EGFR突变是中国肺腺癌人群最常检出的可靶向驱动基因变异。近年来，随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，临床研究者对EGFR突变患者进一步细分。EGFR突变常发生在18-21号外显子，最常见的突变类型为19号外显子缺失突变和21号外显子L858R点突变，可达到80%以上。除此之外最常见的便是EGFR20号外显子插入突变（EGFRexon20ins），约占总体EGFR突变肺腺癌人群的6%，与经典突变患者的临床特征类似，常发生于女性、不吸烟的肺腺癌患者中。
然而，不同于常见突变患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感，EGFRexon20ins患者对早期TKI表现为原发耐药，对一代TKI吉非替尼/厄洛替尼的客观缓解率（ORR）为0%，对二代TKI阿法替尼的ORR为11%，中位无进展生存期（PFS）小于2个月。不过有研究显示，三代TKI奥希替尼对EGFRexon20ins有一定的效果，ORR为25%，中位PFS为9.7个月。
与其他驱动基因阳性非小细胞肺癌类似，EGFRexon20ins患者使用免疫检查点抑制剂治疗同样效果不佳，有研究显示，总体驱动基因阳性NSCLC患者接受免疫治疗中位PFS为2.8个月，EGFRexon20ins人群为2.7个月。
EGFRexon20ins对初代TKI不敏感的原因可能是由于其特殊的构象导致的。尽管在20插入突变里也存在高度的异质性，但大多数突变发生位置在C-螺旋后的C末端环内，改变其蛋白构象，将α-C螺旋推入药物结合口袋，磷酸结合环P-loop也被推入口袋中，两个催化活性中心被刚性结构闭锁，不利于TKI药物结合。不仅如此，同ATP结合的亲和力方面，EGFRexon20ins同野生型EGFR相似，这种结构上的相似性使得靶向药物的安全治疗窗变得很窄，在临床应用中更易产生副作用。这些特征给药物开发和临床应用带来极大挑战。
图1EGFRexon20ins后的空间构象改变
然而，各国研究者并未停止探索，尽管目前EGFRexon20ins患者标准一线治疗仍然是含铂双药化疗，但在NCCN指南中已经写入两种药物推荐，作为化疗失败后的二线治疗方案，分别为Amivantamab和Mobocertinib。
图2NCCN指南对EGFRexon20ins患者治疗推荐
Amivantamab
Amivantamab是一种针对EGFR和cMET受体的人源化、双特异性IgG1抗体，是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的第一种治疗EGFRexon20ins非小细胞肺癌的二线治疗药物。以Fc依赖的单核/巨噬细胞介导的抗肿瘤作用靶向EGFR和cMET突变和扩增，通过吞噬作用使得肿瘤细胞受体降解。
图325种20外显子插入突变类型接受Amivantamab治疗疗效瀑布图
Mobocertinib
Mobocertinib（TAK-788）是一种口服的选择性EGFR/HER2TKI，在临床前实验中显示出较强的针对EGFR和HER2激活突变（包括20外显子插入突变）的抑制活性，同时对野生型EGFR抑制活性较弱。一项I/II期研究报告，28名标准治疗进展后的晚期NSCLC患者中，接受160mg/d的Mobocertinib治疗，ORR为43%。靶病灶直径中位最佳变化的百分比为-32.6%（范围：-100%至26.3%），中位PFS为7.3个月（95%CI4.4-15.6个月），因此，美国FDA授予其“突破性疗法”认定。
图4Mobocertinib研究设计
表1Mobocertinib治疗疗效数据汇总
除了上述两种药物外，还有数个研究中的药物同样具有一定的临床前景。
波齐替尼（Poziotinib）
表2波齐替尼疗效数据汇总
此外，有数个药物正在研究中，包括hsp90抑制剂AUY922、小分子TKICLN-081、Tarloxotinib、BDTX-189均在临床研究中，期待后续数据的报道，为EGFRexon20ins患者带来更多获益。
参考文献：
[1]SabariJK,HeymachJV,SandyB.HittingtheRightSpot:AdvancesintheTreatmentofNSCLCWithUncommonEGFRMutations.JNatlComprCancNetw.2021;19(Suppl_2):S1-S11.doi:10.6004/jnccn.2021.0200.
