包括HIV-1简介，核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs),非核苷逆转录酶抑制剂（NNRTIs）,蛋白酶抑制剂,整合酶抑制剂,病毒衣壳抑制剂,其他抗病毒药物,抗HIV-1组合药物等几个部分。
提供了有关HIV-1治疗和研究领域的广泛信息，包括各种治疗选项和未来研究方向。
特别是，描述了最近开发的衣壳抑制剂（Lenacapavir）和Ainuovirine/富马酸替诺福韦二吡呋酯/拉米夫定组合（ACC008）。
有趣的是，多次跨膜蛋白丝氨酸掺入子3（SERINC3）和多次跨膜蛋白丝氨酸掺入子5（SERINC5）的缺乏可能是HIV-1感染性增强的原因之一。SERINC3和SERINC5的这一发现为HIV-1药物开发提供了新思路。
因此，我们认为，在治疗艾滋病时，应合理选择抗病毒药物进行暴露前和暴露后预防，避免耐药性的出现。应重视新药研发，尽可能准确预测HIV突变，开发免疫抗体，为艾滋病治愈提供多重保障。
HIV-1简介
人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种单链阳性RNA病毒，有两种亚型：HIV-1和HIV-2。1981年，在年轻的同性恋男性中发现了HIV-1。M（主要）、O（异常值）、N（非M、非O）和最近的P组是已识别的四个组。M组病毒进一步细分为九个亚型（AD、FH、J和K）（Bbosa等人，2019）。
常见抗逆转录病毒组合
FTC/RPV/TDF(Eviplera/恩曲他滨/利匹韦林/替诺福韦)于2011年8月发布。由于涉及中枢神经系统和代谢异常的不良影响，个体从包含EFV、FTC和TDF的基于NNRTI的治疗方案转移到Eviplera，脂质分布和CVR有所改善。同时，免疫病毒学控制保持稳定（Perez-Hernandez等，2014）。
DTG/RPV（多替拉韦+利匹韦林）于2017年11月推出，作为第一个双重抗逆转录病毒STR（Dowers等，2018），用于HIV-1感染的维持治疗。对于病毒抑制至少6个月的患者来说是有效且安全的（Sunetal.,2018）。
AZT/3TC/NVP（齐拉奈）和EFV/3TC/TDF（替拉依）同时推出。据世界卫生组织(WHO)称，直到2018年6月，基于EFV的治疗方案一直是HIV-1感染的最佳一线治疗方法。由于担心副作用，DTG和低剂量EVF的组合被认为是资源有限地区HIV-1的一线治疗方法。WHO建议DTG联合两种NRTI用于HIV-1感染的二线治疗(Calmyetal.,2020;Patonetal.,2021)，AZT取代TFD成为一线NRTI(Groupetal.,2021)。，2019）。AZT与其他抗HIV药物（包括3TC和ABC）一起使用来治疗HIV感染。联合使用AZT、DTG和NRTI可以有效治疗HIV-1感染患者，特别是对NRTI具有显着耐药性的患者。作为二线治疗，TDF与AZT一样有效。
DOR/3TC/TDF（替拉+多拉韦林）于2018年8月推出，在第48周至第96周期间没有表现出对EFV/FTC/TDF的进一步耐药性。突发病毒耐药性的患者较少，并且在第96周时保持不变。此外，DOR/3TC/TDF显示与2006年上市的EFV/FTC/TDF方案相比，安全性更高，神经精神副作用更少，血脂状况更好（Orkin等，2021）。
DTG/3TC（多伟托）2019年4月，临床常规使用的复方药物DTG/3TC被批准商业化。它有效地维持了病毒学抑制（Llibre等人，2023）。它具有强大的耐药基因屏障（Cahn等人，2022），使其成为未知或被认为对INSTI或3TC耐药的HIV-1感染者的可行的首选和后续治疗选择（Scott，2020）。
