抗病毒药物范文

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关键词：抗病毒药；耐药性；耐药机制

Advancesinantiviraldrugresistanceandresistancemechanisms

ABSTRACTTherearemorethan40antivirusdrugsintheclinicaluse,whichhaveplayedveryimportantroleinthetreatmentofviraldiseases.Likeotherkindofantiinfectiondrugs,antivirusdrugscanalsoinduceresistanceinlongtimeusethatresultsthereducingoftherapeuticefficacyandbecomingaverytoughproblemintheclinicaltreatmentandthedevelopmentofnewdrugs.ThispaperbrieflyreviewedtherecentadvancesinresistanceandresistancemechanismsofantiHIVdrugs,antiHBVdrugs,antiinfluenzadrugsandantiHSVdrugs.

KEYWORDSAntivirusdrugs;Resistance;Resistancemechanisms

病毒性传染病居传染病之首(占60%以上)，发病率高、传播快，对人类健康形成莫大的威胁。如艾滋病(AIDS)、重症急性呼吸系统综合征(SARS)，各种病毒性肝炎、流行性出血热、流感、感冒、婴幼儿病毒性肺炎、成人腹泻、病毒性心肌炎等等。近20年来，尤其是20世纪90年代，抗病毒药物发展突飞猛进，目前在临床应用的抗病毒药物达40多种［1］，为治疗病毒引起的感染发挥了重大作用。与临床其他抗感染药物一样，抗病毒药物长期应用易产生耐药性，降低疗效，病情复发，成为临床治疗及新药开发的重要问题。本文就各类临床应用抗病毒药物耐药性及耐药机制研究进展介绍如下。

1抗艾滋病药

1.1抗艾滋病药的作用靶点［2］艾滋病毒(HIV)复制过程中有三个由病毒基因编码的复制关键酶，即逆转录酶(reversetranscriptase,RT)、蛋白酶(protease,PR)及整合酶(integrase)，它们均为发展抗艾滋病毒药物的重要靶点。目前上市抗HIV品种有21个，针对前两个酶的抗艾滋病毒药物可分为核苷类逆转录酶抑制剂，非核苷类逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂三类。第四类为HIV入胞抑制药。

1.5HIV入胞抑制药耐药性及耐药机制HIV入胞抑制药目前只有一个品种上市，即FuzeonTM(T20，enfuvirtide)。体外可诱导T20耐药变株，基因型突变在gp41的3638残基，突变株对T20敏感性下降5～684倍；临床也分离到T20耐药变株，突变在gp41HR1(Nterminalheptadrepeat,NHR)的3645残基(Q32H/R、G36D/S、I37V、V38A/M、Q39R/H、Q40H、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q、L44M、L45M、R46M、V69I)，对T20敏感性下降4～422倍［25，26］。在NHR与CHR(Cterminalheptadrepeat)连接处及CHR也可发生突变，位于HR2(CHR)的突变S138A伴发于43突变，使耐药性在原有基础上再增加3倍。V38A/M、N42T/D/Q/H、N43D/S/K/Q呈高度耐药，G36D/S、L44M、L45M的耐药程度较低，部分突变株的复制能力下降。近期报道［27］，有105%未用过T20治疗患者可发生耐药突变，基因多形性(polymorphisms)在HIV非B亚型及重组型发生率比B亚型多。不同取代与亚型有关：N42S发生在亚型A、B、G及C，不发生在亚型F；Q56R发生在亚型A(CRF02AG)；L54M发生在亚型B(CRF14BG)。

2抗乙型肝炎病毒(HBV)药

2.1抗HBV的治疗针对慢性活动性肝炎(CHB)，治疗的近期目的是持续降低病毒载量，ALT正常，改进肝病理及清除HBeAg；远期目的是防止肝炎进展为肝硬化，肝功失代偿及肝癌。当今临床应用的抗HBV药物有干扰素α(IFN)、拉米夫定(lamivudin,3TC)、阿德福韦二吡呋酯(adefovirdipivoxil，ADV)及恩替卡韦(entecavir，ETV，2005年3月上市)，前三药在临床应用较久，表1及表2比较三药疗效。三个化学药的作用靶位均为HBVDNA聚合酶/逆转录酶［28］。

表1HBeAg阳性的CHB对抗病毒治疗反应（略）

表2HBeAg阴性的CHB对抗病毒治疗反应（略）

*IFN及3TC：分子杂交；ADV：PCR；NA：未测定。

表3治疗CHB的建议（略）

*HBVDNA>105拷贝/ml；#DDW04：2004年美国消化道疾病周国际会议［28］。

2.3阿德福韦二吡呋酯的耐药及耐药机制［38，39］ADV为核苷酸衍生物，临床应用中不易产生耐药突变，用药1年、2年、3年及4年的耐药突变率分别为0%、2%、5%～6%及18%。近期报道124例HBV患者接受ADV治疗96周，在2例患者发现N584T(即N236T，D区)突变，体外该突变株对ADV敏感性下降<10倍。计算机分子模型研究，N584T失去两个氢键，使静电作用显著下降，影响了ADV的结合效率。ADV耐药变株对3TC、FTC、telbivudine及恩替卡韦仍敏感。计算机分子模型研究，ADV对典型3TC耐药株(L180M、M204V/I、L180MM204V/I)敏感性上升的原因为增加了范德华引力，并对天然底物的亲合力下降。

