近年来，针对T细胞抑制性受体的免疫检查点抑制剂(ICIs)已在多个癌种的部分患者中获得显著疗效。然而，大多数接受ICI治疗的患者并未得到临床获益。临床上需要有可靠的标记物来筛选对ICI治疗有应答且能延长其生存的潜在获益人群。
研究方法
研究纳入2015年至2018年中纪念斯隆·凯特琳癌症中心1714例接受至少1次免疫治疗的肿瘤患者，排除新辅助/辅助治疗的情况，共16种肿瘤类型。记录患者ICI治疗前30天内的NLR基线数值。95%患者的TMB于ICI治疗开始前采集，5%为ICI治疗过程中采集。后又额外纳入本中心接受ICI治疗的323例患者，以证实初始研究中NLR的预测作用。
研究结果
泛癌种NLR分析
按照肿瘤类型进行分层分析的结果
研究对所有肿瘤类型NLR的通用cutoff值进行探索性分析。与既往文献报道相似，本研究中观察到泛癌种NLR的cutoff值界定在5比较合适，但是仍需进一步的临床研究进行验证。
图2.基于肿瘤类型分层NLR的临床转归。对比每种肿瘤类型中NLR数值前20%与后80%。
独立数据集验证NLR的预测作用
NLR及TMB具有独立的预测价值
另一个临床广泛应用于预测ICI疗效的泛肿瘤生物标记物为TMB，但其预测方向与NLR相反，TMB数值越高或百分位数越靠前，临床获益率越高。
NLR-TMB的联合预测作用
图3.根据不同水平NLR和TMB分类的泛癌种预后。根据NLR低/高和TMB低/高将患者分为四类。
图4.基于NLR和TMB四分位数分类的临床转归。
进一步分析显示，NLR-TMB组合不仅保持其独立预测能力，且发现与高NLR/低TMB组患者相比，低NLR/高TMB组患者从ICI治疗中获益率提高3倍（OR=3.22；95%CI2.26–4.58;P<0.001）。多因素分析显示OS、PFS及肿瘤缓解均呈现类似趋势。
分析不同类型肿瘤，在主要研究终点方面，高NLR/低TMB组预后较差，低NLR/高TMB组预后较好。
既往文献报道高MSI肿瘤经ICI治疗后预后较好、肿瘤缓解率高。在本研究中，仅57例（3%）患者存在高MSI。在排除高MSI及MSI状态未知患者后，研究结果并无改变。
讨论
患者接受ICI治疗时通常进行血液学检测，包括肿瘤粒细胞及淋巴细胞计数。因此NLR的优点包括简便易行、微创性、数值计算方便等。NLR是独立于TMB之外又一个泛癌种预测标记物。
有其他研究者通过记录治疗期间NLR变化，提示NLR升高反应了对治疗的适应性耐药。因此，治疗期间的NLR可能并不适用于本研究，不能将NLR作为动态标记物来检测。基线NLR能够预测ICI疗效，至于NLR随治疗的变化的意义可能需要进一步探索。
点评
ChosenOne599的探针覆盖599个基因的全部外显子区域、部分基因的内含子区域以及20bp的外显子内含子交界区域，Panelsize达到2.3Mb，与基于全外显子测序的WES-TMB拟合度达到0.9729，可更精准地分析TMB指标。产品同时涵盖了PD-L1（IHC平台）、MSI、MMR等免疫治疗标志物，ICI治疗超进展、正向及负向基因，可从多维度、多平台展现患者免疫治疗获益筛查的全景。
未来，联合NLR等新型免疫治疗标志物，ChosenOne599可对患者进行更精准分层，更全面地指导泛癌种免疫治疗的预后，提升疗效预测价值。
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