粗死亡率由10.2/10万增长至34.6/10万，增长239.2%。年龄标化后，我国AD及其他痴呆的标化死亡率总体呈现平稳趋势，总标化死亡率在29.5/10万~31.5/10万小范围内波动。分性别看，女性AD及其他痴呆的粗死亡率和标化死亡率始终高于男性（见图4）。
图41990年至2021年我国AD及其他痴呆的死亡率变化
表32021年中国AD及其他痴呆的发病情况
图61990年至2021年我国AD及其他痴呆的发病率变化
表42021年中国AD及其他痴呆的患病情况
图81990年至2021年我国AD及其他痴呆的患病率变化
三
AD的临床诊断
3.1神经影像学检查
3.1.1临床常用的影像检查方法
静息态及任务态功能MRI检查能够显示脑网络拓扑结构在不同痴呆类型中的差异性，故成为了潜在的AD早期筛查、诊断方法。但由于①不同MRI机器、扫描参数所得的图像异质性大；②尚无统一的数据预处理、标准化、分析流程；③机器学习模型在外部数据中泛化能力不佳，限制了功能MRI的临床应用。目前静息态及任务态功能MRI仅用于AD脑网络机制的临床研究，还无法真正用于临床诊断。
3.1.2分子影响检查方法
2018年美国国立老化研究所（NationalInstituteofAging，NIA）与阿尔茨海默病协会（Alzheimer'sAssociation，AA）发布了AD研究框架，即A/T/N框架，在2023年国际阿尔茨海默病协会国际会议上发布的一项最新的AD诊断指南草案，即ATNVIS框架。
A/T/N框架和修订版ATNVIS诊断标准，都明确了PET技术在AD临床前阶段到痴呆阶段全过程诊断中的重要作用。使用不同的分子探针进行PET显像，如Aβ-PET、Tau-PET就可以对Aβ和病理性tau的生物标志物进行特异性显像，FDG-PET低代谢可反映局部脑区的神经元损伤，因此PET显像可以全面反映患者ATN的改变，有助于AD的早期诊断和病程判断。
目前，一方面考虑到PET费用昂贵且尚未纳入医保，相应的分子探针仍然稀缺，另一方面鉴于我国正电子显像设备数量有限。。根据“2020年全国核医学现状普查结果简报”，全国共有427台，其中PET/MRI23台、PET/CT404台，而其中配置于三级医疗机构的占87.2%。在国内有限的PET配置条件下，具有Aβ/Tau-PET检查能力的医院更是为数不多，因此该项检查的临床应用在国内较为局限，能否广泛应用于临床亟需卫生经济学综合评估其成本及效益。
3.1.2.1Aβ-PET
3.1.2.2Tau-PET
Tau-PET针对的是病理性错误折叠的Tau蛋白，其常用的示踪剂18F-Flortaucipir（AV1451）于2020年获FDA批准上市。中国首个Tau蛋白示踪剂产品18F-APN-1607（苏州新旭医药）于2020年11月获得国家药品监督管理局的批准进行Ⅲ期临床试验，结果有待公布。
Tau-PET显像对认知功能的变化有较好的预测作用，优于MRI皮质厚度变化和Aβ-PET。在AD的前驱期和临床前阶段，Tau-PET显像可能是预测个体认知功能变化的理想影像学标志物。AD患者Tau-PET显像显示Tau蛋白主要沉积在内侧颞叶、颞叶皮质或者广泛的大脑皮质。Tau-PET显像可反映AD患者的临床严重程度和分子病理学特征，对AD早期诊断、临床严重程度、认知功能变化评估及以异常Tau蛋白为靶点的AD治疗策略等具有重要意义。
3.1.2.3FDG-PET
作为一种拥有PET仪器的医疗单位几乎都可以临床采用的检测手段，FDG-PET通过18F-FDG反映脑内葡萄糖代谢水平。脑葡萄糖代谢异常减少或低代谢是神经退行性痴呆的一个标志。脑FDG-PET的低代谢代表了神经元和星形胶质细胞的代谢降低，提示脑突触功能障碍。因此，基于FDG-PET低代谢的痴呆诊断已广泛用于诊断神经退行疾病。AD患者的FDG-PET特征改变多为后扣带回和颞顶叶代谢减退，并随病程进展逐渐累及额叶。
3.1.2.4分子影像技术与其他技术的融合
国内基于A/T/N框架的多探针PET/MRI显像研究提示，与迟发性AD相比，早发性AD的tau负荷和神经元损伤更为严重，多探针PET/MRI可能有助于评估早发性AD的病理特征。随着人工智能的发展，其与分子影像学技术的结合也大大提高了分子影像学技术诊断的准确率、灵敏度和特异度。