2.4恩替卡韦的耐药及耐药机制［40］ETV为核苷衍生物，对HBV野株及3TC耐药株具有很强的抑制作用(表4)［33］，临床长期应用对3TC耐药患者疗效明显，并且不易产生耐药突变。Tenney［40］报道恩替卡韦Ⅱ期临床试验中，有2例患者发生病毒反跳，出现耐药突变。患者A用3TC治疗54周后，用ETV05mg治疗52周，继用ETV及3TC100mg治疗89周，病毒反跳发生在ETV开始用药后的133周。耐药株基因分析，在原3TC耐药突变的基础上(V173L/L180M/M204V)又增加两个突变(I169T及M250V)，体外研究对ETV敏感性降低除原3TC耐药突变外，还需M250V取代。患者B为肝移植病人，用ETV前，曾用过泛昔洛韦、更昔洛韦、磷甲酸钠及3TC，均治疗失败。耐药株有多处突变(S78T/V173L/L180M/T184S/M204V)。病毒反跳发生在用10mgETV76周后。耐药株基因分析，在原耐药突变基础上，又增加三个突变(T184G/I169T/S202I)。体外分析，当T184G及S202I与3TC耐药突变共存时，对ETV敏感性降低最多。因此，ETV长期用药，若在3TC耐药突变的基础上，加上ETV特有的耐药突变，可使治疗失败。

表4抗HBV药物对HBV野株及3TC耐药株的IC50及在10μmol/L浓度下的复制能力（略）

LD4FC：2′3′二脱氧2′3′二脱氢βL5氟胞啶核苷；LFMAU：2′氟5甲基βL阿糖尿嘧啶；DDAPD：二氧戊环鸟苷前药。

3抗流感病毒药

3.2金刚烷胺的耐药及耐药机制［42］体内、外流感甲型病毒对金刚烷胺均易产生耐药，耐药与编码M2蛋白基因的单个核苷酸突变有关，与抗性有关的突变主要发生在位于跨膜域α螺旋区的26、27、30、31及34位氨基酸，以31位突变最常见，该区域为金刚烷胺类药物作用靶点。突变株的毒力不降低，仍可在人群中引起感染，约30%的成人及儿童在治疗的d5～7天可分离耐药株，耐药株对扎那米韦、奥塞米韦及利巴韦林仍敏感。

表5（略）

4抗疱疹病毒(HSV)药

4.1抗疱疹病毒药的作用靶点临床应用的抗疱疹病毒药有近20个品种，绝大部分为核苷或核苷酸衍生物，作用靶点为HSV编码的DNA聚合酶(DNAP)，作为酶天然底物的竞争性抑制剂，抑制酶活性，阻碍病毒DNA合成，并终止病毒DNA链的延长。它们均需在细胞内转化为活性三磷酸或二磷酸衍生物，才能发挥抑制HSVDNAP作用。第一步磷酸化是限速因子，与HSV编码的胸腺嘧啶核苷激酶(thymidinekinase,TK)有关。

5如何预防耐药突变

(1)患者用药的依从性患者用药依从性对预防耐药突变非常重要，防止不规则用药或任意中断用药。BritishColumbiaCenter观察1200例HIV患者耐药发展情况，发现服药依从性是是否产生耐药的最强因素。(2)采取最佳联合用药方案及剂量，以降低或延缓发生耐药。(3)治疗前了解感染毒株对药物敏感性。(4)用药早期，监测病毒载量，观察患者对治疗反应，及时调整治疗方案。

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doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.02.098

扁平疣好发于青壮年的颜面和手背等部位，表现为米粒至绿豆大小的扁平丘疹，数目多，病程长，虽无明显自觉症状，但影响美容。应用抗病毒药物治疗扁平疣取得了满意疗效，现报告如下。

资料与方法

2009年1月～2011年6月收治面部扁平疣患者46例，男25例，女21例，年龄6～35岁。

治疗方法：46例患者仅给予抗病毒药物治疗，口服阿昔洛韦600mg，每8小时服用1次；左旋咪唑50mg，3次/日口服。外擦维A酸霜，2次/日，15天1疗程。

疗效判断标准：参照国家中医药管理局的《中医病症诊断疗效标准》。①治愈：皮损消退，无新出皮疹；②显效：皮疹明显变平，消退70%以上，无新出皮疹；③好转：皮疹较前变平，消退30%以上或有个别新疹出现；④未愈：皮疹无变化或消退不足30%。总有效率指标=［(痊愈例数+显效例数+好转例数)/全部例数］×100%。

结果

46例患者经过精心治疗，治愈19例(41.30%)，显效9例(19.57%)，好转7例(15.22%)。总有效35例，总有效率75.09%。

讨论

现代医学认为扁平疣是由人类瘤病毒引起的皮肤病，皮疹为米粒大至绿豆大扁平隆起的丘疹，表面光滑，质硬，浅褐色或正常皮色，圆形、椭圆形或多角形，多数密集，一般无自觉症状，好发于颜面、手背等处，病程慢性[2]。阿昔洛韦为抗病毒药，对病毒有抑制作用，进入瘤细胞后与氧核苷等竞争病毒胸腺啶激酶或细胞激酶，被磷酸化成为活化型阿昔洛韦三磷酸脂，作为病毒DNA复制的底物，与脱氧鸟嘌呤三磷酸脂竞争病毒DNA聚合酶，从而抑制病毒DNA的合成。左旋咪唑具有抗病毒及抑制病毒DNA复制调节免疫功能，可促进T淋巴细胞和巨噬细胞的功能恢复正常，从而防止复发。维A酸霜有促进上皮细胞分化与生长、调节病变皮肤增生与分化、抑制胶元细胞过度角化的作用。维A酸霜与外洗中药交替使用，更好的发挥局部抗疣病毒的作用，显著提高疗效。

