《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细则》《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则》经2022年第9次局长办公会议审议通过，现予以印发，请遵照执行。
黑龙江省药品监督管理局
2022年12月30日
黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细则
第一章总则
第一条为贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）和《中华人民共和国中医药法》，做好对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂（以下简称传统中药制剂）的备案管理工作，规范传统中药制剂的备案，促进其健康、有序发展，根据国家药品监督管理部门关于医疗机构应用传统工艺配制中药制剂的有关规定，结合本省实际，制定本实施细则。
第二条在黑龙江省辖区内申请医疗机构传统中药制剂的配制备案、信息变更和监督管理，适用本细则。
第三条黑龙江省药品监督管理局（以下简称省药监局）负责全省医疗机构传统中药制剂备案和监督管理工作。
各地市药品监督管理部门负责本辖区内医疗机构传统中药制剂的使用的监督检查。
第四条传统中药制剂的范畴：
（一）由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸、散剂、丹剂、锭剂、茶剂等）、半固体（膏滋、膏药、浸膏剂、流浸膏剂、糊剂等）和液体（汤剂、合剂、口服溶液剂、糖浆剂、搽剂、洗剂等）传统剂型；
（二）由全部（或部分）中药饮片经水提取制成的颗粒剂和胶囊剂、由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；
（三）由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。
第五条配制应用传统工艺医疗机构中药制剂可使用现代中药制剂药用辅料（糊精、凡士林等）及现代中药制剂技术（如喷雾干燥等）。
第六条医疗机构应严格论证传统中药制剂立题依据的科学性、合理性和必要性，并对其配制的传统中药制剂实施全过程的质量管理，对制剂安全、有效负总责。
第七条医疗机构传统中药制剂的备案管理，应当遵循科学、公开、公平、公正、高效和便民的原则。
第二章首次备案
第八条医疗机构配制传统中药制剂备案的申请人，应当是持有《医疗机构执业许可证》并取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构。
未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构可以委托符合条件的单位配制，但须同时向省局备案。
接受委托配制的单位应当是取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构或者取得《药品生产许可证》的药品生产企业。委托配制的传统中药制剂剂型应当与受托方持有的《医疗机构制剂许可证》或者《药品生产许可证》所载明的范围一致。
第九条申请医疗机构传统中药制剂备案，申请人应当通过省药监局备案信息平台填写《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》（附件三），并填报完整备案资料。医疗机构应当对资料真实性、完整性和规范性负责，并将《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件报送省药监局。
第十条医疗机构所备案的传统中药制剂应与其《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。属于下列情形之一的，不得备案：
（一）市场上已有供应的品种；
（二）与市场上已有供应品种相同处方的不同剂型品种；
（三）含有未经国家药品监督管理部门批准的活性成份的品种；
（四）中药、化学药组成的复方制剂；
（五）中药配方颗粒；
（六）鲜药榨汁；
（七）中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用；
（八）受患者委托，按医师处方(一人一方)应用中药传统工艺加工而成的制品；
（九）为应对突发公共卫生应急事件，政府举办的中医医疗机构根据省人民政府中医药主管部门发布的固定处方，预先调配或者集中代煎的预防性中药制剂；
