收藏丨实用,肺癌靶向治疗及注意事项汇总(2024年11月)肝损伤非小细胞肺癌

我们查阅了非小细胞肺癌NCCN指南(2024.11)和CSCO指南(2024)中关于不同突变类型患者的治疗推荐,以及相应FDA、NMPA药品说明书,将靶向药物治疗及注意事项进行了整理,以便大伙查找。【),】

EGFR篇概要

EGFR突变

一代:吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼(国产)

二代:阿法替尼、达克替尼

三代:奥希替尼;阿美替尼、伏美替尼(国产)

EGFR20ins突变

Amivantamab-vmjw(JNJ-6732)、舒沃替尼

KRASG12C突变

Sotorasib(AMG510)、Adagrasib(MRTX849)、氟泽雷塞片

ALK、ROS1融合

克唑替尼;阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼;恩曲替尼、瑞普替尼

BRAFV600E突变

达拉非尼+曲美替尼、达拉非尼、维莫非尼

NTRK融合

拉罗替尼(LOXO-101)、恩曲替尼

MET14外显子跳跃突变/扩增

克唑替尼;赛沃替尼、伯瑞替尼、谷美替尼(国产),卡马替尼(INC280)、Tepotinib(特泊替尼)

RET融合

塞普替尼(LOXO-292)、普拉替尼(BLU-667)、卡博替尼(有一定疗效,但毒性显著)

HER-2突变

德曲妥珠单抗(DS-8201)

FGFR突变/融合

厄达替尼(未获批、暂无指南推荐)

吉非替尼

适应证:本品单药适用于具有表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。

临床试验:IPASS研究,吉非替尼vs化疗,ORR71.2%vs47.3%,PFS9.5月vs6.3月。

药品规格:250mg,10片/盒,30片/盒

用法用量:1)250mg(1片),一日1次,口服,可空腹或与食物同服,进食困难者可将片剂分散于水中。2)剂量调整:发生3级及以上不良反应应暂停吉非替尼给药(长达14天),缓解后恢复250mg剂量治疗。3)药物相互作用:避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用,强诱导剂降低吉非替尼药物浓度,强抑制剂增加血药浓度。4)特殊人群:肝转移引起的肝功能损伤无需调整剂量,肾功能损伤(肌酐清除率>20ml/分)也无需调整剂量。

不良反应:常见的为腹泻、皮肤反应,通常可逆。特别注意间质性肺炎(发生率约2-3%),肝毒性、严重持续的腹泻、消化道穿孔、眼部症状(特别是溃疡性角膜炎)。

厄洛替尼

适应证:同上。

临床试验:ENSURE研究,厄洛替尼vs化疗,ORR62.7%vs33.6%,PFS11.0月vs5.5月。

药品规格:100mg,150mg,7片/盒,30片/盒

用法用量:1)150mgqd,至少在进食前1小时或进食后2小时服用。2)剂量调整:每次减少50mg。3)药物相互作用:避免与CYP3A4强诱导剂或强抑制剂联合使用,吸烟可能降低疗效。4)特殊人群:慎用于肝损伤患者(胆红素>3×ULN或转氨酶>5×ULN),轻中度肾损伤无需调整剂量。

备注:"暂定使用",重新开始治疗(当不良反应恢复到基线或≤1级),剂量减少50mg

不良反应:类似吉非替尼,间质性肺炎发生率约1-2%。

埃克替尼

适应证:同上。以及II-IIIA期非小细胞肺癌EGFR基因敏感突变的术后辅助治疗。

临床试验:ICOGEN研究,埃克替尼vs吉非替尼,ORR27.6%vs27.2%,PFS4.6月vs3.4月;CONVINCE研究,埃克替尼vs化疗,ORR64.8%vs33.8%,PFS11.2月vs7.9月。EVIDENCE研究(术后辅助治疗),埃克替尼(2年)vs化疗,DFS为46.95vs22.11个月(HR=0.36,p<0.0001)。

药品规格:125mg,21片/盒,30片/盒

用法用量:1)125mg(1片),每天三次,口服,空腹或与食物同服,高热量食物可能明显增加药物的吸收。2)剂量调整:不良反应不能耐受时,可暂停1-2周待缓解之后恢复原剂量。3)药物相互作用:通过CYP2C19和CYP3A4代谢,对CYP2C9和CYP3A4有明显的抑制作用。

不良反应:类似吉非替尼

阿法替尼

适应证:EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌;含铂化疗期间或化疗后疾病进展的局部晚期或转移性鳞癌。