急性呼吸道感染是儿童的常见病，病毒性感染在其中占有重要比例。随着病毒学、分子生物学、临床药物学等学科研究的发展进步，人们可通过多种先进的技术诊断病毒感染，也不断有新的有效的抗病毒药物被开发利用，使某些儿童时期常见的病毒性呼吸道感染能得到及时有效的诊治。

1人呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒感染

人呼吸道合胞病毒（humanrespiratorysyncytialvirus，hRSV）是儿童呼吸道感染尤其是婴幼儿急性下呼吸道感染的首位病毒病原。至今对hRSV的防治尚无特异措施。临床应用较多的药物是利巴韦林（病毒唑）。利巴韦林属于核苷类药物，是一种广谱抗病毒药，体外试验可抑制多种DNA和RNA病毒的复制，作用机制不甚清楚。目前认为它对甲、乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、RSV、单纯疱疹病毒（HSV）、麻疹病毒、水痘病毒、腮腺炎病毒等均有抑制作用。2003年严重急性呼吸综合征（severeacuterespiratorysyndrome，SARS）流行时将此药与甲泼尼龙联合应用，还观察到它对SARS冠状病毒（SARSCoV）或称SARS病毒感染有一定疗效。一般用量10～15mg/(kg·d)，重症30～40mg/(kg·d)。口服用药可有消化道反应、头晕、皮疹，大剂量静脉给药可引起白细胞减少、贫血、免疫抑制及肝功能异常。临床给药途径国外报道主要为雾化吸入，每天持续12～20h，疗程3～7d，疗效为多数人肯定。但也应注意其对血液系统有副作用，还可能对胎儿有致畸作用。近年有人报告，用高浓度利巴韦林每日3次每次雾化2h有效［13］。人偏肺病毒（humanmetapneumovirus，hMPV）是一种新发现的呼吸

2流感病毒（含禽流感病毒）感染

3巨细胞病毒感染

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周围神经肌肉组织病变及其临床表现

周围神经肌肉组织病变是指周围运动神经、感觉神经和自主神经系统损害。周围神经肌肉组织病变可影响一支神经(单神经病变),或几支神经(多神经病变),常见于糖尿病、自身免疫性疾病、营养缺乏症、酒精滥用、HIV感染等患者,也可因药物治疗引起。

周围神经肌肉组织病变的主要临床表现①感觉障碍:初期常以指(或趾)端烧灼、疼痛、发麻等感觉异常或感觉过敏反应消失;感觉障碍的分布呈手套或袜套乃至消失;感觉障碍的分布呈手套或袜套式,少数患者可有深感觉障碍,腓肠肌压痛等。②运动障碍:表现为肌力减退、肌张力低下、腱反射减弱或消失,久病后有肌萎缩。③植物神经功能障碍:肢端皮肤发凉、苍白、潮红或经度发绀,少汗或多汗,皮肤变薄变嫩或粗糙,指(趾)甲失去正常光泽、角化增强等。周围神经肌肉组织病变的诊断依赖于临床症状与体征、肌电图检查和神经传导速度检测。

替比夫定、干扰素单药或联合应用

在替比夫定治疗慢性乙型肝炎的临床试验中,全球有2000例患者接受替比夫定单药治疗,共发生周围神经肌肉组织病变5例(0.3%)其中2例症状较重。2006年一项替比夫定与干扰素联合治疗的临床试验中周围神经肌肉组织病变的发生率引起了人们的注意。

在一项代号为“CLDT600A2406”的临床试验中,158例患者被分为3组,3组患者分别使用替比夫定600mg/日单药口服、聚乙二醇干扰素α-2α180μg注射每周1次联合治疗。结果发现联合治疗组48例患者中,8例发生周围神经肌肉组织病变,其中5例为严重病例。这项试验中周围神经肌肉组织病变发生率高达16.7%,人用药品委员会发出警告:替比夫定与聚乙二醇干扰素联用可增加周围神经肌肉组织病变发生的风险。

周围神经肌肉组织病变的临床特点

替比夫定在我国上市以来,已有该药单用或干扰素联合应用引起周围神经肌肉组织病变的个案报道。

周围神经肌肉组织病变

的病理改变及发生机制

替比夫定及干扰素导致周围神经肌肉组织病变的发生机制目前均不明。由于替比夫定可抑制HBV-DNA聚合酶活性,体内胸腺嘧啶长期浓度过高可能干扰细胞线粒体DNA的复制,导致患者的线粒体出现结构改变;而干扰素可以诱导RNA特异性腺苷脱氨基酶,使病毒和细胞RNA的功能发生变化,间接影响人体细胞线粒体基因。

两药联合应用各自潜在的线粒体毒性“叠加”,导致神经毒性增强。但由于目前对两药导致周围神经肌肉组织病变的研究尚少,论点还需进一步证实。

核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)

非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)