[2]OxnardGR,LoPC,NishinoM,etal.NaturalhistoryandmolecularcharacteristicsoflungcancersharboringEGFRexon20insertions.JThoracOncol.2013;8(2):179-84.doi:10.1097/JTO.0b013e3182779d18.
[3]KobayashiY,MitsudomiT.Notallepidermalgrowthfactorreceptormutationsinlungcancerarecreatedequal:Perspectivesforindividualizedtreatmentstrategy.CancerSci.2016;107(9):1179-86.doi:10.1111/cas.12996.
[4]RobichauxJP,ElaminYY,TanZ,etal.MechanismsandclinicalactivityofanEGFRandHER2exon20-selectivekinaseinhibitorinnon-smallcelllungcancer.NatMed.2018;24(5):638-646.doi:10.1038/s41591-018-0007-9.
[5]PiotrowskaZ,WangY,SequistLV,etal.ECOG-ACRIN5162:aphaseIIstudyofosimertinib160mginNSCLCwithEGFRexon20insertions[abstract].JClinOncol2020;38(Suppl):Abstract9513.
[6]WangJ,WangB,ChuH,YaoY.IntrinsicresistancetoEGFRtyrosinekinaseinhibitorsinadvancednon-small-celllungcancerwithactivatingEGFRmutations.OncoTargetsTher.2016;9:3711-26.doi:10.2147/OTT.S106399.
[7]RobichauxJP,ElaminYY,TanZ,etal.MechanismsandclinicalactivityofanEGFRandHER2exon20-selectivekinaseinhibitorinnon-smallcelllungcancer.NatMed.2018;24(5):638-646.doi:10.1038/s41591-018-0007-9.
[8]VasconcelosPENS,KobayashiIS,KobayashiSS,CostaDB.PreclinicalcharacterizationofmobocertinibhighlightstheputativetherapeuticwindowofthisnovelEGFRinhibitortoEGFRexon20insertionmutations.JTOClinResRep.2021;2(3):100105.doi:10.1016/j.jtocrr.2020.100105.
[9]NCCNGuidelinesVersion1.2022Non-SmallCellLungCancer.
[10]YunJ,LeeSH,KimSY,etal.AntitumorActivityofAmivantamab(JNJ-61186372),anEGFR-METBispecificAntibody,inDiverseModelsofEGFRExon20Insertion-DrivenNSCLC.CancerDiscov.2020;10(8):1194-1209.doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0116.
[11]VijayaraghavanS,LipfertL,ChevalierK,etal.Amivantamab(JNJ-61186372),anFcEnhancedEGFR/cMetBispecificAntibody,InducesReceptorDownmodulationandAntitumorActivitybyMonocyte/MacrophageTrogocytosis.MolCancerTher.2020;19(10):2044-2056.doi:10.1158/1535-7163.
[12]SabariJKetal.,Amivantamabinpost-platinumEGFRexon20insertionmutationnon-smallcelllungcancer.JThoracOncol2021;16(3):S108-S109.
[13]DoebeleX,RielyGJ,SpiraK,etal.Firstreportofsafety,PK,andpreliminaryantitumoractivityoftheoralEGFR/HER2exon20inhibitorTAK-788(AP32788)innon-smallcelllungcancer[abstract].JClinOncol2018;36(Suppl):Abstract9015.
[14]NealJetal.,Safety,PK,andpreliminaryantitumoractivityoftheoralEGFR/HER2exon20inhibitorTAK-788inNSCLC.JThoracOncol2018;13(10):S599.
[15]JannePA,NealJW,CamidgeDR,etal.AntitumoractivityofTAK-788inNSCLCwithEGFRexon20insertions[abstract].JClinOncol2019;37(Suppl):Abstract9007.
[16]ZhouC,RamalingamS,LiB,etal.MobocertinibinNSCLCwithEGFRexon20insertions:resultsfromtheEXCLAIMandpooledplatinum-pretreatedpatientpopulations.JThoracOncol2021;16:S108.
[17]LeX,GoldmanJW,ClarkeJM,etal.PoziotinibshowsactivityanddurabilityofresponsesinsubgroupsofpreviouslytreatedEGFRexon20NSCLCpatients[abstract].JClinOncol2020;38(Suppl):Abstract9514.