对于免疫治疗，很多具有靶向突变的患者朋友依然困惑不已，大家一定都听说过这样的说法“EGFR突变的肺癌患者不适合免疫治疗”。这到底是怎么回事？是真的还是假的？今天一起给大家回答一下。
初治EGFR突变肺癌患者：靶向优于免疫
目前PD-1单药Keytruda在初治晚期肺癌获得了FDA批准，但是，不是用于所有的患者，有两个重要条件：（1）PD-L1表达≥50%；（2）EGFR/ALK突变阴性。必须同时满足这两类患者的朋友才能优先选用免疫治疗。这类患者占比27%。很多患者很疑惑，PD-L1高表达可以理解，为什么我们靶向突变的不行。小编汇总一下数据告诉大家，靶向是具有驱动基因突变患者的不二选择。
Keynote-001Ib期试验：
K药治疗EGFR突变的NSCLC患者
既往单中心的Keynote-001试验中发现，Pembrolizumab（Keytruda,K药）治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，对没有使用过小分子靶向药（TKI）治疗的患者效果比使用过EGFR靶向药治疗的患者好。EGFR突变NSCLC接受K药治疗的30名患者中，4名未经TKI治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）明显长于之前接受TKI治疗的26名患者（中位PFS，157.5vs56天;中位OS，559vs120天）。
II期试验：
上述数据仅仅是一个单中心回顾性研究，而且数据量很小。为此，研究人员为了进一步确认上述研究的可靠性，又开始了一项二期临床研究。该临床试验一共招募了11名未接受靶向治疗的EGFR突变患者，其中64%为敏感突变（19、21突变），并且有73%的患者为PD-L1表达强阳性。研究发现，10名有EGFR突变且有PD-L1表达的患者，接受PD-1治疗的有效率几乎是0（0/10）。进一步分析显示，在这10名患者中，有7位在接受PD-1治疗后，肿瘤趋于稳定状态。在这些患者中，有2位采用了化疗，剩下的7位都接受了靶向治疗。
这些患者接受PD-1治疗疗效不佳，而且影响了后续治疗效果，所以虽然研究数据较少，研究人员还是认为，对于没有接受靶向治疗的EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，即使PD-L1表达超过50％，还是应该将靶向治疗放在首选。除了单药外，PD1单抗联合化疗在初治晚期肺癌也获得了适应症，即keytruda联合培美曲赛+化疗用于晚期初治的NSCLC患者，但是EGFR/ALK依然要阴性。所以无论单药还是与化疗联合，EGFR、ALK突变的患者初治都不要以免疫为主，要靶向先行。
在下面IMpower150试验中，采用PDL1单抗A药联合化疗治疗晚期初治NSCLC患者，我么你可以看到EGFR突变的患者依然没有从PDL1的加入方案中获得绝对的治疗优势。（两个都与中线相交，无统计学差异）
Impower150试验：
A药一线治疗EGFR突变的NSCLC患者
CheckMate-012试验：
O药一线治疗EGFR突变的NSCLC患者
CheckMate-012是一项多臂1b期临床研究，旨在评估在不同剂量、不同方案中,Nivolumab单药,或者与Ipilimumab联合治疗未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和耐受性。
靶药耐药后使用免疫治疗，整体惨淡，I药独秀
对于上述中的初治EGFR突变的患者使用，小编已经说明白，靶向优于免疫化疗。但是如果靶向耐药后呢，能否使用免疫治疗呢？这确实比较难回答，首先FDA对于靶向耐药后的肺癌患者使用免疫治疗是获批的。但是实际经验以及临床数据来看，却让人彷徨。
在下面经典PD1药物K药和O药的二线试验中，我们看到，对于EGFR突变的患者在靶向耐药后分别使用免疫或化疗。不忍看的是，免疫并没有优于化疗，甚至偏向化疗。
Keynote-010试验：
K药二线治疗EGFR突变的NSCLC患者
而另一种PD-1的抑制剂Pembrolizumab在其III期临床试验中也得出了相近的结论，EGFR敏感突变的患者其总生存获益远不足野生型患者。
图：KEYNOTE-010研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Pembrolizumab获益远不如EGFR野生型患者，方块越往右偏表现化疗越有优势。
Checkmate-057试验：