（十）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品;
（十一）其他不符合国家有关规定的制剂。
第十一条申请传统中药制剂备案所用的中药材、中药饮片必须符合法定的药品标准及饮片炮制规范。
第十二条申请人应当对其申请备案的传统中药制剂或者使用的处方、工艺等提供专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。
专利权人可以依据知识产权部门的最终裁决或者人民法院认定构成侵权的生效判决，向省药监局申请注销侵权人的医疗机构传统中药制剂备案号。省药监局据此注销侵权人的医疗机构传统中药制剂备案号。
第十四条医疗机构传统中药制剂的名称，应当按照《中成药通用名称命名技术指导原则》命名，不得使用商品名称。
第十五条医疗机构传统中药制剂使用的辅料和直接接触制剂的包装材料、容器等，应当符合有关辅料、直接接触药品的包装材料和容器的管理规定。
第十六条医疗机构传统中药制剂的说明书和包装标签应当按照国家药品监督管理部门有关药品说明书和包装标签的管理规定印制，其文字、图案不得超出核准的内容，并需标注“本传统中药制剂仅限本医疗机构使用”字样。
传统中药制剂备案中的内控制剂标准、处方、辅料、工艺参数等资料不予公开。
第十八条医疗机构传统中药制剂备案信息平台按备案顺序自动生成传统中药制剂备案号，备案号格式为：黑药制备字Z+4位年号+4位顺序号+3位变更顺序号（首次备案3位变更顺序号为000）。
第三章变更备案及备案后管理
第十九条医疗机构传统中药制剂，应当严格执行经备案后的内控质量标准，并不得变更处方。
第二十三条医疗机构应当开展制剂临床使用不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似不良反应信息，对已识别风险的医疗机构制剂及时采取风险控制措施。
第二十四条医疗机构应当于每年1月10日前按上述程序和要求向省药监局汇总提交上一年度所配制的传统中药制剂变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等的年度报告。年度报告备案完成后，传统中药制剂备案号不变。
第四章监督管理
第二十五条各地市药品监督管理部门负责对本辖区内传统中药制剂品种使用的监督检查。备案信息作为监督检查的重要依据。
（一）备案资料与配制实际不一致的；
（二）属本细则第七条规定的不得备案情形的；
（三）质量不稳定、疗效不确切、不良反应严重或者风险大于效益的；
（四）不按要求备案变更信息或履行年度报告的；
（五）其它注销备案情形的。
第二十七条已被注销备案号的医疗机构传统中药制剂，不得配制和使用；已经配制的，由药品监督管理部门监督销毁或者处理。
第二十八条医疗机构传统中药制剂的抽查检验，按照国家药品监督管理部门药品抽查检验的有关规定执行。
第五章法律责任
第二十九条未经批准，医疗机构擅自使用其他医疗机构配制的传统中药制剂的，按照《药品管理法实施条例》第六十一条的规定，依照《药品管理法》第一百二十九条的规定给予处罚。
第三十条医疗机构配制传统中药制剂，违反《药品管理法》第九十八条规定的，分别依照《药品管理法》第一百一十六条、第一百一十七条、第一百二十四条、第一百二十五条的规定给予处罚。
第三十一条医疗机构使用传统中药制剂，违反《药品管理法》第九十八条规定属于假劣药情形的，依照《药品管理法》第一百一十九条的规定给予处罚。
第三十二条医疗机构备案资料不真实的，依照《药品管理法》第一百二十三条的规定给予处罚。
第三十三条医疗机构将其配制的传统中药制剂在市场上销售或者变相销售的，依照《药品管理法》第一百三十三条的规定给予处罚。
第三十四条依据本细则具体承担有关备案和监督管理工作的人员，应当依法履行职责。对有违规行为的工作人员，应当按照法律、法规的有关规定予以处理。
第六章附则
第三十五条已取得批准文号的传统中药制剂，在该批准文号有效期届满后，省药监局不予再注册，符合备案要求的，可按规定进行备案。鼓励医疗机构按黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则开展研究工作，提高制剂质量标准。
第三十六条本办法规定的期限以工作日计算。
第三十七条本细则由省药监局负责解释。
第三十八条本办法自公布之日起三十日后施行。2018年6月15日公布的《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细则（试行）》同时废止。
