导读：近日，NMPA如期发布了《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号）》（以下简称：56号文）
鉴于56号文信息量较大，而公众号篇幅有限，因此我们将本次解读内容分批推送，今天为大家带来的是第一篇——原料药解读。
卷一：原料药
为落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），原食品药品监管总局发布了《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号），现就进一步明确原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器（以下简称原辅包）与药品制剂关联审评审批和监管有关事宜公告如下：
（二十二）在中华人民共和国境内研制、生产、进口和使用的原料药、药用辅料、药包材适用于本公告要求。
鼓励原辅包登记人自行登记
（一）原辅包的使用必须符合药用要求，主要是指原辅包的质量、安全及功能应该满足药品制剂的需要。原辅包与药品制剂关联审评审批由原辅包登记人在登记平台上登记，药品制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联；因特殊原因无法在平台登记的原辅包，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料。
【解读】相较146号文中的“药品制剂申请人仅供自用的原料药、药用辅料和药包材，或者专供特定药品上市许可持有人使用的原料药、药用辅料和药包材，可在药品制剂申请中同时提交原料药、药用辅料和药包材资料，不进行登记”，56号文继续鼓励原辅包登记政策，改用“因特殊原因无法在平台登记”这样的描述，以期发挥原辅包登记平台的市场作用和商业价值，为原辅包企业和制剂商搭建合作的桥梁。
对原辅包登记人资格进行大幅限制
（二）原辅包登记人负责维护登记平台的登记信息，并对登记资料的真实性和完整性负责。境内原辅包供应商作为原辅包登记人应当对所持有的产品自行登记。境外原辅包供应商可由常驻中国代表机构或委托中国代理机构进行登记，登记资料应当为中文，境外原辅包供应商和代理机构共同对登记资料的真实性和完整性负责。
【解读】境内方面，原辅包供应商对所持产品自行登记，明确原料药登记前需取得原料药生产范围的《药品生产许可证》。这与146号文中“有关企业或者单位可通过登记平台按本公告要求提交原辅包登记资料，获得原辅包登记号”相比，无疑大幅限制了原辅包所有权人的准入范围，一些单纯的商业公司将无法再成为原辅包登记人。这样可以明确原辅包各方所承担的责任，也利于职权部门更好的对原辅包进行监管。
药品质量主体责任
（四）药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任，根据药品注册管理和上市后生产管理的有关要求，对原辅包供应商质量管理体系进行审计，保证符合药用要求。
【解读】56号文重申了药品质量主体责任人为药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人。相应的，原辅包登记人应对其产品质量负责。境内原辅包登记人（及进口注册代理机构）需对登记资料的真实性和完整性负责。
这与146号文中“药品制剂申请人应当对选用原料药、药用辅料和药包材的质量负责”是基本一致的，不同之处在于补充了“或药品上市许可持有人”，填补了可能存在的法律漏洞。
56号文进一步强化了对供应商质量管理体系的审计，显示了监管部门对质量管理体系的重视，将GMP认证理念化、常态化的趋势。
原辅包状态标识
（六）原辅包登记人按照登记资料技术要求在平台登记，获得登记号。其中，原料药在登记前应取得相应生产范围的《药品生产许可证》，并按照原食品药品监管总局《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）要求进行登记；药用辅料和药包材登记按照本公告附件1、附件2的资料要求进行登记。登记资料技术要求根据产业发展和科学技术进步不断完善，由国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）适时更新公布。