O药二线治疗EGFR突变的NSCLC患者
对Checkmate-057试验的582位患者进行亚组分析发现，有82位EGFR突变的肺癌患者，44位接受PD-1抗体Opdivo治疗（其中29位患者用过靶向药），38位使用化疗药物多西他赛治，结果PD-1抗体Opdivo的效果和化疗相比没有差异，甚至效果还差一些。EGFR敏感突变的患者不能从Nivolumab治疗获益。
图：CheckMate057研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Nivolumab治疗后不获益，方块越往右偏表现化疗越有优势。
OAK试验：
Atezolizumab二线治疗EGFR突变的NSCLC患者
OAK试验共招募了1225位患者，其中有85位EGFR突变并且靶向药耐药的患者，42位接受PD-L1抗体治疗，43位使用多西他赛。结果如下：PD-L1抗体Atezolizumab的效果和化疗相比还差一些。
图：OAK研究OS的亚组分析发现EGFR敏感突变的患者在接受Atezolizumab治疗后不获益
因此，上述的临床试验结果和回顾性分析后，NCCN指南指出，EGFR/ALK突变患者接受PD1/PD-L1抑制剂获益较弱，可能并不适合接受PD1/PD-L1抑制剂治疗。
图4：回顾性分析发现，EGFR突变或ALK突变的患者，客观缓解率远低于野生型患者
而且，甚至有部分EGFR靶向药治疗耐药后出现T790M突变，用PD-1治疗后爆发进展。
当这些数据一锤定音的将EGFR突变的NSCLC患者排除在PD-1/PD-L1治疗之外，认为：EGFR突变的NSCLC患者使用PD-1抑制剂的有效率普遍低于5%，而靶向治疗的有效率高达70%以上，而且可能出现爆发进展，以及副作用增加的结果，但是令人欣喜的是ATLANTIC试验。该试验是阿斯利康的PD-L1作为二线及二线以上治疗局部晚期或转移性EGFR突变的NSCLC患者的2期临床试验。
ATLANTIC试验：
Durvalumab三线治疗EGFR突变的NSCLC患者
在该试验中，EGFR突变的患者，如果PD-L1表达率≥25%，其也能从Durvalumab的治疗中获得更多的生存获益，ORR为12.2%，总的OS达到13.3个月，绝对数值上与EGFR/ALK野生型且PD-L1表达率≥25%的亚组分析，还多2.4个月。因此，该项研究认为，如果患者具有EGFR突变，但是PDL1表达≥25%时，也可以从PDL1单抗IMFINZI（durvulumab）中获益。因此，一刀切似乎也不是定局。
但是小编在这里要强调一点，在ATLANTIC研究中使用功能的PDL1的检测抗体是SP263，由此抗体检测后在进行评分。不要采用其他免疫药物的抗体检测后按25%来划分，因为不同的抗体患者人群分布是不一样的。比例代表的意义也不一样。
比如，在临床试验人群中，ATLANTIC试验中PD-L1≥25%的患者比例和KNOTE系列试验中的PD-L1≥1%的比例也是很相近的。
此外抽烟史也在其中插了一脚，意大利有项研究发现，揭示了抽烟的NSCCL患者，不管有没有EGFR突变，使用PD-1治疗的有效率都超过了20%，且有效率接近。该研究共有1588名患者，102名患者有EGFR突变，其中有51名患者从来没有抽过烟，34名患者曾经或是现在抽过烟。研究结果为：EGFR突变，抽烟与不抽烟的，使用PD-1治疗，前者的有效率为20.6%，后者仅有1.9%。十倍，残暴的差距！只要抽烟，不管有没有EGFR突变，使用PD-1治疗的有效率都超过了20%，且有效率接近。
为什么？why？
这么多研究比较下来，EGFR突变的免疫治疗曲折重重。有的患者会不公的问为什么？其实这里面是有内部深刻的机理的。
以此推论，患者突变负荷越大，免疫治疗疗效越好。这一论点已经得到很多研究的证实不容置疑。
而我们的EGFR/ALK突变的患者由于一个驱动基因管天下，其他突变少很多，所以整体突变负荷低于全体肺癌患者，因而免疫疗效不是那么乐观。
综上所述
初治的EGFR突变的晚期肺癌患者还是以靶向治疗为主。靶向耐药后需综合评估，免疫似乎不是唯一选择。
EGFR突变患者适合PD-1免疫治疗的潜在人群为：
1.对靶向治疗原发耐药且PD-L1高表达的；
2.有抽烟历史的；
3.多线治疗后仍有PD-L1高表达的。
并不是所有EGFR突变的NSCLC患者都不适合使用免疫治疗，PD-L1单抗Durvaluamb就给了大家很多转机和可能，特别是PD-L1高表达的EGFR突变的NSCLC患者。