译者：房云海、马燕、乔莹利、李素杰、
陈旭、朱名超
审校：陈要朋
杂志：InternationalJournalofLaboratoryHematology(国际实验室血液学杂志)
摘要
关键词
凝血，国际血液学标准化委员会（ICSH），标本处理
1前言
2标本运送
二次分装标本的运送问题在下文第8节讨论。
原管和二次分装管的运送必须考虑到监管机构对运输生物危害材料的任何适用指南或要求。
3气动传输系统
通过气动传输系统（pneumatictubesystems，PTS）运送凝血标本，适用于部分凝血检测[16]。传送带的振动和运动可导致血小板活化，因此PTS不适用于血小板功能检测[17]。当标本通过PTS从住院部/门诊部运送到实验室时，还可能发生体外溶血[18,19]。
建议3.1：用于血小板功能检测的枸檬酸钠全血标本，不应使用气动传输系统运送。
建议3.2：实验室常规使用气动传输系统进行凝血检测前，应评估该系统对枸檬酸钠全血标本的影响。
4标本凝固
配图由公众号'检验之路’提供
建议4.1：用于凝血检测的枸檬酸钠抗凝标本，出现任何程度的凝块均应拒收。
建议4.2：APTT低于参考范围下限4秒及以上时，应仔细检查是否存在凝块。
5离心
离心温度宜控制在18～24℃。通常不使用温控离心机，如果使用，不宜使用2-8℃离心，因为可能影响某些凝血检测的结果[12]。
离心全血标本时，为防止血小板和血浆发生再混合，离心机的制动不宜太强，以免在离心结束时出现快速减速，建议使用甩平转子。
如果是新鲜标本，大多数基于凝固法的检测（包括PT、APTT和凝血因子活性），血浆单次离心即可。
如果是冷冻保存标本，部分检测项目则要求冷冻前应二次离心，尽可能完全去除血浆中的血小板，以免冻融导致血小板膜破裂。
血小板膜破裂释放的血小板成分，例如血小板因子4（PF4）中和标本中的UFH，使肝素治疗患者的APTT或抗Xa水平偏低[7]。
血小板膜磷脂可导致狼疮抗凝物检测（LA）假阴性[37]。
活化蛋白C抵抗（APC-R）试验也可能受到冰冻单次离心血浆的影响[38]。
先将初次离心后的血浆（吸取不含任何细胞沉淀的上清）分装到适合的非接触活化的二级容器中（如聚丙烯管），进行二次离心，再将二次离心血浆（吸取不含任何细胞沉淀的上清）分装到新的聚丙烯管中冻存。
不建议使用过滤器去除血小板，因为同时会去除FⅧ、VWF以及其他凝血因子[39]。
建议5.1：用于凝血检测的枸檬酸钠全血标本应在18-24℃离心，离心条件的选择应以获得的乏血小板血浆（残留血小板计数<10×109/L）为宜。
备注：离心条件通常为1500g离心15分钟或1700g离心10分钟。实验室应每6-12个月对离心后的乏血小板血浆进行血小板计数验证，
建议5.2：用于狼疮抗凝物检测和用于APTT或抗Xa检测的含普通肝素的标本，应二次离心后方可冷冻保存。
6原管的保存和稳定性
保存条件影响凝血因子稳定性，因此从标本采集到上机的用时和保存条件会影响凝血结果。许多研究评估了全血标本和离心后血浆的稳定性[40-48]。不经验证直接使用其他实验室的研究结论是不可靠的，因为使用不同采血管、不同试验方法，结果可能会不同。
凝血标本的稳定性受多种因素影响，包括采血装置、标本保存前的处理、保存温度和测试参数[8]。通常要求全血标本在处理前18-24℃室温闭盖保存。
全血标本的稳定性：
D-二聚体在全血中稳定24h甚至更长[49]。
用于PT/INR测定的全血标本，室温可稳定≥24h[50，40]。
常规APTT测定应4h内进行，尽管当地实验室数据可能允许超过4h[42,47].
