眩晕是指患者感知空间三维关系和平衡发生了一定障碍，进而随着环境变化出现一系列运动幻觉，如旋转、晃动和摇摆不定等，常伴有眩晕、恶心、呕吐，出汗等症状，发病率极高[1]。在现实生活中，人们常会被其困扰，有时候甚至会严重影响到日常生活和工作。很多人出行会出现晕车、晕船和晕机等情况，尤其对于需在易诱发晕动病的颠簸、振摇、旋转等特殊环境下执行战训任务的军队指战员，预防眩晕的意义尤其重要。
药物抗眩晕病历史悠久，治疗的药物种类繁多，主要包括以下几类:抗胆碱药(东莨菪碱、盐酸苯环壬酯、阿托品、苯海索等)、抗组胺药(苯海拉明、茶苯海明、异丙嗪等)、钙拮抗药(氟桂利嗪、脑益嗪等)、胃肠促动药(甲氧氯普胺、多潘立酮等)、拟交感神经药(苯丙胺、麻黄碱等)、各种中药(生姜、丹参等)及复方制剂，但这些不同类型的抗晕药物均为普通制剂，药效短，患者每日需要服药2～3次。频繁给药不但容易导致患者服药依从性差，且容易造成患者机体内的血药浓度不稳定，出现“峰谷”现象，或高于治疗水平产生中枢抑制等不良反应，或低于最低有效浓度而造成治疗失败。1946年Miescher发现并合成盐酸地芬尼多(difenidolhydrochloride)，于1967年在美国批准上市。盐酸地芬尼多相对于以上多种抗晕药而言，抗眩晕疗效确切且不良反应较少，故现已被广泛应用于临床。本文就盐酸地芬尼多的药理毒理学(药效学和药动学)及制剂发展进行综述，进而为后期盐酸地芬尼多的剂型开发提供参考。
1眩晕症的发病机制
目前眩晕症的发病机制尚未完全清楚，主要有感觉冲突学说、神经不匹配学说、前庭器官敏感学说、血液动力学改变学说、神经递质假说、耳石失重假说等多种机制。其中前庭敏感学说[2]被大部分研究者认同，即眩晕是因机体对空间定位障碍而产生的一种动性或位置性错觉，又根据其是否由机体自身系统性疾病引起，又可将眩晕分为真性眩晕和假性眩晕两类。真性眩晕即机体有明显的外物或自身旋转感，当人们在乘坐飞机、轮船、汽车等交通工具时，因为在行进运动时所产生的摇摆、颠簸、晃动、加速或减速、上升或下降或机体自身旋转时，都容易刺激机体耳朵内部的前庭器，前庭器内的椭圆囊和囊斑可以感知上下、左右方向的直线运动;而旋转运动则由前庭内部的3个半规管毛细胞感知，当囊斑或者毛细胞受到一些不正常的运动刺激时，就会引发系列相应的神经冲动，冲动依次向前庭神经、前庭神经核、小脑和下丘脑传递[3]。由于每个人内耳前庭感知刺激的强度和耐受性不
2盐酸地芬尼多治疗眩晕症的机制
盐酸地芬尼多防治眩晕症的作用机制主要是通过减弱前庭内部刺激，抑制内耳迷路的功能，阻断延髓化学感受器，增加椎底动脉供血量，调节前庭系统功能，抑制呕吐中枢阻断前庭神经末梢传出的前庭眩晕性冲动，抑制呕吐中枢和延脑催吐化学感受区，从而发挥抗眩晕及镇吐的作用[4]。此外，盐酸地芬尼多还具有轻微的抗胆碱作用，高剂量时可降低血压或缓解心动过速。盐酸地芬尼多对由于椎基底动脉供血不足以及前庭通道等神经、循环系统障碍所引起的眩晕症状临床疗效确切，适用于各种原因引起的眩晕、恶心、呕吐等的治疗，如晕动症、梅尼埃病等。
3盐酸地芬尼多的结构和理化特点
盐酸地芬尼多，又名戴芬逸多、眩晕停，为非酚噻嗪类药物，化学名为a，a-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐。国外于1967年批准上市，国内于1975年开始对盐酸地芬尼多展开全面的研究，包括其合成工艺、药理性质、临床症状等，并且在运动病和眩晕病的治疗过程中都取得了较好的疗效。其结构式见图1。盐酸地芬尼多为无臭、白色结晶性粉末，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，略溶水或三氯甲烷中，熔点为217～222℃，熔融的过程同时分解。
图1盐酸地芬尼多的化学结构
4盐酸地芬尼多的药理毒理学研究
4．1药效学
4．1．1抗晕作用
4．1．2抗呕吐作用