CAB/RPV（长效DTG+长效利匹）CAB联合长效RPV于2019年12月推出，可作为HIV-1阳性患者每日口服治疗的替代方案，并可提高HIV-1感染患者的治疗难易程度、依从性和生活质量通过减少治疗频率（每年最多六剂）（Overton等人，2021）。在维持HIV-1抑制方面，CAB/RPV疗法并不劣于口服DTG/ABC/3TC疗法，并且患者报告治疗满意度有所提高（Orkin等人，2020a）。经过一系列成功的III期试验，BIC/FTC/TAF（Biktarvy）被批准用于治疗初次治疗和经历过治疗的个体的HIV-1感染，其临床疗效也得到证实（Peters和Iwuji，2023））。2020年3月，引入了包括第二代INSTI和NNRT的CAB/RPV（Cabenuva），每月肌内注射一次（Howe等，2021），病毒失败的情况很少见（Cutrell等，2021）。
ANV/TDF/3TC（ACC008）2023年1月，获得批准，具有良好的安全性（Huangetal.,2023）。
HIV-1逆转录酶抑制剂
HIV-1逆转录酶抑制剂分为核苷类和非核苷类。
核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)与天然核苷底物竞争并充当原病毒DNA合成的终止子，非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)与靠近逆转录活性位点的疏水口袋结合，还执行反逆转录翻译功能（如图3所示）（Magaetal.,2010）。
1987年，第一个核苷类逆转录酶抑制剂齐多夫定（AZT）获得批准。然后是去羟肌苷、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和阿巴卡韦(ABC)。2002年，阿德福韦酯（ADV）获得口服许可。在晚期HIV疾病中，ADV具有严重的肾毒性，并且没有积极的病毒学或免疫学作用（Fisher等，2001）。
尽管使用ADV治疗，HIV对其他药物的敏感性并未降低（Miller等，2001）。恩曲他滨(FTC)和替诺福韦(PMPA/TFV)分别于2003年7月和2008年6月获得批准。尽管TFV在治疗HIV-1感染方面有效，但仍有大量肾毒性报告（Zhaoetal.,2017）。
富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、艾拉酚胺替诺福韦（TAF）的批准日期为2001年10月和2016年11月。TAF是TFV的前身，具有显着的长期有效性和耐受性（Moorthy等，2020）。基于生理学的药代动力学(PBPK)模型通过构建与大鼠的金纳米粒子(AuNP)（例如司他夫定-AuNP）治疗相匹配的特定PBPK模型，提供了一种评估药物生物分布的机制方法。进一步证实AuNP可以显着提高细胞和组织物种中的药物浓度（Zazoetal.,2022）。
ABC转化为碳水化合物三磷酸，3TC转化为拉米夫定三磷酸，AZT在细胞内磷酸化。这些代谢物与脱氧鸟苷三磷酸和脱氧胞苷三磷酸竞争整合到HIVDNA中。它们停止DNA复制并阻断逆转录，发挥抗病毒作用（Yoshidaetal.,2021）。
非核苷类逆转录酶抑制剂
奈韦拉平(Nevirapine)(1996)是第一个被批准的非核苷类逆转录酶抑制剂，其次是地拉韦啶(delavirdine)（已停产）（Wangetal.,2019）。此后，依非韦伦（EFV）、依曲韦林（ETR）、利匹韦林（RPV）和阿普利他滨被商业化。艾诺韦林（ANV）于2021年在中国获批上市，降低了第一代非核苷类逆转录酶抑制剂EFV的神经毒性，克服了第二代非核苷类逆转录酶抑制剂在较高剂量下疗效下降的问题。（Suetal.,2023）。
感染艾滋病毒的父母有可能将感染传染给后代。所提到的情况通常称为先天性感染。ETR的使用通常具有良好的耐受性并且被认为是安全的。研究发现，2岁至6岁的儿童比2岁以下的儿童表现出更高的病毒有效率（MacBrayne等，2021）。