临床试验:LUX-Lung3研究,阿法替尼vs化疗,ORR61%vs22%,PFS11.1月vs6.9月;LUX-Lung3研究(亚洲),PFS11.1月vs5.6月。

药品规格:20mg,30mg,40mg,50mg,7片/盒,14片/盒,28片/盒

用法用量:1)40mg,每日一次,至少在进食后3小时或进食前1小时服用。2)剂量调整:2级(延长如腹泻>48小时和/或皮疹>7天,或不耐受)或3级及以上暂停给药,恢复后以减量10mg,若不能耐受20mg则永久停用。3)药物相互作用:不通过CYP酶系代谢。与P-糖蛋白(P-gp)抑制剂和诱导剂具有相互影响(与P-gp抑制剂合用需减量10mg,诱导剂合用需加量10mg)。4)特殊人群:轻中度肝肾损伤不需要调整剂量。

因不良反应剂量调整方法

b.发生腹泻时,应立即使用抗腹泻药物(如洛哌丁胺),并且对于持续腹泻的情况应继续用药直到腹泻停止。c.腹泻>48小时和/或皮疹>7天。d.如果患者不能耐受20mg天,应考虑永久停用本品。

不良反应:类似吉非替尼、但整体不良反应较一代明显,特别注意间质性肺炎(约1.5%)。

达克替尼

适应证:EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌

临床试验:ARCHER1050研究,达克替尼vs吉非替尼,PFS14.7月vs9.2月(中国亚组PFS18.4月vs11.1月),OS34.1月vs27.0月(亚洲患者37.7vs29.1月,19del亚组36.7vs30.8个月。21L858R亚组32.5vs23.2个月)。

药品规格:15mg,45mg,10片/盒,30片/盒

用法用量:1)45mg每日一次,空腹或随餐。2)剂量调整:以15mg减量,15mgqd不耐受则永久停药,减量不减效。3)药物相互作用:避免与质子泵抑制剂(PPI)同服。需要服用H2受体拮抗剂时,应提前6h或滞后10h服药。避免同时服用CYP2D6底物(会增加CYP2D6底物药物的浓度)。4)特殊人群:轻中度肝肾损伤不需要调整剂量。

针对不良反应的剂量降低方案

针对不良反应的剂量调整

不良反应:类似吉非替尼、但整体不良反应较一代明显(最常见如腹泻、皮疹、甲沟炎、口腔黏膜炎、食欲减退、皮肤干燥、体重下降、脱发等),特别注意间质性肺炎(1.3%)。

奥希替尼

适应证:1)EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌;经EGFR-TKI治疗后进展、出现T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC。2)以及IB-IIIA期非小细胞肺癌EGFR基因敏感突变的术后辅助治疗。

临床试验:1)AURA3研究(二线),奥希替尼vs化疗,ORR(71%vs31%)、PFS(10.1个月vs4.4个月);FLAURA研究(一线),奥希替尼vs(吉非替尼或厄洛替尼),ORR80%vs76%、PFS18.9月vs10.2月,OS38.6月vs31.8月。脑转移亚组中,两个研究均显示奥希替尼疗效优。FLAURA2研究(一线),奥希替尼+化疗vs奥希替尼,PFS25.5月vs16.7月。2)ADAURA研究(术后辅助治疗),奥希替尼(3年)vs安慰剂,DFS为未达到vs27.5个月(HR=0.20,p<0.0001)。3)LAURA研究(根治性放化疗后巩固维持),奥希替尼vs安慰剂,PFS为39.1vs5.6个月(HR=0.16,p<0.0001)。

药品规格:40mg,80mg,10片/盒,30片/盒

用法用量:1)80mg每天一次,空腹或随餐。2)剂量调整:可暂停用药或减量至40mgqd。3)药物相互作用:避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂合用。4)特殊人群:轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。

不良反应:常见腹泻、皮疹、皮肤干燥、指/趾甲毒性。特别注意间质性肺炎(3.3%)、QTc间期延长、心肌收缩力改变。

阿美替尼

适应证:EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌;经EGFR-TKI治疗后进展、出现T790M突变的局部晚期或转移性NSCLC。

临床试验:APOLLO研究(二线),ORR68.9%,PFS12.3月;在CNS分析组中,颅内ORR为60.9%,PFS10.8个月。AENEAS研究(一线),阿美替尼vs吉非替尼,PFS为19.3vs9.9个月。

