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2024.05.16广东
翻译上海市公共卫生临床中心麻醉科俞立奇
概述
目的
方法
通过检索PubMed、GoogleScholar、Scopus和WebofScience等电子数据库，收集数据至2023年11月。GRADE系统已用于确定每个白蛋白适应症的证据质量和推荐强度。
结果
结论
白蛋白是肝硬化并发症最有效的治疗方法。液体复苏或治疗严重和难治性水肿，特别是在低白蛋白血症且对其他治疗无反应的患者中，是白蛋白的另一种合理用途。在医院实施循证指南可能是减少白蛋白不当使用的有效措施。
关键词
白蛋白；补液；胶体；水肿；肝硬化；液体治疗
引言
白蛋白是健康人血浆中最丰富的蛋白质，主要由肝细胞产生，每天10-15克，并分泌到血液中。白蛋白不储存在间质中，但血管内和间质空间之间存在强烈的动态交换，以调节恒定的血容量、间质容量和淋巴流量。其正常血清水平为3.5–5g/dL。白蛋白的分解代谢发生在几个器官，但主要发生在肾脏、肝脏和肌肉。白蛋白是身体各部分液体分布的主要调节剂，占血管内胶体渗透压的70-80%。白蛋白的其他生理功能包括帮助外源和内源性物质的分布、运输和代谢，抗氧化、抗炎和抗凝作用，以及维持微血管完整性。
由于白蛋白的成本高、生产过程困难、传染病传播的相对风险、适应症的争议、潜在的不良反应以及具有相同疗效和较低价格的替代疗法的可用性，为医院的白蛋白使用提供一个实用的临床指南以最大限度地减少其不合理用途至关重要。在这篇综合综述中，我们试图对白蛋白消耗的确切和潜在适应症及其剂量和适当的使用期限进行最新总结（表1）。
表1：白蛋白的批准和未批准适应症。AKI，急性肾损伤、ARDS，急性呼吸窘迫综合征、ECMO，体外膜肺氧合、HRS，肝肾综合征、IV，静脉注射、OHSS，卵巢过度刺激综合征、SBP，自发性细菌性腹膜炎、TBSA，全身表面积、TEN，中毒性表皮坏死。*推荐等级：（1）强推荐（2）弱推荐。**证据等级：（A）高质量证据，（B）中等质量证据，和（C）低质量证据。
图1：研究选择流程图
白蛋白用于补液和复苏
低血容量被解释为大量失血、血浆和/或等渗水后循环血容量的减少，可能导致组织灌注受限。它通常是由创伤、手术或严重脱水引起的。在大多数情况下，平衡的晶体，如乳酸林格液是低血容量患者液体复苏的第一线用药。然而，在某些情况下，白蛋白被用作第一线或在对晶体的最大剂量反应不足之后。在这里，对每种情况的细节进行了讨论。
严重低血容量或低血容量性休克
严重的低血容量发生在血液或细胞外液损失导致外周灌注减少后。它也可以由大量血管舒张或相对低血容量演变而来，如脓毒症的分布性休克。低血容量性休克也被定义为极度低血容量和组织灌注不足导致器官功能障碍。在非出血性休克患者中，由于白蛋白在随机临床试验和荟萃分析中没有优势，通常首选晶体溶液而不是胶体。因此，白蛋白很少作为一线复苏液用于治疗低血容量血症。然而，一些临床医生建议，对于那些对晶体液反应有限或没有反应的患者（2B级），等渗白蛋白（4-5%）可作为辅助二线治疗。当用30ml/kg的晶体液无法达到使平均动脉压为60至70mmHg、尿量≥0.5mL/kg/h、中心静脉压为8至12mmHg或中心静脉血氧饱和度≥70%时，定义为液体无反应。也可以使用液体反应性的动态预测指标，例如腔静脉直径随呼吸的变化，但它们不太容易获得。例如，在产志贺毒素的大肠杆菌感染中，建议对尿量减少或外周水肿且血清白蛋白<3g/dL（2C级）的患者进行明确的白蛋白输注（例如0.5g/kg，然后数小时后重复给药）。
白蛋白也可与晶体作为初始组合，用于那些被认为严重的低白蛋白血症（血清白蛋白≤1.5g/dL）会导致休克（2C级）的患者。休克中使用白蛋白液复苏可降低脉搏率和总输注量需求。