ABC作为新生儿基线药物在HIV-1阳性个体中的安全性仍有待确认。虽然没有发现不良事件，但一些新生儿表现出与过敏反应一致的症状。在新生儿用药方面，据观察，使用ABC需要减少液体ABC的剂量。
然而，需要进行更多研究来评估使用新生儿ABC固体制剂的可行性。这些研究应特别侧重于评估使用固定剂量抗逆转录病毒组合（FDC）的可行性，因为这些组合有可能提高全球婴儿和儿童综合抗逆转录病毒治疗（cART）的可及性（Bekker等人，2021）。
为了克服当前抗艾滋病毒药物的限制，研究人员目前正致力于利用纳米载体开发疏水性药物。与传统药物相比，据观察，基于ETR的阴离子脂质载体在控制HIV感染细胞系内的HIV-1感染方面表现出更高的功效。伴随着这种更高的有效性，治疗指数和药代动力学特性显着改善。因此，利用具有高疏水性的纳米载体药物系统可以作为靶向多位点药物递送系统，在有效消除艾滋病毒/艾滋病感染方面具有治疗优势（Rojekaretal.,2021）。
蛋白酶抑制剂
HIV-1蛋白酶由99个氨基酸组成，可裂解Gag和Gag-Pol聚合物的祖细胞，产生成熟的活性蛋白质。大多数HIV蛋白酶抑制剂在肝脏中通过细胞色素P450(CYP450)酶进行代谢，该酶具有抑制药物代谢酶CYP4503A4(CYP3A4)的强大潜力（Dash和Boix，2021），从而抑制HIV在体内的繁殖并获得抗病毒作用。
沙奎那韦是第一代第一个HIV蛋白酶抑制剂，于1995年上市（Pereira和Vale，2022）。其次是利托那韦(RTV)、茚地那韦(IDV)和奈非那韦(NFV)。安普那韦(APV)也于1995年发布，福沙那韦(FPV)是APV的药物（Arvieux和Tribut，2005）。此后，洛匹那韦（LPV）、阿扎那韦（ATV）、替拉那韦（TPV）和达芦那韦（DRV）都被开发出来。
IDV最初被许可为自主药物。医生在临床实践中通常会开RTV药代动力学“增强剂”，以消除饮食限制、减少服药量，并使每日两次给药变得更容易（Boyd，2007）。脂质体纳米颗粒(LNP)专门针对CD4并将IDV递送至CD4+-HIV宿主细胞。在LNP中添加聚乙二醇可减少肽免疫沉淀并增强抗HIV活性（Endsley和Ho，2012）。对于儿童、青少年、成人和妊娠期HIV感染，可以使用NFV。然而，对NFV的长期耐药可能会导致HIV-1D30N突变（Perryetal.,2005）。
在化疗耐药的癌细胞中，NFV通过内质网/非折叠蛋白增强反应产生选择性的不依赖线粒体的细胞死亡。此外，NCV具有针对疟疾、结核病(TB)和SARS的抗菌特性（Bruning等，2010）以及包虫病（Liu等，2022），已被证明可以改善SARS引起的肺部病理学-动物模型中的CoV-2（Foo等人，2022）。建议将DRV和LPV用于耐药感染（Wong-Sam等人，2022）。
DRV与两种NRTI相结合可产生持久的病毒抑制，即使对于先前具有NRTI耐药性的患者也是如此。此外，不存在耐药风险，应考虑在公共卫生方法中占据更突出的地位（Paton等，2021；Paton等，2022）。TPV会导致血液转氨酶水平暂时且通常无症状的升高，这是临床上明显的急性肝损伤的罕见原因。
在TPV治疗期间，慢性乙型或丙型肝炎加重的患者可能会出现肝损伤（King和Acosta，2006）。HIV-1M46I突变产生了结构动力学转变，在不改变蛋白质活性的情况下减弱了沙奎那韦的作用。这些发现可用于构建对药物具有抗性的HIV-1蛋白酶抑制剂（Rana等人，2022）。
ATV、ERV和RTV引起的肌肉疲劳、虚弱和疼痛是由于它们破坏了骨骼和心脏肌浆网(SR)肌肉的钙稳态。阿洛马尔等人，2021）。对14种HIV-1蛋白酶（HPS/002、HPS/004、HPS/006、HPS/007、HPS/008、HPS/009、HPS/010、HPS/011、HPS/012、HPS/013）进行计算机分析、HPS/014、HPS/020和HPS/024）以确定潜在的新型抗病毒药物。