（七）药品制剂注册申请与已登记原辅包进行关联，药品制剂获得批准时，即表明其关联的原辅包通过了技术审评，登记平台标识为“A”；未通过技术审评或尚未与制剂注册进行关联的标识为“I”。
【解读】只提到了“A”（已激活）和“I”（未激活），没有提及“A*”（单独申报且已通过技术审批，但尚未通过与制剂共同审评审批）和“A#”（已批准在上市制剂使用的原辅包发生重大变更，尚未通过与制剂共同审评审批），笔者预测“A*”或将成为历史。
原料药申报资料要求继续执行80号文，药用辅料和药包材按56号文附件1、附件2要求进行登记。由于新的药用辅料申报资料要求比原155号文要简化许多，所以笔者想不妨现在就按照56号文附件改写药用辅料申报资料，在8月15日后直接提交，是不是更省时省力一些？
已有批文的原辅包自动转化政策落地
【解读】明确了历史遗留品种的处理原则。
1.批准证明文件有效期届满日不早于2017年11月27日的原料药。
【解读】即146号文发布（即施行）后，原《药品注册证》到期的原料药自动转为“A”。
2.已受理并完成审评审批的原料药，含省局按照国食药监注〔2013〕38号文审评的原料药技术转让申请；
【解读】即146号文发布（即施行）前已受理，并完成技术审评的原料药，由“A*”变为“A”，包括按照“38号文”技术转让的品种。
“38号文”即原CFDA在2013年2月22日发布的《国家食品药品监督管理局关于做好实施新修订药品生产质量管理规范过程中药品技术转让有关事项的通知》（国食药监注[2013]38号）。其中规定了三种情形下，企业间可以进行便捷的药品技术转让。这一法规是特定时期内的特殊政策，且明确规定各省局受理此类申请的截止日期是2014年底（注射剂等无菌药品）和2016年底（其它类别药品）。笔者当时也亲历了按38号文进行的药品技术转让，但转让前后的对比研究、质量标准升级和厂房设施改造，以及药品审批制度的改革大环境影响下，企业花费成百上千万的投入，最终也就是换来一个非激活状态的原料药登记号，不少企业都中途放弃了。
这次56号文对包括“38号文”途径完成审评审批的原料药直接给予“A”的利好政策，不啻为坚持梦想的制药人打了一针强心剂（几家欢喜几家愁）。
3.已受理并完成审评的药用辅料和药包材；
4.曾获得批准证明文件的药用辅料；
【解读】“曾获得”将极大地扩展原辅包登记平台上已激活状态（“A”）药用辅料的数量，对制剂商是重大利好消息，药用辅料选择的灵活性大大增强。
5.批准证明文件有效期届满日不早于2016年8月10日的药包材
【解读】即134号文发布（即施行）后，已批准的药包材注册证到期的将自动转为“A”。
已有批文的原辅包自动转化过程中需补交研究资料
转入登记平台的原辅包登记人应按照本公告登记资料要求在登记平台补充提交研究资料，完善登记信息，同时提交资料一致性承诺书（承诺登记平台提交的技术资料与注册批准技术资料一致）。
自动转入登记平台的上述原辅包品种，如因生产工艺发生重大变更或生产场地变更等影响产品质量的重大变更，而无法提交资料一致性承诺书的，还需要按照现行药品注册管理有关规定提交变更/补充申请，经批准后实施。
最大变革：允许原料药单独技术审评
（九）仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药，原料药登记人登记后，可进行单独审评审批，通过审评审批的登记状态标识为“A”，未通过审评审批的标识为“I”。审评审批时限和要求按照现行《药品注册管理办法》等有关规定执行。
【解读】为缓解国内原料药供需矛盾，NMPA这次真的是“拼了”！这无疑将大幅降低原料药产业的准入门槛，造成国内原料药市场重新洗牌，新一轮的原料药企业并购和重组即将来临。
目前NMPA尚未明确原料药如何申请单独审评审批。笔者猜测会不会是这样：申请人之窗《原料药申报登记表》中增加申请单独审评审批的选项，登记人填报时勾选并完成缴费后，CDE启动技术审评？抑或原料药登记公示后，由登记人提出申请并完成缴费后，CDE再启动审评审批？
——期待后续更多的实施细则。
可免于登记的原辅包品种
（十）已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料可不进行登记（名单详见附件3），由药品制剂注册申请人在制剂申报资料中列明产品清单和基本信息。但药审中心在药品制剂注册申请的审评过程中认为有必要的，可要求药品制剂注册申请人补充提供相应技术资料。该类药用辅料品种名单由药审中心适时更新公布。
