撰文|向烨、章新政、罗明、童亮、蕭川、吴皓、李龙、孟赓、夏荻、曹隽、付珈宁
一个月前（2019年5月14日），普渡大学生物学系教授MichaelG.Rossmann（迈克尔·罗斯曼）因病离开了人世。这位物理学出身、转做化学晶体、将计算机技术用于蛋白质结构解析的跨界生物学家，一生硕果累累。他开发了生物大分子结构解析的“分子置换法”（MolecularReplacement），为蛋白质结构数据库贡献了75%的数据，也为其它生物大分子结构解析做出了极大的贡献；他第一个解析了侵染人的感冒病毒原子结构、登革热病毒和寨卡病毒结构，为疫苗研制打下基础；以他名字命名的蛋白质结构基序——罗斯曼折叠（RossmannFold）将永远镌刻在结构生物史上。
Rossmann教授与中国结构生物学团体一直保持着很好的关系，对中国结构生物学的成长和发展起到了很大帮助。《返朴》邀请到曾与Rossmann教授一起工作、交流过的华人科研工作者，共同撰文缅怀这位真挚纯粹的伟大科学家。
MichaelRossmann（1930-2019）
Michael于1930年出生在德国法兰克福，幼年在德国生活，后随母亲在二战前夕搬到英国。他于伦敦大学相继获得数学和物理学学士学位及物理学硕士学位，并于1956年获得苏格兰格拉斯哥大学化学晶体学博士学位。博士毕业后，Michael在明尼苏达大学的WilliamLipscomb[1]实验室做博士后，研究小分子结构。
在明尼苏达大学期间，Michael与WilliamLipscomb的博士生DickDickerson有过短暂的交集。Dick的博士论文是关于氢化硼的，许多年后，硼烷结构的研究为WilliamLipscomb赢取了诺贝尔化学奖。彼时，明尼苏达大学有一套首批商业化的计算机UNIVAC1103，Dick教Michael写出了他的第一个计算机程序，这为Michael日后计算血红蛋白结构打下了基础。
1957年，Michael参加了国际晶体学会在蒙特利尔的一次会议。会议上，DorothyHodgkin[2]提到了JohnKendrew[3]的肌红蛋白工作。蛋白质结构是理解生命过程的重要基础，解析蛋白质结构的最大难题是测定X光衍射数据的相位角——当时还没有成功的方法。蛋白质结构解析中的挑战及现代计算技术的运用深深吸引了Michael，于是他毫不犹豫地联系了JohnKendrew所在的剑桥卡文迪许MRC（MedicalResearchCouncil,UnitforMolecularBiology）实验室，实验室主任MaxPerutz[3]很快答应了Michael的工作申请。1958年，Michael加入MaxPerutz研究组，开始了全新的研究生涯。
Michael在普渡建立了自己的实验室后，很快便解析了糜蛋白酶与乳酸脱氢酶结构。在对乳酸脱氢酶结构分析中，他发现其核苷酸结合结构域与其它核苷酸结合蛋白结构相似，由此提出一个可以结合核苷酸的普适结构，第一次提出了基本二级结构能通过特定组合形成更高级的结构，当时被命名为超二级结构（Super-secondarystructure），后来演化为Motif和Fold，Michael发现的是结合核苷酸超二级结构。此类结构后来也以他的名字命名，叫作“罗斯曼折叠”（RossmannFold）。
罗斯曼折叠示意图。制图：童亮
早在MRC时，Crick及Watson[4]对一些可被结晶的RNA植物病毒外壳蛋白排列方式的推论就引起了Michael的兴趣。但当时连分子量为64kDa的血红蛋白结构都没有解析出来，要解析分子量是血红蛋白约100倍的病毒结构简直是天方夜谭。在普渡大学通过成功挑战解析蛋白酶或其他蛋白结构的多聚体为解析蛋白质打下基础，比如日趋成熟地利用Patterson函数确定晶体不对称单位中亚单位的相对位置，Michael的研究方向开始转向更具挑战性的病毒结构。他于1980年在StephenHarrison之后报道了第二个植物病毒——SouthernBeanMosaicVirus（南方菜豆花叶病毒）原子分辨率结构，又于1985年报道了第一个动物病毒——引起人普通感冒的Rhinovirus（鼻病毒）原子分辨率结构。这是一个巨大的突破，为利用结构来研究制药开拓了前景，也成为Michael后来获得很多科学大奖的原因之一。