分装后离心血浆的稳定性：
用于UFH检测（包括APTT或抗Xa）的标本必须在采集后1h内离心，用于LMWH检测的标本则要求24h内离心[50,51]。因为全血标本在保存中，血小板释放的PF4会结合普通肝素（UFH），而对低分子肝素（LMWH）的结合能力较弱。离心后的标本，应在标本采集4h内完成检测[52]。
有时会出现实验室已发放凝血报告，但临床要求复查原标本。研究表明，离心后标本在室温24h后，PT、AT、FIB或D-二聚体的变化<5%，APTT可能延长约10%[53]。
建议6.2：用于APTT或抗Xa检测的含普通肝素的全血标本，应在采集后1h内离心，并在采集后4h内完成检测。
7干扰物影响：溶血黄疸脂血
7.1溶血
溶血，可能是由疾病（如自身免疫性溶血贫血、镰状细胞危象、输血反应等）导致的体内红细胞破坏，或者血液经历体外循环，或者标本在采集、运送、保存或处理过程中发生的体外溶血。体内溶血可正常进行凝血检测并报告，而体外溶血的结果可能对患者管理决策不利，因此获得评估溶血对凝血结果影响的数据非常重要，
当血浆Hb浓度0.2-0.3g/L甚至更高时，肉眼可见溶血[54]，但此类研究中血浆Hb分析系统常设计用于全血标本，如此低的水平可能超出了测量范围，而目测检查又具有主观性，因此，有条件的实验室，应使用溶血自动监测以标准化检查体外溶血。[55-59]。输液会影响血浆的光学特性和颜色，可能影响人工判断和自动判读。
便携仪能在几秒内对标本进行溶血检查，在采集装置尚未移除时检查标本，就可以实现及时采集替代标本，避免二次采血[60]。没有溶血自动监测功能的凝血分析仪，便携仪是很好的选择。
体外裂解红细胞方案通常是向血浆中添加溶血物来评估溶血对凝血检测的影响,并不能完全模拟在标本采集和处理过程中的溶血所产生的全部影响。许多技术用于制作假性溶血，包括血浆中加入溶血制剂、反复冻融抗凝全血、用加或不加洗涤剂的去离子水裂解、超声机械裂解、金属棒搅拌、使用组织匀浆机的刀片并通过细采血针（<25号）反复抽吸。
溶血对凝血结果的影响已发表有许多研究.研究者裂解细胞，将细胞裂解液加入血浆。与未加入裂解液的对照血浆比较，试验血浆加入细胞裂解液呈剂量依赖型的PT延长和D-二聚体升高，APTT缩短和FIB下降。该研究指出，0.9%的细胞裂解，D-二聚体增加约5%，相当于1.7g/L血浆Hb。约9g/L血浆Hb时，D-二聚体增加约10%。所有研究中，对同一正常受试者的血浆中添加细胞裂解液所产生的影响存在显著且不可预测的个体间差异。其他研究也报道了针对性机械溶血对凝血结果的影响存在显著差异[55,62]。
规范的采集、运送和处理，可预防标本溶血，但溶血仍经常发生。尚不清楚血浆中加入溶血物在多大程度上重现了标本采集处理过程中发生的溶血对凝血检测的所有影响，特别是全血标本中还存在一些意外溶血的原因，其他综述中进行了总结[63]，见表1。
表1体外溶血的原因
标本采集
血管差
采血技术差
创伤性静脉穿刺
针头尺寸小
采血不畅
标本处理和运送
采血管过度晃动或损伤
离心不及时
运送和保存温度不当
标本制备
离心条件不合适，如温度过高或过低
冻融混入红细胞的血浆
由于体外溶血的原因多样，因此对凝血检测的影响也可能是多因素的，比如凝血激活、凝血因子消耗、标本的光学和机械特性的变化，既可以独立存在，也可以混合存在。通过血浆中添加裂解物制备溶血标本对凝血检测影响的研究，其中一些效应可能不存在，应谨慎解读。
体外溶血标本的APTT通常假性缩短，也可以假性延长。无论是光学法[63]还是机械法[59]，体外溶血对APTT的影响与血浆血红蛋白水平无关。即使极低水平溶血，APTT也会发生临床意义的改变[59,64,65]。因此尝试在体外溶血的标本上解读APTT是不安全的。
在比较同一患者的溶血和非溶血标本结果的研究中，研究者将观察到的差异归因于溶血的影响，但也不能完全排除两个标本的采集间隔期内（所讨论的研究中长达4h）病人凝血可能发生了真正的临床变化。
血栓性微血管病常发生血管内溶血，但如果被认定为体外溶血，ICSH建议用于ADAMTS13检测的柠檬酸钠抗凝标本应重新采集，如果不能获取，应在报告中备注有关潜在检测干扰的内容[66]。
建议7.1.1：应确认标本是否存在体外溶血，最好使用自动溶血监测系统以标准化。
建议7.1.2:不应对在标本采集、运送和处理过程中发生溶血的标本检测APTT。
备注：中度体外溶血（<10g/L）对PT/INR的影响通常与临床无关。
建议7.1.3：应考虑体内溶血的可能性。体内溶血的标本可以检测。