HPS/002和HPS/004的IC50/HIV-1抑制百分比、药物代谢和安全性表明它们适合临床试验和研究(Okafor等人，2022)。
整合酶抑制剂
整合酶（IN）对于慢病毒复制是必需的（Jurado和Engelman，2013），整合酶抑制剂帮助HIV将携带遗传信息的DNA整合到宿主DNA中，而宿主DNA通常由病毒携带，但宿主细胞中不存在。
整合酶抑制剂分为IN链转移抑制剂(INSTI)和IN结合抑制剂(INBI)。前者与酶的催化核心结构域结合，抑制其与dsDNA的结合，后者附着在IN的外源口袋上，阻止链式反应必需的构象调整（如图4所示）（Trivedi等人，2020）。
常见的整合酶抑制剂包括拉替拉韦（RAL）、埃替拉韦（EVG）、多替拉韦（DTG）和比克替拉韦（BIC）（Martinetal.,2021），均属于INSTI类。卡博特韦钠(CAB)是整合素链转移抑制剂类的一员（Engelman和Engelman，2021），在2020年预防女性HIV-1方面表现出显着的安全性（Delany-Moretlwe等，2022）。长效卡博特韦注射液(CABLA)在(PrEP)期间可能更有效(Clementetal.,2020)。
病毒衣壳抑制剂
lenacapavir(Sunlenca)对多种抗逆转录病毒药物耐药的HIV-1患者几乎没有其他治疗选择。2022年8月，lenacapavir(Sunlenca)上市（Mushtaq和Kazi，2023）。
它是一种弱酸性吲唑衍生物，水溶性和渗透性较低。Lenacapavir选择性结合HIV-1衣壳的两个六聚体亚基的界面，导致未成熟的HIV-1衣壳的发育或抑制，干扰衣壳介导的HIV-1核摄取、病毒组装和释放以及衣壳HIV-1生命周期中的核心形成（Dzinamarira等人，2023）。
此外，它在1b期研究中表现出强大的抗病毒功效。与基线时服用安慰剂的患者相比，接受来那卡韦治疗的HIV-1感染和多重耐药个体的病毒载量显着降低（Segal-Maurer等，2022）。
来那帕韦与现有抗逆转录病毒药物缺乏交叉耐药性，每天或每周口服一次（Dvory-Sobol等，2022），或作为注射溶液每年皮下注射两次（Paik，2022）。
其他抗病毒药物
膦甲酸钠对多种病毒具有耐受性，包括HIV、HSV和HBV（Zeichner，1998）。作为聚合酶抑制剂，它会干扰RNA合成和病毒复制。接受双膦酸盐药物治疗的患者表现出血浆HIV-1载量下降（Devianne-Garrigue等，1998）。在感染抗逆转录病毒药物（AZT、EFV、IDV和ENF）的巨噬细胞中，III型干扰素(IFN)抑制HIV样病毒并协同提高抗HIV作用。
IFNs可以抑制多种病毒株，包括AZT耐药病毒（A012）和逆转录酶抑制剂耐药病毒（TC49）。理论上，干扰素可以触发多种有效的抗艾滋病毒细胞因子。这些结果强化了干扰素可用于治疗艾滋病毒感染的论点（Wangetal.,2017）。此外，白藜芦醇3,4',5-三羟基二亚苯基可以通过重新激活HIV感染诱导的SIRT1闭合并降低HIVTat蛋白的活性，从而防止其他HIV蛋白和HIV的激活，从而作为潜在的HIV-1治疗剂发挥作用。扩散到其他细胞。此外，白藜芦醇还能抑制多种艾滋病毒细胞酶的繁殖。它还增加了激活核苷类似物所需的酶的发育。因此，白藜芦醇克服了病毒对二羟基肌苷的耐药性（Zhangetal.,2009）。