附件：1.医疗机构传统中药制剂备案申报资料项目及要求
2.医疗机构传统中药制剂备案变更申报资料项目及要求
3.医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表
4.医疗机构应用传统工艺配制中药制剂变更备案表
黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则
本指导原则主要包括以下内容：配制工艺研究技术指导原则、质量研究技术指导原则、稳定性研究技术指导原则、主要药效学研究技术指导原则、单次给药毒性研究技术指导原则、多次给药毒性研究技术指导原则。
一、配制工艺研究技术指导原则
（一）概述
传统中药制剂包括：1.由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸、散剂、丹剂、锭剂、茶剂等）、半固体（膏滋、膏药、浸膏剂、流浸膏剂、糊剂等）和液体（汤剂、合剂、口服溶液剂、糖浆剂、搽剂、洗剂等）传统剂型；
2.由全部（或部分）中药饮片经水提取制成的颗粒剂和胶囊剂、由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；
3.由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。
配制工艺的研究应遵循源头控制、过程控制的理念，体现传统用药经验、处方组成及剂型特点，结合所用设备实际等进行设计，力求做到配制工艺合理、可行、稳定、可控。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的工艺研究。
根据中药制剂的特点，配制工艺研究包括下列内容：
2.粉碎、提取工艺研究
3.制剂成型工艺研究
4.配制生产研究
（二）基本内容
（2）中药材的炮制与加工
（3）中药原料的投料形式
（1）粉碎工艺研究
粉碎是指将饮片加工成一定粒度的粉粒，其粒度的大小应根据配制工艺需求确定。经粉碎的饮片应说明粉碎的粒度，提供出粉率。含挥发性成分的饮片应注意粉碎温度；含糖或胶质较多且质地柔软的饮片应注意粉碎方法；毒性饮片应单独粉碎。
（2）提取工艺研究
提取主要是指用水提取制成的固体、半固体和液体传统制剂或用规定浓度的乙醇提取或溶解制成的酊剂及用蒸馏酒提取制成的酒剂。一般包括提取、固液分离、浓缩及干燥等。
1）提取：为了保证提取效率及质量一致性，应对影响质量的主要工艺参数进行研究与评价。明确提取用饮片切制（破碎）规格、提取方法、提取温度、加水量、提取次数等主要参数。
2）固液分离：对所选用固液分离方法、设备参数进行考察，确定技术参数。
3）浓缩：对所选用浓缩方法、温度、真空度等进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。
4）干燥：对所选用干燥方法、设备及其工艺参数进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。若干燥过程中使用了辅料，应明确辅料的种类、作用和用量。
3、制剂成型工艺研究
成型工艺研究应充分考虑临床需要和制剂性质，借鉴传统组方、用药理论和经验、结合配制设备实际，选择具有代表性的指标对关键工艺参数进行优选，应进行制剂处方和成型工艺研究，包括辅料的种类和用量、制粒方法、干燥方法、设备及其技术参数、成品得率、包装材料等，明确辅料的种类、用量和各项工艺参数以及包装材料。
（1）处方研究
制剂处方研究是根据药物性质、剂型特点、临床用药要求、给药途径等筛选适宜的辅料，确定制剂处方的过程。
首先应了解与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的理化性质及其影响因素，然后根据各辅料在不同剂型中作用的特点，采用科学合理的评价指标与方法，有针对性的筛选辅料的种类与用量。辅料应用的原则是在满足剂型制备需要的前提下，尽量少用或不用。辅料的选择一般应考虑以下原则：满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响制剂的检测。如用于制备固体制剂，应了解原料的吸湿性、流动性、溶解性等；用于制备液体制剂，应了解溶解性、pH值、相对密度等。制剂处方量一般应以1000个制剂单位（粒、g、ml等）计，提供制剂规格选择与使用量确定的依据，包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）和结论等在内的研究资料。