【解读】部分药用辅料企业从自身利益出发，还是会主动申请登记的。另外“审评过程中认为有必要的”值得寻味，——如果你是制剂申请人，在同等条件下的1个未登记和1个已登记药用辅料中做单选题，相信大家的答案应该是一致的吧。
行政许可及收费情况
【解读】明确取消药用辅料和药包材行政许可，原料药登记免费，技术审评仍需收费，具体收费标准56号文中没有明确。可供参考的只有2015年5月27日发布的《国家食品药品监督管理总局关于发布药品、医疗器械产品注册收费标准的公告（2015年第53号）》，其中国产仿制药注册费为18.36万元、进口仿制药注册费为36.76万元，需技术审评的国产补充申请注册费9.96万元。整体收费水平还是偏高的，笔者相信未来NMPA还会进一步明确原料药技术审评的收费标准。
制剂关联审评中的原辅包发补路径
（十二）药品制剂注册申请关联审评时，原辅包登记平台研究资料不能满足审评需要的，药审中心可以要求药品制剂注册申请人或原辅包登记人进行补充。补充资料的报送途径由药审中心在发补通知中明确。
笔者今年年初了解到的一个案例是：原料药不进行登记、由药品制剂申请人一并提交技术审评的，发补函是发给制剂商的。
我们也期待未来NMPA更进一步完善这方面的规定，在兼顾原辅包企业商业秘密的同时让制剂申请人（持有人）充分知情，行使作为药品主体责任人的权利与义务。
明确规定原料药“A”等同于批件
（十三）原料药标识为“A”的，表明原料药已通过审评审批。原料药登记人可以在登记平台自行打印批准证明文件、质量标准和标签等，用于办理GMP检查、进口通关等。
（十四）原料药生产企业申请GMP检查程序及要求按照现行法律法规有关规定执行，通过药品GMP检查后应在登记平台更新登记信息。
【解读】完善了原辅包登记制度实施后，新报原料药办理GMP认证和进口通关过程中的政策缺失环节，将原辅包登记平台公示的原料药“A”状态视为已取得批准文号。从审评审批周期和风险可控性方面分析，显然原料药登记人申请单独审评审批比等待与其关联的制剂通过技术审评要灵活、便利的多。
笔者推测未来原辅包登记平台的作用还将进一步扩大，可能会逐渐增加GMP检查信息，为我国深化药品审评审批制度改革，将药品GMP认证与药品生产许可合并埋下伏笔。
此外，在第（十三）条中还提及到登记人可在登记平台自行打印质量标准，——这里是否意味着后续原料药注册检验将回归常规，而不是现在的基于风险而进行？后续我们拭目以待吧。
原辅包年报制度与变更
（十五）标识为“A”的原料药发生技术变更的，按照现行药品注册管理有关规定提交变更申请，经批准后实施。原料药的其他变更、药用辅料和药包材的变更应及时在登记平台更新信息，并在每年第一季度提交的上一年年度报告中汇总。
药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）接到上述通知后应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，属于影响药品制剂质量的，应报补充申请。
【解读】NMPA借鉴美欧较为成熟的DMF/CEP制度，再次提及原辅包登记人需提交年报，原辅包年报的具体细节还待后续公告的发布。
强调重视变更，明确指出已上市药品制剂变更原辅包及原辅包供应商的对应指导原则。值得注意的是，药审中心于2008年6月6日颁布的《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》依然有效，大家不要只顾着2017年140号文而忽视这一经典的变更研究指南。
笔者听说CDE正在修订完善药包材、药用辅料变更的技术指导原则，伴随着eCTD的推进，相信我国未来的变更注册会变得更加科学和便捷。
进口原辅包更换代理机构的路径
【解读】明确代理机构的变更路径，合情、合理。
原辅包的监管
（十九）各省（区、市）药品监督管理局对登记状态标识为“A”的原料药，按照药品进行上市后管理，并开展药品GMP检查。