7.2黄疸
黄疸是由血浆中胆红素升高引起。胆红素在400至520nm之间有强吸收峰，峰值在456nm，当光学法凝血分析仪使用类似波长监测反应时可能被干扰。
许多研究评估了胆红素对光学法凝血检测的干扰，如比较血浆中加入胆红素前后结果，或比较光学法和机械法凝血仪所测的高胆红素血症患者标本的结果，包括胆红素浓度显著升高的标本（见63）。
在一项研究中，黄疸对PT、APTT和FIB的影响与机械系统无关[59]。另一项研究中，随着胆红素浓度的增加，PT和APTT缩短（均<10%），FIB升高（高达20%），D-二聚体升高（<10%），并取决于试剂/仪器组合[67]。另有一项研究认为，在一些荧光检测中，胆红素水平>100μmol/L会通过淬灭荧光而降低ADAMTS13的活性，有时可稀释标本来避免[66]。如果怀疑胆红素干扰，标本稀释可能是一种选择（例如显色测定)。
如果测试项目说明书给出了抗胆红素干扰的最大浓度，在分析和报告结果时应结合胆红素水平分析。
推荐7.2.1:高胆红素标本可用于PT、APTT和FIB检测。
7.3脂血
使用光学法系统检测时，脂血可增加光散射或吸光度，影响凝血结果[68]。
血浆中添加脂质可模拟患者标本中出现的脂血症，以评估干扰，但尚不清楚人为脂血能多大程度上真实模拟不同类型和浓度的脂质的患者标本。
建议7.3.1:如果脂质含量很高，仪器无法准确检测，可室温下10000g离心10分钟，使用去除脂质的血浆进行检测。
备注：如果使用高速离心法，应确定针对该程序处理标本的参考范围。
7.4其它干扰物
还有一些证据表明CRP可干扰狼疮抗凝物检测[72]。
许多物质会干扰凝血检测，当出现意外结果时应考虑干扰物，标本复查可能有用。
8二次分装血浆——运送、保存和处理
冰冻保存血浆检测狼疮抗凝物或UFH(如APTT、抗Xa)，应在初次离心后分离血浆到二级容器中，并在冷冻前二次离心（第5节）。
由聚丙烯制成的二级容器适用于冻存枸檬酸钠血浆。带橡胶密封垫的螺旋盖管和卡扣式管均可使用。
血浆在制备、冷冻和复融过程中，均应加盖[7]。
冷冻和保存条件会影响乏血小板血浆（PPP）稳定性。直接转移分装血浆到冰箱中的存储区更容易实现快速冷冻，减少了凝血因子变化的机会，而不是先转移到环境温度下的载体或存储区中。
20°C条件下保存PPP，可能不足以防止某些凝血结果的改变。
不应使用周期自动除霜冰箱保存PPP，因为除霜期间温度可能会显著升高。
低温可改善标本稳定性，-24°C可保存3个月，超过3个月则-70°C更稳定[75]。将采集后2-4h内和70°C存储一周的标本进行比较，PT、APTT、FIB、D-二聚体、AT、FV、FⅦ、FⅧ和FⅨ结果之间的微小差异，无临床意义[76]。
如果冷冻血浆运送到其他实验室分析，应将标本温度保持在20°C以下，最好是将标本与足够体积的干冰紧密接触。标本旁放置温度记录仪，以证明保持了足够低温。二次分装标本必须使用密封良好的容器，防止CO2进入标本改变冰冻血浆pH值而影响某些凝血结果77。有研究报道了暴露于干冰中的血浆标本的pH值变化[78,79]。冷冻血浆置于干冰24h，PT和APTT会延长，如果在干冰暴露和检测之间将血浆-80°C存放24h后，PT和APTT的延长消除[78]。
冰冻血浆的解冻应规范，37°C水浴解冻（小于1mL，解冻5分钟即可），标本管保持在水面或以下。禁止室温下缓慢解冻，以免FIB、FⅧ、VWF和AT沉淀。
解冻后血浆在上机前必须进行3-5次颠倒混匀。[74]。解冻过程规范（37℃，5分钟）但解冻后未充分混匀会导致正常血浆中的VWF活性和抗原降低60%。3种不同混匀方法可供选择——6-8次轻柔颠倒混匀、混匀器上混匀5分钟或涡旋10秒[80]。
尽管缺乏支持性公开研究，但普遍做法是避免反复冻融分装血浆。有几份出版物解决了这个问题，至少在所研究的条件下，一些凝血参数不受多次冻融循环的影响。一项研究中将10%的变化视为显著，FⅡ、FV和FⅨ受2次冻融循环的影响不大，而FⅫ受第2次冻融的影响很大[81]。一项评估7个冻融循环(70°C保存）的综合研究，涵盖了PT、APTT、FIB、D-二聚体、基于凝固法的FⅡ/FV/FⅦ/FⅧ/FⅨ/FⅪ/FⅫ、发色底物法FⅩⅢ、AT活性、PC活性、PS活性、纤溶酶原、DRVVT和抗Xa（LMWH），结论证实所有研究参数在2个冻融循环后变化<5%，3个冻融循环后变化<6%[74]，5次冻融循环未引起抗心磷脂抗体或抗β2糖蛋白1抗体检测的显著变化[82]。