（2）成型工艺研究
制剂成型工艺是在剂型选择、制剂处方研究基础上的具体实施过程，并通过实施进一步调整和完善处方设计，选定制剂处方、制剂技术和制药设备。
制剂成型工艺应注意实验室条件与中试和配制的衔接，保障中试和配制的可行性、适应性。考察的重点是操作的可重复性、制剂质量的稳定性和一致性，为此应确定工艺参数及其所用设备。在上述条件确定后，应进行验证试验和稳定性考察。在配制过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，应特别注意其均匀性。
制剂配制应明确所用设备及其工艺参数、各工序技术条件，提供详细的制剂成型工艺流程、试验依据等资料，以保证制剂配制的一致性。
制剂处方筛选、制剂成型需在一定的技术和配制设备下实现。制剂配制工艺一经研究确定，不得随意变更其配制用制剂技术、工艺参数、辅料种类及用量和配制设备，以减少批间差异，保障配制制剂的质量稳定及制剂临床使用的安全有效。
（3）直接接触制剂包装材料和容器的选择
4、配制生产研究
配制生产研究是对工艺合理与否的验证和完善，是保证制备工艺可行、稳定、可重复的必要环节。
根据确定的工艺路线、技术参数，结合生产设备进行三批大生产试验，根据生产规模试验或验证批次数据，结合研发试验批次数据综合评价，确定各项生产工艺参数，明确生产过程质控点及控制方法，提供研究数据，包括批号、投料量、辅料量、半成品量、成品量、成品率、规格和制剂检验数据等，提供主要生产设备，建立生产工艺规程。
二、质量研究技术指导原则
质量研究与质量标准的制订是医疗机构中药制剂研究的主要内容之一。中药制剂质量标准应优先考虑制剂的安全性和有效性，结合处方、配制工艺、使用等环节，有针对性地研究并设定检测项目和限度，尽可能选择先进的方法，达到有效控制制剂质量的目的。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的质量研究。
根据中药制剂的特点，质量研究包括下列内容：
1.质量研究技术要求
2.质量标准正文
3.质量标准起草说明
中药制剂质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性，使质量研究的内容能充分反映制剂的特性及质量的变化。
（1）处方及原料
①处方中的药味应符合中国药典的规定，中国药典中未收载的中药材和饮片，应符合国务院或省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门的有关规定。
③处方中含有毒性药材时，应根据处方量和制成总量、用量等计算出毒性药材的日用量，不得超过法定标准规定。毒性药材是指《医疗用毒性药品管理办法》（国务院令第23号）收录的毒性药材和历版《中国药典》、部颁标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材，各级标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。现代毒理学证明有明确毒性的药味可以参考国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》等。
（2）制法
（3）性状
应根据至少3批以上规模样品的颜色、外形描述制剂的剂型和形态，依次描述制剂的颜色、形态、气、味及其特异性或可能变化状况。色泽的描述可规定一定的范围，由浅至深描述。丸剂如系包衣者，应就丸芯的性状进行描述，胶囊剂等应就其内容物的性状进行描述。
（4）鉴别
①显微鉴别
含有中药材粉末的制剂首选显微鉴别，应选择具有专属性的显微特征收入质量标准正文。各药味显微特征后应注明所鉴别药味的归属。同一药味不同特征之间应用分号隔开，不同药味的显微特征用句号隔开。
②理化鉴别
理化鉴别主要以色谱方法为主，应注意选择专属性强、灵敏高、易观察的方法。
阴性对照样品制备应按处方及制法制成不含待测药味的空白样品（包括辅料），样品处理应按质量标准规定的方法操作；若制剂中含有相同化学成分的药味时，阴性对照应分别制备缺味空白样品和共同缺味空白样品。
（5）检查
①处方中含有毒性药材的，应建立相应毒性成分的限量检查，并进行方法学验证。已建立含量测定的毒性药材可不再进行限量检查。
②应对口服制剂含有的重金属、砷盐进行考察，视结果决定是否列入质量标准正文。若重金属含量大于百万分之十，或砷盐含量大于百万分之二，应将相应的检查方法及限度列入质量标准正文。