莫匹罗星，也称为假瘤A，是一种抑制细菌表达的异亮氨酸-tRNA合成酶，由荧光假单胞菌产生。它已被证明对各种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌有效（Mirza等人，2020）。作为唯一被证明可以根除HIV感染者鼻塞的治疗方法，HIV感染者的金黄色葡萄球菌鼻腔携带在几周后就被废除了（Martinetal.,1999），尽管复发的风险保持不变（Martinetal.,1999）。等人，1999年；戈登等人，2010年）。
药代动力学增强剂组合
考比司他(COBI)是非逆转录病毒CYP3A4酶的有效抑制剂，与通过CYP3A4途径代谢的抗逆转录病毒药物一起服用时，可改善抗逆转录病毒功能。除了CYP3A4之外，COBI还具有针对CYP3A5、CYP2C9、CYP2D6和P-糖蛋白转运蛋白(P-gp)的抑制活性（Dash和Boix，2021）。COBI更容易被接受、生物等效并且不劣于RTV(Deeks,2014)。它不劣于RTV，且生物等效，可最大程度地减少药物相互作用、脂肪变性和高脂血症等不良反应。COBI没有抗HIV作用；因此，对COBI作为附加疗法的耐药性不太令人担忧（Putcharoen等，2015）。
EVG/COBI/FTC/TDF(Stribild)于2012年8月获得批准，是第一个针对HIV-1感染的包含整合酶抑制剂的单一疗法（Olin等，2012）。它由HIV-1整合链转移抑制剂(INSTI)艾维拉韦、药代动力学增强剂考比司他以及核苷逆转录酶抑制剂恩曲他滨和替诺福韦（150mg/150mg/200mg/300mg）组成，每日一次治疗抗逆转录病毒治疗失败的成人HIV-1感染。EVG/COBI/FTC/TDF是建议用于初始治疗的首选方案之一(Perry,2014)，并且比多片方案(MTR)实现暴露后预防(PEP)的可能性更高（Malinverni等人，2021））。
EVG/COBI/FTC/TAF（Genvoya/捷夫康）2015年11月，获得批准并推荐为一线治疗。尽管使用考比司他和其他增强剂存在困难，并且不存在与第二代整合酶抑制剂一样高的遗传障碍，但EVG/COBI/FTC/TAF在该人群中取得了成功，几乎没有病毒失败，也没有耐药突变（PerezStachowski等人，2022）。EVG/COBI/FTC/TAF耐受性良好，可维持HBV和HIV抑制，并改善HIV/HBV合并感染个体的蛋白尿（Huangetal.,2021）。即使是耐药突变M184V/I也没有影响E/EVG/COBI/FTC/TAF的疗效(Perez-Valeroetal.,2021)。
DRV/COBI（Rezolsta）2015年成为第一个获得许可用于治疗艾滋病毒的固定剂量蛋白酶抑制剂组合。在健康志愿者身上使用DRV/COBI证明了COBI的功效，并在III期研究中证明了该药物的安全性和有效性（Navarro和Curran，2016）。怀孕期间，CYP3A活性增加可能有助于DRV和COBI的代谢。因此，怀孕期间定期DRV/COBI治疗可能会增加病毒学失败和围产期传播的风险（Momper等，2021））。然而，它也能有效抑制病毒载量（Dash和Boix，2021。）。
ATV/COBI(Evotaz)于2015年1月获得商业用途许可，对广泛HIV感染的个体有效且耐受性良好（Gallant等，2017）。随机临床试验表明，ATV/c和ATV/RTV具有同等的疗效和安全性、半衰期长（Elliotetal.,2017）、病毒学失败率低、无ATV耐药突变。据专家称，ATV/COBI代表了一个新的机会，可以扩大转向双重治疗的方法，以降低长期有害后果的危险（Antunes，2017）。怀孕期间ATV/COBI的标准剂量可能会增加病毒学失败和围产期传播的可能性（Momper等，2022）。
COBI/DRV/FTC/TAF(Symtuza)150/800/200/10mg是第一个基于蛋白酶抑制剂(PI)治疗HIV-1的单药每日治疗方案(STR)（Rashbaum等，2019）-受感染的成人和青少年。它于2017年9月推出。它结合了蛋白酶抑制的遗传屏障、药代动力学增强剂和核苷逆转录酶抑制剂的优点（Deeks，2018）。COBI、DRV、FTC和TAF显示出出色的肾脏和骨骼安全性以及CNS耐受性（Squillace等，2018）。
