免疫状态紊乱是重症COVID-19进展及预后不良的主要原因之一，有效的免疫调理是影响重症COVID-19患者转归的重要策略。
新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染所引起的急性呼吸道传染性疾病，已成为现阶段严重威胁人类生命健康的突出难题。目前全球共有超过2.76亿患者被确诊感染OVID-19，因重症肺炎死亡人数高达530万，我国累计报告确诊COVID-19病例数约10万，其中死亡病例4636例[1-2]。肺炎是SARS-CoV-2感染的主要表现，临床患者出现发热、咳嗽及呼吸困难，可伴有多个器官功能损伤，如心、肝、肾等，逐步进展成为重症肺炎，最终导致患者死亡。目前对于SARSCoV-2感染所致重症肺炎的确切机制尚不明确，临床缺乏特异性治疗手段。
现阶段观点认为，病毒直接介导的细胞损伤、肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能紊乱所致血管紧张素转换酶2（ACE2）表达下调、内皮细胞损伤、肺血管微血栓形成以及免疫应答异常与高炎症反应状态是COVID-19的主要病理生理学特点[3]。免疫应答障碍在COVID-19发生及进展中具有重要意义，被认为是多器官功能损伤及死亡的主要原因之一。
1固有免疫应答紊乱
1.1单核/巨噬细胞单核/巨噬细胞是机体免疫应答的第一道防线，是细胞因子产生的主要场所。业已明确，SARS-CoV-2能通过ACE2依赖和非依赖途径感染外周CD14＋单核细胞及肺泡巨噬细胞，后者迅速活化并释放大量趋化因子和炎性介质，如CX-C趋化因子配体（CXCL）10、CXCL11、C-C趋化因子配体（CCL）15、CCL16、CCL19、粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）、干扰素（IFN）-α、白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α，进一步招募免疫细胞及有效清除病原微生物[7]。2例重症COVID-19死亡患者尸检结果显示，患者存在严重的肺组织损伤及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的病理学表现，肺组织内炎症因子水平显著升高，肺泡内大量巨噬细胞浸润[8]。
目前已开展多项旨在下调COVID-19患者机体炎症因子水平的临床研究，包括拮抗IL-6及IL-1β的单克隆抗体、炎性小体活性抑制剂以及TLR4-TIR结构域衔接蛋白（TRIF）、JAK-STAT信号通路抑制剂等，然而并无明确减缓重症COVID-19进展及改善预后的证据[7]。采用单细胞测序技术对COVID-19患者肺泡灌洗液（BALF）中免疫细胞进行分析发现，BALF中巨噬细胞可以细分为4个大亚群，包括FCNhi亚群、FCNlowSPP1＋亚群、FCN-SPP1＋亚群及FABP4＋亚群。与轻症及正常人比较，重症COVID-19患者巨噬细胞亚群出现明显失调，表现出FCNhi亚群、FCNlowSPP1＋亚群及FCN-SPP1＋亚群的比例显著增加，而FABP4＋亚群的比例明显减低，甚至缺失[10]。
有研究证实，吸入或全身性应用脱氧核糖核酸酶（DNase）能通过溶解NETs，减低肺组织NETs水平，提高肺囊性纤维化患者的肺功能，减少二次感染的发生率[13]。与健康对照者和轻症患者相比，重症COVID-19患者外周血中性粒细胞亚群相对丰度亦发生显著改变，CD10的表达明显减低，导致CD10LowCD101-CXCR4＋/-未成熟中性粒细胞的比例明显增加，可能是组织损伤的主要原因之一[14]。
2适应性免疫应答紊乱
大量临床观察证实，外周血淋巴细胞数目下降是重症COVID-19病情进展的重要特点，表现为效应性、幼稚及记忆的CD4＋T及CD8＋T淋巴细胞数量均明显减少[22]。此外，采用单细胞测序技术根据T细胞表型基因的表达与分布，能将T细胞细分为12个亚群，包括CD4＋T细胞（CD3e＋CD4＋）的6种亚型、CD8＋T细胞的3种亚型（CD3e＋CD8a＋）和3种NKT细胞亚型（CD3e＋CD4﹣CD8a﹣TYROBP＋）[23]。