这是一组与核苷化学结构完全不同的特异性抑制HIV逆转录酶的化合物。NNRTIs能高度抑制HIV复制，细胞毒性小，缺点是容易产生耐药性。

该类化合物具有抗HIV-1高特异性活性的共同性质，但是对HIV-2或其他逆转录病毒无效。国内已有制剂：施多宁(EFV)和奈韦拉平(NVP)。

NNRTIs还有地拉韦啶(DLV)，与NTRI和PI有协同作用。

蛋白酶抑制剂(Pls)

PIs是基于肽类的化合物，或竞争性抑制蛋白酶活性或作为互补蛋白酶活性点的抑制剂。强效和高选择性PIs具有特异性，不能作用于所有的酶类，因而PIs通常和至少两种不同的抗逆转录酶抑制剂联合使用。

此类药物也会引起一些不良反应，如腹泻、转氨酶升高、血脂增高等。国内目前只有茚地那韦(IDV)供应。其他Pls有：沙奎那韦(SAQ)、利托那韦(RTV)、奈非那韦(NFV)和安普那韦(APV)等。与其他获得FDA批准的Pls相比，Atazanavir(ATV)的主要优点在于其强大的抗病毒效果，独有的耐药图谱以及对脂肪代谢的影响最小。洛匹那韦(LPV)主要与RTV联用，如复合制剂Kaletra(LPV+RTV)。融合抑制剂(FI)

融合抑制剂是由36个氨基酸组成的线性肽，可以抑制HIV与宿主细胞表面上受体结合。恩夫韦肽(ENF，T－20)是其中的一种已经上市的药物，容易被胃酸破坏，故应用皮下注射的方法具有较强的抗病毒功能。

这类药物在病毒进入细胞的最初环节抑制病毒感染，特别适用于耐逆转录酶抑制剂和耐蛋白酶抑制剂的患者。

存在的问题及展望

ART可以有效地抑制HIV的复制，使血中的病毒降至可检测水平以下。尽管如此，仍有部分患者对ART不能产生完全和持久的反应。ART仍有许多问题亟待解决，如服药依从性问题，药物之间的相互作用、不良反应，特别是耐药性的产生是目前的难点。

艾滋病病毒（HIV）能否被改造成一个对人类健康有益的生物技术工具？根据法国国家科学研究院（CNRS）“RNA结构和反应”实验室的一个研究小组的研究，答案是肯定的。利用HIV的复制机制，研究人员成功地筛选出了一种特定的变异蛋白。他们将这种蛋白和抗癌药物一同添加到癌细胞的培养基中，结果只用了正常用药剂量的1/300就达到了抗癌效果，极大地提升了药效。

这项科研成果刊登在2012年8月23日的

PLoSGenetics杂志（《公共科学图书馆·遗传学》）上。该发现很可能在癌症治疗以及其他病症的长期治疗应用中起到带头作用。

艾滋病毒（HIV）是引发艾滋病（AIDS）的罪魁祸首。HIV主要通过将自己的遗传物质插入宿主细胞的基因组中，利用人体细胞物质来进行大量的复制。HIV的一个显著特点就是它会不断地变异，最终在其连续复制的过程中产生多种变异蛋白。这种特性使得HIV能够适应复杂多变的环境，使已经研发出来的抗病毒药物变得无能为力。

“RNA结构和反应”研究所的科学家萌生了利用HIV这种复制策略，通过改造HIV病毒来治病，特别是治疗癌症的想法。

他们首先向HIV的基因组中插入一种在所有人体细胞当中都存在的基因——脱氧胞苷激酶（dCK）基因，脱氧胞苷激酶是一种可以激活抗癌药物的蛋白质。许多年来，研究人员一直都在寻找一种更为高效的脱氧胞苷激酶形式。通过HIV的复制和变异，CNRS的研究小组已经筛选出了一个包含近80种变异形式的“蛋白库”。他们把变异蛋白与一种抗癌药物一起施加在肿瘤上，测试了这种组合杀伤肿瘤细胞的能力。结果发现，比起普通（无突变的）蛋白，变异后的脱氧胞苷激酶能更为有效地杀死培养基中的肿瘤细胞。抗癌药物和这种变异蛋白结合之后，只需正常剂量的1/300就能达到同样疗效。我们知道，只要能减少抗癌药物的剂量，就能减轻由它们的毒性成分带来的负面影响，减少不良反应，最重要的还是提高了抗癌药物的疗效。

抗癌药物能“清理”艾滋病毒

治疗艾滋病的研究取得了新进展：科学家们发现了一种普通抗癌药物能清理潜伏在人体内的HIV病毒。

现今的艾滋病治疗手段仅可以减少人体血液内的病毒含量，但有一种药物——伏立诺他则可以“清理门户”，把潜伏在人体内的HIV病毒完全清除出去，这被认为能治愈艾滋病。

美国北卡罗来纳大学的研究人员们了一份报告，介绍了他们的这项开创性研究。他们与来自哈佛大学公共卫生学院、国家癌症研究所、Merck公司和加利福尼亚大学的科学家们合作进行了一系列的实验，以评估伏立诺他的潜在药效。伏立诺他是一种用于治疗某种淋巴瘤的脱乙酰酶抑制剂，它能“撕开”病人体内病毒的藏身之所，或可以将HIV病毒从体内清理出来。科学家们已经在8位HIV呈阳性的病人身上进行了