抗HIV单成分药物
根据抗病毒药物作用的具体靶点，抗病毒药物分为：阻断病毒进入的药物（包括融合抑制剂、CD4粘附抑制剂、CCR5抑制剂）、抗逆转录病毒药物（包括核苷类和非核苷类逆转录酶抑制剂）、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂和外壳蛋白抑制剂。
高效抗逆转录病毒疗法（HAART）或“鸡尾酒”疗法（Luetal.,2018）是指两种核苷类逆转录酶抑制剂与一种非核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂的组合（如图2所示）。此外，基因编辑显着影响了艾滋病的预防和治疗(Zhangetal.,2022)。
阻断病毒进入细胞
I类融合蛋白包膜糖蛋白(Env)在HIV表面表达并攻击CD4+T细胞、巨噬细胞和单核细胞。它增强病毒颗粒与靶细胞的附着以及病毒与靶细胞膜的融合。它包含三个相同的糖蛋白前体gp160，在转移到细胞表面的过程中分裂成两个亚基：表面糖蛋白gp120(SU)和跨膜结构域gp41(TM)。gp41与所有I类融合蛋白的融合介导成分具有相似的结构，融合肽位于N末端，C末端位于病毒膜内。
在感染过程中，gp120受体结合域与CD4细胞受体的结合引发了包膜蛋白的一系列构象变化。这会触发gp120从gp41解离，暴露并重新折叠gp41，并促进膜融合。此外，病毒进入需要趋化因子受体，例如CCR5和CXCR4。HIV进入抑制剂大致分为三类：针对gp120和gp41的融合抑制剂、CD4粘附抑制剂和趋化因子受体抑制剂（Siegert等，2006）。
融合抑制剂
T20肽的残基E143在肽的构象结构中起着至关重要的作用，E143A突变不仅影响T20肽的构象，而且影响其与HIV-1受体的结合相互作用。这一发现对于优化和开发HIV-1抑制剂肽具有重大影响（Alaofi，2022）。阿多尼斯·卢比奥等人。基于单克隆抗体和ENF的抗病毒机制创建了D5-AR突变体。这些突变体增强抗病毒活性，并通过引发针对gp41NHR的抗体来支持针对PHI的疫苗策略（Rubio等人，2021）。
传统的ENF目标递送系统容易遇到困难，例如缺乏特异性或在没有刺激的情况下药物递送不足。为了完善这项技术，TajYeruva等人。构建了肽序列作为刺激反应分子，直接连接到基于聚乙二醇（PEG）的水凝胶基质，以允许通过酶刺激进行蛋白水解。它可以保护女性免受HIV-1感染（Yeruva和Lee，2022）。
蒂亚戈·菲盖拉等人。假设由大单层囊泡(LUV)组成的纳米载体可用于联合运输两种HIV-1抑制剂ENF和原卟啉IX(PPIX)。ENF和PPIX分别是融合和附着抑制剂，其固有的亲脂性导致它们自发掺入LUV纳米载体的脂质双层中，从而增强进入抑制剂的协同作用（Figueira等人，2020）。
长效依非韦伦-恩夫韦肽共载聚合物-脂质杂化纳米粒子（EFA-ENF-PLN）能够使两种药物从聚合物-脂质杂化纳米粒子（PLN）中缓慢而持续地释放，而香豆素-6负载的PLN有助于通过增加T细胞和巨噬细胞的摄取来对抗HIV-1病毒(Surveetal.,2020)。
阿布韦肽(ABT)是一种3-甲基咪唑(MPA)修饰的HIV融合抑制肽，可与血清白蛋白不可逆结合，半衰期长，体内具有有效的抗HIV活性。ABT可以与靶序列建立稳定的α螺旋构象，并以显性失活的方式抑制融合活性六螺旋束（6-HB）的形成，从而阻止HIV-1Env介导的膜融合和病毒进入。
ABT对艾滋病毒A、B9和C亚型具有强大的抑制作用，这些亚型在全球流行。它还抑制重组亚型CRF07_BC和CRF01_AE。此外，ABT对T20耐药的HIV-1菌株特别有效（Chong等，2012）。