③采用色谱法或光谱法等进行限量检查的应提供代表性的图谱，图谱中应对供试品、对照品和阴性对照进行图注。
（6）浸出物
未建立含量测定项的中药制剂可以建立浸出物检查。检查应根据处方组成和制备工艺，结合制剂所含化学成分，选择适宜的溶剂和方法，制定合理的限度。
（7）含量测定
中药制剂原则上应进行含量测定，首选处方中君臣药、毒性药、贵重药所含的有效成分或指标成分制定含量测定项目。
②含量限度指标应参考相应药材、饮片标准，根据样品实测数据制定，应提供至少3批样品、不少于6个数据的研究资料，应规定低限或制定限度范围。国家已有含量测定方法的毒性药味（包括有毒矿物药和动物药），应建立毒性成分的含量测定方法，并规定高限和低限。
（1）质量标准的编排顺序与一般要求
①标准正文的构成与编排顺序应与中国药典基本一致。具体编排顺序如下：中文名和汉语拼音名、处方、工艺、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏。
②标准中所用术语、符号的含义和计量单位应符合中国药典凡例的规定。所使用的试液或指示液、指示剂与中国药典不同或没有收载时，应在标准正文中以附注的形式列出。
④除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中涉及检验的方法按中国药典凡例和附录要求。
（2）质量标准正文具体要求
①名称
制剂名称包括中文名、汉语拼音名，应按国家食药监总局颁布的《中成药通用名称命名技术指导原则》（2017年第188号）要求命名，要遵循“科学简明，避免重名”原则，“规范命名，避免夸大疗效”原则，“体现传统文化特色”原则。
②处方
制剂处方量应为实际投料量，一般均以制成1000个制剂单位（粒、g、ml等）计算，数量单位以“g”、“ml”等表示。各药味的名称以中国药典或地方标准收载的饮片名称为准，按君、臣、佐、使顺序排列，一行两味、分行书写、处方中采用炮制品的应用炮制品名称表述。某些毒性较大或必须注明生用者，在名称前，加注“生”字，以免误用。
③制法
写明配制工艺的过程，列出关键工艺的条件及技术参数、辅料品种和用量、制成量等。
④性状
写明中药制剂剂型、色泽、形态、气、味等。
⑤鉴别
列出所建立的鉴别项，检测方法描述应准确，术语、剂量单位应规范。鉴别按照处方顺序排列。
⑥检查
⑦浸出物
列出所建立的测定方法和限度。
⑧含量测定
列出含量测定方法及含量限度。
⑨功能主治
采用国家规定的规范术语，一般应按功能、中医证候、临床主次症状、舌脉象、西医诊断顺序书写，在西医诊断病名后加注“见上述证候者”。
⑩用法用量
规格
要按照国家食药监总局颁布的《中成药规格表述技术指导原则》（2017年第219号）的要求进行表述。
贮藏
根据制剂性质及稳定性试验制定贮藏条件，贮藏条件所用术语应符合中国药典凡例的规定。
质量标准起草说明是对质量标准的注释，本项资料应详述质量标准中各项目的设置及限度确定的依据，包括原理的解释、试验数据和实验结果等。未收入质量标准正文中的鉴别、检查、含量测定等项目的试验数据，应将详细的实验条件、方法和结果等归纳在质量研究资料中。
应阐明命名的依据和含义。申报配制时如修改名称，应予以说明。
参照工艺研究资料，说明质量标准正文中制法项书写内容的依据。
说明性状描述的依据。
逐项说明所鉴别药味的归属及鉴别方法的依据和试验条件的选定，理化鉴别和色谱鉴别需列出阴性对照试验结果，以证明其专属性。对中国药典未收载的试液应注明配制方法及依据。
中国药典附录制剂通则规定的各项检查均应列出实测数据。根据制剂特性研究建立的检查项目应说明项目制订理由，列出实测数据及确定限度的依据。
说明所采用溶剂和方法的依据，并列出实测数据及限度制定的依据。
说明含量测定药味和测定成分选择的依据，阐明含量测定方法的原理，提供实验条件的选择依据和各项方法学考察数据、实际测定数据及含量限度制定的依据。
⑨功能主治、用法用量、规格及贮藏等
三、稳定性研究技术指导原则
稳定性研究是医疗机构制剂研究的重要内容之一，通过稳定性试验，考察制剂在一定条件（温度、湿度、光照、包装等）下的质量特性的变化规律，预测其稳定趋势，为制剂的配制、包装、贮存条件及有效期的确定提供科学依据。
稳定性研究包括加速试验和长期试验。
加速试验是在规定条件下进行的稳定性试验，其目的是通过加速制剂的化学或物理变化速度来考察制剂稳定性，为制剂处方设计、剂型、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、质量控制等提供依据，并初步预测制剂的稳定性。