测试。

测试刚开始，科学家们首先测量CD4+T细胞里活跃的HIV病毒含量。CD4+T细胞是一种白细胞，病毒就是通过它来复制。结果显示，伏立诺他可以将潜伏在这些细胞里的病毒揪出来。

接着，研究人员将伏立诺他分配给8位感染HIV的男子。这8位男子都在接受抗反转录病毒治疗，且病情稳定。这些病人体内活跃的HIV病毒的含量都事先被测量好，以便用于比较服用伏立诺他前后的水平。这些病人在服用了伏立诺他之后，体内的病毒载量平均增加了4.5倍，这证明他们体内潜伏的病毒被揪了出来——这是将HIV病毒从人体内清除出去的关键一步。

【关键词】乙型肝炎病毒;变异;耐药

目前,广泛应用抗乙肝病毒的药物主要有两类,即a-干扰素和核苷类药物。核苷类药物主要是拉米夫定,它适用于体内HBV复制活跃且滴度较高的慢性乙型肝炎患者的治疗,包括部分对干扰素禁忌活干扰素治疗无效的患者。但该类药需长期服用,且易产生耐药。此类变异株不仅抗药性增加,而且可再次加重肝损害,引起病情反复,甚至加重。因此加强HBV变异的研究,具有重要的生物学及临床意义。

1HBV耐药变异的基础

乙肝病毒是一个高变异的病毒,在它逆转录复制的过程中,因RNA聚合酶缺乏校正功能,可使病毒在复制过程中发生一个或多个核苷酸的变异。HBV变异可以在慢性持续性感染过程中自然变异,也可以受人体免疫应答和疫苗接种,使病毒受免疫压力而导致变异。发生变异的病毒常改变其生物学特性,给临床的防治带来一系列问题。

HBV复制水平较高,估计HBV病毒颗粒平均每天产生量为1012-13个,由于HBV逆转录酶没有校对功能,一个复制周期中每102个核苷酸出现一个错配[1]。这样每天就有1010-11个错配发生。而HBV基因组只有约3200个碱基对,每天每个位点都可能产生任何形式的硷基改变。因此突变产生的速度相当快。治疗前存在各种HBV毒株,包括可能与耐药有关的突变株和存在天然耐药基因。现在临床应用的核苷类药物主要靶点位于P区的逆转录酶RT区的B及C区,HBV多聚酶的催化域是位于C区的YMDD基因。治疗过程中筛选出变异株的可能性主要取决于药物抑制病毒复制的强度,抗病毒作用较弱的药物未对病毒施加明显的选择压力,产生耐药的可能性也不高。相反如果药物能完全抑制病毒复制,产生耐药的概率也就小,因为病毒发生变异是与病毒复制水平有关系。核苷类药物能抑制病毒复制但不能清除病毒,单用一种中等抗病毒作用的药物治疗,且该药物只是针对某一个单独的靶点,那么产生耐药突变的可能性就大大增加。

2抗乙肝核苷类药物的作用机制

根据HBV在体内复制过程,可以寻找有效抗病毒治疗的靶位[2,3],HBV感染的第一步为病毒核肝细胞的特殊受体结合,脱壳后病毒穿入细胞质,其穿透和脱壳的机制尚不清楚,可能和细胞膜融合无关,或许为受体介导的内吞引作用。第一个关键步骤为病毒基因松弛环状DNA转变为cccDNA及转录为病毒的微型染色体,主要依靠宿主的酶,并以此为模版转录为所有的病毒mRNA。第二个关键步骤为通过前基因组RNA和逆转录酶包装入核心蛋白内,成为复制复合体,病毒多聚酶N端蛋白和pgRNA的5′端独特的RNA附加体结合,酶活化后启动HBVDNA合成,先合成负链,继而合成部分正链。在胞质中装配成完整的病毒释出,部分病毒基因进入细胞核内形成cccDNA。

HBV复制过程中,多数环节依靠宿主酶的活性,仅在个别逆转录合成过程中依靠病毒自身的DNA多聚酶(逆转录酶作用)。所以阻断病毒逆转录酶的作用为当前抗病毒HBV治疗的主要环节[4],核苷类药物经细胞激酶作用后成为三磷酸化合物,可以选择性竞争抑制病毒多聚酶的活性,整合入病毒DNA后由于其糖分子上缺少3′羟基结构,因而中断了DNA链的延伸。

拉米夫定主要抑制病毒逆转录酶的功能,它们可以和dCTP竞争,成为HBVDNA负链延伸的阻止者。阿德福韦可以阻止dATP和病毒引物段结合,抑制逆转录酶的引发作用,也抑制负链的延伸。恩替卡韦可以同时抑制病毒的引发作用及负链延伸作用。克拉夫定主要抑制HBVDNA正链的合成。特必夫定的作用机制尚不完全了解[5]。

3对抗病毒药物耐药性机制

3.1抗HBV治疗耐药的病毒学机制:HBV对核苷类药物耐药是一个很大的问题,耐药性的产生主要由于病毒发生基因突变,产生构型和静电位的改变,从而影响核苷类药物整合入病毒DNA发挥其对病毒的抑制作用。