在研究一系列普通感冒病毒的表面特征，特别是一些病毒中和抗体变异株的氨基酸位点时，Michael发现，抗体都结合在病毒表面一处凹陷处的上部，而凹陷处底部的氨基酸序列就很保守。这一发现是在Michael去大峡谷露营之后做出的，而凹陷部位恰恰是环绕的沟状，所以Michael用峡谷来描述这处凹陷，并提出“CanyonHypothesis”（峡谷假说），即，病毒可能利用表面的凹陷部位来保护它们细胞受体的位点，从而得以逃避人体免疫系统。后续的病毒和受体研究的确证实，很多受体都集中结合在受体峡谷最深处的周围。虽然这一假说后来受到挑战（少数抗体也能达到峡谷底部），但却被广泛用于其他免疫学和疫苗研究。后来，在对许多普通感冒病毒的研究中，Michael及其团队又在峡谷底部发现一个脂肪酸结合的口袋，这个口袋中的小分子对病毒稳定性和结合受体后解聚有很大作用。经过十多年的研究，Michael的研究组和制药公司合作，最终开发出抗普通感冒药物Pleconaril，拯救了许多因为普通感冒并发致命综合症的儿童。
病毒结构的解析远比一般蛋白结构解析复杂，因此Michael实验室经常根据课题需求开发新的工具及方法，而这些又很快进一步推广到蛋白结构解析中。典型的例子如晶体衍射数据的处理方法，最早由Michael实验室开发利用FFT对投影到倒易空间轴上矢量采样确定晶胞轴向，profilefitting确定衍射点强度，以及postrefinement优化晶胞参数的衍射数据处理方法。以上方法为现代最常用的数据处理程序奠定了基础，例如专为分析蛋白晶体衍射数据的主要软件HKL、Mosfil以及XDS。不仅如此，Michael还开发了锁定旋转函数，在病毒结构的解析上有了很多的应用。
90年代冷冻电镜刚出现的时候，Michael就意识到这一技术的巨大潜力，亲自去参加电镜的学习班，向比他年轻的科学家学习，还从MRC把TimBaker招到普渡来大力发展冷冻电镜，并成功用于对噬菌体、病毒和抗体的复合体、病毒和受体的复合体，以及包膜病毒的研究。由于当时电镜得到的分辨率较低，Michael自己写出EMfit软件，用于将高分辨率的病毒蛋白晶体结构放入低分辨率的病毒颗粒电镜结构中，从而得到近原子分辨率的病毒整体结构（pseudo-atomicstructure）。此方法在Denguevirus（登革热病毒）的结构解析中取得了巨大成功。
值得一提的是，登革热病毒结构的投稿过程非常曲折，一些名气大的杂志不愿意发表这个结构，因为审稿人不相信Michael的结果。这与Michael早年的研究经历颇为相似：他的很多创见在开始提出的时候并不被大家接受，比如最早算出血红蛋白的密度图，比如提出分子置换法用于解析蛋白结构的相位问题。但是，经过Michael和其他人的努力，事实证明Michael的洞见往往是非常正确的。
用物理的方法来看待生物过程，追求客观存在的结果，而非通过试验反复推断，可以说是Michael的研究特色。Michael曾经的博士后，中国农业大学副教授孟赓认为，这样的研究方法非常偏重计算，并且需要明确知道自己在算什么、是怎么算的，要清楚计算公式的原理，要对算法“知其所以然”（knowhow）。Michael的博士后、中科院生物物理所研究员章新政总结道：“Michael思路的特点是不放弃任何的可能性，能用脑子解决的问题决不用手。”他说，组会中最常见的情况是一套晶体数据不太好，解结构非常困难，生物系同门的常见想法是重新优化晶体，收一套更好的数据用于结构解析；而Michael的思路一般是发展或优化计算方法，用这套质量差的数据将结构解了——他一般会提出几个思路让博士后们去尝试，通常惹得大家怨声载道，因为优化蛋白可能比发展一个新方法简单、高效多了。但是，这些训练的确保证了他的学生和博士后们在晶体学结构解析方面很强的能力。
Wedoscienceforliving,
Michaellivesforscience.
