1、胃癌的治疗现状和最新进展摘要胃癌不是美国的前10位恶性肿瘤，但代表了全球癌症死亡的最常见原因之一。东方和西方国家肿瘤之间的生物学差异增加了根据国际试验确定标准治疗的复杂性。全身化疗、放疗、手术、免疫治疗和靶向治疗均已证实对胃腺癌有效；因此，多学科治疗对于治疗选择至关重要。可切除胃癌的三联化疗现已被接受，并且可以代表局部疾病的标准细胞毒性化疗的平台期。基于分子亚型的胃癌分类为个性化治疗提供了机会。生物标志物，特别是微卫星不稳定性（MSI），程序性细胞死亡配体1(PD-L1)、人类表皮生长因子受体2(HER2)、肿瘤突变负荷和Epstein-Barr病毒，正在越来越多地推动系统性治
4、传性乳腺癌和卵巢癌(BRCA)、Li-Fraumeni、家族性腺瘤性息肉病和Peutz-Jegher综合征。12诊断和分期新诊断的胃癌患者通常会根据上消化道内镜检查报告的症状，包括消化不良和反流，但也有可能表明疾病晚期的症状或体征，如吞咽困难、体重减轻、胃肠道出血、贫血和呕吐。13通常缺乏对原发肿瘤范围的明确测量，使用内窥镜超声重复进行内镜检查可以提供额外的临床分期。内镜超声最有利于识别罕见的早期肿瘤（T1；AJCC），这可能受益于内镜切除或前期手术。然而，大多数肿瘤是T2到T4，并且内窥镜超声和成像准确识别淋巴结转移的能力存在已知的局限性。14标准的胸部/腹部/盆腔计算机断层扫描
5、(CT)扫描通常足以进行成像，但氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)/CT扫描可考虑用于特定的临床适应症，例如进一步评估不确定病变。具有低分化印戒细胞类型组织学的肿瘤或那些没有粘液特征的肿瘤通常不会在PET-CT成像中表现出增加的摄取。15腹腔冲洗液分期腹腔镜检查是初始检查的关键组成部分，因为大约20%的患者没有腹膜疾病的影像学证据发现癌病。16此外，仅在另外大约10%的患者中发现腹膜细胞学阳性，这也代表了IV期疾病。16虽然在当前的国家综合癌症网络(NCCN)指南中仅分配了2B类建议（这表明NCCN没有统一的共识认为该程序是合适的，就像在
7、，即MSI高癌症患者在接受标准全身化疗方法治疗时可能会出现不良的肿瘤学结果。19在MAGIC试验（国际标准随机对照试验编号ISRCTN93793971）的二次事后分析中，与微卫星稳定/MSI低肿瘤患者相比，MSI高肿瘤患者通过手术获得更高的生存率围手术期化疗加手术的单独和较差的生存率。20类似地，对CLASSIC试验（ClincalT标识符NCT00411229）的事后分析表明，切除MSI高肿瘤的患者在辅助化疗中没有获得无病生存（DFS）益处。21在一项对4项切除胃癌的随机对照试验的汇总荟萃分析中，MSI高状态与更长的总生存期(OS)和围
10、重疾病的潜在可切除患者，通常进行新辅助/围手术期治疗，而不是先行手术，然后进行辅助治疗。虽然没有比较这些方法的随机试验，但前一种方法更有可能实现最大的全身治疗。新辅助化疗也可能导致局部晚期肿瘤的降期，解决微转移性疾病，并提高对因新辅助治疗期间疾病进展而手术可能无法提供生存益处的患者的识别。MAGIC试验是一项开创性研究，确定了围手术期化疗加手术与单独手术相比，可手术胃食管腺癌患者的生存获益（5年生存率，36%对23%）。23围手术期化疗包括表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶(ECF)的3种药物组合。蒽环类表柔比星现在被认为会增加额外的毒性而没有益处，并且不再用于现代围手术期方案。24支持
12、9%（45%对36%）。尽管有人担心包括表柔比星在内的比较组对胃癌的疗效有疑问，但FLOT是一种新的护理标准。对于不太适合的患者，我们更喜欢氟嘧啶加铂双药的围手术期治疗。人类表皮生长因子2(HER2)靶向药物和血管内皮生长因子(VEGF)抑制的作用已在转移性环境中确立，目前正在使用FLOT骨架在围手术期环境中进行探索。在随机2期PETRARCA试验（ClinicalT标识符NCT02581462）中，在围手术期FLOT中加入曲妥珠单抗和帕妥珠单抗改善了病理完全缓解率（35%对12%）和淋巴结阴性率（68%对39%）HER2阳