gp120结合抑制剂fostemsavir于2020年7月获得批准。作为一种新型HIV-1抑制剂，它对于调节HIV-1感染者的病毒水平特别有益，具有丰富的治疗经验(Wangetal.,2021)。
Temesavir降低gp120介导的免疫调节活性，包括消除未感染的旁观者CD4+T细胞中的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，以及外周血单核细胞(PBMC)中gp120诱导的细胞因子爆发，这意味着Fostemsavir可以提供临床除了阻止病毒进入之外还有其他好处（Richard等人，2023）。
CD4与抑制剂的结合
Ibalizumab是第一个被批准用于治疗HIV-1感染的单克隆抗体，在HIV治疗中发挥了重要作用（Blair，2020）。立体定向干扰不是通过结构域1改变HIVgp120的功能，而是阻止gp120附着到CD4。它与CD4受体结构域2结合，不会诱导免疫抑制(Bettikeretal.,2018)。对于多重药物耐药性HIV-1感染者来说，这是一种有价值且紧急的治疗选择（Blair，2020）；然而，它具有乙型肝炎病毒重新激活的风险（Kaplanetal.,2021）。
肽三唑(PT)一类独特的HIV-1进入抑制剂，称为肽三唑(PT)，可以与CD4受体和Env的gp120亚基的辅助受体结合位点双重结合。这种结合引发了Env的显着构象重排，进而使Env失活并增强了gp41重要且保守的可中和区域的暴露，为疫苗开发提供了新思路(Carteretal.,2023)。
辅助受体抑制剂
HIV-1需连接至宿主细胞表面并与CD4结合以进入宿主细胞。在此阶段，gp120V3环可进入，HIV-1与协同受体相互作用。不同的亲细胞病毒根据残余替换导致的电荷分布和立体定向性的差异来决定它们是否结合CCR5、CXCR4或两者。(Tanetal.,2013)。在感染过程中，R5嗜性病毒占主导地位。gp120-gp41复合物经历巨大的构象变化，形成三聚体发夹结构，将病毒包膜与宿主细胞膜结合起来（Zhangetal.,2020）。
CCR5是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，可调节自然杀伤细胞(NK)和调节性T细胞(Treg)。CCR5Δ32是CCR5基因研究最多的遗传变体，影响非病毒性疾病和HIV保护（Ellwanger等人，2020）。已证明CCR5激活可抑制神经元CREB和MAPK活性以及神经元损伤后的轴突再生。如果没有神经炎症，gp120V3结构域和CCR5之间的直接连接会损害突触可塑性并降低记忆力(Riviere-Cazauxetal.,2022)。Maraviroc(MVC)是一种CCR5拮抗剂，通过与CCR5受体特异性结合来阻止HIV-1gp120和CCR5之间的相互作用。
MVC是第一个获批的CCR5抑制剂，可有效抑制HIV-1进入细胞，且耐受性良好（Woollard和Kanmogne，2015）。MVC被研究为一种潜在的局部暴露前预防(PrEP)预防HIV的方法。MVC已被确定口服和局部用药具有良好的耐受性（McGowan等人，2022）。
Plerixafor是第一个CXCR4拮抗剂，于2008年获得许可用于非霍奇金和多发性骨髓瘤。Plerixafor的作用机制可能与调节造血干细胞、阻断X4HIV-1感染、增加循环中性粒细胞、淋巴细胞、和单核细胞、骨髓源性抑制细胞减少以及肿瘤中细胞毒性T细胞浸润增强。然而，普乐沙福是否具有抗HIV-1作用尚未得到证实（Wangetal.,2020）。
沙美特罗是一种用于治疗哮喘的β2-肾上腺素能药物，与抗HIV-1药物联合使用可能会导致患者出现库欣综合征。因此，在艾滋病治疗中继续开发和再利用沙美特罗是一种潜在的策略（Friasetal.,2016）。