分子影像学技术在AD中的应用除了经典的Aβ-PET、Tau-PET、FDG-PET，神经炎症和突触密度分子探针的研发，以及各种神经受体、其他病理蛋白分子探针的研发应用都将为AD的机制研究、临床诊断及鉴别诊断、病情评估、疗效评价以及治疗药物的研发提供有价值的可视化生物信息。
3.2神经心理测评
3.2.1认知评估
国内记忆门诊采用的主流认知评估量表可分为以下几类。①总体认知评估量表：包括简易精神状态检查量表（mini-mentalstateexamination，MMSE）、蒙特利尔认知评估（Montrealcognitiveas-sessment，MoCA）、阿尔茨海默病认知功能评价量表（Alzheimer’sdiseaseassessmentscale-cognitive，ADAS-Cog）、Addenbrooke认知功能检查评分；②不同认知域的评估量表：评价记忆功能常用听觉词语学习测验、韦氏成人记忆量表第四版等；③程度分级量表：以临床痴呆评估量表最为常用。
MMSE具有所评价的认知域全面、操作简单的优势，在我国的各级医院均有应用。MMSE评估耗时5~10min，信效度高，筛查痴呆的灵敏度和特异度均在85%左右，是目前国内临床使用率最高的认知量表。然而，MMSE对于处于痴呆早期的患者的识别灵敏度较差，故对于怀疑处于痴呆早期的患者，测试者有必要使用MoCA量表或Addenbrooke认识功能检查量表进一步评估。Addenbrooke认识功能检查量表测评注意力、记忆力、语言流畅性、语言和时空间5个特定认知功能，其鉴别早期痴呆及痴呆阶段患者的准确率较高，还可鉴别额颞叶痴呆。
MoCA量表强化了对执行功能以及注意力的评估。一项关于北京地区MoCA量表的应用研究显示，MoCA量表对于MCI的检测灵敏度达92.4%，显著优于MMSE（灵敏度24.2%，考虑到MoCA量表对低教育人群适用性不佳，国内郭起浩等汉化了改良的MoCA基础版量表量表，目前也在临床被广泛使用此外，部分记忆门诊在候诊过程中采用更为简易的AD-8认知障碍自评问卷对患者进行快速筛查，一项纳入3728名研究对象的荟萃分析发现，8条目痴呆筛查问卷（ascertaindementia8，AD-8）判别MCI的灵敏度在72%以上，特异度在67%以上。
3.2.2非认知评估
认知障碍患者常伴随抑郁焦虑、幻觉、妄想等精神症状和行为障碍，早期识别有助于临床医生对其进行心理疏导，必要时须给予药物干预，提高患者的生活质量，减轻照护负担。常用的量表有老年抑郁量表、汉密尔顿焦虑量表、神经精神量表（neu-ropsychiatricinventory，NPI）等。此外，一些非认知评估的神经心理测试被用来辅助痴呆的鉴别诊断。
3.2.3新型电子化诊断工具
计算机化认知测试可分为移植型、研究型和调试型。
①移植型是指将纸质测试内容移植到计算机中，不涉及内容和方法上的改变。②研究型则无纸质版参考，而是根据神经心理学研究中发现的对认知障碍有预测作用的认知内容重新设计而成。③调试型的特点是使用计算机工具来修改原有测试的数量、内容和逻辑等，从而提高测试的信效度和准确度。
2023年《中国数字化记忆门诊临床应用指南》指出，随着数字化技术的推广普及，在各级医院建设符合自身条件的数字化记忆门诊或将成为大势所趋。国外市场上已有Cogstate、Mindstreams等诸多商业化的电子化认知筛查工具。目前，国内也已经出现了CatCog、CoCoSc、老年认知障碍多维度评估系统和脑动激光等数字化评估工具，但还未真正广泛用于临床尚待进一步验证和实践。与之相对的是，计算机化也因为其技术特征，对于没有接触过计算机的老年人来说接受度较低，且筛查结果可能受到计算机因素，如软件、安装等的影响。更重要的是，计算机筛查的结果同样会出现漏诊或误诊的情况，误诊会增加老人的心理压力，并导致不必要的检查，而漏诊则会使患病的老人错失治疗的机会，因此不能单纯依靠计算机筛查的结果作出诊断，最终诊断还是应基于临床结果。
3.3体液标志物
3.3.1CSF生物标志物检测