3.2抗HBV治疗耐药的细胞学机制:核苷类药物抗HBV治疗使病毒滴度下降后,肝内有些肝细胞仍有HBV活跃复制,说明有些细胞因子影响了疗效,但其机制不清。核苷类药物细胞膜转运可能与基质特异性、离子依赖性及抑制因子的敏感性有关。核苷类药物首先要进入肝细胞内经过磷酸化才能发挥作用。其磷酸化过程缓慢,而且其激酶具有基质特异性,静止状态肝细胞内磷酸化激酶活性低,但分解核苷类药物的活性高。有些糖蛋白具有泵出核苷类药物的作用,如MRP4及MRP5可以排除特洛福韦,但是否能引起耐药则不清楚。另外还有一些细胞内的核酸外切酶也可以影响核苷类药物的效果,如肿瘤抑制蛋白p53具有核酸外切酶活性等[6]。

3.3HBV对核苷类药物抗药性分子机制的假说:逆转录病毒反转录酶的同源性结构模型研究提示,552位置的YMDD基序中蛋氨酸到缬氨酸或异亮氨酸的突变,导致在缬氨酸/异亮氨酸B支链上甲基和拉米夫定环上硫原子之间的空间阻碍。除了减弱将拉米夫定结合至聚合酶的能力外,这种空间阻碍可导致抑制物结合至突变酶上的方向发生改变,这就降低了拉米夫定三磷酸盐掺入复制中的病毒DNA中的效率。空间阻碍所致的抗药性对于所有核苷类药物(拉米夫定)都是个常见的问题。由于脱氧核糖环处于自然的构象,所以这些突变并不影响自然底物脱氧胞苷三磷酸盐的结合力。这样,对自然底物的影响比对拉米夫定的影响要小,聚合酶维持了有所下降的活性水平。对于底物结合,180位置的亮氨酸似乎不起直接的作用。然而,该部位的突变能改变一些邻近氨基酸支链的位置,这就影响了催化部位,其中还包括204位置的氨基酸。因此,在204位置的L180M突变以及由于这些突变引起的聚合酶活性的减弱,会引起对于拉米夫定抗药性。

4HBV耐药对临床的影响

阿德福韦的抗病毒疗效与拉米夫定类似,在长期接受治疗的病例中也发现耐药变异株,但其发生率很低,对于HBeAg阳性病人应用1、2、3年时耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%。HBeAg阴性患者1、2、3年时耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%-11%。所有拉米夫定耐药株对阿德福韦均敏感,而阿德福韦耐药株对拉米夫定也敏感。根据阿德福韦初始作用慢,耐药率低的特点,比较适用于肝脏基础稍差的病人,能尽可能减低因病毒变异所造成的病情反复。正是由于阿德福韦有这样的特点,不太适合用于因病毒复制所致的重症肝炎病人,在替代拉米夫定治疗YMDD变异株时,要与拉米夫定重叠使用1-3个月,根据病毒和肝功能的情况调整治疗。

恩替卡韦对拉米夫定耐药性的敏感性低于野生株,对不同变异的病毒株其抗病毒活性降低程度不同,对变异株的敏感性要求恩替卡韦浓度增高。Ⅲ期临床结果显示,对发生YMDD变异者将剂量提高每日1mg能有效抑制HBVDNA复制,对初治患者治疗1年的耐药发生率为5.8%。只有在感染拉米夫定耐药变异株的病人,才会出现恩替卡韦耐药表型。

5核苷类药物耐药性检测技术

对于了解核苷类药物的抗药性,体外试验是重要部分。抗核苷类药物对HBV的作用可在实验室通过两种方法得到评估。基因型方法,可帮助发现治疗过程中病毒蛋白质氨基酸序列的改变;表型方法,可证实在临床设置之外药物功能的降低。基因型方法,HBV基因组序列的变化至少可用六种方法检测。聚合酶链反应(PCR)产物直接测序、克隆DNA测序、线性探针分析法、限制性片段长度多态方法、DNA芯片分析和荧光定量PCR曲线分析法。表型方法,在分子水平、细胞水平以及整体水平上检测抗药性的方法已被用于HBV抗药性的研究。包括共价闭合环状DNA(cccDNA)的形成,在感染了病毒颗粒的人类、鸭子以及北美土拨鼠原代肝细胞。高水平的HBV的复制和cccDNA的聚集也可在转导重组的HepG2细胞(人类肝细胞瘤细胞系)中进行研究。

6前景展望

HBV快速的复制和聚合反转录酶高度的错误率使病毒产生耐药的突变体。因此尽管拉米夫定和其他核苷类药物在短期内非常有效,然而对大多数患者来说,在这些药物有效除去HBV之前已经有抗药性病毒出现。因此亟待避免产生抗药性的新的治疗方法。这些治疗可能依赖新的细胞因子、聚合酶抑制剂或者这些制剂的联合应用,从而最大限度地抑制病毒复制和潜在的抗药性突变体的产生。随着抗病毒药物的临床应用,HBV耐药将会成为核苷类药物抗病毒治疗过程中最重要的问题之一。我们必须高度重视预防HBV多重耐药毒株的出现,尽快建立研究HBV耐药的一系列技术平台。联合治疗将是未来治疗慢性乙型肝炎的重要趋势,特别是对于病情较重的患者,如果将有协同作用的药物联合起来,那么不仅可以增强疗效,还可以减少耐药的发生。

