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2024.04.10上海
慢性疼痛简介
动物模型的评价方法
动物模型的分类与制备
复杂性区域疼痛综合征Ⅰ型模型复杂性区域性疼痛综合征(CRPS)是一种继发于扭伤、骨折等局部组织损伤的慢性疼痛综合征，涉及血管、神经、肌肉和关节等的致残性疾病，分为没有明确神经损伤的CRPS-Ⅰ型和存在确切神经损伤的CRPS-Ⅱ型。有研究根据其局部微循环障碍的发病假说制备了缺血再灌注损伤的CRPS-Ⅰ型动物模型，操作方法为将去除两端的3mL注射器圆筒套在麻醉后大鼠的左后肢，利用套筒将圆形橡胶环套扎在踝关节上方1.5cm处，3h后剪开。造模后8h，发现大鼠患侧肢体表现出对机械性刺激、热刺激和冷刺激的痛觉过敏，约70%的大鼠至少持续4周，还伴有缩足、舔足等自发痛行为，并将痛敏扩散到对侧后爪。这种造模方法具有简单方便、可操作性强、重复性好等优势，但其所基于的缺血再灌注损伤病理假说尚存在疑问。
肠易激综合征(IBS)是临床常见的以腹痛、腹胀、腹泻为主要表现的功能性胃肠病之一，属于慢性原发性内脏痛中的一种。其中，抑郁、焦虑、恐惧、烦躁、疲倦等精神心理应激是诱发和加重IBS的重要原因。因此，可通过反复给予实验动物各种精神心理和胃肠道化学刺激，促使其胃肠功能发生改变以建立IBS模型。有研究用番泻叶浸剂给大鼠灌胃，1h后随机接受束缚、夹尾、足底电击、温水游泳、单独饲养4h、拥挤饲养4h中的一种刺激，连续刺激14d后，模型组大鼠出现腹泻、活动减少、精神萎靡、容易激怒、恐惧、皮毛干枯散乱等表现。
在啮齿动物中，新生期母婴分离也会导致类似IBS的发生。从雄性SD大鼠出生后的第2天开始，每天上午9点至12点与母鼠分离3h，连续10d，在出生后的第21天断奶，然后处死母鼠，并将SD大鼠集体饲养直至成年。模型组成年大鼠在40mmHg压力扩张直肠10min条件下腹部肌肉收缩次数显著增加，且在旷场中行走的距离和速度明显减小，提示早期负性生活事件可增强成年后的内脏敏感性，并伴有焦虑样行为倾向。此种造模方法简单无创，可操作性强，缺点在于需要使用乳鼠，实验周期较长，成功率不高。
建立该动物模型需要较多的实验动物分组，以验证诱导吗啡耐受和接受实验用药、安慰剂的不同结果。在操作中，实验者需留意疼痛状态下动物对其他类型刺激的敏感性，以避免干扰行为学参数的读取。
手术和创伤后常可诱发慢性疼痛综合征，主要表现为损伤部位及其周围组织持续数月乃至数年的痛觉过敏。有研究报道了大鼠足底切口痛模型的制备，具体操作为将大鼠麻醉后，消毒右后肢，从足跟0.5cm处向脚趾端做一个长1cm的切口，切开皮肤和筋膜，分离暴露足底肌肉并纵行切开，缝合后涂抹抗生素防止感染。结果显示，大鼠机械痛阈值在术后2h到第6天均显著低于对照组，距离伤口1cm的部位也出现持续性的机械痛觉过敏。
慢性外周神经病理性疼痛模型慢性神经病理性疼痛是指外周或中枢神经系统损伤或功能障碍引起的慢性疼痛综合征，其发病率占各类慢性疼痛之首。坐骨神经慢性压迫性损伤(CCI)模型以及脊神经结扎(SNL)模型是最常用的外周神经病理性疼痛动物模型。CCI模型，操作方法为将大鼠麻醉后，暴露坐骨神经干，用4根羊肠线以1mm左右间距结扎大鼠一侧坐骨神经中段，强度以引起大鼠后肢肌肉轻微颤动为宜。CCI大鼠出现自发性疼痛，且机械痛阈、热痛阈和冷痛阈均显著降低，并维持在2个月以上。SNL模型克服了CCI模型结扎神经松紧程度不一致的缺点，且能够将脊髓损伤与未损伤节段明确分开，有利于研究初级传入纤维在疼痛中的作用机制，需注意模型制作过程相对复杂，创伤严重，容易继发感染。
是一种发生在缺血性或者出血性脑卒中后，伴有感觉异常的中枢性神经病理性疼痛。在脊髓-丘脑-皮质感觉传导通路上任何一个部位的脑卒中均可引发CPSP，其中，延髓外侧和丘脑腹后外侧核部位卒中发生CPSP的可能性更大，因此多采用大鼠丘脑腹后外侧核脑区注射胶原酶建立CPSP模型。
骨关节炎是关节软骨损害所致，以关节疼痛、肿胀、僵硬、活动受限等为主要临床表现的退行性疾病，也属于肌肉骨骼疼痛中的一种。其模型制备方法多种多样，包括关节腔内注射、关节制动、半月板切除等。碘乙酸盐具有破坏关节软骨组织及其周围韧带的作用，将50μL碘乙酸溶液注入大鼠膝关节腔内，2周后可观察到大鼠后足出现明显的机械性痛觉过敏和炎性反应。这种造模方法简单快速，对动物的应激作用较小，成功率较高，不足之处在于不同动物注射所需合适剂量难以精确掌控。
评估慢性疼痛可用急性疼痛的测试方法以及一些慢性疼痛的特有测试内容。由于无法直接定量评估动物的自发痛故当动物出现保护行为、后爪悬空、自发性缩足、探索行为的改变、重心位置改变和自噬时均提示动物已出现自发痛。此外热或机械刺激诱发疼痛的测痛方法应用于正常动物的镇痛药效评估刺激方式属于伤害性方式。神经病理性疼痛患者临床上有异常诱发疼痛现象即触痛觉超敏和热痛觉过敏这些表现用热或机械测痛法在动物模型中均可观察到从而使热和机械测痛法成为定量衡量疼痛的较好检测方式。
脊髓损伤的患者通常感到损伤平面以下皮肤痛觉已经消失的区域出现一种以自发性疼痛为主的痛觉。中枢疼痛模型大部分以脊髓损伤为基础在外伤性或缺血性SCI后常发生自发和诱发的疼痛。动物模型包括重物坠落或挫伤型、脊髓压榨型、用镊子或动脉瘤压迫脊髓型、光化学所致损伤型、神经毒性损伤型和脊髓半断离型等。
光化学损伤模型是静脉注射光敏染料通过离子激光激发照射脊椎动物的特定区域使其脊髓血管的内皮细胞表面产生脉管闭塞和并发软组织损伤导致脊髓缺血。实验大鼠出现一系列慢性疼痛的表现包括对机械刺激和冷刺激的强烈痛觉异常及自噬。诱发慢性疼痛症状的脊髓损伤程度需相当严重（一般包括整个背角、背柱及背外侧束）体表检测到的痛觉异常区域随脊髓损伤的节段而定。
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