药品规格:55mg,7片/盒,10片/盒,14片/盒,20片/盒

用法用量:1)110mg每天一次,空腹或随餐,整片吞服。2)剂量调整:可暂停用药或减量至55mg每天一次。3)药物相互作用:避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂合用。4)特殊人群:轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。

接左图

不良反应:常见皮肤反应,口腔炎,腹泻,贫血,眼部症状,肌肉骨骼及关节疼痛,心律失常。当前研究中未见间质性肺炎发生,还需后续更多数据。特别注意QTc间期延长。

伏美替尼

适应证:同阿美替尼。

临床试验:ALSC003研究(二线),ORR74.1%,PFS9.6月;在CNS分析组中,颅内ORR为65.5%,PFS11.6个月。FURLONG研究(一线),伏美替尼vs吉非替尼,PFS为20.8vs11.1个月

药品规格:40mg,28片/盒

用法用量:1)80mg每天一次,空腹,整片吞服。2)剂量调整:可暂停用药或减量至40mg每天一次。3)药物相互作用:避免与CYP3A强诱导剂和强抑制剂合用。4)特殊人群:轻度肝损害和轻中度肾损害者无需调整剂量。

不良反应:常见皮肤反应,腹泻、QT间期延长、心律失常、蛋白尿、肌酐升高等。特别注意ALT/AST升高、间质性肺炎、QTc间期延长、心肌收缩力改变、眼部疾病。

Amivantamab

适应证:1)用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展的携带EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。2)“Amivantamab联合卡铂+培美曲塞”用于一线治疗EGFR20号外显子插入突变局部晚期或转移性NSCLC。3)amivantamab联合lazertinib用于具有EGFR19del或L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。

临床研究:CHRYSALIS研究(后线),ORR为40%,PFS达8.3个月,OS达22.8个月。PAPILLON研究(一线):amivantamab+化疗vs化疗,ORR分别为73%vs47%,PFS分别为11.4vs6.7个月。MARIPOSA研究:amivantamab+lazertinibvs奥希替尼,ORR为86%vs85%,PFS为23.7vs16.6个月。

药品规格:350mg/7ml

用法用量:1)≥80kg,1400mg;<80kg,1050mg。第1周的第1天和第2天,分次给予推荐剂量;第2-4周,每周给药一次;4周后,每2周给药一次。需要预处理,以减少输液反应。2)剂量调整:见下表。3)药物相互作用:未列出。

舒沃替尼

适应证:用于治疗含铂双药化疗期间或之后进展的携带EGFR20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

临床研究:WU-KONG6研究:ORR为60.8%,PFS为6.5个月;脑转移ORR为48.5%

药品规格:150mg、200mg

用法用量:1)300mgqd,空腹或餐后口服,整粒吞服;漏服超4小时,不补服。2)剂量调整:第一次减量200mgqd,第二次减量,150mgqd,仍不耐受,永久停药。3)避免与强效CYP3A抑制剂联用,若不可避免,舒沃替尼减量至200mg;停用强效CYP3A4抑制剂后,再恢复原剂量。4)特殊人群:轻度肝损无需调整剂量,中重度尚不明确;轻中度肾损害无需调整剂量,严重肾损害(Ccr<30ml/min)尚不明确。

不良反应:最常见(>20%)的不良反应是皮疹、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高、贫血、甲沟炎、口腔黏膜炎、血肌酐升高、恶心、食欲减退、呕吐和脂肪酶升高。特别注意间质性肺炎(4.3%)、QT间期延长、腹泻、血肌酸磷酸激酶升高。

Sotorasib

适应证:用于二线治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

临床研究:CodeBreaK100研究,sotorasib,ORR为37.1%,PFS为为6.8个月,OS为12.5个月。

药品规格:120mg

用法用量:1)960mgqd,空腹或随餐口服,整粒吞服;漏服超6小时,不补服。2)剂量调整:第一次减量480mgqd,第二次减量,240mgqd,仍不耐受,永久停药。3)药物相互作用:避免与质子泵抑制剂(PPI)和H2受体拮抗剂同服,不可避免时,应提前4h或滞后10h服药。避免与CYP3A4强诱导剂和底物合用,避免与P-gp底物合用(如地高辛)。

不良反应:最常见(≥20%)的不良反应为腹泻,肌肉骨骼疼痛,恶心,乏力,肝毒性和咳嗽。最常见(≥25%)的实验室检验指标异常为淋巴细胞减少,血红蛋白减少,AST/ALT升高,血钙减少,碱性磷酸酶升高,尿蛋白升高和血钠减少。特别注意肝毒性、间质性肺病/肺炎(0.8%)。