CSFAβ生物标志物主要包括Aβ42和Aβ40。使用免疫分析仪电化学发光检测区分。目前国内临床酶联免疫分析法检测多采用之前国外研究中CSFAβ42＜550pg/mL的标准判断淀粉样病变，551~650pg/mL则提示可疑病变。另在散发性AD中，CSFAβ42水平明显下降。特别是在早期在MCI患者中，CSFAβ42对诊断AD的合并灵敏度为86%，合并特异度为81%，可以一定程度上预测早期AD的发生。Aβ40水平在AD患者CSF中往往不变或者轻度升高，其单独作为诊断标志物价值不大，但大量研究证实Aβ42/Aβ40比值降低对于鉴别AD与其他神经疾病有很好的灵敏度和特异度，弥补了Aβ42、Aβ40单独用于预测和诊断AD的不足。
在诊断AD时，联合应用并综合考虑CSF标志物水平能够获得更高的准确率和特异度。Aβ42/Aβ40比值和P-tau/Aβ42比值在预测AD神经病理学改变时，具有非常高的准确率（AUC为0.95~0.96）。Aβ42/Aβ40比值和P-tau/Aβ42比值分别优于单独的Aβ42检测，P-tau/Aβ42比值优于单独的P-tau检测。
3.3.1.3CSF生物标志物的预测价值
3.3.2血液学生物标志物检测
尽管PET检查、CSF生物标志物检测对疾病预测性较高，但其成本高、样本少、侵入性的特点限制了临床运用，而血浆生物标志物检测避开了这一缺点。目前国内临床尚无血液学标志物诊断AD的统一临界值。淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein，APP）、Tau、Nfl、GFAP等AD血液标志物在临床研究中展现出不错的应用前景，但同时要注意对这些指标异常值的定义。2023年，阿尔茨海默病协会国际会议上发布的一项最新的AD诊断指南草案纳入了血液生物标志物，血液生物标志物近年来在AD诊断中显示出高准确率，该草案列出了体液和影像学生物标志物的预期用途。
3.3.2.1一般指标
认知障碍可能是由代谢、感染、中毒等因素导致，对于首次就诊的认知障碍患者需常规进行血液学检测，包括血常规、生化指标、甲状腺功能、叶酸、维生素B12、梅毒抗体等指标，以明确病因、危险因素和有无伴随疾病。
3.3.2.4NFL
3.3.2.5GFAP
3.3.3尿液无创性生物标志物检测
尿液也可以反映AD的病理特征，其中的代谢物、蛋白质和核酸等可能作为AD的生物标志物。尿液中AD7C神经丝蛋白作为AD标志物，其灵敏度和特异度都很高。其他潜在的尿液生物标志物还包括尿外泌体中Aβ42和P-S396-tau，尿液单核细胞趋化蛋白1，尿精氨酸代谢失调等，但其诊断价值仍需进一步临床实验证据支持。
3.3.4其他体液生物标志物检测
AD体液标志物检测呈现高灵敏度、高特异度、早期预测的趋势特点，目前仍有许多有潜力的体液标志物在临床研究中。研究验证了外周血神经源性外泌体中的Aβ42、Ttau和Ptau181可以区分AD患者与健康个体，并且外泌体突触蛋白可以作为在认知障碍出现前5~7年预测AD和MCI的生物标志物。
沈璐团队发现AD的发生、发展伴随着特异性的自身抗原抗体反应，并首次鉴定出具有诊断价值的7种AD特异性血清自身抗体，分别为MAPT、DNAJC8、KDM4D、SERF1A、CDKN1A、AGER和ASXL1。
四
4.1AD的社区预防
由于目前AD的发病机制尚不明确，缺乏治愈AD的治疗手段，因此疾病一旦进展为AD将不可逆转。在疾病转归过程中，MCI阶段被认为具有高度异质性。研究表明，MCI患者可以逆转为认知正常状态，因此在MCI阶段开展早期识别与干预是防治AD的有效策略。在疾病进展至需要临床介入之前，社区可充分发挥其作用，基于简单社区筛查-早期影响因素识别-非药物干预-照护者赋能的全流程模式，实现AD的早期预防。居民可以自行实施或由社区组织个体简单的认知功能筛查，早期识别可能的影响因素。若发现问题，将对患者提供简单的非药物干预或科普居家干预方式，同时通过照护者赋能提高AD老年患者的居家生活质量。
4.1.1基于社区的简单认知筛查
普及可供老年人及其家庭自行筛查或由社区提供初步简单筛查方式，有助于提高AD早期症状的发现率，更早地发现认知障碍症状。目前使用较多的可应用于社区的简单自我筛查问卷包括AD-8及简易认知量表（Mini-Cog）等。WHO也提出，先通过简单的记忆和定位测试筛查是否有认知减退，若发现认知衰退再进一步使用MMSE等量表评估认知能力。
