EGFR野生型肺癌患者免疫治疗进展后出现EGFR突变1例
病例资料
患者,女性,54岁,无吸烟史及其他特殊既往史,因“咳嗽、咯痰伴左侧胸背部疼痛2月”于2019年3月21日就诊。胸部CT示:左肺门占位伴纵隔淋巴结肿大。超声提示:肝脏多发占位,双侧锁骨上窝、左颈部、胸骨上窝及腹膜后多发低回声淋巴结。左锁骨上淋巴结及肝脏穿刺细胞学检查结合免疫组化,确诊为转移性肺腺癌。肿瘤穿刺标本及血浆基因检测(NGS)均提示EGFR、ALK阴性。患者诊断为:左肺腺癌(cT2N2M1cIVB期EGFR/ALK野生
型)。遂给予患者一线化疗(培美曲塞0.8gd1+卡铂500mgd1q3W),4周期后病情进展,原靶病灶部分增大,左侧肺部、肝右叶出现新发病灶,多发骨转移(图1~4)。
图1~4免疫治疗前肺部原发灶和多发转移灶CT基线影像(2019年7月9日);图5~8免疫治疗后复查,肺脏原发病灶退缩,肺脏和肝脏多发转移性病灶消失(2020年5月6日)
2021年1月28日患者因腹部不适查CT见盆腔包块伴腹水,考虑纳武利尤单抗耐药。三线治疗予以盐酸安罗替尼(12mgqdd1~14q3W)治疗2周期无效,病灶持续增大。2021年4月15日行盆腔包块穿刺活检,病理结果提示:低分化腺癌,符合肺腺癌盆腔转移,肿瘤细胞TTF1+,NapsinA-,PAX-8-,Ki-67约70%+。盆腔病灶穿刺标本完善基因检测(NGS)提示:EGFRExon21c.2573T>Gp.L858R突变,突变丰度2.81%;EGFRExon21c.2618G>Ap.G873E,突变丰度1.52%。根据检测结果,2021年5月2日开始行四线治疗,给予患者奥
图9~10奥希替尼治疗前胸腹水和盆腔巨大转移灶CT检查基线影像(2021年4月30日);图11~12奥希替尼治疗后胸腹水缓解,盆腔转移灶缩小(2021年7月6日复查)
讨论
免疫治疗后出EGFR突变非常少见
肺癌患者接受ICIs治疗的耐药机制较为复杂,在免疫治疗的动态演变过程中,肿瘤细胞抗原表达缺失及呈递障碍,多种信号通路(MAPK、PI3K/AKT、WNT、JAK-STAT)的激活及特定基因(PTEN)的表达缺失,PD-L1表达上调,T细胞功能的丧失,免疫抑制细胞的增多及免疫抑制因子分泌,肠道菌群的变化等多种因素均可能导致免疫治疗出现耐药,然而EGFR突变作为ICIs耐药机制的报道并不多见,截至目前仅ChenXia等人报道了一例同样在应用多个疗程纳武利尤单抗后出现病情进展,再次基因检测后发现了EGFR21外显子L858R突变的病例。这与我们的病例较为相似,但我们的病人在长疗程的纳武单抗治疗后,不仅仅出现了EGFRL858R突变,还出现了EGFRG873E突变,这也是首次发现EGFR野生型肺癌患者免疫治疗后出现EGFRG873E罕见突变的报道。
EGFR突变与PD-L1表达
继发性EGFR突变靶向治疗效果有限
本例患者在免疫治疗耐药进展之后的肿瘤组织分子病理学检测结果与2019年3月免疫治疗前的检测结果不同,提示治疗前的EGFR基因野生型状态在免疫治疗后出现了突变。这种突变的发生可能与免疫治疗耐药有关,从而导致了患者病情再次快速进展。而此时针对EGFR突变的靶向药物能否为此类病人再次带来一定的缓解,目前还缺乏确切的临床研究,因为同类型病例非常罕见,难以开展临床研究。此前ChenXia报道的患者免疫治疗抵抗后出现EGFRL858R突变,使用吉非替尼2个月,但病灶持续进展,提示治疗无效。本例患者免疫治疗耐药后出现的EGFR突变状态更为复杂,同时存在EGFRL858R经典突变和EGFRG873E罕见突变。
结语
总之,本例患者的临床发现提示了EGFR野生型肺腺癌患者在接受PD-1单抗药物治疗后出现EGFR突变,或许是其获得性耐药的机制之一,但是何种原因引起的这种EGFR突变还未可知,仍需要进一步的研究。对于该类患者的最佳治疗方法目前尚未明确,EGFR-TKI类药物单独使用疗效欠佳,治疗策略还需要临床研究以进一步优化。此病例同时也说明在肿瘤患者免疫治疗出现耐药后,再次行分子病理学检测是必要的。
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