据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的《2020年全球最新癌症负担数据》[1]显示，2020年中国新发癌症病例457万例，癌症死亡病例高达300万例。
癌症，即恶性肿瘤，是一类疾病的总称，其共同特点是细胞失去控制后异常增殖。由于肿瘤细胞不同于人体正常细胞，只增长和分化，不会死亡，这也是一些恶性程度较高的肿瘤易复发、易转移的原因之一。
而抗肿瘤治疗领域，经过了近百年的发展，也逐渐开始系统化、规范化，形成以手术、放化疗、靶向治疗和免疫治疗“四分天下”的局面。随着分子诊疗技术的不断发展，个体化精准诊疗模式开始成为主流，肿瘤基因检测也成了其中不可或缺的一环。
一方面，肿瘤的发生、发展机制极为复杂，完善的基因检测对临床用药具有指导作用；另一方面，基因检测可帮助分析耐药机制和进展原因，为进一步调整用药提供依据。
很多患者把基因检测想象得过于“高大上”，检测报告的专业术语过多也造成了部分患者对此知之甚少。如何正确理解基因检测？基因检测套餐从几千到上万不等，越贵的就越好吗？基因检测有必要多次做吗？
针对上述出现的种种问题，今天我们就来深入剖析一下。
01
肿瘤患者为何要做基因检测？
每个肿瘤基因组中可能存在数百至数千个体细胞突变，其中多数是相对个体化的变异。这些基因变异主要包括：单核苷酸变异（SNV，即点突变）、短片段插入/缺失突变、重排（融合）、拷贝数变异（CNV）及其他复杂突变等[2]。
利用基因检测把变异的基因找出来，分析基因变异的类型，然后使用靶向药物针对这个突变基因进行治疗，才能达到“一招致胜”的目的。
02
如何理解大panel、小panel？
NGS又是什么？
基因检测中的panel，其实是二代基因测序（NGS，即高通量测序）技术发展起来后用的一个词。
一个panel，在检测中不只是检测一个位点、一个基因，而是同时检测多个位点、多个基因，再按照一个标准进行选择和组合所构成的。因此，可以理解为是一个打包起来的“基因套餐”。
这样一来，大panel和小panel也就很容易理解了，大panel就意味着这个“套餐”包含的基因类型更多，更广泛。那么，大panel是不是就更好呢？
相对于小panel检测而言，大panel检测更加全面，能够准确地指导患者的临床治疗选择[3]，失误率也相对较低。此外，大panel还可得到如肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等检测结果。
目前，基于NGS大panel检测的TMB已在大量免疫治疗临床研究中证实其对疗效的预测价值[4]。TMB越高，可能被T淋巴细胞识别的新抗原越多，使用免疫检查点抑制剂的疗效就越好。
以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，如果经济条件允许，尤其是预估EGFR和ALK突变概率比较低的时候，还是建议选择NGS大panel检测。若想要性价比更高的方案，可先检测EGFR基因，后检测ALK基因，如果都没有再考虑检测其余基因。
东亚NSCLC患者的突变情况[5]
随着技术水平的不断发展，未来基因检测的费用肯定会越来越低。其实在2014~2016年，我国的基因检测成本便大幅下降[6]，再加上新冠病毒肆虐的这几年，进一步催化了基因检测技术的发展，从小panel到大panel，是精准医疗发展的必然趋势。
2012~2020年人体基因组检测费用
与中国居民人均可支配收入变化[6]
03
使用靶向药物之前必须要做基因检测吗？
随着靶向治疗的选择越来越丰富，几乎所有肿瘤都有相对应的靶向药物可以使用。靶向药物疗效虽好，但特异性也很强，只有存在特定基因突变的患者，才能更好地发挥药物的治疗效果。
对于NSCLC患者而言，存在EGFR突变患者可使用的靶向药物有吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼等；ALK突变的靶向药物有克唑替尼、色瑞替尼、劳拉替尼等；ROS1基因突变的靶向药物有克唑替尼等。在选择这些靶向药物之前，建议先进行基因检测，才能使生存获益最大化。
当然，并不是所有肿瘤患者使用靶向药物之前都需要进行基因检测。比如使用多靶点抗肿瘤药物（安罗替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼等）、抗血管生成药物（贝伐珠单抗等）和免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗、信迪利单抗等）时，可以不进行基因检测。需要注意的是，在使用帕博利珠单抗、阿替利珠单抗单药治疗前，需先检测PD-L1表达。