13、性、可切除的胃食管腺癌患者。尽管JACOB试验（ClinicalT标识符NCT01774786）的结果为阴性，但这些惊人的结果值得在3期设置中对围手术期曲妥珠单抗加帕妥珠单抗进行进一步研究。27在RAMSES/FLOT7试验（ClinicalT标识符NCT02661971）的随机2期部分中，将ramucirumab添加到FLOT提高了R0（无残留癌）切除率（97%对83%），但不影响病理反应。28辅助化疗对于接受前期手术并有病理性T3或T4病变或淋巴结阳性疾病的胃癌患者，推荐辅助治疗。CLASSIC试验确定了辅
14、助卡培他滨和奥沙利铂对接受根治性胃切除术和D2（扩展）淋巴结清扫术的患者的益处。29因为这项试验是在韩国、中国和台湾进行的，所以前面提到的东亚和美国/欧洲胃癌之间的生物学差异问题也适用。辅助化疗组的3年DFS率为74%，而仅手术组为59%。在批准口服氟嘧啶S-1的国家，也可以考虑辅助S-1单一疗法或S-1加多西他赛。在随机3期ACTS-GC试验（ClinicalT标识符NCT00152217）中，与单独手术相比，1年辅助S-1显示出生存获益（5年OS，72%对61%）。30在JACCROGC-073期试验（大学医院识
18、术或全胃切除术。在考虑非解剖楔形切除术或有限的近端胃切除术时，有几个原因需要谨慎。首先，西方人群中大约75%的肿瘤分化差，因此以弥漫性方式扩散，需要广泛切除以确保阴性切缘。41其次，分别在大约10%、34%和44%的T1a、T1b和T2肿瘤中发现淋巴结受累。42第三，切除迷走神经分支的近端胃切除术可能使患者容易发生严重的慢性反流。最后，确保充分的D2淋巴结清扫需要解剖切除，目前尚不清楚更有限的切除是否会对癌症结果产生不利影响。虽然技术方面可能因各种方法而异，但以下步骤将有助于说明胃切除术的解剖细节。大网膜与横结肠系膜分离，如图1所示。右胃网膜和胃血管以及十二指肠被横切（
19、图2）。然后，在横切胃进行胃次全切除术（图4）之前切开胃左血管（图3）。胃次全切除术的重建如图5所示。对于向近端延伸的肿瘤，短胃血管也被横断，并进行类似于图6中的插图的重建。图1大网膜与横结肠和中结肠的分离。图2右胃网膜血管和十二指肠的横切。图3左胃血管的结扎和横切。图4在胃次全切除术的准备中切除胃的远端部分。图5胃大部切除术后的重建。图6全胃切除术后重建。D1或区域性淋巴结切除术的范围如图7所示。扩大或D2淋巴结清扫术实质上是沿腹腔干的分支切除淋巴结，如图8和图9所示。日本胃癌分期系统根据数字系统对淋巴结的各个区域进行分类，部分如图8和9所示。43图7D1或区域淋巴结
20、，解剖图。图8区域外，或D2，淋巴结清扫。图9腹腔干和D2淋巴结清扫的分支。转移性和不可切除胃癌的治疗几种细胞毒剂对晚期胃癌有活性，包括氟嘧啶类、铂类、紫杉烷类和伊立替康。治疗的选择取决于患者的体能状态和医学合并症以及方案的毒性特征。与单药治疗相比，联合方案可提供更高的反应率和更高的生存率。治疗目标通常是姑息性的，旨在控制症状、控制疾病和延长寿命。尽管没有通用的标准一线治疗，但氟嘧啶和铂双药通常是大多数患者的首选主干方案。奥沙利铂被认为与顺铂一样有效，是大多数现代治疗方案中的首选铂类药物。44对于愿意牺牲毒性以获得更高反应率和更长PFS的非常健康的患者，可以考虑结合氟嘧啶、奥沙利
21、铂和多西他赛的三联方案。45表柔比星在现代晚期疾病治疗方案中没有作用。46对于不适合强化治疗的患者，可以考虑使用氟嘧啶、伊立替康或紫杉烷进行单药治疗。对于HER2（也称为ERBB2）过度表达或扩增的患者，应在细胞毒性一线化疗中加入曲妥珠单抗，详情如下。对于程序性细胞死亡配体1(PD-L1)联合阳性评分(CPS)5的患者，应将纳武单抗加入一线化疗，如下所述。在转移性胃癌的二线治疗中，可以尝试一线尚未使用的细胞毒性化疗药物。几年前，雷莫芦单抗被添加到该疾病的活性药物中。Ramucirumab是一种单克隆抗体，可与VEGF受体-2(VEGFR-2)结合，阻断受体激活。在R