氟泽雷塞片

适应证:用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C突变型晚期NSCLC成人患者。

临床研究:一项II期研究,ORR为49.1%,PFS为为9.7个月,OS未达到。

药品规格:150mg

用法用量:1)600mgbid(大约间隔12小时),空腹或随餐口服,整粒吞服;漏服超4小时,不补服。2)剂量调整:第一次减量450mgqd,第二次减量,750mgqd,仍不耐受,永久停药。3)特殊人群:肾功能不全无需调整剂量,重度肝功能不全影响尚不清楚。

不良反应:最常见(≥20%)的不良反应为贫血、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高、尿蛋白检出、乏力、低蛋白血症、瘙痒、水肿、γ-谷氨酰转移酶升高。特别注意肝毒性、贫血。

克唑替尼

适应证:ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC;ROS1阳性的晚期NSCLC。

临床研究:PROFILE1014研究(ALK),克唑替尼vs化疗,PFS10.9月vs7.0月。PROFILE1001研究(ROS1),PFS19.2月,ORR72%。PROFILE1001研究(METex14突变),ORR为32%,PFS为7.3个月。一项报道(MET扩增):克唑替尼治疗MET扩增低(1.8-2.2)、中(2.2-5.0)、高(≥5.0)水平有效率分别为0,17%和67%。

药品规格:200mg,250mg,14粒/瓶,28粒/瓶,10片/盒,30片/盒,60片/盒

用法用量:1)250mgbid,随餐或不随餐,整粒吞服。2)剂量调整:第一次减量200mgbid,第二次减量,250mgqd,仍不耐受,永久停药。3)药物相互作用:避免与CYP3A4强诱导剂和强抑制剂合用。4)特殊人群:主要在肝脏代谢,肝损害慎用;轻中度肾损害无需调整剂量,严重肾损害(Ccr<30ml/min)剂量为250mgqd。

血液学毒性剂量调整

非血液学毒性剂量调整

不良反应:常见视觉异常、恶心、腹泻、呕吐、水肿、便秘、转氨酶升高、疲乏、食欲减退、上呼吸道感染、头晕和神经病变。特别注意肝毒性、间质性肺炎(2.5%)、QT间期延长、心动过缓、严重视力丧失。

阿来替尼

适应证:ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。ALK阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者肿瘤切除后的术后辅助治疗。

临床试验:1)ALEX研究,阿来替尼vs克唑替尼,PFS34.8月vs10.9月,5年OS为未达到vs57.4个月(P=0.0376)。2)ALINA研究(术后辅助治疗):阿来替尼vs化疗,3年DFS率分别为88.7%vs54.0%。

药品规格:150mg,224粒/盒(56粒/小盒,4小盒)

用法用量:1)600mg每天二次,随餐口服,整粒吞服。2)剂量调整:根据耐受性,每次减量150mg,首次减量450mgbid,若减量至300mgbid仍不能耐受,永久停药。3)药物相互作用:影响甚小。4)特殊人群:轻中度肝损害无需调整剂量,重度肝损害450mgbid。肾损害无需调整剂量(肾脏排泄可忽略不计)。

针对特定不良反应的剂量调整

不良反应:常见便秘、水肿、肌痛、恶心、胆红素升高、贫血、皮疹。特别注意间质性肺病(0.2%)、肝肾毒性、心动过缓、肌痛和肌肉骨骼疼痛。

赛瑞替尼

适应证:ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。

临床试验:ASCEND-4研究,塞瑞替尼(750mg空腹给药)vs化疗,PFS16.6月vs8.1月;ASCEND-8,塞瑞替尼450mg对比750mg,PFSNRvs15.4月。ASCEND-8研究,塞瑞替尼(450mg随餐、600mg随餐、750mg空腹),ORR分别为78.1%、72.5%和75.7%,PFS分别为未达到、20.7和15.4个月,减量后副作用降低、疗效提升。

药品规格:150mg,150(50*3)粒/盒

用法用量:1)450mg每天一次,随餐口服,整粒吞服。2)剂量调整:按150mg递减剂量。150mgqd无法耐受,永久停药。3)药物相互作用:避免联用CYP3A4强抑制剂,必须使用时塞瑞替尼减量1/3。4)特殊人群:轻中度肝损伤无需调整剂量,重度肝损减量1/3。