结束语和未来展望
迄今为止，我们已经能够通过评估HIV测序、药物敏感性测试和公共数据库中的临床数据，使用下一代测序(NGS)更好地理解和分析DRM的起源及其传播潜力（Blassel等，2017）。，2021）。据文献报道，下一代测序（NGS）技术通过快速获得数千至数百万条短核苷酸序列提供了有效的方法（VanLaethemetal.,2015）。此外，桑格测序（SS）可用于发现艾滋病毒耐药性（DR），库标记焦磷酸测序（TPP）可用于以较低的成本识别低丰度耐药变异（Jietal.,2013））。
目前，大多数艾滋病治疗都是抗病毒治疗（抑制病毒复制），并且经常采用联合治疗来预防耐药性。近年来，HIV疫苗研究为艾滋病临床预防带来了新的见解。基于RNA的技术是基因疗法的最佳候选技术之一，它们可以稳定表达以实现长期HIV-1抑制。基因和药物输送策略的进步以及非编码RNA稳定性和抗病毒特性的改进将共同推动改进药物治疗和改造HIV-1抗性细胞的进展（Chen等，2023）。2022年报告的艾滋病毒治愈患者病例系列显示，造血干细胞移植阻止了艾滋病毒进入细胞（Hsu等，2023）。因此，开发保护性疫苗仍然是控制艾滋病流行的首要目标。无论过去的免疫原性数据如何，ALVAC-gp120方案都无法保护南非志愿者免受HIV-1感染（Gray等人，2021）。
尽管在很大程度上可以耐受，但高mRNA剂量的免疫计划具有挑战性（Zhangetal.,2021）。基于RV144的中等效率，南非研究人员启动了一项后续研究，采用改良的疫苗设计、ALVAC-HIV载体和gp120蛋白增强剂（CladeC株）（Pitisuttithum和Marovich，2020）。成功的疫苗接种将大大增强和减少卫生服务压力。不可否认，疫苗接种历来是消除传染病所需的最具成本效益的公共卫生干预措施，具有广泛传播性和持久性（Dispinserietal.,2022），而治疗耐药问题仍然是HIV-1感染者治愈的关键。因此，合理使用抗病毒药物，合理的暴露前预防，避免人群中出现耐药突变甚至产生新的耐药毒株至关重要。利用二代测序等技术合理预测人群耐药性的发展，同时重视疫苗研发，对于治愈HIV-1阳性患者、预防HIV感染至关重要。
注释：
NRTIs：NucleosideReverseTranscriptaseInhibitors，即核苷逆转录酶抑制剂，是一类抗HIV药物，通过阻止逆转录酶活性来抑制病毒。
NNRTIs：Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitors，即非核苷逆转录酶抑制剂，也是一类抗HIV药物，通过干扰逆转录酶活性来抑制病毒。
PIs：ProteaseInhibitors，即蛋白酶抑制剂，这些药物通过阻止病毒蛋白酶的活性来抑制HIV-1。
INSTIs：IntegraseStrandTransferInhibitors，即整合酶链转移抑制剂，是一类抗HIV药物，通过抑制整合酶来阻止病毒整合到宿主DNA中。
INBIs：IntegraseBindingInhibitors，即整合酶结合抑制剂，这些药物通过不同的机制抑制整合酶活性。
RTV：Ritonavir，是一种常用的蛋白酶抑制剂，通常与其他蛋白酶抑制剂一起使用，以提高它们的血浆浓度。
Lenacapavir：一种抗HIV-1药物，属于病毒衣壳抑制剂。
GSK878：另一种病毒衣壳抑制剂，用于阻止HIV-1的衣壳发育。
cART：CombinationAntiretroviralTherapy，即联合抗逆转录病毒疗法，是一种使用多种不同药物的治疗策略，旨在减缓HIV-1感染的进展。
HAART：HighlyActiveAntiretroviralTherapy，即高效抗逆转录病毒疗法，是一种包括多种抗病毒药物的治疗方法，用于控制HIV-1感染。