22、EGARD3期试验（ClinicalT标识符NCT00917384）中，与安慰剂相比，ramucirumab在晚期胃腺癌的二线治疗中具有1.4个月的生存获益。47随后，第3期RAINBOW试验（ClinicalT标识符NCT01170663）证明，紫杉醇加雷莫芦单抗在二线治疗中优于紫杉醇加安慰剂，OS分别为9.6个月和7.4个月。48对于健康的患者，在氟嘧啶和铂双药治疗进展后，紫杉醇加雷莫芦单抗是首选的二线方案。否则，可以考虑单药细胞毒性化疗或雷莫芦单抗单药治疗。口服细胞毒剂曲氟尿苷-tipiracil，联合抗代谢物曲氟尿
23、苷和胸苷磷酸化酶抑制剂（tipiracil），在治疗难治性胃癌的3期试验中已显示优于安慰剂（5.7与3.6个月），并且是现在是批准的三线方案。49免疫疗法和靶向疗法在胃癌中的作用将在下文进一步讨论，重点是最近的进展和生物标志物，包括MSI高(MSI-H)、PD-L1、肿瘤突变负荷(TMB)、Epstein-Barr病毒(EBV)和HER2。胃癌的免疫治疗在过去十年中，免疫检查点阻断已成为各种恶性肿瘤的令人兴奋的治疗策略。这包括抑制程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、PD-L1和细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)的单克隆抗体。高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷
24、肿瘤癌症基因组图谱(TCGA)研究网络对295例未经治疗的胃腺癌进行了全面的分子表征，并将胃癌分为4种亚型：MSI-H肿瘤、EBV阳性肿瘤、表现出染色体不稳定性(CIN)的肿瘤和基因组稳定的肿瘤。50在对未治疗肿瘤的分析中，22%是MSI-H；然而，在最近的一组IV期疾病患者中，报告的转移性疾病发生率低得多，仅为3%。51错配修复(MMR)基因负责修复脱氧核糖核酸(DNA)复制过程中发生的错误。具有错配修复系统缺陷的肿瘤（MMR缺陷dMMR）比具有完整MMR机制（MMR精通）的肿瘤具有更多的突变。dMMR肿瘤容易受到微卫星突变的影响，微卫星是在
25、整个基因组中发现的核苷酸碱基的重复序列，导致高水平的MSI。在所有肿瘤类型中，dMMR癌症患者比MMR熟练癌症患者更可能对PD-1阻断产生反应。52部分原因是dMMR肿瘤中高水平的新抗原和PD-L1阳性T细胞浸润。派姆单抗是一种人源化单克隆抗体，通过与T细胞上的PD-1受体结合来抑制PD-1活性，从而阻断PD-1配体（PD-L1和PD-L2）的结合。PD-1阻断导致消除对主动免疫系统的生理制动并诱导抗肿瘤反应。KEYNOTE-158（ClinicalT标识符NCT02628067）是一项2期试验，招募了难治性、非结直肠M
26、SI-H/dMMR癌症患者接受pembrolizumab。5324例胃癌患者中，有11例缓解（包括4例完全缓解），中位PFS为11个月。该试验最终导致组织不可知的美国食品和药物管理局(FDA)批准派姆单抗用于任何实体瘤类型的不可切除或转移性MSI-H或dMMR肿瘤患者，包括胃癌，这些患者在先前治疗后进展并且没有满意的替代治疗。54对转移性胃食管腺癌患者的前瞻性肿瘤测序表明，MSI-H肿瘤患者具有化疗耐药性，更有可能获得对免疫治疗的持久反应。51对KEYNOTE-059（ClinicalT标识符NCT02335411）、KEYNOTE-
29、10的患者中，与化疗相比，派姆单抗改善了OS；然而，这种差异没有经过统计学检验。在CPS1或10的患者中，派姆单抗联合化疗并未改善OS或PFS。Nivolumab是另一种抑制PD-1的人源化单克隆抗体。在第3期ATTRACTION-2试验（ClinicalT标识符NCT02267343）中，与安慰剂相比，nivolumab在经过大量预处理的晚期胃腺癌患者中有生存获益（5.3个月vs4.1个月）。58这项研究是在亚洲人群中进行的，没有选择PD-L1表达。Nivolumab现已在日本获批用于常规化疗难治的晚期胃癌，无论PD-