长期试验是在接近制剂实际包装、贮存条件下进行的稳定性试验，为制定制剂的有效期提供依据。
本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的稳定性研究。
稳定性研究应根据制剂的具体情况，围绕稳定性研究的目的（如确定处方工艺、包装材料和容器、贮存条件和制定有效期），结合处方组成的理化性质、剂型特点和具体工艺进行设计和实验。
1.样品的批次和规模
加速试验和长期试验一般应采用不少于3批中试规模样品。
2.样品包装及放置条件
加速试验和长期试验用样品的包装应与配制制剂拟用包装一致。
稳定性试验要求在一定温度、湿度、光照条件下进行，放置条件的设置应充分考虑制剂的特性、贮存及使用过程中可能遇到的环境因素。
稳定性试验所用仪器设施应能对试验条件进行控制和监测，满足一下精度要求；如温度±2℃，相对湿度±5%，照度±5000lx等，并应对实际温度、湿度与照度进行监测记录。
3.考察项目
5.试验方法
（1）加速试验
此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、贮存提供必要的资料。
加速试验一般应在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下进行6个月试验。在试验期间的第0、1、2、3、6个月末取样检测。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件30℃±2℃、相对湿度65%±5%同法进行6个月试验。
对采用不可透过性包装材料的液体制剂，如玻璃瓶装的汤剂等，稳定性研究中可不要求相对湿度。
对温度敏感制剂（需在4-8℃冷藏保存）的加速试验可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下进行。需要冷冻保存的制剂可不进行加速试验。
（2）长期试验
长期试验一般在温度25℃±2℃、相对湿度60%±5%条件下进行，或在温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%的条件下进行，分别于第0、3、6、9、12、18、24个月末取样检测。对温度特别敏感的制剂，长期试验可在温度5℃±3℃的条件下进行。
根据长期稳定性试验结果，制定制剂的有效期。
6.试验要求与结果评价
（1）稳定性研究要求
原则上应提供6个月的加速试验和不少于12个月的长期试验资料。
（2）稳定性研究结果评价
制剂稳定性评价是对稳定性研究的各项试验得到的信息进行系统的分析和结果判断。
①贮存条件的确定
制剂的贮存条件应根据稳定性研究结果确定。
②直接接触制剂的包装材料和容器的确定
根据加速试验的结果，初步选择直接接触制剂的包装材料或容器，结合长期稳定性试验结果进一步验证并确定采用直接接触制剂的包装材料和容器的合理性。
（3）有效期的确定
有效期一般以“××个月”表述；有效期一般不超过24个月。
7.试验资料的撰写
稳定性试验资料一般由概述、试验方法、检测数据、分析结论和文献资料等组成。
（4）分析结论：要根据试验数据，得出初步结论。
四、主要药效学研究技术指导原则
药效学研究是医疗机构制剂研究的重要内容之一。该项研究应以中医药理论为指导，结合现代医学科学理论，根据临床用药、处方组成及剂型等特点制定试验方案，开展实验研究，为制剂的临床有效性提供实验依据。
本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的主要药效学试验研究。
（二）一般要求
药效学研究应遵守原国家药监局颁布的《药物非临床研究质量管理规范》（局令第2号），遵循药效学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。
（三）基本内容
1.受试药
2.动物病理模型
一般应根据拟备案制剂的功能主治开展主要药效学研究。动物模型和试验方法的选择，应以其能否反映临床疾病的病理生理过程，反映药理作用本质为前提。
对于目前尚不清楚其发病机理、尚无合适的动物模型的功能主治，应根据目前公认的该疾病的病理生理过程，设计适当的体内或体外检测指标，以评价该制剂对病理生理过程的影响，从而说明该制剂的人体临床作用。
3.实验动物
根据实验的具体要求，合理选择动物。一般多采用成年动物，动物种属、遗传背景、年龄、体重、性别和微生物状况均应符合试验要求。根据动物种属和研究目的确定所需动物数量，动物数量应符合试验方法及结果分析评价的需求。