在如下表格中，梳理了5大常见瘤种在临床中使用抗肿瘤药物时，是否需要先进行基因检测。（文末留言“基因检测”，即可获得包含29大瘤种的完整版资料）
恶性肿瘤类型
需检测靶点
的药物
不需检测靶点
肺癌
吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、普拉替尼、赛沃替尼
贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑制素、安罗替尼、依维莫司、纳武利尤单抗*、帕博利珠单抗*#、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗*#、卡瑞利珠单抗*、替雷利珠单抗*、信迪利单抗*
乳腺癌
曲妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、伊尼妥单抗、拉帕替尼、吡咯替尼、奈拉替尼
哌柏西利、阿贝西利、西达本胺
肝癌
/
索拉非尼、瑞戈非尼、仑伐替尼、多纳非尼、阿替利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、贝伐珠单抗
淋巴瘤
利妥昔单抗、
维布妥昔单抗
西达本胺、伊布替尼、硼替佐米、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、泽布替尼
抗肿瘤药物临床应用指导原则[7]
*：需排除EGFR基因突变和ALK融合阳性的患者；#：帕博利珠单抗单药使用、阿替利珠单抗单药使用前需检测PD-L1表达。
04
使用免疫检查点抑制剂为何
也要做基因检测？
在上文中也提到过，TMB高，以及携带PBRM1、POLE基因突变的患者，更适合使用免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂等）进行治疗。
以NSCLC为例，PD-L1的表达情况是决定一线是否选择免疫治疗的重要依据。有研究发现[8]，PD-L1≥50%的NSCLC患者一线使用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效较好。对于EGFR/ALK/ROS1/BRAF突变阴性、PD-L1表达阳性的NSCLC患者，免疫治疗将会是首选。
而携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的患者，可能对免疫检查点抑制剂耐药。携带EGFR突变、MDM2扩增的患者，使用免疫检查点抑制剂可能使肿瘤发生进展。因此，在选择免疫检查点抑制剂治疗之前进行基因检测，对评估生存获益有很大帮助。
05
基因检测的标本有什么区别？
由于基因检测是分析评估肿瘤细胞中的突变，所以标本的选择标准就是需要尽可能多的获得肿瘤细胞。在临床上，通常有3种方式来获得检测标本。
■术中肿瘤样本：手术切除肿瘤时取出的样本，包括新鲜组织，石蜡包埋组织，血浆样本等。
■穿刺活检样本：通常是在局部麻醉下，使用很细的针刺入疑似肿瘤组织，来获取少量细胞用于分析。创伤较小，可以避免不必要的手术，对患者影响小。
■液体活检：主要是指通过分析血液里的癌细胞或者肿瘤细胞释放的DNA进行分析，判断癌症突变类型。这之所以能成功，是因为晚期癌细胞，或者癌细胞的DNA，会经常跑到血液里面，现代技术有可能把它们捕获，进行分析。
*此内容不可替代专业医疗建议、诊断或治疗。仅用于大众获取疾病和健康方面的知识科普，不能用于自我诊断病情，以上资料仅供参考，具体诊疗请到医院咨询医生。
[2]NakagawaH,FujitaM.CancerSci.2018Mar;109(3):513-522.
[3]Lyle,Stephen,etal.JournalofClinicalOncology,vol.34,2016,pp.510–510.
[4]AllguerM,etal.TranslLungCancerRes.2018Dec;7(6):703-715.
[5]YangCY,etal.AnnuRevMed.2020Jan27;71:117-136.
[6]亿欧智库.2021年中国基因检测行业研究报告：技术篇
[7]国家卫健委.《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2021年版）》