部分不良反应剂量调整

不良反应:胃肠道反应,肝毒性,间质性肺炎(2.1%),QT间期延长,高血糖,心动过缓、胰腺炎。

布加替尼

临床研究:ALTA研究,布加替尼【克唑替尼治疗进展后,(90mgqd)vs(90mgqd1周,之后180mgqd)】,ORR51%vs55%,PFS9.2月vs16.7月。ALTA-1L研究,布加替尼vs克唑替尼PFS24.0月vs11.0月;在脑转移疗效方面,ORR78%vs26%,PFS24月vs6月。

药品规格:30mg,90mg,180mg

用法用量:1)前7天90mgqd,可耐受则增至180mgqd,空腹或随餐,整片吞服。2)剂量调整:非副作用引起的中断2周以上重新开始原先剂量。无法耐受调整为60mgqd(90-60;180-120-90-60),再无法耐受永久停药。3)药物相互作用:避免与CYP3A4强诱导剂、强抑制剂和底物合用。

不良反应:间质性肺炎(90mg组3.7%,180mg组9.1%)、特别是服药一周内,高血压,心动过缓,视觉障碍,肌酸磷酸激酶升高,胰腺酶升高,高血糖。

洛拉替尼

临床试验:CROWN研究(一线),劳拉替尼vs克唑替尼,中位PFS(超60vs9.3个月),颅内缓解率为82%,完全颅内缓解率为71%。B7461001研究(二线),ORR48%,颅内缓解率为60%。

药品规格:25mg,100mg

用法用量:1)100mgqd,空腹或随餐,整片吞服。2)剂量调整:按25mg递减,如果50mgqd无法耐受,则永久停药。3)药物相互作用:避免与CYP3A4强诱导剂、强抑制剂和底物合用。4)特殊人群:严重肾功能损害(肌酐清除率15-30mL/min)的患者,75mgqd。

不良反应:常见水肿、周围神经病变、认知影响、呼吸困难、疲劳、体重增加、关节痛、情绪改变和腹泻。特别注意间质性肺炎(1.5%)、房室传导阻滞、高脂血症、影响中枢神经系统。

恩曲替尼

适应证:用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合阳性的晚期复发实体瘤成人和儿童患者;ROS1基因突变的转移性非小细胞肺癌患者。

临床试验:I-II期研究(ALKA-372-001,STARTRK-1和STARTRK-2)汇总分析,治疗ROS1的ORR、DOR、PFS分别为77%、24.6月、19.0个月;治疗NTRK的ORR、DoR、PFS57.0%、10.4月、11.2月,颅内客观反应率50.0%。针对ALK结果未出。

药品规格:100mg,200mg

用法用量:1)成人:600mg每天一次,空腹或随餐,整片吞服。儿童:300mg/m2每天一次。2)剂量调整:按200mg递减,减至200mgqd仍无法耐受则永久停药。3)药物相互作用:避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂及底物合用,PPI会降低其血药浓度。中度CYP3A抑制剂,200mgqd;强CYP3A抑制剂:100mgqd。

不良反应:常见味觉障碍、乏力、头晕、外周水肿、腹泻、体重增加、贫血、血肌酐升高、感觉异常、周围神经病变、恶心、呕吐、口干、腹痛、AST/ALT/ALP升高、中性粒细胞减少症、白细胞减少症、皮疹、关节痛、肌肉疼痛、高尿酸血症和视力模糊等。特别注意间质性肺病(1.6%)、心脏毒性(QT间期延长、心力衰竭、室性早搏或心肌炎,4.8%)、认知障碍及共济失调(28.6%)。

瑞普替尼

适应证:用于治疗患有局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌(NSCLC)成年患者。

临床试验:TRIDENT-1研究,初治ORR为79%,DoR为34.1个月;经治ORR为38%,DoR为14.8个月。

药品规格:40mg

用法用量:1)160mgqd连续服用14天,然后增加至160mgbid,空腹或随餐,整片吞服。2)剂量调整:160mgqd→120mgqd→80mgqd或160mgbid→120mgbid→80mgbid仍无法耐受则永久停药。3)药物相互作用:避免与CYP3A中-强抑制剂和诱导剂联用,需停用3-5个CYP3A抑制剂消除半衰期再使用瑞普替尼。4)特殊人群:轻度肝损无需调整剂量,中重度尚不明确;轻中度肾损害无需调整剂量,严重肾损害(Ccr<30ml/min)尚不明确。

不良反应:常见不良反应是头晕、味觉障碍、周围神经病变、便秘、呼吸困难、共济失调、疲劳、认知障碍和肌肉无力。常见的3/4级实验室异常是血细胞异常、肝酶异常、碱性磷酸酶增加、尿酸盐增加、镁增加和磷酸盐减少等。特别注意间质性肺炎、肝毒性、肌痛(伴或不伴肌酶升高)、高尿酸血症、骨折。