脓毒症与感染性休克
脓毒症是一种由于人类对各种感染的反应失调而威胁重要器官的疾病。感染性休克现在被描述为脓毒症的一个亚型，特别是循环、细胞和代谢异常，死亡率显著增加。与抗生素治疗一样，液体治疗也是脓毒症管理的基石。最近的荟萃分析比较了白蛋白与晶体溶液在脓毒症和感染性休克中的复苏作用，发现白蛋白在透析需求、新发器官衰竭风险、血管升压药和无呼吸机天数以及死亡率方面没有显著差异。因此，2021年拯救脓毒症运动强烈建议在定义脓毒症或感染性休克的情况下，使用平衡晶体液而不是胶体作为液体复苏的第一线用药。建议在复苏的前3小时内给予至少30mL/kg的静脉注射晶体液，如乳酸林格液或生理盐水。如果此后血流动力学持续不稳定，建议添加白蛋白（2B级）。应每30分钟输注250–500mL等渗白蛋白（12.5至25g）并重复一次，直到出现液体反应性。
白蛋白还可用于改善在脓毒症中使用的具有高蛋白结合水平的抗生素的药代动力学和药效学，包括头孢曲松、厄他培南、达托霉素和替考拉宁。然而，考虑到这一主题的证据水平较低，有必要进行进一步的研究以更好地判断。然而，在纠正低白蛋白血症的同时，建议对注意的抗生素进行剂量调整。
严重烧伤和热损伤
建议在烧伤后的前24小时输注等渗白蛋白。应在24小时内给予的白蛋白5%（mL）的体积由该公式计算：0.1×kg×TBSA%。相反，建议在烧伤晚期（烧伤前24小时后）使用高渗透性白蛋白（20-25%）。在深度烧伤（深部部分厚度和全厚度）中，在以下情况下，白蛋白也可用于降低液体蠕变的发生率和影响：（1）在24小时晶体液体复苏后，坚持原始的帕克兰配方，常规胶体推注，（2）烧伤12小时后，当液体需要超过正常值的120%时，开始白蛋白复苏；（3）对预计24小时液体复苏需求超过6mL/kg/TBSA%的患者使用等容白蛋白输注。
中毒性表皮坏死松解症
中毒性表皮坏死松解症（TEN）是一种严重的粘膜疾病，以发烧、粘膜炎、前驱症状和广泛的表皮脱落为特征。白蛋白在TEN中并不优于晶体，但被用作与热损伤的相同适应症。然而，补液要求比类似TBSA%烧伤所需的容量低约30%。
透析过程中低血压
5%至30%的病例在血液透析期间或透析后立即出现血压下降，并与并发症发病率和死亡率增加有关。透析时低血压的治疗包括停止超滤、将患者置于Trendelenburg体位和输氧。如果低血压对这些措施没有反应，则应给予250至500mL的静脉等渗液输注。优选的液体是等渗盐水，因为根据现有的随机临床试验，它可广泛获得，价格低廉，与白蛋白一样有效。与严重的低血容量或低血容量性休克类似，白蛋白可作为二线治疗，用于对晶体液反应有限或无反应，或者如果低白蛋白血症被认为是一个促成因素时（2C级）。
卵巢过度刺激综合征
卵巢过度刺激综合征（OHSS）是辅助生殖技术的一种危及生命的不良反应，因为卵泡刺激后卵巢增大，血管通透性升高，血管内容量转移到第三间隙。其特征是广泛的并发症，包括腹部不适和腹胀、腹水和卵巢肿大。由于没有观察到有益的证据和可能对妊娠率产生的负面影响，因此没有建议常规使用人白蛋白预防OHSS。与其他扩容药物相比，人白蛋白在治疗OHSS方面也没有任何益处，因此不鼓励常规使用。然而，一些临床医生已将白蛋白用于治疗对晶体液没有反应的发生严重OHSS的危重症和容量衰竭患者（2C级）。这种情况类似于严重的低血容量或低血容量性休克，建议剂量为50-100g高渗白蛋白，4小时内输注，每4-12小时重复一次。《南澳大利亚围产期实践指南》建议，如果在用晶体充分补液后，尿量保持<30mL/h达4小时，则应尝试使用等渗白蛋白。如果患者仍处于少尿状态，则应开始使用高浓度白蛋白（30分钟内100mL）。
外科手术
