关键词：自身免疫性肝病，系统性风湿病，重叠病，肝功能检查，药物性肝损伤，病毒性肝炎
免疫抑制剂
常规SDMARD
生物/靶向SDMARD
1TNF阻滞剂包括阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。
NSAIDs：非甾体抗炎药；HBV：乙型肝炎病毒；DILI：药物性肝损伤；着装：伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹；LEE：肝酶升高；NAFLD：非酒精性脂肪肝；NRH：结节性再生性增生；SDMARDs：合成的改善疾病的抗风湿药物；SRDs：系统性风湿病；VBDS：消失的胆管综合征；VOD：静脉闭塞性疾病。
表2：三种常见自身免疫性肝病的人口统计学、临床、实验室、病理学、治疗和预后概况
人口统计
实验室
肝活检
共存的SRD
在AILDs中，必须通过自身抗体筛查在早期识别同时发生的SRD，因为这种共存可能会影响其自然病程和疾病预后。重叠疾病的模式主要取决于遗传决定因素，常见的易感基因座广泛分布在这两种疾病中。AILDs和SRDs之间相似的流行病学联系进一步反映在它们共同的发病机制上，最好的例证是自身免疫性上皮炎的概念，即伴随的PBC和SS。此外，AILD和SRD具有共同的血清学特征，存在特定的自身抗体和高丙种球蛋白血症。尽管肝硬化和肝功能衰竭的并发症很少见，但可以在重叠疾病中发现进行性肝损伤。桌子表3显示了在不同SRD中报告的并存AILD的患病率。
表3：报告的不同系统性风湿病合并自身免疫性肝病的患病率
AIH：自身免疫性肝炎；APS：抗磷脂综合征；CR：病例报告；IIM：特发性炎症性肌病；NA：不可用；操作系统：重叠综合征；PBC：原发性胆汁性胆管炎；PSC：原发性硬化性胆管炎；RA：类风湿性关节炎；SLE：系统性红斑狼疮；SS：干燥综合征；SSc：系统性硬化症。
AILDs和SRDs的治疗策略也有重叠，大多数情况下CS作为一线治疗，其次是免疫抑制剂的给药，以及靶向治疗的潜在应用。然而，治疗选择可以个性化，以控制肝脏自身免疫和风湿表现的共存状况。肝病学家和风湿病学家在临床实践中的合作可以导致在管理这种复杂情况方面取得重大进展。在此，我们全面概述了不同SRD中并存的AILD以及管理这些重叠疾病的治疗方法。
狼疮性肝炎(LH)是由免疫复合物沉积引起的反应性肝损伤，与狼疮性肝炎不同，狼疮性肝炎是1950年代用来定义后来称为AIH的术语。这种表现通常与疾病活动同步，影响不到10%的患者。它的特点是无症状的转氨酶血症，存在抗核糖体P抗体（通常称为ARPA）和非特异性组织病理学变化。尽管CS可能有助于改善受损的LFT，但停止使用后仍有突然发作的风险。数字图1显示来自LH患者的肝活检发现，显示非特异性组织病理学变化。
图1:系统性红斑狼疮肝脏受累（狼疮肝炎）患者的肝脏活检组织。显示了具有最小非特异性淋巴细胞浸润的入口区域。苏木精和伊红染色，放大400倍。
AIH是一种罕见的AILD，其特点是界面性肝炎是最特异性的组织学变化，并且在II型中存在包括抗肝肾微粒体-1(LKM-1)/肝胞质溶胶-1(LC-1)在内的自身抗体，这是一种罕见的影响女性儿科患者的亚组，以及I型中的ANA/抗平滑肌抗体(ASMA)。临床表现从无症状到不同严重程度的非特异性症状不等，包括疲劳、不适、恶心、厌食和腹痛。国际自身免疫性肝炎组织（俗称IAHG）制定的标准通常用于诊断AIH。由于AIH和LH之间的疾病并发症和治疗方案不同，因此必须区分两种疾病实体。_AIH可能导致终末期肝病，其免疫抑制治疗需要持续至少2年肝脏生化缓解后才能尝试停药。强烈建议进行肝活检以区分它们。LH通常表现为小叶浸润或偶尔有轻度的门静脉周围浸润，而AIH的特点是门静脉单核浸润侵入附近小叶，诱发界面性肝炎并形成肝细胞花环，随后出现融合性溶解性坏死，最后形成肝硬化。