达拉替尼

适应证:治疗BRAFV600E突变的黑色素瘤、NSCLC及甲状腺未分化癌。

方案选择:首选达拉非尼+曲美替尼,不能耐受单用

临床试验:II期研究,达拉非尼+曲美替尼的ORR63.2%,PFS9.7个月。

药品规格:50mg,75mg

用法用量:1)150mg每天二次,至少进食前1h或餐后2h服用,整片吞服。2)剂量调整:按25mg递减,减至50mgbid仍无法耐受则永久停用。3)药物相互作用:避免与CYP3A4或CYP2C8的强抑制剂或强诱导剂合用,增加胃pH药物可能减低其浓度。4)特殊人群:轻度肝损伤无需调整剂量,中重度肝损伤慎用(达拉非尼主要代谢途径)。轻中度肾损害无需调整剂量。

不良反应:常见角化过度,头痛,发热,关节炎,乳头状瘤,脱发,和手足皮肤综合征。与曲美替尼联用最常见不良反应(≥20%)发热、乏力、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲减退、水肿、皮疹、寒战、出血、咳嗽和呼吸困难。特别注意出血、血栓、心肌病、眼毒性、严重发热、严重皮肤毒性、高血糖、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏。

曲美替尼

用法用量:2mg每日一次(与达拉非尼联用)

不良反应:见上。

维莫非尼

适应证:治疗BRAFV600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤。

临床试验:II期篮式研究,ORR42%,12个月OS率66%

药品规格:240mg

用法用量:1)960mg每天二次,早晚服用、间隔约12小时,可随餐或空腹,整片吞服。2)剂量调整:按240mg递减,减至480mgbid仍无法耐受则永久停用。3)药物相互作用:避免与CYP3A4的强抑制剂或强诱导剂合用。4)特殊人群:轻中度肝肾损伤无需调整剂量,重度肝肾损伤不确定是否需要调整(数据不足)。

基于不良事件剂量调整

不良反应:最常见的任意级别ADR(≥30%)为关节痛、疲乏、皮疹、光敏反应、脱发、恶心、腹泻、头痛、瘙痒、呕吐、皮肤乳头状瘤和皮肤角化症。最常见(≥5%)3级ADR为cuSCC、角化棘皮瘤、皮疹、关节痛和Y-谷氨酰转移酶(GGT)升高。

拉罗替尼(LOXO-101)

适应证:用于治疗不可手术或转移性的,现有治疗方案进展或无可替代治疗方案的,NTRK基因融合而且无已知耐药突变的成人和儿童实体瘤患者。

临床试验:LOXO-TRK-14001,SCOUT和NAVIGATE三个研究,肺癌的ORR为75%,DOR(3.7,27.0+)个月。

用法用量:1)体表面积≥1.0m2,100mg每天二次;体表面积<1.0m2,100mg/m2每天二次。空腹或随餐,整粒吞服。2)剂量调整:体表面积≥1.0m2,100mgbid—75mgbid—50mgbid—100mgqd;体表面积<1.0m2,100mg/m2bid—75mg/m2bid—50mg/m2bid—100mg/m2qd。3次减量后仍不可耐受则永久停药。3)药物相互作用:避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂以及底物合用【如果不可避免时,与强效CYP3A4抑制剂同时使用时,将Larotretinib的剂量减半;与强效CYP3A4诱导剂同时使用时,将Larotretinib的剂量加倍;停用CYP3A4抑制剂/诱导剂3-5个半衰期后,恢复Larotretinib原剂量】;避免与强效P-gp抑制剂合用,将会显著增加血药浓度。4)特殊人群:轻度肝损伤无需减量,中重度肝损伤剂量减半,肾损伤无需减量。

不良反应:常见疲劳,恶心,头晕,呕吐,贫血,AST升高,咳嗽,ALT升高,便秘和腹泻。特别注意神经毒性、肝毒性。

见上文

赛沃替尼

适应证:MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC。

临床试验:NCT02897479研究(二线):赛沃替尼(基线情况,PSC患者36%、脑转移21%),ORR为42.9%、PFS为6.8个月、OS为12.5个月。

用法用量:1)体重≥50kg600mg每天1次;体重<50kg400mg每天1次。2)剂量调整:见下图。3)药物相互作用:避免与CYP3A4强诱导剂联用。4)特殊人群:轻度肝损伤(总胆红素ULN;或1.5×ULN>总胆红素>ULN以及任意水平ALT或AST)无需减量,中重度肝损伤慎用;轻中度肾损伤无需减量,重度慎用。