液体治疗在接受手术的患者中具有巨大的价值，尤其是在大手术中。尽管对大手术的定义没有达成共识，但它可以被描述为任何进行更广泛切除的创伤性手术，如进入体腔、切除或移植器官或改变正常解剖结构。换言之，如果间质屏障（半月板、胸膜腔和腹膜）被打开，该手术被称为重大手术。在本节中，讨论了在手术的术前、术中和术后阶段使用白蛋白作为液体复苏的适应症。
术前
现有的科学证据表明，接受手术的患者术前血清白蛋白水平低与手术后的不良结果有关。然而，目前还没有足够的证据表明白蛋白溶液在患者手术前的补液中优于晶体。因此，不建议血流动力学稳定的低白蛋白血症患者在手术前使用白蛋白。然而，在接受腹部手术的危重患者中，当围手术期血清白蛋白水平<3g/dL时，建议补充白蛋白以保持血清白蛋白高于3g/dL（2C级）。危重状态被定义为重要器官功能障碍，如果不提供监护，存在由于疾病或伤害导致的立即死亡的高风险。
在心脏手术中，在血清白蛋白<4g/dL的患者中使用白蛋白表现出更好的血管内容量扩张，并降低了过度液体治疗的需求和发生急性肾损伤（AKI）的风险（2C级）。然而，缺乏高质量的数据来支持其疗效、安全性和作为目标的特定白蛋白水平。
术中
在小手术中，通常在手术过程中，在30分钟至2小时内给予1至2升的平衡晶体液。因此，白蛋白通常不适用于这些患者。对于大型手术，液体通常作为限制性零平衡方法或目标导向治疗进行输注。在限制性方法中，只有手术过程中丢失的液体被补充。目标导向治疗需要有创血流动力学监测，以确定对液体治疗的需求和反应。在这两种方法中，晶体液都是首选的一线液体。白蛋白可用于对最大剂量的晶体液输注无反应的患者（2C级）。例如，在目标导向治疗方案中，建议在给予2L晶体后，可以尝试两次250mL白蛋白5%的推注。
术后
在心脏手术后，在对晶体液反应不足或无反应时，白蛋白被用作最后的治疗选择。指南建议，如果输注超过3L的晶体不能达到足够的血流动力学反应，白蛋白管理是可以接受的，特别是对于高风险患者，过度的正性液体平衡可能有害（2C级）。然而，最近一项针对在重症监护室（ICU）接受心脏手术后4%白蛋白治疗的患者的回顾性队列研究表明，这些患者的疾病严重程度更高，并发症更多。
血浆置换
血浆分离或血浆置换是一种将血液（血浆）的液体部分与血细胞分离的过程。必须用另一种液体补充通过单采去除的液体体积，以避免容量显著减少。同种异体白蛋白、生理盐水或晶-胶体（白蛋白+生理盐水）组合是大多数情况下的置换液。血浆（如新鲜冷冻血浆）可用作血浆成分（凝血因子或免疫球蛋白）必需的情况下的替代品，如用于血栓性血小板减少性紫癜时。
与单独的生理盐水（1B级）相比，等渗白蛋白或白蛋白与生理盐水的组合是优选的。等渗白蛋白的优点是显著降低病原体传播和过敏反应的风险。当胶体和晶体溶液结合时，胶体的量不应小于总注入体积的50%。合适的置换液将由等渗白蛋白与全血的1:1比例和盐水与全血的2:1比例组成。例如，如果进行2000mL的置换并使用1000mL的5%白蛋白，则应使用2000mL的盐水溶液置换剩余的1000mL。单独的生理盐水不提供胶体渗透压力，并倾向于导致显著的水肿或低血压，尤其是在大容量的血浆置换（超过20mL/kg/周）中。然而，如果白蛋白不可用或用于白蛋白或血浆过敏等并发症，则可以使用它。
由于凝血因子耗竭和免疫球蛋白净损失导致的单采后稀释性凝血病，5%白蛋白和血浆（4:1）的组合现在在许多医疗中已作为血浆置换中的常规。
颅脑损伤
脑损伤发生于卒中、创伤、中枢神经系统感染和脑病。在急性脑损伤患者中，不建议将人白蛋白作为液体治疗的首选或单独用于降低颅内压。此外，它在蛛网膜下腔出血和缺血性中风中的应用仍有争议，但可能改善神经系统预后。白蛋白输注治疗创伤性脑损伤也会增加死亡率，在这一组中是禁忌的。总之，白蛋白用于存在非常严重的低白蛋白血症（血清白蛋白≤1.5g/dL）的非创伤性受试者或患有轻度至重度低白蛋白血症的血流动力学不稳定患者（血清白蛋白≥3.5g/dL）（2C级）。
