动物模型选择选择与骨质疏松症（OP）的分类
OP发病受多重因素影响，包括遗传、激素、营养、年龄、生活习惯及免疫学等。临床常见的OP根据病因可分为原发性、继发性两大类[1]。而原发性OP是临床最常见的类型（约占80%），又分为Ⅰ型高转换型OP（以骨吸收增加为主，常见于绝经后女性）、Ⅱ型低转换型OP（以骨形成减少为主，常见于老年人）以及特发性OP（包括青少年型）。
表1.Ⅰ型与Ⅱ型OP的特点[1]
常见的骨质疏松症OP模型构建方式：
关于OP的研究（发病机制、药物筛选、防治手段等）都离不开动物模型的构建和应用[2]。由于OP发病机制较为复杂、药物作用机制与作用靶点不同，因此抗骨质疏松症药物药效学研究过程中动物模型的选择有所不同。
构建骨质疏松症原则：
理想的OP模型至少需要符合以下几点[3]:
一是简便，即建模方法简单，周期短，建模过程具有较强的可控性和可操作性;
二是经济，即建模费用适中，可大批量应用;
三是相似性好，能较好地模拟OP发生和发展的过程。
图2.OP模型构建方式
构建骨质疏松症两种方法：
经过长期实践探索，OP研究中模式动物种类繁多，造模方法可概括为诱导建模和基因工程建模两类。
1、诱导建模
2、基因工程建模
集萃药康OP模型资源-代繁骨质疏松动物模型小鼠品系种类：
1、基因编辑的自发OP模型
人体骨组织处于不断重建中，成骨细胞骨形成与破骨细胞骨吸收之间的联系是骨代谢平衡的必要条件，而骨保护素（OPG）/核因子κβ受体活化因子（RANK）/核因子κβ受体活化因子配体（RANKL）信号通路是成骨细胞与破骨细胞之间通讯的重要桥梁[5]。
RANKL（TNFSF11）是TNF超家族成员，参与免疫调节及骨代谢（形成/吸收），是破骨细胞分化及成熟的重要激活因子。RANKL通过与RANK结合在调控破骨细胞的形成及其在骨重建中发挥重要作用。而OPG通过与RANKL结合，阻断RANK与RANKL结合，从而抑制骨吸收，维持骨代谢平衡[5-6]。因此，过表达RANKL或下调OPG水平可能会导致破骨细胞过度活化而出现OP。
图3.OPG/RANK/RANKL在骨稳态中的作用[7]
OPG/RANK/RANKL信号系统除调节骨代谢平衡外，也参与细胞增殖、血管硬化、肿瘤骨转移、炎症和骨免疫等多种生理生化过程[8]。因此，靶向OPG、RANKL等靶点开发治疗骨质疏松及其他骨代谢疾病治疗药物具有重要意义。
图4.基于B6-hRANKL-mOPG+/-小鼠的体内药效试验
MicroCT影像图结果显示：与野生型小鼠相比，B6-hRANKL-mOPG+/-小鼠的骨小梁数量减少，骨密度降低，抗人类RANKL抗体（Prolia/Denosumab）干预后，B6-hRANKL-mOPG+/-小鼠的骨小梁数量增多，骨密度增高，表型得到很好改善。
2、去卵巢法构建OP模型
图5.卵巢切除的小鼠OP模型表型观察
12周雌鼠摘除卵巢12周后的体重明显高于假手术组，小鼠卵巢摘除后子宫的脏器系数显著降低，骨密度显著降低。取小鼠股骨进行HE染色，结果显示模型组相比于假手术组，大体上股骨骨组织的骨小梁边缘粗糙，骨小梁间隙增大，骨小梁排列不齐且有断点，骨髓腔内空泡增多。
OP模型比较
参考文献：
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