综上所述，如果在水浴中解冻4-5分钟，并在-70°C下冷冻/再冷冻，只要解冻和再冰冻的间隔考虑到标本稳定性，就可以在2个冻融循环后进行许多凝血检测（见第6节）。
建议8.1：枸檬酸钠血浆应在聚丙烯管中冰冻，在制备、冷冻和解冻的所有阶段都应加盖。
建议8.2：在检测前，乏血小板血浆24°C保存可长达3个月，-70°C下保存至少6个月。
建议8.3：如果冷冻血浆标本在实验室间转运，则运送过程中应使其保持在20°C或以下。
建议8.4：体积<1mL的冷冻血浆应37°C水浴中快速解冻4-5分钟，并充分混匀，以免形成冷沉淀。
建议8.5：在检测前进行2个及2个以上的冻融循环可能是可以接受的，但实验室应针对当地的标本和方法进行验证。
一些指南、共识和综述提供了关于血小板功能检测(PFT)的有用信息[83-85]。已有评估阿司匹林和氯吡格雷反应性中影响PFT的分析前因素的综述[86]，在此不做具体讨论。
9.1血小板功能检测-标本采集
PFT标本的采集和处理需要特别注意避免血小板活化。具体细节可能因研究目的（遗传性和获得性血小板功能缺陷、血小板拮抗剂治疗的疗效评估）及血小板功能检测的方法类型（如基于剪切力的PFA-200、光学比浊法血小板聚集[LTA]、阻抗法血小板聚集[IA]、流式细胞术、血液粘弹性分析）而有所不同。
在采血前休息几分钟可减少压力和运动的影响。
应了解患者7天内服用的所有药物（包括非处方药）和中草药，因为有很多成分可能影响PFT结果（详见参考文献86）。
研究血小板膜糖蛋白受体表达或激活剂下血小板活化标志物生成的流式细胞术，通常使用枸檬酸钠全血。最近的一项研究显示，真空管和注射器采样、第一管和第二管之间没有差异[100]。采样后应尽快在标本中加入荧光标记抗体；在适当的孵育和稀释后，应添加固定液，以防止进一步活化或衰减(指导方案详见参考文献101-103).
最近一个研究发现，采血方法对PFA和IA（使用Multiplateanalyser）没有显著影响。静脉采血，静脉、动脉和中心静脉管中采血均可[104]，但可能应取决于该管路采血前输注的制品类型（如血制品或肝素），另外临床研究下严格的采血和日常工作不可控条件下的采血也会有差异。一些研究还发现，注射器与真空管采集的PFA结果没有差异。
9.2血小板功能检测-标本运送
建议血小板功能检测不要使用PTS运送标本，除非有可靠数据能支持特定条件下PTS运送，还应评估不同类型PTS对PFT结果的影响。（见第3节）。最近一项研究发现，PTS与常规运送系统的PFT结果没有差异（采用LTA和流式细胞术评估）。但也有人发现LTA法和流式细胞术的显著改变[106]，PFA和IA检测的血小板功能降低[107,108]。
9.2血小板功能检测-标本制备
应将标本室温“静置”15分钟后，再离心制备富血小板血浆（PRP）。一些实验室还会在检测前对PRP使用类似的“静置”期，以便让血小板在离心的机械创伤后重新稳定。
应室温下以200-250g离心10分钟制备PRP，因为LTA中的功能丧失随离心力增加而发生，血小板计数下降和平均血小板体积减小提示可能是因为较大血小板被损伤[109,110]。
不应使用溶血标本（除非有充分证据支持体内溶血），因为标本可能激活，血小板功能存在体外改变[25]。
含有小凝块或血小板聚集的标本不应检测。
严重脂血的标本可能会干扰光学法检测（例如LTA，可能很难设置合适的100%透光度）。
是否需要调整LTA的PRP血小板计数存在争议。普遍共识是，当PRP计数在正常范围内时，无需调整，以免损伤血小板对激动剂的反应性[85,111]。当血小板计数超过600×109/L时，应将其调整至正常水平，通常采用自体乏血小板血浆（PPP，2000g离心15分钟）进行稀释调整。PRP和PPP应使用聚丙烯移液器和试管进行处理，并应在室温下保存在封闭管中以减少pH值变化。
建议9.1：血小板功能检测应使用19-21号针采集标本，109mmol/L枸檬酸钠抗凝（不包括采集的前3-4mL血），处理和检测过程保持18-24°C。
建议9.2：18-24°C室温下，以200-250g离心10分钟制备富血小板血浆。当血小板计数超过600×109/L时，应使用自体乏血小板血浆调整至250-300×109/L。
10结论
建议10.1：所有凝血实验室应制定原管和二级分装管的标本运送、保存和处理的书面条款，包括哪些标本可以接收，哪些必须拒收；该文件应由实验室管理人员和临床医生共同制定。
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