ECMO
体外膜肺氧合（ECMO）是一种体外技术，为无法提供足够量气体交换或灌注的患者提供长期的心肺支持。不建议白蛋白用于ECMO回路以防止纤维蛋白原沉积或血小板粘附。然而，当与晶体液相结合用于ECMO患者的液体复苏时，它显著提高了住院生存率（2C级）。
白蛋白治疗低胶体渗透压和水肿
肺、肝和肾脏疾病中的低白蛋白血症可能导致外周或肺水肿。主要的管理措施包括基础疾病的治疗和襻利尿剂的对症治疗。然而，在低白蛋白血症中，血管腔内的低渗透压和襻利尿剂药代动力学受损会导致耐药性和难治性水肿。因此，在下文所述的低白蛋白血症（血清白蛋白≤2.5g/dL）的严重病例中，建议将白蛋白与襻利尿剂联合给药，以治疗肺、肝或肾疾病引起的水肿，而不是心力衰竭。（2C级）
急性呼吸窘迫综合征
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种危重的、炎症性和弥漫性的肺部疾病，与多种病因有关。根据Berlin标准，ARDS被定义为不能完全由心力衰竭或液体超负荷解释的肺功能衰竭，如果没有危险因素，并且氧分压（PaO2）/吸入氧分数（FIO2）≤300mmHg，则需要进行客观测量（如超声心动图）以排除静水压型水肿。在临床前研究中，ARDS模型中输注白蛋白可降低肺泡毛细血管通透性、肺和肾损伤以及炎症细胞浸润。一些随机临床试验揭示了白蛋白对ARDS患者氧合、液体平衡和血流动力学的有效影响，但对死亡率没有影响。目前的指南表明，限制液体摄入、使用利尿剂和高渗白蛋白可能对避免液体正平衡和肺水肿有一些好处，但并非普遍推荐。推荐剂量为25g高渗白蛋白与速尿联合使用，每8小时重复一次，最多3天（2C级）。
严重和难治性水肿
利尿剂治疗是大多数患者水肿的主要治疗方法，但在某些伴有严重和难治性水肿的肾脏和肝脏疾病病例中，单独使用利尿剂可能是不够的。肾病综合征的顽固性腹水和外周水肿是两个明显的例子。难治性腹水是指尽管进行了利尿剂治疗和限钠摄入，但在治疗性穿刺后腹水不会消退或穿刺后不久再次复发的情况。此外，肾病综合征是一种肾病，伴有蛋白尿（尿蛋白排泄量>3g/d）、低白蛋白血症（血清白蛋白<2.5g/dL）和水肿。
这些低蛋白血症患者对传统的利尿剂治疗具有相对的抵抗力。有人建议，在明显的低白蛋白血症（血清白蛋白最小值<2.5g/dL）中，在利尿剂中添加白蛋白可能会增强利尿作用，更好地控制水肿（2C级）。在这种方法中，建议输注速尿白蛋白复合物（40至80mg–6.25至12.5g）。这种干预措施改善了襻利尿剂的药代动力学变化，并有利于从第三间隙到血管腔的液体流动。
相反，在轻度低白蛋白血症或白蛋白水平正常的情况下给予白蛋白与单独使用速尿相比，对钠排泄和利尿没有明显影响。然而，一些研究表明，如果证明存在利尿剂耐药，包括尽管速尿的最大剂量为240毫克/剂或600毫克/天，但水肿改善不足或其他液体超负荷的证据，患者可以在静脉注射利尿剂之前添加口服噻嗪类利尿剂或给予高渗白蛋白进行治疗。
白蛋白用于肝脏疾病
低白蛋白血症通常发生在晚期肝病患者中，这是由于肝细胞白蛋白合成功能障碍，也由于钠和水的滞留而稀释了血管腔内的白蛋白浓度。输注白蛋白对这些患者的益处类似地通过液体复苏、纠正襻利尿剂的药代动力学和胶体渗透压效应以减少水肿来介导。但考虑到它的重要性，这个主题已经在单独的一节中进行了回顾。在肝病中，1型肝肾综合征（HRS）、用于HRS的持续自发性细菌性腹膜炎（SBP）和腹水穿刺术是输注白蛋白的公认和可接受的适应症。也有一些关于白蛋白在改善严重低钠血症、晚期肝硬化、肝性脑病、伴有严重肌肉痉挛或心肌病的肝硬化患者以及急慢性肝功能衰竭中的作用的研究。然而，数据仍然有限且稀缺，需要更有力的证据。