盐酸地芬尼多通过抑制机体呕吐中枢，从而起到镇吐的作用。Kline等[9]研究表明，盐酸地芬尼多通过抑制呕吐中枢或者延髓化学感受区来发挥其止吐的功效，同时，对由于盐酸阿扑吗啡所引起的呕吐反应，盐酸地芬尼多的止吐效果明显高于氯丙嗪。对由于手术麻醉后引起的剧烈呕吐和恶心症状，盐酸地芬尼多与临床常用药物氟哌啶的抗恶心疗效相近，抗呕吐的疗效相对于较差，但是不良反应小，一般常见不良反应多发生在持续服药20d以上的患者。故可认为盐酸地芬尼多更适宜。Small等[10]证明，盐酸地芬尼多对因癌症、肝功能失代偿、尿毒症等疾病导致的恶心呕吐的疗效明显，且未出现吩噻嗪所致的不良反应。
4．1．3改善脑椎动脉循环作用
4．1．4扩张痉挛血管作用
有研究用一定量收缩剂氯化钡和肾上腺素处理大鼠，使其血管痉挛，接着用盐酸地芬尼多进行处理，发现盐酸地芬尼多对因氯化钡引起挛缩的大鼠缓解效果达79%，对因肾上腺素引起挛缩的大鼠的缓解效果为47%，具有一定程度的扩张痉挛血管作用。该研究还发现，对血管已经痉挛的犬在没有用血管扩张剂处理的前提下，使用盐酸地芬尼多，出现了血管舒张的作用[14]。盐酸地芬尼多还可选择性舒张已经痉挛的血管，平衡椎动脉两侧的血流量[15]。
4．1．5调整前庭神经系统作用
4．1．6抑制眼球震颤作用
4．2盐酸地芬尼多的药动学
4．2．1人体吸收
还有研究者就单次服用盐酸地芬尼多时可能影响其体内药动学参数的两个因素:受试者性别和试验药的类别(盐酸地芬尼多普通片或盐酸地芬尼多口崩片)进行分组，普通片(男性)组和普通片(女性)组，口崩片(男性)组和口崩片(女性)组，参与试验的健康志愿者中男女各半且男女受试者的BMI差异无统计学意义。通过4组受试者的试验数据和对应的平均药-时曲线，确定其最佳拟合模型为二室模型，女性受试者体内的稳态血药浓度及AUC均明显高于男性受试者，同时，一级肾排泄速度常数(Ke)和t1/2在试验者的性别因素上差异有统计学意义，盐酸地芬尼多普通片的药动学参数中，受试者男性和女性的Ke分别为(0.28±0.11)h-1和(0.34±0.12)h-1，t1/2分别为(2.89±1.3)h和(2.25±0.81)h，服用盐酸地芬尼多口崩片的受试者男性和女性的Ke分别为(0.28±0.12)h-1和(0.43±0.11)h-1，t1/2分别为(2.92±1.4)h和(1.76±0.68)h[18]。造成男性受试者和女性受试者的Ke、t1/2有明显差异的原因可能是由于男女试验者体内药物消除的过程差异导致的，但详细的体内消除过程至今不明。
4．2．2分布
盐酸地芬尼多在人体内的分布状况暂时未知，但有很多研究者通过一系列动物实验来探究其在体内的分布状况。刘昌孝等[19]通过处理灌胃给药(100mg·kg-1)4h后的大鼠，提取其心、肝、脾、肺、肾等组织，离心并利用薄层层析发现盐酸地芬尼多在大鼠体内分布的药物浓度依次为:心＞肝＞脾＞肺＞脂肪＞肾＞脑＞肌肉。有研究以小鼠为试验对象，灌胃盐酸地芬尼多(150mg·kg－1)4h后，其体内药物分布的浓度状态基本与大鼠口服盐酸地芬尼多一致，从高至低依次为:心＞肺＞肝＞脾＞肾＞脑＞肌肉;另外，该实验还发现将大鼠静脉注射给药盐酸地芬尼多3h后，药物在各脏器分布的浓度依次为:肺＞脾＞脂肪＞肾＞小肠＞肌肉、心、胃、脑＞血液＞肝，并且同时测得的大鼠血药浓度均高于各脏器组织部位的血药浓度[13]。
4．2．3代谢及排泄
王声祥等[22]通过GC/MS法测定服用超剂量盐酸地芬尼多致死者的多种生理样品(包括心血、肝组织、胃内容物及尿液)，结果显示浓度大小为:胃部＞肝组织＞心血＞尿液，可初步判定盐酸地芬尼多是由胃肠道吸收进而进入肝脏代谢;另外根据样品中检测到的物质除了盐酸地芬尼多外，还有二苯甲醇和二苯甲酮(后者是前者的氧化产物)，由此还可推断出这两种物质极有可能为该药物在体内的代谢物。
5盐酸地芬尼多的临床不良反应
5．1影响血压