减量方法↑

不良反应剂量调整→

不良反应:常见恶心、水肿、疲劳/乏力、呕吐、食欲下降、低蛋白血症、贫血、发热、腹泻和肝功能异常。特别注意肝毒性(有死亡报道0.3%)、发热、严重过敏反应、水肿。

伯瑞替尼

临床试验:KUNPENG研究:总体ORR为75%、PFS14.1个月,OS20.7个月

用法用量:1)200mg每天两次,空腹,整粒吞服。2)剂量调整:按50mg递减,减至100mg仍无法耐受则永久停用。3)药物相互作用:CYP抑制剂和诱导剂不会显著影响谷美替尼疗效。4)特殊人群:轻中度肾损伤无需减量,重度慎用;轻度肝损伤无需减量,中重度慎用。

不良反应:常见水肿、肝功能异常、低蛋白血症、恶心、疲乏、皮疹、脂肪酶升高等。特别注意肝毒性、水肿、QT间期延长。

谷美替尼

临床试验:SCC244-108研究:初治ORR为70.5%、PFS11.7月;经治ORR为60%、PFS7.6个月、OS16.2个月。

药品规格:50mg

用法用量:1)300mg每天一次,空腹,整粒吞服。2)剂量调整:按50mg递减,减至150mg仍无法耐受则永久停用。3)药物相互作用:CYP抑制剂和诱导剂不会显著影响谷美替尼疗效。4)特殊人群:轻中度肾损伤无需减量,重度慎用;轻度肝损伤无需减量,中重度慎用。

不良反应:常见水肿、食欲减退、头痛、低蛋白血症、恶心、呕吐和血胆红素升高等。特别注意肝功能异常、间质性肺病、QT间期延长。

卡马替尼(INC280)

临床试验:GEOMETRYmono-1研究:a.MET外显子14跳跃,初治ORR为68%、DOR为12.6个月、PFS12.4月;经治ORR为41%、DOR为9.7个月、PFS5.4个月;b.挑战MET高水平扩增肺癌人群,初治ORR为40%,经治ORR为29%。

药品规格:150mg,200mg

用法用量:1)400mg每天二次,随餐或空腹,整粒吞服。2)剂量调整:按100mg递减,减至200mgbid仍无法耐受则永久停用。3)药物相互作用:避免与CYP3A4强抑制剂和强诱导剂。4)特殊人群:轻中度肾损伤无需减量,重度慎用。

不良反应:常见周围性水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。特别注意间质性肺炎(4.5%)、肝毒性。

Tepotinib(特泊替尼)

临床试验:VISION研究,ORR为46%(经治/初治缓解率均相似),DoR为11.1个月、PFS为8.5个月、OS为17.1个月。

药品规格:225mg

用法用量:1)450mg每天一次,餐后口服。2)剂量调整:减至225mgqd仍无法耐受则永久停用。3)特殊人群:轻度肝损伤无需调整剂量,中重度肝损伤慎用(Tepotinib主要在肝CYP3A4酶和CYP2C8酶代谢)。

不良反应:常见周围性水肿、恶心、腹泻、血肌酐升高、乏力、淀粉酶增加、低蛋白血症。特别注意间质性肺炎(3.8%)、肝毒性、外周水肿、肾毒性。

塞普替尼(LOXO-292)

适应证:晚期RET融合NSCLC,RET突变甲状腺髓样癌(FDA)。中国未上市。

临床试验:LIBRETTO-001研究,1.经治患者ORR64%,PFS16.5个月,脑转移颅内客观缓解率为91%;2.初治患者ORR85%。

药品规格:40mg,80mg

用法用量:1)体重<50kg,120mgbid;体重≥50kg,160mgbid,空腹或随餐口服,整粒吞服。2)剂量调整:按40mg递减,减量至40不耐受则永久停药。3)药物相互作用:避免CYP3A4强抑制剂和诱导剂及底物同服,避免与CYP2C8底物同服,避免服用抑酸药。4)特殊人群:轻中度肝损伤无需调整剂量,重度肝损害减量。轻中度肾损害无需调整剂量。