肝肾综合征
自发性细菌性腹膜炎
腹腔穿刺放腹水
如“严重和难治性水肿”所述，在对利尿剂具有耐药性的腹水的初级治疗中，在存在低白蛋白血症（血清白蛋白≤2.5g/dL）（2C级）的情况下考虑白蛋白。这种干预改善了速尿改变的药代动力学，并有利于液体从腹膜腔转移到血管腔。白蛋白也适用于穿刺后顽固性腹水的辅助治疗。穿刺旨在治疗对利尿剂（呋塞米和螺内酯的联合用药）等主要治疗无效的顽固性腹水。然而，在患有张力性腹水和肝硬化的患者中，大容量腹水穿刺后会发生循环功能障碍，这被定义为穿刺诱导的循环功能障碍。它会导致腹水快速再积聚、HRS、稀释性低钠血症和生存率下降。
白蛋白输注可降低穿刺后循环功能障碍的发生率。大多数指南建议，只有大容量穿刺（超过5L）才需要白蛋白替代（每升腹水6–8g），以防止手术后有效的低血容量（1B级）。然而，欧洲肝脏研究协会的实践指南最近建议，对于患有AKI和张力性腹水的患者，即使在治疗性穿刺量低于5L（2C级）后，也应给予白蛋白。其原理是，替代性血浆扩容药物而不是白蛋白在预防穿刺放腹水引起的循环功能障碍方面没有得到很好的研究。
严重低钠血症
肝硬化中的高血容量低钠血症常见于晚期肝硬化和门静脉高压后出现张力性腹水的患者。一些研究揭示了白蛋白输注对该人群纠正低钠血症的有益效果。因此，建议输注白蛋白，同时限制补液和停止利尿，以治疗严重的低钠血症（血清钠<120mEq/L）（2C级）。
晚期肝硬化
一些研究表明，以4g/dL的血清白蛋白水平为目标，晚期肝硬化患者需要高剂量的白蛋白。然而，在最近的一项研究中，777名肝硬化患者输注白蛋白（中位数为20g/d或白蛋白增加至≥3g/dL）并不能显著降低感染、肾功能障碍或死亡率。另一方面，在住院和门诊环境中长期输注白蛋白被发现结果喜忧参半。最近，已经提供了一些证据表明，长期给这些患者输注白蛋白可以提高生存率，减少并发症，减轻腹水的治疗，并减少住院次数。大多数指南仍然没有包括白蛋白在肝硬化中的应用，因为需要有关最佳剂量和给药间隔的完整信息，并明确哪些人将主要从长期白蛋白输注中受益。有希望的是，正在进行的PRECISOSA试验（NCT03451292）将提供关于这个问题的更明确的数据。同时，肝硬化和血清白蛋白<3g/dL（2C级）的患者可考虑每周使用白蛋白。。
肝性脑病
讨论
人白蛋白具有多种功能，包括维持血管内和血管外身体腔室内的胶体渗透压、内源性激素和离子以及外源性药物的载体、氧自由基的清除剂和凝血介质。然而，它的高成本和有限的可用性，加上其有争议的适应症，使其在大多数医院的使用成为一个具有挑战性的问题。因此，避免在不适当的适应症中使用白蛋白，以确保白蛋白用于循证适应症是至关重要的。尽管在这一领域有不同的指南，但在未经批准的适应症中使用白蛋白仍然是医院的问题之一。
白蛋白给药治疗肝病是一种广泛研究的治疗干预措施。HRS1型、SBP和大容量腹水穿刺术（超过5L）具有中等至高质量的证据，强烈建议使用白蛋白。但小于5L的穿刺、肝硬化的严重低钠血症（血清Na<120mEq/L）和晚期肝硬化的长期白蛋白输注的证据质量较低至中等，建议较弱。SBP以外的肝硬化腹膜外感染不是输注白蛋白的合适指征，因为在这些患者中没有观察到对发病率和生存率的显著影响。
在医院实施这一循证指南可以成为减少白蛋白不适当使用的有效措施，并在白蛋白短缺的情况下优先考虑对符合指征的患者使用白蛋白。临床药剂师对此类指南的制定和在医院实施的高度预见性可能有助于合理化白蛋白的使用模式。
图2：白蛋白适应症示意图。缩写；ARDS，急性呼吸窘迫综合征；ECMO，体外膜肺氧合；HRS，肝肾综合征；OHSS，卵巢过度刺激综合征；SBP，自发性细菌性腹膜炎；TEN，中毒性表皮坏死