据《中国心血管健康与疾病报告2022》统计，在我国城乡居民疾病死亡构成比中，心血管疾病（CVD）占首位。其中，缺血性心脏病、出血性脑卒中和缺血性脑卒中是我国心血管病死亡的三大主要原因。并且，随着老龄化社会的逐渐到来以及心血管疾病年轻化趋势的发展，我国CVD患病率仍处于持续上升阶段。紧迫的临床需求也敦促科研人员开发出更有效预防心血管疾病的手段和治疗药物。
不过，近些年来生物技术的飞跃式发展也切实推动了人类疾病治疗手段的不断升级。这些新技术、新疗法所带来的变革已经渗透至各个疾病领域。从罕见病到常见病，从肿瘤到自免，如今又在心血管领域掀起了“变革”的浪潮。
接下来，我们一起看看，在曾经被传统口服小分子“雄霸”的心血管疾病领域，这些新技术、新疗法会摩擦出哪些新的火花，为患者的疾病治疗带来哪些新的解题思路。
RNAi疗法改变心血管疾病管理模式
目前他汀类药物是降低心血管疾病危险因子低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的基石，不过，患者需要长期每日服用，无形中增添了用药负担，依从性仍面临巨大挑战。英克司兰作为新一代PCSK9抑制剂，降低LDL-C的作用在多项III期研究中得到证实，其给药次数也显著降低，患者仅需在初始治疗后三个月注射加强针，此后每年注射两次。
传统口服降压药同样面临需每日服用的“难依从”挑战。不过这一局面同样可能因为RNAi疗法而改变。同样由Alnylam开发，后来被罗氏28亿美元引进的长效降压药Zilebesiran已在II期研究中获得了积极结果，而其用药频率同样也仅需半年皮下注射1次。今年2023年美国心脏协会科学年会（AHA2023）上公布的最新数据显示，单剂皮下注射Zilebesiran600mg后，第6个月时患者的24小时平均收缩压降低了14.2mmHg。
脂蛋白(a)[Lp(a)]被认为是CVD的独立危险因素。病理生理学、流行病学和遗传学研究已经有证据表明Lp(a)升高在促进心肌梗死、中风和外周动脉疾病中的潜在作用。RNAi疗法降低这一指标的作用已初露锋芒。
RNAi疗法不仅已经在罕见遗传病和心血管领域绽放异彩，这一技术未来几年也有可能在抗感染、中枢神经系统/眼部疾病以及代谢领域实现突破。今年7月，Alnylam高调宣布开发靶向INHBE的siRNA疗法，用于治疗肥胖。
多肽研发新方向：口服降脂、降低心血管事件风险
多肽一般是指少于100个氨基酸通过肽键连接而成的化合物，其相对分子质量低于10000。多肽很好地综合了小分子化药和蛋白类药物的优点，相较于一般的小分子化药，多肽具有更高的活性和更强的选择性；相较于蛋白质药物，多肽又具有稳定性相对较好、纯度高、生产成本低等优势，其质量控制水平也能接近于传统的小分子化药。
对MACE中三个组成部分的分析表明，与安慰剂相比，患者非致命性心肌梗死或心脏病发作的风险降低了28%（HR：0.72；95%Cl：0.61-0.85），心血管死亡风险降低了15%，非致命性中风风险降低了7%。
单抗在抗凝领域的新突破
据antibodysociety网站统计，目前全球已经获批上市或正在接受监管审查的抗体药物（包括ADC、双抗）共197款。按首次获批适应症区分，有近一半药物45.7%（90款）集中在肿瘤领域。而心血管/止血领域获批或申报上市的药物仅11款，其中9款用于治疗罕见血液疾病。也就说在常见的出现MACE事件后，能起到治疗作用的抗体药物比较缺乏。
血栓的形成是多种疾病的病因或并发症，如肺栓塞症、脑血管疾病、动脉粥样硬化、冠心病、手术或外伤后的深静脉栓塞等。抗凝药能阻止血液凝固，防止血栓形成，常用于房颤、人工机械瓣膜置换术后、外周静脉血栓、肺栓塞、急性心肌梗死（AMI）等。
目前抗血栓药物主要分成预防血栓形成的抗凝、抗血小板药物，以及使已经形成的血栓溶解的纤溶药物。Abciximab（阿昔单抗）是首款获批的抗血小板聚集抗体药物。其可用于高风险的急性冠脉综合征PCI患者，但是临床应用受限于较高的出血率。
据美国疾病控制和预防中心（CDC）估计，2030年美国将有1210万例房颤患者。不幸的是，目前有40%-60%的患者不愿意接受口服抗凝剂治疗。抗体可以在病人管理和优化方面带来一些显著的好处，比如抗体从体内的清除避免了患者服用传统小分子可能面临的肾功能不全问题，并且与其他药物发生相互作用的可能性更低。另外，Abelacimab仅需每月用药1次，这将显著提高患者用药依从性。
总的来说，抗体药物如今已经在肿瘤、自免领域占据半壁江山，但是在心血管疾病这一同样拥有巨大市场的疾病领域尚处于开发探索阶段。不过在未来，这一领域或许也将遍布这类药物的身影。
总结
上文列举的只是已经实现突破或者有望在不远的未来实现突破的药物进展。不过，还有很多新疗法处于早期阶段。成功在血液瘤领域实现患者治愈的CAR-T细胞疗法，已经向实体瘤和自免疾病进发。前几日，全球首款CRISPR/Cas9基因编辑疗法成功获英国药品和保健产品监管机构（MHRA）批准上市，用于治疗镰状细胞病和输血依赖性地中海贫血。这些新技术能否在慢病领域、乃至心血管领域实现更大突破，造福更多患者，引人无限遐想......