（二十）各省（区、市）药品监督管理局应加强对本行政区域内药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）的监督检查，督促药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）履行原料药、药用辅料和药包材的供应商审计责任。
药用辅料和药包材生产企业具有《药品生产许可证》的，继续按原管理要求管理，许可证到期后按本公告要求登记场地信息。
【解读】明确了对于原辅包登记品种的监管责任和法规依据，笔者对此了解不深，暂不作解读。
卷二：药包材
56号文的最大变化可以总结为如下几点：
一是依据药包材的风险级别开展登记工作，药包材管理更具有人情味。
三是国际化味道愈发浓郁，登记要求正逐步与国际并轨。
登记资料正文及撰写要求
1.登记人基本信息
1.1名称、注册地址、生产厂、生产地址
提供登记人的名称、注册地址。
提供生产厂的名称、生产地址（如有多个生产场地，都应提交）。
生产地址应精确至生产车间。
【解读】155号文要求“企业基本信息”，56号文引入“登记人”的概念，不再强制药包材登记所有权人必须是药包材生产企业，那么具有药包材登记资料的除了药包材企业，还具有谁呢？代理商？集团公司？这个疑问，笔者和企业都期待官方的权威解读。
另外，56号文提出“如有多个生产场地，都应提交。”这句话存疑，这句话是指同一登记产品在A厂生产半成品，在B厂完成成品生产。A和B厂信息均包含在资料1中呢？还是指同一企业在不同生产场地生产的相同产品情况呢？如果是后者，笔者曾在2018年6月28日药审中心举办的药用辅料药包材培训上得到的回复是“同一企业在不同生产场地生产的相同产品，应当按不同登记号登记”。那么现在官方允许同一企业在不同生产场地生产的相同产品，按同一登记号登记了吗？笔者也是有些迷惑了。
2.药包材基本信息
采用相同的生产工艺和材料、具有相同功能的产品可以作为同一药包材登记，药包材企业可在同一登记号下按不同的型号和规格进行登记。
2.2包装系统/组件
药包材可以是包装系统，也可以是包装组件，组件需说明适用的包装系统。
【解读】登记要求更加细化，好评！
另外，笔者在此总结了USP<659>和FDA在1995年6月30日向行业发布的《人用药品和生物制品包装用容器密封系统指导原则》中组成材料、组件和包装系统联系和区别如下表。
2.3配方
2.3.3相对分子量、分子式、化学结构：未应用于相同给药途径的系统或组件中的新物质需提供化学结构的确认依据（如核磁共振谱图、元素分析、质谱、红外谱图等）及其解析结果。
【解读】原155号文中为“供应商”，很多药包材都会转好几手，提供供应商没有意义，生产商信息显然更有效。删除了原155号文中“聚合物还应提供相对平均分子量及其分布或其他适宜的表征参数，如熔融指数、门尼粘度等”，对于传统材料而言，熔融指数、门尼粘度等参数通常会体现在其理化性质中——好评！
目前的要求更倾向于新化合物的结构解析了！
2.4基本特性
2.4.2保护性和功能性
如果登记的是包装组件，保护性和功能性可能需要由包装系统的组合单位进行相应研究。
需根据药包材的用途，提供相应的保护性和功能性研究资料，以及方法学验证资料（如适用）。如：避光防护、防止溶剂流失/渗漏、保护灭菌产品或有微生物限度要求的产品免受细菌污染、防止产品接触水汽、防止产品接触反应性气体等。说明药包材质量标准中是否有相应的质控项目。例如：透光率，氧气、水分、氮气、二氧化碳透过率等密闭性能的验证数据等。
【解读】笔者接触过很多具有特定功能的包装，比如噻托溴铵气雾剂配备的气雾泵需要对液滴粒度分布（雾化状态），喷射量等功能进行验证；再比如儿童安全盖需要对防儿童开启功能进行验证。
2.5境内外批准及使用信息
【解读】新增内容“并简述在制剂中的使用情况”，好评！
这句话，充分体现了审评机构对境外药包材监管的思考。为什么这么说呢？举个简单的例子，比如某企业的药包材在FDA进行了备案，当前备案状态显示标识为“A”，只是代表该DMF一直出于良好维护的状态，并不能代表该DMF已通过技术审批。那什么情况下才能判定该DMF通过技术审评了呢？答案是该药包材正在美国当地已上市的制剂中使用，才能判定该DMF已通过FDA的技术审评。
3.生产信息
3.1生产工艺和过程控制
（2）工艺描述：
灭菌的药包材可增加包材使用前清洗状态及烘干、灭菌要求等。