Michael和中国结构生物学团体一直保持着很好的联系，为全世界培养了大量华裔结构生物学家，如现在乔治亚州立大学的罗明，哥伦比亚大学的童亮，哈佛大学的吴皓，NIH的夏荻及张萍，科罗拉多大学的赵睿，莱斯大学的陶一之，上海中科院上海生命科学研究院何勇宁，清华大学的向烨，德州大学的蕭川，北京大学的李龙，中科院生物物理所的章新政、中国农业大学的孟赓……对中国和世界结构生物学的成长和发展起到了很大的帮助。早在1980年，Michael应王家槐和梁栋材等教授邀请，访问了中国科学院生物物理研究所，这基本上是中国结构生物学领域在刚实行改革开放的国土上接触的第一位杰出的西方结构生物学家。Michael的到访大大鼓舞了中国结构生物学的发展，同时还激励了一大批中国有志青年投身到结构生物学研究中。他长期保持着和中国结构生物学领域的密切接触，直至2016年6月份，他还赴北京访问了生物物理所以及清华大学。2018年7月，Michael最后一次在上海访问了复旦大学。
回顾MichaelRossmann教授的一生，从小分子结构转向研究蛋白质结构，从酶的结构到超大病毒的结构，他总是去挑战其他人认为不可能、或当时看来天方夜谭的研究方向，他所提出的一些方法和概念开始都备受质疑，但最后都成为他对结构生物学的主要突破性贡献。对此，Michael曾经的博士后、哥伦比亚大学教授童亮缅怀道：“我将永远铭记他对科学的无与伦比的热情和深邃的知识，他在攻克难题的过程中所表现出的快乐能传染给每一个人。三十年前我第一次见到他时是这样，三年前还是这样——他在我们系做一个寨卡病毒的研究报告，报告厅里挤满了人，他的激情充满了房间的每个角落。”Michael在我们脑中的印象，永远定格为那个牛顿所说的在海滩边玩耍的小孩，专注地寻找着漂亮的石头。
Micheal拿着3D打印的寨卡病毒（PDB：5IRE）小球。Credit：RogerCastells
曹隽（乔治亚州立大学）
孟赓（中国农业大学）
李龙（北京大学）
罗明（乔治亚州立大学）
童亮（哥伦比亚大学）
吴皓（哈佛大学）
夏荻（美国国立卫生研究院）
向烨（清华大学）
蕭川（德州大学）
章新政（中科院生物物理所）
他常说，我们是他的科学孩子（scientificchildren）。
——夏荻
曹隽（Michael的博士生）：
我是胆战心惊地跨入Rossmann博士生行列的。一来是他的知名度太大，二来是知道之前他手下没有一个女生能坚持到毕业拿到博士学位。然而，四年间，我并没有像我害怕的那样成天被逼着工作、出成果。相反，Rossmann的指导和热情使得我发自内心地渴望工作，渴望寻找下一个答案。我俩常在过道里从办公室狂跑着去打印间看结果的场景，至今还记忆犹新。我感恩有幸能完成世界顶级的科研，尝试了前人没触摸的结构解析方法，更主要的是学到了Rossmann严谨求真的职业道德。他对我说过：Jun，youknowmorethanyouthinkyouknow！这给了我何等的信心？！而且他还刻意培养我，让我去参加重要的会议，让我懂得“presentingyourworkispartofthesciencetoo”。1989年的法国IUCr年会，我起先没有拿到签证，他让大会出面为我拿到了签证。
蕭川（德州大学教授，Michael的博士生）：
那一年，Michael的高级结晶学是早上8:30开课，还只有两个学生。他不是叫我，就是叫另一个学生到黑板上推傅里叶公式，对称性，最后的考核就是要写程序解一个一维晶体结构：从原始衍射数据的处理、相位的解析，到最后坐标的确定，且不能用现成的程序。我从中受益匪浅。
