临床上经常会遇到这样的情况，医生会建议长期规律服用他汀类药物的肾病患者，将瑞舒伐他汀换成阿托伐他汀，或是别的他汀类药物。这是为什么呢？这些他汀类药物都各有何特点呢？我们先来看看下面这则病例......
按照说明书服药，结果却出乎意料？
一位70岁的妇女，有10年高血压病史，最近因ST段抬高型心肌梗死，进行了经皮冠状动脉造影和左前降支支架置入术。
随后依据说明书推荐，患者每天开始按时服用阿司匹林75mg，替格瑞洛90mg和瑞舒伐他汀40mg。此时患者的体征正常，实验室检查显示其血清肌酐为95.47μmol/L，血脂正常。
不料，术后两周，患者感觉双侧大腿疼痛剧烈。
同时，这位细心的患者观察到尿液呈褐色变色后，将每日尿量及时记录了下来，在术后1周之后，患者尿量降至每天100ml以下（图1A）。
图1：（A）由于肌红蛋白尿，患者尿液呈泥褐色。（B）肾活检显示肾小管内有鲜红色和致密的色素管型，伴有间质炎症和中度急性肾小管损伤。（C）表明肌红蛋白色素管型肾病。
第二次的实验室检查显示：患者血红蛋白为138g/L，白细胞总数为9.9×109/μL，血清肌酐为848.64μmol/L。超声检查显示双侧肾脏大小正常，皮质回声增强。尿液试纸测试显示血液阳性（2+），但显微镜检查没有红细胞。此外，肌酸激酶水平升高至38908U/L（参考范围0-195U/L），尿肌红蛋白升高至1073ng/ml（参考范围28-72ng/ml）。
其余检查包括抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、血清蛋白电泳和肝炎血清学检查均为阴性。
此外，患者否认服用任何其他药物，包括本土药物或非处方药。
尿液变棕，肌酐飙升，你会想到什么原因？
肌酐激酶包括3个亚型，分别为CK-MM（主要存在于骨骼肌）、CK-MB（存在于心肌）和CK-BB（存在于脑组织中）。血清肌酐激酶的水平为以上3个类型的总和。通常化验生化检查发现CK增高时，需要考虑到肌肉、心肌受累的可能，进一步查明原因。
基于患者肌肉痉挛、棕色尿液、肌酶升高和尿液试纸/显微镜分离的临床症状，医生盘点其符合他汀类药物引起的横纹肌溶解症的临床诊断。
他汀类药物引起横纹肌溶解症的风险，随着他汀类药物剂量增加、药物血浓度升高、高龄、女性、低体重指数、甲状腺功能减退、慢性肾脏疾病和与细胞色素P4503A4酶抑制剂的药物相互作用而增加[1]。
辛伐他汀和阿托伐他汀主要由CYP3A4同工酶代谢，而瑞舒伐他汀则由CYP2C9代谢。替格瑞洛由细胞色素P4503A4代谢，与大多数他汀类药物相同，它竞争性地抑制CYP3A4同工酶，导致由CYP3A4代谢的他汀类药物的积累。
于是，主治医师在第2天停用了瑞舒伐他汀，并用氯吡格雷替代了替格瑞洛。
无法缓解的AKI，应尽快行肾活检查明病因
鉴于少尿，患者开始通过颈内静脉导管进行血液透析。在1周内，患者逐渐改善，尿量增加和CK水平下降，并于1周后出院，患者血清肌酐降至530μmol/L，停止了血液透析。
众所周知，双重抗血小板药物（DAPT）和他汀类药物等降脂药物对于急性冠状动脉综合征（ACS)的治疗至关重要。指南推荐替格瑞洛联合阿司匹林预防ACS患者支架内血栓形成。但是由于这类患者需经常接受抗血小板药物治疗，即使发生了急性肾损伤（AKI）也很少进行肾活检。
由于患者的AKI无法缓解，为了查清原因，在第4周进行了肾活检，结果显示肾小管中有色素管型和肾小管损伤伴严重间质性肾炎。患者的尿量增加和肌酸激酶（CK）水平下降的形式有所改善。1周后出院，血清肌酐530μmol/L，停止血液透析。
管型管型中肌红蛋白色素的免疫组织化学呈阳性（图1C）。免疫荧光对免疫球蛋白和补体呈阴性。
鉴于间质性肾炎，医生给患者使用了1mg/kg泼尼松龙。在第6周，患者血清肌酐已降至177μmol/L。逐渐减少了类固醇的使用，在后4周停止了使用，并建议患者将来不要服用他汀类药物。
服用他汀类药物，引起AKI的原因到底是什么？
接受他汀类药物的患者通常是老年人，并且有许多可能导致肾功能不全的混杂因素，如糖尿病、高血压和动脉粥样硬化性肾血管疾病。此外，肾素血管紧张素阻滞剂和利尿剂这类药物，也会导致AKI。
在以往的病例中，横纹肌溶解症是他汀类药物引起的AKI主要嫌疑人。然而，来自Jupiter研究的数据显示，接受20mg瑞舒伐他汀治疗的患者中，0.21%的患者发生AKI，而只有0.01%患者发生横纹肌溶解症。因此，无法证明横纹肌溶解是导致患者发生AKI的全部原因。
由直接/免疫介导的急性或亚急性肾小管间质性肾炎（TIN）是患者发生AKI的另一可能机制。之前有文献曾报道，瑞舒伐他汀因TIN引起AKI，但在停药和类固醇治疗后缓解。
而本篇发表在BMC上病例的患者，在服药后出现了横纹肌溶解症，作者推测可能是瑞舒伐他汀的副作用所导致，而替格瑞洛和他汀类药物诱导的TIN会使这种副作用反应增强。该病例同时强调了肾活检在非缓解性AKI病例中的作用。
临床医生应注意他汀类药物的潜在肾毒性，尤其是在使用高剂量药物时。推荐在使用他汀类药物之前测量CK，以识别有潜在肌病风险的患者。在开始使用大剂量他汀类药物后的前几个月内，应保持警惕并定期监测肾功能检查[2]。
小结●●
所有AKI病例均应仔细检查药物史和肉眼尿液检查。
他汀类药物和替格瑞洛的联合使用存在横纹肌溶解的风险，尤其是在老年人中。
推荐在开他汀类药物之前测量CK，以识别那些有潜在肌病风险的患者。
在非缓解性AKI的情况下，应进行肾活检以确定潜在的可治疗原因。
参考文献：
[1]SachinMotiramNaik.Acutekidneyinjurypostcoronaryangioplasty.BMJ.2017;318(5):429431.doi:10.1001/jama.2017.9359
[2]RovinBH,AdlerSG,BarrattJ,etal.ExecutivesummaryoftheKDIGO2021GuidelinefortheManagementofGlomerularDiseases[J].Kidneyinternational,2021,100(4):753-779.