研究发现，与健康对照者相比，COVID-19患者中的NK和T细胞比例明显增高，而相较于轻症患者，重症患者中CD8＋T细胞比例较低，可能是SARS-CoV-2病毒清除能力下降的原因之一[10]。然而，目前对于T淋巴细胞活化障碍、数目减少及分化异常的确切机制并无定论，充分阐明SARS-CoV-2感染时T淋巴细胞增殖、活化及分化的关键环节及调控机制，将有助于研发改善重症COVID-19患者免疫抑制的措施。
3免疫紊乱与COVID-19患者多器官功能障碍关系
多器官功能障碍是重症COVID-19患者预后不佳的主要原因，特别是目前缺乏特异性治疗措施前提下，器官功能支持是救治COVID-19患者的主要手段。业已明确，免疫平衡失调及过度炎性因子释放所导致的局部炎症微环境恶化是引起SARSCoV-2感染所致器官功能损伤的重要因素，后者能进一步损伤血管内皮，诱导微血栓形成，导致组织局部缺血，加重器官损伤[27]。SARS-CoV-2在COVID-19患者的多个器官细胞中被发现，能通过直接诱导组织细胞损伤及局部免疫微环境失衡，介导组织损伤[27]。
研究发现，SARS-CoV-2感染的单核细胞能经血流浸润至各组织器官，分化为炎性巨噬细胞，成为诱导局部炎症因子大量释放的主要始动因素[7]。此外，中性粒细胞撤退延迟亦被证明是COVID-19患者器官功能损伤的重要原因之一。SARS-CoV-2感染所致淋巴细胞减少，导致组织局部固有免疫与适应性免疫应答失衡，是局部免疫微环境紊乱及组织损伤的直接因素。
4免疫调理及临床应用前景
迄今国际上暂无特异性治疗COVID-19的药物，临床实践中仍以支持治疗为主，包括抗病毒、激素及器官支持治疗。研究发现，多种免疫调理措施在减缓重症COVID-19进展及改善预后等方面具有一定效果[28]。例如激素、炎症应答信号通路抑制剂及靶向细胞因子等抗炎治疗可能是减轻重症COVID-19患者肺损伤及提高生存率的潜在手段[29]。此外，α胸腺肽和间充质干细胞，以及恢复期患者血浆等对重症COVID-19患者发挥潜在保护效应[28]。
4.1糖皮质激素糖皮质激素在临床COVID-19治疗中一直存在争议。2020年世界卫生组织（WHO）关于COVID-19诊治指南中并不推荐将糖皮质激素作为常规治疗COVID-19的药物[30]。而国内“新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案”中建议慎用糖皮质激素，但对于SARS-CoV-2感染前因自身免疫病、肾病综合征、支气管哮喘等基础病已经规律使用糖皮质激素的患者，酌情使用[31]。Majmundar等[32]对205例COVID-19患者进行分析发现，给予糖皮质激素能减少重症COVID-19患者有创机械通气、入重症监护病房（ICU）及病死概率。因此，糖皮质激素在重症COVID-19患者中的应用需要仔细评估患者感染情况及免疫状态，明确适应症的前提下予以糖皮质激素治疗。
4.2炎症因子抗体细胞因子风暴被认为是重症COVID-19患者多器官功能损伤及高病死率的主要原因。减轻机体炎症反应及拮抗炎症因子活性对改善重症COVID-19进展及预后具有重要意义。目前，多种靶向炎症因子的抗体，如拮抗IL-6的托珠单抗及拮抗IL-1的阿那白滞素，可减少重症COVID-19患者机械通气使用及降低ICU死亡风险[33]。然而，目前临床试验的样本量有限，且单纯拮抗炎症因子产生并不能完全阻断重症COVID-19患者失控炎症反应过程，拮抗时机及程度亦是影响炎症因子抗体治疗效果的重要因素。
5结语
免疫状态紊乱是重症COVID-19进展及预后不良的主要原因之一，有效的免疫调理是影响重症COVID-19患者转归的重要策略。现阶段对于重症COVID-19患者的免疫调理方案制定及措施选择需要考虑以下几个问题：（1）目标人群的免疫状态评估是是否需要免疫调理的先决条件，有必要动态监测患者循环免疫细胞数量及功能变化，精准评估患者免疫功能状态；（2）制定个体化免疫调理方案是有效阻断重症COVID-19进展及改善患者预后的重要发展方向；（3）目前对于重症COVID-19患者临床免疫调理的具体药物、时机及剂量均无统一标准，亟待高质量临床试验提供有力证据，进而提出临床应用规范。
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