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【关键词】量子共振检测仪；抗乙肝病毒药物；药物效价

量子理论是二十世纪最伟大的科技突破之一，近几年来，基于量子医学的量子共振检测仪（QRS）已广泛应用于临床辅助诊断和研究，药物效价检测是其最具有代表性的功能之一。QRS应用于中药及抗生素效价的临床研究已有报道[1-2]，但其应用于抗病毒药物效价检测还未见报道。笔者开展了用QRS检测抗乙型肝炎病毒（HBV）药物效价的初步研究，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2011年6月-2012年6月笔者所在医院接受抗病毒治疗的乙型肝炎肝患者52例，男36例，女16例；年龄18～65岁。将其按服用药物不同分为四组，其中9例单服用拉米夫定（LAM），21例单服用阿德福韦酯（ADV），18例同时服用LAM和ADV，4例单独服用恩替卡韦（ETV），口服药物周期均大于96周。四组中HBVDNA>500copies/ml病例分别为5例，5例，4例，0例；HBVDNA

1.2仪器试剂及药品药物效价检测用重庆同康量子信息检测仪，检测范围+1～+22，有效药物效价范围≥+8（由仪器说明书提供），检测数值越大说明药效越高。HBVDNA检测用美国LightCyle荧光定量PCR检测仪，试剂由上海科华生物有限公司提供，检测范围500～108copies/mL，阴性参考值为

1.3方法受检者手握金属传感器，将抗病毒药物LAM，ADV，LAM+ADV，ETV，其中一片（LAM+ADV，各加一片）放在检测盘上，选择N060“乙肝病毒”代码测正值，测量结果为该抗病毒药物效价值。

1.4统计学处理采用SPSS15.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验，以P

2结果

38例HBVDNA阴性乙肝患者的量子药物效价检测值分别与对照组比较差异具有统计学意义（P0.05）。未发现恩替卡韦耐药病例，且量子效价检测值最高（11.00±1.83），进而说明了恩替卡韦具有更高的耐药基因屏障。详见表1。

3讨论

用QRS检测抗HBV药物效价，不仅能避免体内药敏实验，还能根据量子药物效价值的高低合理筛选药物，这样即避免了无效药物的毒副作用，又不会耽误疾病治疗的最佳时机[10]。本研究还具有以下特点：（1）能动态监测抗HBV药物效价衰减程度，在药物效价降至一定阈值时，密切观察肝功能及HBVDNA检测结果，提前做好换药衔接，从而避免病情进一步恶化。（2）可以同时检测两种或两种以上抗HBV药物的效价，进而观察它们的相互作用，便于联合用药治疗。（3）QRS可以用于HBV的体外药敏试验，但它反映的不是孤立的体外环境，而是体内复杂的整体环境。

综上所述，应用QRS检测抗HBV的药物效价，具有一定的准确性、科学性和先进性，且操作简单，成本低廉、无创伤，无交叉感染危险，适合各级医疗机构开展研究。本实验结果也初步证明了这一推定，但由于标本量还不够大，所以有待进一步的深入研究论证。相信随着科技的进步，会带动量子医学不断地向前发展，量子医学在药物敏感实验研究领域中定会开辟出一条崭新的途径。

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用于病毒性肝炎治疗的主要是干扰素-α(IFN-α)。近年来发现IFN-α还具有抗肝纤维化的作用。

干扰素-α抗病毒治疗的用法及疗效：乙型肝炎治疗推荐方案为：IFN-α3～5MU，每周3次，根椐患者的应答情况疗程为6～12个月。约40%的慢性乙型肝炎病人可获得完全应答。聚乙二醇(PEG-IFN)干扰素为长效干扰素，每周给药1次，研究结果表明，治疗HBeAg阳性和阴性慢性乙型肝炎的持久应答率都优于普通干扰素，且疗效稳定。不良反应和适应证与普通干扰素相似。

抗HBV的核苷类似物

拉米夫定是第二代核苷类药物，能迅速抑制HBV复制，其抑制作用贯穿整个治疗过程。同时使ALT降至正常，长期应用可显著改善肝脏坏死炎症改变并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。

抗病毒治疗的适应证和禁忌证。对病毒复制活跃患者应根据ALT水平动态变化来确定治疗时机：①ALT≥2×正常值高限(ULN)，并持续升高至少1个月，胆红素低于50μmol/L［1］，或6个月以内反复增高，建议实施治疗；②ALT水平在(1～2)×ULN之间，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或≥G2炎症坏死，可实施治疗；接受化疗或免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎患者在接受化疗或免疫抑制剂治疗后出现病情反作(HBVDNA≥105copies/ml，ALT≥2×ULN)时可实施拉米夫定治疗；肝硬化患者：在对有病毒活跃复制和炎症活动的代偿性肝硬化患者在实施综合治疗时，建议用拉米夫定抗病毒治疗；儿童慢性乙型肝炎患者，抗病毒治疗的指征是年龄>12岁(体重≥35kg)的患儿可给予拉米夫定治疗；拟接受肝移植和肝移植术后慢性乙型肝炎患者，肝移植术前应给予1～3个月的拉米夫定治疗，肝移植术后仍应长期使用拉米夫定，但理想的疗程有待进一步确定。

不适合用拉米夫定治疗的对象有：ALT持续正常者，暂不实施治疗，但需每隔3～6个月随访肝功能和血清病毒学标志物及进行肝细胞肝癌监测；有自身免疫性肝病，遗传性肝病，骨髓抑制，明显心、脑、神经、精神病和不稳定糖尿病患者等，不宜用拉米夫定治疗。