特殊情况应根据试验的具体要求选择适宜的动物。
4.试验方法
药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。
由于中药制剂常具有多方面的药理作用，试验设计应充分考虑中医药特点，根据制剂的功能主治选择适宜的试验方法。
①试验分组
药效学试验应设置对照组，及受试药物不同剂量组。对照组包括阴性对照和阳性对照，必要时设空白对照。阳性对照药物一般选择目前已经上市，与受试制剂药理作用（机理）相同或相似、功能主治相同或相近的药物。
②给药途径
应选用与临床用药一致的给药途径。如确有困难，也可选用其它给药途径进行试验，但应说明理由。
③给药剂量
一般设置3个剂量组，通过药效学预试验探索药效学剂量范围，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系。
④观察指标
指标的选择应科学、合理、客观、避免出现假阳性或假阴性。必要时需做预试验，以验证指标的可靠性、合理性。
5.数据分析及评价
根据试验设计方法的特点、资料数据的性质，选择恰当的统计方法。比较受试制剂组、阳性对照组与阴性对照组间的统计学差异及作用特点，并说明数据处理的统计学方法，若使用计算机处理数据，应说明所用软件的有关信息。结果应以清楚、准确的方式表示。
五、单次给药毒性研究技术指导原则
本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的单次给药毒性试验研究。
单次给药毒性研究应遵守原国家食药监局颁布的《药物非临床研究质量管理规范》（局令第2号），遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。
1.受试物
2.实验动物
一般应选择正常、健康的动物，雌性动物须未孕。体重差异应在平均体重的20%之内。
动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），并具有实验动物质量合格证。
①种属
一般采用1～2种种属的实验动物进行。
②性别
通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。
③年龄
通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童或可能用于儿童，必要时应采用幼年动物进行试验。
④体重
动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%。
⑤动物数
根据动物种属和研究目的确定所需的动物数，动物数应符合试验方法及结果分析评价的需要。
3.给药途径
通常情况下给药途径应与临床拟用途径一致。如不采用临床拟用途径，必须充分说明理由。
经口给药前动物一般应禁食（不禁水）12～16小时。
4.方法选择和给药剂量
常用的试验方法有最大给药量法、最大耐受量法、半数致死量法等。
应根据受试物的特点选择合适的方法进行单次给药毒性研究，根据不同的试验方法选择合适的剂量水平。必要时应设空白和/或溶媒（辅料）对照组。
试验过程中死亡动物、因濒死而处死的动物应及时进行大体解剖，其余动物在观察期结束后应处死并进行大体解剖。当组织器官出现体积、颜色、质地等改变时，应进行组织病理学检查。组织病理学检查报告应附有相应的组织病理学照片，须检查者签名和病理检查单位盖章。
6、数据分析及评价
对所使用的计算方法和统计学方法进行说明，必要时提供所选用方法合理性的依据。
六、多次给药毒性研究技术指导原则
多次给药毒性研究可为医疗机构制剂的使用提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过多次给药毒性研究，可预测受试动物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物多次给药给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床使用的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床使用中需重点监测的指标；提供临床使用中解毒或解救措施的参考。
本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的多次给药毒性试验研究。