Michael还经常要求学生不用现代的方法、而采用经典老办法来分析数据。当我们都能用电脑三维显示的时候，他还要求我把三维电子密度图一层层的打印成等高线的二维图，然后复印到透明膜上再贴到一定厚度的木质框上，再叠成一摞的“三维”等高线图。Michael的训练方法很独特，但应该说他训练出来的结晶学能力真的是杠杠的。
孟赓（中国农业大学副教授，Michael的博士后）：
Michael给实验室营造的环境非常轻松，不是那种996的方式。实验室内部博士后的课题是自由选择的，方向自己定，只要是病毒就可以。只要你一开始能做出东西，他就基本上不管你了，可以放开去探索。现在回想起来，也是因为他搭建了门槛比较高的技术平台，而相对竞争者比较少的结果。当时全美国据我所知只有我们实验室和美国CDC具有可使用电镜的P3实验室，同时各种算法都是实验室自己开发的，在某种程度上就避免了和较多的竞争对手竞争课题的情况。
Michael非常注重对科学家的培养，而不是把学生当技术员使用。他重视教育，注重培养阅读习惯，培养对科学问题的把握和阐述，培养语言能力、独立性、生存能力——会开车、会游泳，才能从实验室毕业。这些好处，要在离开实验室、独立开展工作的时候才能慢慢地体会到。
章新政（中科院生物物理所研究员，Michael的博士后）：
——向烨
向烨（清华大学医学院研究员，Michael的博士后）：
他是导师，更是朋友和父辈。
——曹隽
跟MichaelRossmann在一起，你会感应到他特有的、充满感染力的正能量。不光是他对科学的执着，好奇和思考的精神，还有他带着童心的阳光气质，对周围事物的敏感，对不同文化的兴趣，以及对人的善意。
2017年，我参加了为庆祝Michael生日而开设的symposium，在他的科研资料档案里看到了厚厚的、带有手迹的透明塑膜电子密度图，也看到我曾经手工制作的病毒三维模型。他的办公室还摆放着我和他在巴黎的合影。Michael的生命中有我们每个人的位置！我的父母来美国探望我时，他邀请我们一家去他家做客；他上一次访问UAB（阿拉巴马大学伯明翰分校）时还给我的女儿们一人带了一件普渡大学的T恤衫。他重视的不光是成就，还有友情！
夏荻（美国国立卫生研究院，Michael的博士生）：
赴美之前，我在上海生物化学研究所（今上海生物化学与细胞生物学研究所（SIBCB））研究生学习分子病毒学。我清晰记得，每当MichaelRossmann的名字被提到时，科研组老师们的钦佩和尊敬总是溢于言表。在起程加入Michael实验室之前，我忐忑不安，心中一片茫然，不知在这个结构病毒学和蛋白质结晶学的大实验室中生活会是什么样的。当飞机降落在普渡机场，我的担忧消失了：Michael就站在那里，笑眯眯的，和他一起在机场等我的是曹隽，当时是他实验室的一名高年级研究生。他亲手把我的行李装进他的车，把我送到住处安顿好。曹隽后来告诉我，Michael希望她能在那里，以防沟通有问题。
刚到普渡大学的我是个穷学生，手头拮据，口袋里只装着不到100美元，几乎不足以支付第一个月的房租。我在美国没有亲戚，没有朋友，不了解这里的生活方式，也不熟悉语言。Michael不知从哪儿打听到我的囧境，主动写了一张支票借给我800美元，帮助我开了我的第一个银行账户！30多年过去了，每当想起这件事，我的鼻子都酸酸的。
离开Michael实验室成为博士后的第一个圣诞节前，我惊喜地收到Michael的一封信和新年贺卡。信中，他告诉我过去一年他的生活和工作中发生的重要事件——他不仅没有忘记他以前的学生和博士后，还通过信件与他们保持联系。多年来，我已多次搬家，但我们的交流从未中断过。
