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2022.04.08
动物实验研究中会用到多种给药方式，如口服、腹腔注射、静脉注射、脑内注射等，然而，对于生物专业的孩子，我们常常会不明就里地选择了实验室惯用的某种给药方式，如我们实验室就经常选择腹腔注射，却不知所以然。其实这中间藏着大学问！本期，我们就从药理、药代学角度，为我们生物系的孩子，普及一下选择给药方式的原则有哪些？
实验动物常用给药方式
实验动物常见的给药方式有：口服、静脉注射、、腹腔注射、皮下注射、肌肉注射、椎管内注射、脑室内注射、皮内注射、淋巴腔注射、鼻腔和舌下给药等多种。
常见各种给药方式操作图（灌胃、腹腔、尾静脉及脑内注射）
1.口服给药(po)
l药物循环途径：食管→胃→小肠→小肠毛细血管（吸收入血）→空回肠静脉→肠系膜上静脉→肝门静脉→肝→肝静脉→下腔静脉→右心房→右心室的吸收进入血液循环；
l特点：安全方便；经胃肠道吸收，并存在胃肠道首过代谢和肝脏首过代谢，有的化合物生物利用率会很低
l给药难度：主要指灌胃给药，操作比较简单
l给药体积：小鼠：0.1-0.8ml；大鼠：1-3ml
2.腹腔给药(ip)
l药物循环途径：肠系膜上静脉→肝门静脉→肝→肝静脉→下腔静脉→右心房→右心室的吸收进入血液循环
l特点：不存在胃肠道首过代谢，但依然存在肝脏首过代谢，生物利用率较高
l给药难度：较简单
l给药体积：小鼠：0.2-0.8ml；大鼠：1-2ml
3.静脉给药（iv）
l药物循环途径：药物直接进入血液
l特点：不存在吸收屏障和首过代谢屏障，生物利用度最高
l给药难度：较难
l给药体积：小鼠：0.05-0.2ml
4.皮下注射(sc)和肌肉注射(im)：药物主要是经皮下和肌肉中的毛细血管吸收，吸收没有静脉注射完全，但皮下注射和肌肉注射也成功的避开了胃肠道和肝脏首过代谢
l给药体积：小鼠：0.05-0.1ml；大鼠：0.1-0.2ml
5.皮内注射（id）:皮内注射是把药液打入表皮和真皮之间，像一些抗生素的过敏皮试就是皮内注射，皮内注射吸收较慢
l给药体积：小鼠：＜0.05ml；大鼠：＜0.1ml
四种常用注射方式的给药部位[1]
6.脑内注射：如上图根据脑立体图谱调解定位仪坐标，精确注射药物进入大脑脑室或者大脑特定组织，如海马体，黑质等。
l特点：直接将药物注射进脑，跳过了药物吸收和血脑屏障，保证了药物入脑量[2]；脑内注射给药体积很小，＜0.03ml
了解了上述各种给药方式的特点后，在实验动物研究中，我们该如何选择呢？
一、首先，根据实验目的选择
动物实验大体可以分为药效实验、药代实验、毒性实验等。
1.药效实验：多参照所开发药物拟采用的临床给药方式并结合生物利用度来选择；如静脉和腹腔注射的吸收速度比较快，适合急症处理。
2.药代实验：给药方式多考虑是要研究哪一块的生物利用度来考虑，如你要研究口服生物利用度就选用动物灌胃给药，要研究腹腔给药生物利用度就采用腹腔给药方式；
3.毒性实验：分为急性毒性实验、长期毒性实验和毒代实验等。尤其是急性毒性实验，不同给药方式对化合物毒性发挥的影响很大，主要是因为不同给药途径具有不同的药物暴露量和吸收速率。
如下表，为各种给药方式的生物利用度。静脉给药的体内暴露量最高，从高到低依次为：静脉＞腹腔＞肌肉＞皮下＞口服；综上我们可以结合生物利用度的差异来选择合理的给药方式[3]。
二、进一步结合药物性质
主要考虑药物的溶解性，稳定性及毒性等；根据实验目的选择的给药方式，可能因为药物性质不支持你的给药方式。如选择静脉注射时发现药物难以溶解或者口服有较强的胃肠道损伤。
1.溶解性：药物常主要包括小分子化合物，天然提取物及中草药等，药物理化性质的差异常会导致其在介质中的溶解性不同。水是最好的试剂，然而很多合成的小分子化合物却不溶于水，我们就需要找到合适的介质。最后参照各种给药方式可用的剂型。
如下表，为常用给药方式能够接受的药物剂型：
备注：
l口服给药：可选的剂型比较多，只要保证药物是均匀且稳定的就可以。
l静脉给药：对剂型要求比较高，需完全溶解的溶液或者药物颗粒比红细胞小的多的体系，如水包油的乳剂等[4]，因此不溶的剂型是不能考虑静脉注射的。
l脑内给药和皮下注射：，脑内和皮下给药量很小，需结合给药量。如同样的给药剂量下，脑内注射和皮下注射配制的药物浓度就要高一些，这时候就要考虑到药物溶解性是否满足要求。
2.稳定性：如动物体内胃肠道是有一定pH值的，有的区段酸性会很强，如果该化合物具有体内pH不稳定性就应该选择口服以外的给药方式。
3.毒性：如果发现某药物口服具有肠毒性时，就可以考虑选择静脉等其他给药方式来避免药物经肠道进行吸收。
三、最后考虑研发成本和技术难度
从新药研发角度老说，能口服最好！
如下图：为2004-2013年FDA批准上市的新型制剂药物给药途径分布图，其中口服给药所占的比例最大，为46.61%，其次为注射给药。
2004—2013年FDA批准的新型制剂药物给药途径[5]
因为口服给药是最方便、经济、安全的方式，所以占比最大。由此有个说法就是能口服的绝不静脉，因为静脉药物不仅研发成本比较高，风险也大。同样这个策略也适用于实验动物，然而并非所有药物或者病症都适合口服，在具体实验研究中我们应该选择最合适的给药方式。
综上所述，我们为大家简单介绍了实验动物研究中，给药方式的选择的一些策略或是原则。本文为自己平时经验总结，若有出入或者任何问题，欢迎大家提出，互相学习。
参考文献
[1]TurnerPV,BrabbT,PekowC,etal.Administrationofsubstancestolaboratoryanimals:routesofadministrationandfactorstoconsider[J].JournaloftheAmericanAssociationforLaboratoryAnimalScienceJaalas,2011,50(5):600.
[2]KinoshitaM,McdannoldN,JoleszFA,etal.NoninvasivelocalizeddeliveryofHerceptintothemousebrainbyMRI-guidedfocusedultrasound-inducedblood–brainbarrierdisruption[J].ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica,2006,103(31):11719.
[3]周玖瑶曾南.药理学实验[M].医药科技出版社,2015.
[4]EHKerns,LDi.Drug-likeProperties:Concepts,StructureDesignandMethodsfromADMEtoToxicityPptimization[M].AcademicPress,2008.
[5]闻晓光,奚凤德,陆平,等.新型制剂的研发与创新[J].科技导报,2016,34(11):65-75.