PBC是最常见的AILD，主要影响女性。它的特点是涉及小胆管的破坏性淋巴细胞性胆管炎，并导致进行性胆管减少、肝胆汁淤积和胆道纤维化。临床表现从无症状到有黄疸和瘙痒的非特异性症状不等。根据美国肝病研究协会（俗称AASLD）的指导，当满足三项中的两项，包括基于碱性磷酸酶（ALP）升高的生化胆汁淤积、存在抗线粒体药物自身抗体(AMA)，以及非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏的组织学证据。PBC的命名已经从肝硬化转变为胆管炎，反映出一线UDCA治疗后预后显着改善而没有发展成肝硬化。
PBC-AIH重叠的诊断基于两种疾病的共存特征。PBC-AIH重叠综合征的两个常用诊断标准是IAIHG和Paris标准。与单纯AIH或PBC患者相比，PBC和AIH重叠患者的LC、门静脉高压症和死亡率显着升高。具有AIH特征的PBC应考虑进行免疫抑制治疗，而PBC-AIH重叠病可受益于UDCA和CS或加用AZA的联合治疗。SLE与PBC-AIH重叠病之间存在罕见的关联。在包含71名重叠患者的大型病例系列中，31名(44%)中发现了EHAID，而只有2名(3%)患有并发SLE。
自行诊断的3例SLE-AIH重叠病患者的临床、实验室、治疗及结局概况见表4.均符合IAIHG的AIH诊断标准，病例2也符合AASLD的PBC诊断标准。尽管进行了CS加AZA治疗，但病例1进展为晚期LC，并接受了LFT稳定且SLE活性低的LDLT。病例2最初诊断为AIH并伴有转氨酶血症，随后出现肝胆汁淤积和干燥症状，最后出现SLE全面表现。在诊断为AIH、PBC、SLE和SS并存的情况下，除CS/AZA和UDCA外，患者接受了抗CD20单克隆抗体的B细胞耗竭治疗，低剂量CS维持，导致LFT正常化和低SLE活动。数字图2证明了病例1和2的肝活检标本中的组织病理学发现。
图2:2例系统性红斑狼疮-自身免疫性肝炎重叠病患者的肝活检组织。A和B：案例1（A）具有界面活性的淋巴浆细胞浸润和（B）具有界面活性的淋巴浆细胞浸润。浆细胞用蓝色箭头表示，花环结构用黑色箭头表示；C和D：案例2（C）淋巴浆细胞浸润与界面活动，和（D）玫瑰花结形成（箭头）。苏木精和伊红染色，放大400倍。
表4:3例系统性红斑狼疮-自身免疫性肝炎重叠病1患者的临床、实验室、治疗和结果数据
临床
12018年7月至2021年6月入学。
2自身免疫性肝炎期间的峰值水平。
3人类肝炎病毒包括甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
AID：自身免疫性疾病；AIH：自身免疫性肝炎；ALP：碱性磷酸酶ALT：丙氨酸氨基转移酶；AMA：抗线粒体自身抗体；ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体；ARPA：抗核糖体-P抗体；ASMA：抗平滑肌抗体；AST：天冬氨酸氨基转移酶；AZA：硫唑嘌呤；比尔：胆红素；CMV：巨细胞病毒；CS：皮质类固醇；Dx：诊断；EBV：爱泼斯坦-巴尔病毒；IAIHG：国际自身免疫性肝炎组织；HA：溶血性贫血；HHV：人类肝炎病毒；LC：肝硬化；LDLT：活体肝移植；LFT：肝功能检查；OP：操作；PBC：原发性胆汁性胆管炎；PH：门静脉高压症；RTX：利妥昔单抗；SLEDAI：SLE疾病活动指数；SS：干燥综合征；TP：血小板减少症；UDCA：熊去氧胆酸；VH：病毒性肝炎。