表1,不良反应减量方法

停用抑制剂3-5个半衰期后,恢复Selpercatinib原剂量

不良反应:常见AST升高,ALT升高,高血糖,白细胞减少,白蛋白减少,低钙血症,口干,腹泻,肌酐升高,碱性磷酸酶升高,高血压,乏力,水肿,血小板减少,总胆固醇升高,皮疹,低钠血症和便秘。有9%的发生患者甲状腺功能减退。特别注意肺炎、肝毒性、高血压、QT间期延长、出血、超敏反应、影响伤口愈合。

普拉替尼(BLU-667)

临床试验:I/II期ARROW研究,经治ORR为57%,DoR尚未达到(>15.2月);初治ORR为70%,DoR为9个月。

药品规格:100mg

用法用量:1)400mg每天一次,空腹口服。2)剂量调整:按100mg递减,减量至100mgqd仍不耐受则永久停药。3)药物相互作用:避免CYP3A4强抑制剂和诱导剂同服,避免与P-gp抑制剂同服。4)特殊人群:轻度肝损伤无需调整剂量。

因不良反应减量方法

停用抑制剂3-5个半衰期(约3-5天)后,恢复Pralsetinib原剂量。

不良反应:常见乏力,便秘,肌肉骨骼疼痛,发热,腹泻、水肿,血常规异常。特别注意间质性肺炎(10%)、高血压、肝毒性、出血、影响伤口愈合。

卡博替尼

适应证:晚期甲状腺髓样癌,晚期肾细胞癌,接受过索拉菲尼治疗进展后的肝细胞癌。

临床试验:II期研究,RET重排NSCLC患者ORR28%、PFS5.5个月、DOR7个月、OS9.9个月。

疗效评价:有一定疗效,但毒性显著

药品规格:20mg,40mg,60mg

用法用量:1)140mgqd(甲状腺癌);60mgqd(肾癌,肝癌,肺癌),避免与食物同食(饭前2h,服药后1h不要进食),整粒吞服。2)肺癌剂量调整:按20mg递减,减量至20mgqd仍不耐受则永久停药。3)药物相互作用:避免与CYP3A4强抑制剂及强诱导剂同服。4)特殊人群:中度肝损伤患者减低剂量,重度肝损伤患者禁用。轻中度肾功能损害无需调整剂量。

不良反应:常见腹泻、乏力、食欲下降、恶心、高血压和呕吐。特别注意出血、胃肠道穿孔和瘘管、血栓、严重高血压、手足综合征、腹泻、蛋白尿、颌骨坏死、影响伤口愈合、可逆性后部白质脑病综合征。

HER2突变

德曲妥珠单抗(DS-8201)

适应证:治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者,这些患者在转移性情况下接受过2种以上抗HER2疗法的治疗。

临床试验:DESTINY-Lung01研究,肺癌患者客观缓解率高达61.9%,PFS14个月。

药品规格:100mg/瓶

不良反应:常见恶心、乏力、呕吐、脱发、便秘、食欲下降、贫血、白细胞减少、腹泻、白细胞减少、咳嗽和血小板减少。特别注意间质性肺炎、中性粒细胞减少、左心室功能不全。

厄达替尼

适应证:治疗携带有FGFR3或FGFR2突变/融合的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者,包括新辅助或辅助铂化疗12个月内的患者。

临床试验:

药品规格:3mg,4mg,5mg

用法用量:1)8mg每日一次、空腹或随餐服用、在第14天和第21天之间血磷水平低于5.5mg/dL目标值的患者,剂量增加至9mg每日一次,直至疾病进展或无法耐受。2)剂量调整见下图。3)药物相互作用:避免与CYP3A4、CYP2C9强抑制剂及强诱导剂同服。4)特殊人群:轻中度肾损害、轻度肝损害无需调整剂量。

剂量调整建议

不良反应:常见不良反应为高磷血症、口腔炎、乏力、肌酐升高、腹泻、口干症、甲床剥离症、ALT升高、碱性磷酸酶升高、低钠血症、食欲下降、白蛋白减少、味觉障碍、血红蛋白下降、皮肤干燥、AST升高、低镁血症、干眼症、脱发、手足综合症、便秘、低磷血症、腹痛、高钙血症、恶心和骨骼肌疼痛。最常见3级以上不良反应为口腔炎、指甲失养症、手足综合症、甲沟炎、指甲疾病、角膜炎、甲床剥离症和高磷血症。特别注意眼部疾病、高磷血症。

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THE END
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5.派罗欣与派格宾哪个治愈率高临床上派罗欣与派格宾的疗效是相近的。派罗欣(聚乙二醇干扰素α-2a注射液)作为进口长效干扰素,其适应症如下:https://www.comdeep.com/qa/rK86ELbZ.html
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