31、并在最终分析中改善了PFS（7.7个月对6.1个月）。61在全随机人群中也观察到OS获益。这是一项改变实践的研究，将化疗加纳武单抗确立为PD-L1CPS5的HER2阴性胃癌患者一线治疗的新标准。然而，该方案尚未获得FDA批准，也不知道将使用什么CPS截止值。不幸的是，与临床医生在三线环境中选择的治疗相比，PD-L1抑制剂avelumab没有显示出生存获益。62肿瘤突变负担胃癌是一组异质性疾病，对免疫疗法的反应各不相同。如前所述，已经检查了许多生物标志物来确定对PD-1阻断的易感性，包括MSI状态和PD-L1表达。TMB是目前正在研究的另一种生
32、物标志物。TMB量化基因组每个编码区域的体细胞突变数量。据推测，严重突变的肿瘤可以产生大量新抗原，导致T细胞浸润并可能增加对检查点封锁的反应。2020年6月，FDA加速批准用于治疗不可切除或转移性TMB高（TMB-H）（10个突变/兆碱基）实体瘤患者，这些实体瘤在先前治疗后进展且没有令人满意的替代治疗方案。这是基于对先前接受过治疗的晚期实体瘤和TMB-H患者在KEYNOTE-158上进行的前瞻性计划回顾性分析。在这项非随机试验中，在790名可评估患者中，102名(13%)处于TMB-H状态，ORR为29%，未达到中位DoR。63在KEYNOTE
39、些患者在接受2种先前疗法（包括曲妥珠单抗）治疗后出现进展。77与化疗相比，曲妥珠单抗deruxtecan显示出OS（12.5个月与8.4个月）和反应率（RR）（51%与14%）的改善。77骨髓抑制和间质性肺病的副作用是显着的。免疫疗法也已成功添加到HER2导向疗法中。一项2期试验表明，派姆单抗可以安全地与曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性转移性胃食管腺癌。78值得注意的是，有令人印象深刻的91%RR和27.3个月的中位OS，远高于化疗加曲妥珠单抗的结果（RR，47%），这表明结合检查点阻断与标准曲妥珠单抗加化疗。69目前正在随机、双盲3期KEYN
44、疾病的生存率，但根据基于人群的研究，中位数仅为4个月。89基于其他原发部位（如阑尾粘液瘤、卵巢癌和间皮瘤）的腹膜疾病的生存率提高，对胃癌患者应用加热腹腔内化疗（HIPEC）有一定的热情。只有一项已完成并发表的HIPEC用于胃癌腹膜疾病患者的随机对照试验。90这项来自中国的小型研究表明，与单独接受细胞减灭术的患者相比，接受细胞减灭术和HIPEC的患者生存率更高。然而，存活率适中，并非所有患者在试验前都接受了全身治疗。最近来自欧洲的多机构注册报告还比较了接受细胞减灭术的患者与接受细胞减灭术和HIPEC的患者。91值得注意的是，接受HIPEC的患者的长期生存率为20%。GAST
45、RIPEC试验（ClinicalT标识符NCT02158988）是一项具有类似设计的前瞻性随机对照试验，旨在研究HIPEC除减瘤术之外的益处，该试验提前结束，但应提供有关HIPEC的随机对照数据。92来自欧洲的另一项研究，PERISCOPEII试验（ClinicalT标识符NCT03348150），将回答可能是比较标准护理全身化疗与HIPEC的最重要问题。93尽管仅来自中国和日本中心，但有大量关于HIPEC用于发生腹膜疾病（例如T3和T4类病变）高危胃癌患者的文献。94这些研究已经过时，辅助HIPEC不是东方或西方中
46、心的护理标准。日本目前大多数腹膜疾病研究集中在腹腔内联合全身紫杉醇的疗效上。95然而，辅助HIPEC在西方人群中的作用是一个活跃的问题，应由正在进行的GASTRICHIP随机对照试验（ClinicalT标识符NCT01882933）回答。96检测复发和未来方向的新方法尽管胃癌的多模式治疗取得了进展，但复发很常见。目前的研究旨在确定确定治疗后有复发风险的患者，希望能够进行干预并可能改善结果。在癌症患者中，可以在血液中检测到循环肿瘤DNA(ctDNA)，如果在确定性治疗后检测到，则可以作为微小残留疾病的标志物。与传统的组织活检相比，液体活检可以捕获异质肿瘤中存在的