PSC是一种罕见的胆汁淤积性AILD，其特征是肝内和肝外胆管的持续性、进行性炎症、纤维化和狭窄，导致肝硬化。大约一半的患者没有症状。诊断依据胆汁淤积伴ALP升高和胆管狭窄影像学检查，排除继发性原因。只有在怀疑与其他AILD或小管PSC（胆管造影正常的变体）重叠时才需要进行肝活检。UDCA是争论的主题，有相互矛盾的数据支持其在PSC中的使用，需要LT的终末期肝病可能会在受影响的患者中发展。
尽管SLE与PSC的关联被认为是极其不寻常的，但也有一些已发表的SLE-PSC重叠病病例。此外，在瑞典PSC队列中观察到1.7%的SLE发生率。这种共存是否表明两种疾病可能具有共同的致病途径仍有待阐明。
党卫军
尽管在SS中ASMA的频率高于AMA，但并存AIH的患病率低于PBC。由于SS在一般人群中的患病率远高于SLE，AIH患者中SLE和SS的发生率分别为0.7%至2.8%和0.8%至7.2%，SLE低于SS。
SSc是一种罕见的SRD，其特征是皮肤和内脏器官的血管病变和纤维化，在弥漫性和有限的皮肤亚群中分别存在抗拓扑异构酶I和抗着丝粒抗体(ACA)。它的死亡率高于其他SRD。高达90%的患者的胃肠道受到影响，尸检已发现肝纤维化。由于在SSc中很少观察到肝脏受累，因此在考虑疾病本身之前，LFT异常应首先排除其他可能性。在SSc患者及其家庭成员中同时发生多种自身免疫性疾病，如AILD，表明这些疾病之间存在共同的病理生理机制。
据报道，AIH队列的SSc患病率为0.8%，文献中可以找到患有SSc-AIH重叠病的患者。在对11例的回顾中，所有病例都有ACA阳性和后来出现AIH，其中9例皮肤亚型有限，3例AIH-PBC重叠。尽管在较高剂量的CS使用下存在硬皮病肾危象的风险，但在接受这种治疗的重叠患者中，LFT正常化或改善，而没有发生硬皮病肾危象。
在SSc患者中观察到与大管或小管PSC重叠的情况，表明SSc结缔组织的广泛紊乱可导致PSC胆管上皮中异常胶原沉积。
RA是一种常见的SRD，主要影响关节并导致软骨和骨损伤，具有关节外表现和类风湿因子（通常称为RF）和抗环瓜氨酸肽（通常称为CCP）自身抗体的存在。在患有慢性炎症性关节病的患者中，尽管没有表现出明显的关节外表现，但已发现RA患者的肝脏受累。多达50%的RA患者发现肝酶升高。DILI在RA中并不少见，特别是在NSAID和SDMARD的治疗下，包括来氟米特、甲氨蝶呤、青霉胺和柳氮磺胺吡啶，均具有潜在的肝毒性。患有慢性炎症和使用CS的危险因素的患者有患NAFLD的风险。在甲氨蝶呤广泛用于RA之前，尸检时的肝脏组织病理学发现最常见的是轻度门道炎症，很少出现晚期弥漫性纤维化。据报道，两种罕见的关节外表现，类风湿性血管炎和Felty综合征，分别导致坏死性肝动脉炎伴肝破裂和NRH伴门脉高压。
AIH在RA中很少观察到，据报道肝功能障碍患者的患病率为1.3%。此外，在AIH患者中，RA的患病率为1.6%至5.4%。AIH可在RA进展期间被诊断为急性或慢性肝炎，但很少出现暴发性肝功能衰竭。此外，在AIH-PBC重叠病患者中，RA的发生率为4.2%。
在两个大规模PSC队列中，RA的患病率分别为1.2%和3.4%。据报道，在患有RA-PSC重叠疾病的患者中，HLA-DR4的存在会在PSC诊断后14-48个月异常进展为肝硬化，这表明临床标志物具有肝硬化发展的高风险。
结节病是一种罕见的SRD，其特征是在多个器官中形成非干酪性肉芽肿，主要是肺、淋巴系统、皮肤和眼睛，或这些部位的不同组合。在四分之一的慢性结节病患者中观察到LFT异常；其中，15%怀疑有肝脏受累并伴有胆汁淤积型损伤。虽然肝结节病主要无症状，但可进展为LC，但此类病例很少见。据报道，AILD与结节病并存，AIH的患病率为0.6%，PSC的患病率为0.8%。一些病例报告描述了结节病与PBC的关联。在来自希腊的PBC队列中发现2.7%的结节病患病率，而对来自英国的1510名患者进行的流行病学研究未能显示这两种疾病之间存在关联。