4.1.2基于社区的早期影响因素识别
4.1.3基于社区的非药物干预方式
在识别了可改变的危险因素后，针对性地开展非药物干预是预防认知功能恶化的有效措施。在社区可开展的非药物干预方式包括单一干预或联合干预。单一干预中主要的干预方式为认知干预，分为认知训练、认知刺激和认知康复。运动干预主要包含有氧运动、抗阻运动和心身运动等，涵盖有氧运动、抗阻训练、平衡训练的综合运动干预方式。有条件的社区可在综合为老服务中心等老年人活动场地设置计算机或VR训练设备，通过互联网技术手段开展非药物干预。除单一干预外，社区内可综合多种干预方式，形成联合干预，为MCI老人提供多样干预形式和丰富干预环境，对其整体认知功能及多个认知领域有良好的改善效果。
此外，继美国和欧盟等之后，中国脑计划于2021年正式启动，该计划拟通过建设“脑健康大数据平台（BrainHealthPlatform）”这一涵盖基因组学、影像学、症状学等多模态数据的平台，为我国的多种脑疾病的预防干预提供支撑。基于该计划平台的开展，社区内的干预模式也将进一步更新。
4.1.4基于社区的照护者赋能
目前我国AD患者的照护形式主要为居家照护，相较于社区及机构照护，居家照护多由配偶或子女实施，缺少照护的专业性，且持续不间断的照护多造成照护者压力、抑郁、焦虑等不良情绪。社区可充分发挥其紧密联系居民的特点，通过开展照护者赋能，在减轻照护者负担的同时提高其照护能力，有助于提高AD患者及其家庭的生活质量。可以从培训照护者及适老化改善居家照护环境入手，提高居家照护的效果，同时对家庭照护者提供心理和生理支持，减少其躯体及心理压力。
4.2AD的治疗
4.2.1Aβ单抗治疗
Aβ单抗药物是AD疾病修饰疗法的代表之一，其通过干预Aβ的产生、聚集和清除，延缓早期AD的发生、发展。近期，Aβ单抗治疗AD的临床试验取得了重要进展。
由渤健研发的Aducanumab（商品名Aduhelm）是首个以AD疾病修饰疗法为靶向的治疗药物，主要适用于轻度痴呆阶段的AD患者。Ⅲ期临床试验EMERGE研究显示，Aducanumab治疗78周后，主要临床终点临床痴呆评估量表SB评分下降延缓22%，次要临床终点MMSE、ADAS-Cog13以及ADCS-ADLMCI评分分别下降延缓18%、27%和40%，与对照组相比有显著差异，而在Ⅲ期ENGAGE研究中未达到主要及次要临床终点。
4.2.1.2Lecanemab
4.2.1.3Donanemab
2024年6月FDA专家委员会通过了对Don-anemab的上市前申请。目前，Donanemab已在国内完成Ⅰ期临床试验招募，Ⅲ期在国内的多中心临床试验正在招募中。
4.2.1.4SHR-1707
SHR-1707是首款由国内恒瑞医药主导开发的用于治疗早期AD的人源化抗Aβ单克隆抗体，目前已在国内及澳大利亚健康人群中完成Ⅰ期临床试验。
4.2.2神经调控治疗
神经调控治疗主要包括重复经颅磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS）、经颅交流电刺激（transcranialalternatingcurrentstimulation，tACS）、近红外光治疗、深部脑刺激、神经调控的联合治疗等方式。
4.2.3干细胞及外泌体治疗
4.2.4中医药疗法
肖天祎等人用美金刚作为基础用药，观察花青素治疗AD的有效性，结果显示，花青素联合美金刚治疗组与安慰剂联合美金刚相比，治疗前后MMSE、MoCA及ADAS-cog评分差异有统计学意义。针灸联合多奈哌齐（5mg/d）干预12周后，与对照组相比，治疗组AD患者ADAS-cog得分降低，干预后右侧楔前叶的fALFF变化值最大。基于右侧楔前叶的功能连接分析表明治疗组改变的功能连接主要位于双侧颞中回。此外，国内目前正在进行的中医药治疗AD的临床试验还有益智清心方、黄芪、养血清脑片、虎杖益智颗粒等中药，以及针灸、穴位电刺激联合音乐治疗、针刺联合认知训练等疗法。
4.2.5其他
包括补充维生素D3、音乐运动疗法、园艺疗法、降糖药司美格鲁肽、抗癫痫药拉考沙胺和左乙拉西坦改善AD患者认知的临床试验也在进行中。