作为细胞进行有氧呼吸和能量生产的主要场所，线粒体（mitochondria）是一种几乎存在于所有真核细胞中的细胞器，被称作细胞的“动力工厂”。近年来研究发现除了为细胞基本生命活动提供能量，线粒体还在细胞信号转导、代谢产物合成、基因转录调控和细胞凋亡等过程中扮演重要角色【1,2】。以上线粒体功能的研究主要在单细胞真核生物（例如酵母）或体外培养细胞系中完成，对于其在高等生物体内细胞增殖、分化和命运决定过程中的功能性研究还十分有限。此外，在多细胞构成的组织与器官水平下，线粒体损伤导致的细胞胁迫对于不同类型细胞生命活动的影响是否具有偏好性仍是一个有待解决的问题。
2024年8月23日，加州大学圣地亚哥分校孙欣实验室在CellStemCell杂志在线发表了题为“Context-dependentrolesofmitochondrialLONP1inorchestratingthebalancebetweenairwayprogenitorversusprogenycells”的研究论文。该研究揭示了线粒体在呼吸道上皮组织发育、稳态维持以及损伤修复中的功能，并且发现线粒体在同一组织中以细胞特异性的方式调控细胞增殖分化、凋亡或者长距离迁移。
为了研究线粒体调控呼吸道上皮组织的细胞特异性，研究人员分别在棒状、纤毛和基底细胞中敲除Lonp1，并在萘诱导气道上皮急性损伤修复模型中研究细胞增殖与分化。研究人员意外地发现线粒体受损特异性导致纤毛细胞凋亡，而对于棒状细胞和基底细胞的存活、增殖与分化并没有显著影响。进一步实验证实在呼吸道上皮组织中纤毛细胞的持续凋亡会直接导致与COPD呼吸道病理相似的细胞表型。通过普通转录组和单细胞转录组测序分析，研究人员发现缺失Lonp1引起的线粒体受损选择性地在纤毛细胞中激活下游整合应激反应（integratedstressresponse,ISR）通路。体内药物靶点抑制和遗传互补实验证实是ISR通路的激活导致了纤毛细胞凋亡，以及由此产生的一系列细胞重塑反应。
为了探索线粒体在基底细胞迁移中的功能，研究人员使用甲型流感病毒（InfluenzaAvirus）侵染Lonp1敲除和对照小鼠。实验结果表明Lonp1敲除后的基底细胞驻留在呼吸道上皮组织，不能迁移到远端肺部受损的部位进行修复。进一步实验证实ISR通路在这些驻留的基底细胞中被激活，并且导致细胞周期阻滞。遗传互补实验证实ISR通路的激活是导致这些基底细胞驻留的直接原因。综上所述，该项研究发现在呼吸道上皮组织中由LONP1介导的线粒体稳态通过抑制ISR通路促进：1）胚胎发育中原始干细胞的增殖与分化；2）成体稳态下纤毛细胞的存活；3）肺损伤修复中基底细胞的迁移。
上述研究的发现伴随着一个有趣的问题：细胞对于线粒体损伤反应的特异性是如何决定的？通过在成体稳态和病毒侵染下呼吸道上皮组织单细胞测序分析，研究人员发现促细胞凋亡因子Bok特异性地在纤毛细胞和病毒激活的基底细胞中表达。在Lonp1突变体中进一步敲除Bok可以有效的抑制ISR通路在纤毛细胞和驻留基底细胞中的激活，并在一定程度上回补了Lonp1单独敲除的细胞表型。已经发表的工作表明BOK蛋白高度富集在线粒体-内质网膜偶联处【9】。因此，细胞特异性表达的BOK起到桥梁的作用，对线粒体损伤信号的传导不可或缺。
美国加州大学圣地亚哥分校孙欣实验室博士后徐乐为本论文的第一作者。首都医科大学附属北京友谊医院谭春婷副教授做出了重要贡献。孙欣博士为本论文的通讯作者。
参考文献
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