使用方法和疗程：每日100mg，顿服。疗程至少1年。

阿德福韦酯(ADV)

ADV是单磷酸腺苷类似物，口服后在体内被磷酸化为二磷酸盐，二磷酸盐阿德福韦结构与HBV多聚酶的天然底物非常相似，通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物，使HVBDNA链的延长终止而抑制HBVDNA复制，cccDNA的补充有可能减少，随疗程延长，HBVDNA的复制被持续抑制，cccDNA数量有可能越来越少，最终被耗竭而阻止HBV复制。

恩替卡韦(ETV)

ETV为环戊基鸟嘌呤核苷衍生物，ETV在细胞内易被细胞激酶逐步磷酸化为其活性代谢物恩替卡韦三磷(ETV-TP)，后者为HBVDNA聚合酶/逆转录酶正常底物dGTP的竞争性抑制剂及DNA链终止剂，所以ETV的作用靶点是HBVDNA聚合酶，通过抑制该酶，从而抑制前基因RNA逆转录复制HBVDNA负链，进而抑制正链的合成，以阻断HBVDNA的装配和延伸。

关键词：丙戊酸钠；疗效；血药浓度；不良反应；癫痫

丙戊酸钠是一种治疗癫痫的药物，使用范围较广，对各种类型的癫痫均具有较好的治疗效果[1]。但有研究指出[2]，丙戊酸钠的血药浓度会对患者的治疗效果以及不良反应的发生造成一定的影响。现将120例癫痫患者作为此次的研究对象，所有患者均服用丙戊酸钠进行治疗，对患者的丙戊酸钠血药浓度进行监测，以探究血药浓度与药物治疗的有效性、不良反应之间的关系。现报道如下。

大浓度组患者共40例，其中男性患者21例，女性患者19例；年龄12～73岁，平均年龄（37.42±2.02）岁。中浓度组患者共40例，其中男性患者20例，女性患者20例；年龄12～73岁，平均年龄（37.41±2.06）岁。小浓度组患者共40例，其中男性患者19例，女性患者21例；年龄12～73岁，平均年龄（37.44±2.01）岁。对三组患者的一般资料进行两两分析对比，P>0.05，可进行组间分析对比。

1.2方法对所有研究对象的治疗效果进行观察，并观察患者出现的不良反应，认真做好记录。

1.3疗效判定标准[3]癫痫治疗效果分为显效、有效以及无效。显效：经治疗，患者癫痫发作次数明显减少，减少幅度大于75%；有效：经治疗，患者癫痫发作次数有所减少，减少幅度在50%～75%；无效：患者的治疗效果没有达到上述标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4数据处理采用SPSS16.0统计学软件，计量资料，例如平均年龄等，使用（x±s）表示，并用t进行检验；计数资料，例如男女比例等，使用百分率（%）表示，行χ2检验。若P

2.1血药浓度与治疗效果小浓度组患者的治疗总有效率为27.5%，中浓度组患者的治疗总有效率为65%，大浓度组患者的治疗总有效率为62.5%。相比于小浓度组，大浓度组和中浓度患者的治疗效果明显更优（P

2.2血药浓度与不良反应小浓度组患者的不良反应发生机率为5%，中浓度组患者的不良反应发生机率为20%，大浓度组患者的不良反应发生机率为57.5%。相比于小浓度组和中浓度组，大浓度的不良反应机率明显更高（P

癫痫这一疾病的发病机制较为复杂，治疗的主要方法为药物治疗。丙戊酸钠是一种治疗癫痫的常用药物，作用机制与降低GAGB降解速度、促进GABA合成、对GAGB代谢酶进行抑制、增加GAGB浓度有关[4]。有研究显示，丙戊酸钠血药浓度不同，患者的治疗效果以及不良反应发生机率就不同[5]。

此次研究中，丙戊酸钠血药浓度在50～100μg/ml的治疗效果为65%，100μg/ml患者的治疗总有效率为62.5%，这说明，丙戊酸钠血药浓度在50～100μg/ml为最佳血药浓度，可提高患者的治疗效果。虽然血药浓度>100μg/ml的治疗效果也较好，但是，由于癫痫严重程度、癫痫发作类型、存在原发病等因素的影响，丙戊酸钠血药的有效浓度也存在一定的差异，也就是说，丙戊酸钠血药浓度低于有效浓度时，患者也可以获得较好的治疗效果。因此，要对患者的血药浓度进行监测，并结合临床治疗效果，为患者制定给药方案。若血药浓度小于有效浓度，病情得不到控制，则要适当增加丙戊酸钠的血药浓度[6]。实验中，小浓度组患者的不良反应发生机率为5%，中浓度组患者的不良反应发生机率为20%，大浓度组患者的不良反应发生机率为57.5%。这说明，丙戊酸钠血药浓度升高，患者出现不良事件的危险系数也就越高。

综上所述，丙戊酸钠血药浓度与抗癫痫治疗效果和不良反应之间存在一定的关系。在有效药物浓度范围（50～100μg/ml）内，丙戊酸钠在抗癫痫中具有较好的效果，但是会出现不良反应，影响患者的治疗效果，因此，要对丙戊酸钠血药浓度进行及时监测，对不良反应进行密切观察。

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