多次给药毒性研究应遵守原国家食药监局颁布的《药物非临床研究质量管理规范》（局令第2号），遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。
一般应选择健康、成年的动物，雌性动物须未孕。体重差异应在平均体重的20%之内。
通常先进行一种动物（啮齿类）的多次给药毒性试验。当发现明显毒性时，为进一步研究毒性情况，再采用第二种动物（非啮齿类）进行研究。
根据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年龄。一般情况下，大鼠为6～9周龄；Beagle犬为6～12月龄。原则上，动物应雌雄各半。当临床拟用于单性别时，可采用相应性别的动物。
每组动物的数量应满足试验结果分析和评价的需要。一般大鼠可为雌、雄各10～30只，犬可为雌、雄各3～6只。
3.给药方案
①给药剂量
多次给药毒性研究至少应设3个给药剂量组以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组。高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应，低剂量原则上高于动物药效学试验的等效剂量、并不使动物出现毒性反应，在高剂量和低剂量之间设立中剂量，以考察毒性反应剂量-反应关系。
③给药频率
原则上应每天对试验动物进行给药，给药期限长（3个月或以上）的制剂每周至少应给药6天。
④给药期限
原则上临床单次用药，需进行2周多次给药毒性试验；临床用药不超过2周者，需进行1个月多次给药毒性试验；临床用药超过2周者，试验周期应为临床疗程的3～4倍。采用啮齿类进行试验的一般最长不超过6个月，非啮齿类不超过9个月。
给药前，对动物进行适应性饲养。啮齿类动物至少应进行3～5天的适应性观察，非啮齿类动物至少应驯养观察2周。
给药结束，对动物（除恢复期观察动物）进行全面的大体解剖，称重主要脏器并计算脏器系数；进行组织病理学检查并出具病理学检查报告，应附有相应的组织病理学照片。对照组动物、高剂量组动物以及尸检异常动物应详细检查。若高剂量组动物某一组织发生病理改变，应对其他剂量组动物的相同组织进行组织病理学检查。通常需要制备骨髓涂片，以便当受试物可能对造血系统有影响时进一步进行骨髓的检查。
在给药结束后对部分动物进行恢复期观察，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。
5.结果分析和评价
由于动物和人体的实际差异，动物多次给药毒性研究的结果一般不会完全再现于人体临床试验。但如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人体无关，在进行制剂评价时必须首先假设人最为敏感，多次给药毒性研究中动物的毒性反应将会在临床试验中再现。
总之，在对多次给药毒性研究结果进行评价时，应结合受试物的药学特点、药效学和其他毒理学研究的结果以及已取得的临床应用的结果，进行综合评价。
【附录】
多次给药毒性实验中必须检测的指标
1.血液学指标
●红细胞计数
●血红蛋白
●红细胞容积
●平均红细胞容积
●平均红细胞血红蛋白
●平均红细胞血红蛋白浓度
●网织红细胞计数
●白细胞计数及其分类
●血小板计数
2.血液生化学指标
●天门冬氨酸氨基转换酶
●丙氨酸氨基转化酶
●碱性磷酸酶
●肌酸磷酸激酶
●尿素氮
●肌苷
●总蛋白
●白蛋白
●血糖
●总胆红素
●总胆固醇
●甘油三酯
●γ-谷氨酰转移酶（非啮齿类动物）
●钾离子浓度
●氯离子浓度
●钠离子浓度
3.尿液分析指标
非啮齿类动物尿液分析指标
●尿液外观
●比重
●pH值
●尿糖
●尿蛋白
●尿胆红素
●尿胆原
●酮体
●潜血
●白细胞
???4.组织病理学检查指标
???多次给药毒性试验中需称重并计算脏器系数的器官
●脑
●心脏
●肝脏
●肺脏
●肾脏
●肾上腺
●胸腺
●脾脏
●睾丸
●附睾
●子宫
●卵巢
多次给药毒性试验中需进行组织病理学检查的脏器、组织
●脑（大脑、小脑、脑干）
●脊髓（颈、胸、腰段）
●垂体
●甲状腺
●甲状旁腺
●食管
●唾液腺
●胃
●小肠和大肠
●胆囊*
●胰腺
●气管
●肺
●主动脉
●前列腺
●乳腺
●坐骨神经
●膀胱
●眼（眼科检查发现异常时）*
●视神经*
●给药局部
●骨髓
●淋巴结（包括给药局部淋巴结、肠系膜淋巴结）
?
注：*为啮齿类动物可不进行组织病理学检查的组织和器官。
责任编辑：王米霞
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