【解读】“灭菌的药包材可增加包材使用前清洗状态及烘干、灭菌要求等”在工艺描述中单独提出，由此可以看出，官方将会在审核无菌药包材登记资料方面更加严格。对生产灭菌药包材的企业提出了更高的要求。
3.2物料控制
按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料和添加剂，如油墨和粘合剂等并说明所使用的步骤。
【解读】高分难题！
此项要求对拥有多家原辅料供应商的药包材企业而言，全部列出基本信息容易做到。但是如果后续原辅料发生变更，企业将如何维护该文件呢？怎样高效的将变更信息一一传达给多家制剂企业呢？这将是困扰企业的难题。
3.3关键步骤和半成品/中间体的控制
3.4工艺验证和评价
对产品质量有重大影响的工艺，应提供验证方案、验证报告、批生产记录等资料，或提供足够信息以证明生产工艺能稳定生产出符合质量要求的包材。
【解读】好消息！好消息！
56号文进一步强调对于3.3关键步骤和半成品/中间体控制和3.4工艺验证和评价的提交资料要求，突出风险管理的理念。
另外，新增内容！“或提供足够信息以证明生产工艺能稳定生产出符合质量要求的包材”，官方洞悉企业情况，允许企业提供足够数据来证明工艺稳定（比如年度质量回顾数据，比如在上市制剂中多年安全的数据等）。
4.质量控制
4.1质量标准
关于企业标准的要求：
提供标准编制和起草说明，提供项目、方法、指标设立的依据等内容。同一个包装系统/组件用于不同的制剂或不同的制剂企业，检测项目和指标可能不同。安全性指标应不得低于国家标准同类产品的要求；
【解读】简言之，已有国家标准YBB的登记产品，可以将其作为注册标准；如若和YBB标准有差异，需要提供修订依据，说明要修订指标，也可作为注册标准。
笔者曾多次向国外药包材企业解释为何要拟定进口注册标准，为了更生动形象，笔者打了个比喻“参加过美国考试的学生，来中国上学还是必须通过中国考试才有入学资格。”
那么如进口聚乙烯瓶注册标准中理化性能是否可以参考USP<661.1>，USP<661.2>，USP<643>；功能性测试是否可以参考USP<671>；生物学试验（细胞毒性）是否可以参考USP<87>呢？在药包材管理越来越国际化的大趋势下，笔者推测至少官方现在对于境外的标准是试图接受的，但是前提还是至少满足YBB标准。
4.2分析方法的验证
【解读】比155号文中对分析方法验证资料的要求是否提供更明确。很多辅料和包材厂家对于方法验证的意识并没有原料或是制剂那么高；因此，很多情况下很难提供，他们还会反问：药典的方法为什么要验证；56号文对方法验证的要求，确实对于境外企业而言更加易于接受。
5.批检验报告
【解读】合情合理，人情味浓！
6.自身稳定性研究
提供药包材自身的稳定性研究资料，描述针对所选用包材进行的支持性研究。
药包材自身稳定性研究一般适用于药用塑料和橡胶等高分子材料。
7.相容性和安全性研究
7.1相容性研究
用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药包材，登记人应根据配方提供提取试验信息，包括定量或定性地获取材料中挥发性或不挥发性提取物的提取特性（提取物库）以及相应的谱图。如有可能，可同时提供潜在的浸出物提示信息，供制剂生产企业进行制剂与药包材的相容性试验使用。
【解读】包材企业的相容性应该研究什么？56号文给出明确答案，药包材登记，相容性研究主要是根据药包材的配方，设计提取试验进行研究，如果在条件允许的情况下，可以进一步开展模拟试验，获得潜在浸出物的信息。
当前包材相容性可以有哪些指导原则？官方也很给力，这几年相继出台了《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》。另外，美国药典（USP42）也增加了USP<1663><1664>附录要求与官方的要求是一致的，所以说药包材管理要求也是越来越国际范。
7.2安全性研究
下列产品需要进行安全性研究：
7.2.2用于吸入制剂、注射剂和眼用制剂的药包材：无明确证据应用于此类包装的材料和添加剂，需提供相应的安全性资料。为证明相容性，对有可能发生药品与包装材料发生相互作用的情况，应提交可提取物的毒理学研究，必要时提供可提取物的生物学安全性评价资料；应提交已知可提取物的结构（包括结构已知且毒理学数据明确的可提取物，以及结构已知但毒理学数据不明确的可提取物）。