有研究结果表明，给非麻醉状态的猫或犬进行1～9mg·kg-1的小剂量静注时，血压基本无变化，而使麻醉状态的动物血压将降低少许;若进行16mg·kg-1的大剂量静注，则易出现低血压症状[14]。文献报道，441例患者进行系列检查确认患有眩晕的患者，给予盐酸地芬尼多糖衣片进行治疗(75～150mg·d-1，tid)，根据统计结果发现，该药对患者舒张压影响不大，有部分患者收缩压升高或下降20mmHg，血压仅轻微改变，基本可认为正常服用量的盐酸地芬尼多对血压无影响[16]。还有报道显示，超剂量服用盐酸地芬尼多易引起低血压，可能是由于其有轻微的抗胆碱作用，大量服用可致患者血压降低，故患有低血压的患者应谨慎使用[23]。
5．2急性椎体外系反应
椎体外系调节人体肌张力、肌肉的协调与平衡性，进而维持运动的协调性，其主要是依赖于神经递质多巴胺和乙酰胆碱两者间的动态平衡。患者在正常剂量范围内服用盐酸地芬尼多片时无不良反应，但一旦服用过量就可能导致急性椎体外系反应产生，临床症状主要表现为患者肌张力过度增大，如四肢扭动抽搐、不自主吐舌、头部后仰和斜颈等症状。当患者服用超剂量的盐酸地芬尼多时，其体内调节中枢的多巴胺神经递质(抑制性神经递质)和乙酰胆碱递质(兴奋性神经递质)两者间的动态平衡被破坏，乙酰胆碱功能相对于多巴胺功能呈亢奋状态，最终导致椎体外系反应的发生。出现这种情况时，宜及时洗胃催吐，根据患者的具体情况，临床给予安定和胆碱能受体拮抗剂进行治疗[24]。
5．3生殖毒性
5．4超剂量毒性
5．5对一些生化指标的影响
有研究在探究盐酸地芬尼多对一些实验室指标的影响时，发现健康受试者单次口服盐酸地芬尼多时可引起受试者体内血钠(Na)、血清三酰甘油(TG)的浓度升高，血肌酐(SCr)、血清总胆固醇(TC)和心率(HＲ)降低;而连续给药会致Na和SCr浓度升高，肌酸激酶(CK)、血钾(K)、心率(HR)降低和QT的间期延长。试验者TG和TC的改变随着其饮食习惯的复原而恢复正常。实验过程中观察到单次口服或连续服药的受试者的CK均降低明显，可能会导致服药者甲状腺功能亢进，但具体的机制和临床意义尚不明确。同时，受试者连续口服盐酸地芬尼多后会引起体内SCr浓度升高，表示可能会影响肾的正常代谢运转。除此之外，还发现单次服药后受试者体内血Na的浓度升高，而连续服药后的受试者体内血K的浓度降低，受试者心率均明显降低，故患有心脏类疾病的患者需谨慎服用[30]。
6盐酸地芬尼多的药剂学研究
6．1盐酸地芬尼多普通片
6．2盐酸地芬尼多分散片和口腔崩解片
与普通片剂等固体制剂相比较，分散片在水溶液中能够立即崩解，使药物迅速溶出并分散均匀;口腔崩解片类制剂则能在无水或者是少量水的情况下在口腔中迅速崩解，随患者的缓慢吞咽逐渐进入消化道，这两种药物制剂在体内的吸收及代谢过程与普通片剂基本一致。分散片和口腔崩解片在某种程度上有诸多优势，能在有水、少水甚至无水的情况下迅速崩解，加速药物吸收，提高生物利用度[33,34]。有研究者以泡腾片的原理为基础在处方中采用固体分散载体和崩解剂等系列辅料制备得到在无水环境下就可以直接崩解(一般在1min内)的制剂，服用后，药片在嘴里无明显砂砾感，对有吞咽困难的患者尤为适用[35]。另有专利还发明了一种应用冷冻干燥法制备的盐酸地芬尼多口腔崩解片，该制剂的特点是片重仅为普通口腔崩解片的1/2至3/4，低重量的制剂方便患者携带，且该制剂崩解的粒径低于250mm便于患者服用，又能在30s内完全崩解，相对于普通口崩片更易被吸收，生物利用度更高[36]。
6．3盐酸地芬尼多控释片
7结语
参考文献（略）
(广州市长安医院药剂科，广州510630)摘要目的分析利多卡因致...
急性秋水仙碱中毒患者病情凶险,常危及生命。本文通过总结3例...
秋水仙碱为抗痛风药，可有效控制关节局部的红肿热痛等炎症反...
通过文献分析，探讨利多卡因发生过敏性休克的特点和规律。方...
导读：本文介绍了一例因头晕、步态不稳入院的患者，患者有癫...
安坦〔Artane，苯海索，Trihexypheidyl，Benzhexol)，常用于治疗震颤麻...