你美丽的蓝眼睛，永是童真般的单纯与青春。
——付珈宁
罗明（乔治亚州立大学教授，Michael的博士生）：
Michael的第一大爱好是hiking（徒步），他直到70多岁都还每天走路上班（大概要走45分钟），路过普渡校园最高的数学楼还要爬几层楼梯，每年都会有一两周专门去露营，爬很高的山。他一生最后一次访问中国还去了香格里拉。相信很多和Michael一起徒步的人都知道有多累，因为他真是健步如飞。
比起其他学生，我跟Michael更亲近完全是因为我继承了他的另外两大爱好：滑雪和帆船。我的滑雪算是Michael启蒙的，他后来经常抱怨，他教了他的三个子女和我们几个学生，后来个个都比他滑得好，他又绝对不愿意听你用“年龄大”来解释。滑雪时他有一种孩子般的冲动，每次一见到雪就勇敢的冲下去，也经常因此令自己陷入危险的境地。而在帆船比赛中，Michael更是一定要争第一的。刚开始我完全不懂怎么玩，经常犯错，也被骂的狗血喷头，到后来，我俩已经配合娴熟，有时还能狡猾地利用规则把对手挤到外侧——当然也为此付出过翻船的代价。Michael去世后，我专门来到SailingClub，坐在湖边，十多年前和Michael一起赛帆船的一幕幕都浮现在眼前，更撩起无尽思念。
Michael永远保持着一颗童心，这也是为什么他永远有着无尽的好奇心，总是想试新事物，又同时是那么无所畏惧，一定要争第一。在他生命的最后几个月里，他还坚持要试一下年轻人玩的hoverboard（电动滑板车）.
Michael在学电动滑板车。摄影：蕭川
施一公（西湖大学校长）：
Rossmann老先生是一位平易近人、乐观矍铄、干劲十足的结构生物学前辈。在科学上他是巨人，可是在生活中他却简单平易地不可思议。过去这几年一提到Rossmann，我的第一反应总是2015年在首都机场里的一次偶遇。在排队等待出关时，我看见他背着双肩包、拖着行李箱，颤颤巍巍走路找出口——那时候他已经85岁高龄，但是在会议上依然提出尖锐问题，而往返航班每一程都是经济舱。
付珈宁（普渡大学，Michael的最后一个博士生，即将研究生第四年）：
决定做他的博士生的时候，他告诉我：“我很老了，我真是老透了。”在实验室做的久的人曾提到他的记忆力不如从前了，毕竟他年近九旬，会忘记生活中的很多事情。然而，他竟然会记住我的生日。去年我生日的那一天有组会，他便让全体实验室的成员为我唱起了生日歌。那一刻的惊喜，令我觉得很幸福。
虽然他的身体变差了，他依旧会坚持工作。2016年的时候他做了一个肾脏切除的手术，不到一个星期，就回到了工作岗位上，因为他不想让他的学生错过一节课。即便是今年，他做过放疗、化疗之后，带着一张雪白的脸，依旧坚持上班。要知道，他在今年的四月份，还在为科研经费奋笔疾书。不过，他虽然是奇迹，但他不是超人，终究还是遇到了一场他打不赢的仗。4月份的一天，他在办公室呕吐之后，我送他回老人院的家。下车的地方到他的家有一条很长很长的走廊。刚一下车，他就问我，他的塑料袋在哪里。我从他的口袋里翻出塑料袋，他紧紧地握在手中，一步一步向前走。我曾经两次问他，要不要坐下来休息一阵，他都拒绝了。我知道，他只愿意我记得他最坚强的模样。
我唯一感觉遗憾的事情，就是我拼命在四月份完成了的第一篇论文，他因为需要休养，没能读上一遍。我的最新进展，他也没能听我仔细地讲出来。
我曾经面对着四面墙壁，朗读着我的第一篇论文。他仿佛就坐在不远处，认真地听。