谷禾健康–第7页–谷禾健康|偏见产生的原因及消除方法_宠物酒店

大脑健康，其实是我们每个人日常生活质量的关键所在。从决策到记忆，从情绪管理到社交互动，大脑在我们生活中扮演着不可或缺的角色。

近年来，科学研究逐渐揭示大脑健康、神经发生与神经营养素以及肠道菌群之间存在着密切的联系。

研究人员逐渐认识到，大脑在一生中不断通过形成新的神经连接来进行自我重组。大脑中新神经元的诞生被称为神经发生。现在科学认为，大脑在一生中不断自我重组并创造新的脑细胞。

神经生长因子(NGF)是一组称为神经营养因子的类蛋白质小分子之一，负责神经发生或新神经元的发育以及成熟神经元的健康和维持。

根据动物研究结果，研究人员认为神经生长因子可能促进神经元和轴突的生长、维持和存活。它还被认为有助于修复髓鞘，髓鞘是轴突周围的绝缘涂层。

动物实验发现，随着大脑中神经生长因子产生的减少，动物形成新连接以及保留和访问记忆的能力就会受到损害。神经生长因子可能会挽救退化的神经并帮助恢复其功能，但缺乏人体数据。

神经营养素有的像是ω-3脂肪酸这样分子，给大脑细胞补充能量，让其更加强健；有的则像是维生素E和C这样的抗氧化剂，为大脑提供了一层无形的护盾，对抗那些想要损害大脑的自由基；还有的，比如B族维生素，它们确保大脑的能量供应，让我们的思维更加敏捷。

肠道菌群是肠道中的居民，它们与大脑通过“肠-脑轴”的紧密相连。肠道菌群可以通过多种机制影响大脑功能，包括通过调节免疫系统、产生神经递质以及影响神经发生。不健康的肠道菌群组成可能会导致炎症的增加，从而影响大脑健康，增加患有情绪障碍和神经退行性疾病的风险。“肠-脑轴”让我们的大脑和肠道可以互相传递信息，这导致吃进肚子里的食物，能影响我们的情绪和思维。

科学家们通过不断的研究，揭示了这些微生物如何帮助我们的大脑保持年轻和活力。例如，补充ω-3脂肪酸可以改善记忆力，抗氧化剂的摄入与减缓认知衰退有关。

本文我们来了解一下神经发生、神经营养素、神经营养因子及其与肠道菌群的关联等，通过了解这些关键的生物学概念及其相互作用，可以采取措施维持肠道微生物群的平衡，可以为大脑提供必要的支持，提高认知能力，有效减缓认知衰退，从而保持其长期的活力和健康。

神经发生，或称神经元发生，是指在成年大脑中新的神经元（神经细胞）的形成过程。

成年大脑定型了吗？

长期以来，科学家们曾认为成年人的大脑不再能够产生新的神经元，也就是说大脑的结构和功能一旦在儿童时期和青少年时期形成之后便定型，不会有太大的变化。

然而，近年来的研究发现，成年大脑确实能够通过神经发生产生新的神经元，尤其是在海马区和嗅球区等特定区域。这一发现不仅挑战了以往的认知，也为理解大脑的可塑性、学习记忆机制以及大脑疾病的治疗提供了新的视角。

神经发生对大脑健康的影响和意义是多方面的

首先，它是大脑适应环境变化、学习新知识和技能的基础。新的神经元能够形成新的神经网络，增强大脑的处理能力和记忆存储能力。例如，在学习和记忆过程中，海马区的神经发生是非常重要的。

其次，神经发生对情绪调节和应对压力也有重要作用。研究表明，抑郁症和焦虑症患者的海马区神经发生水平较低，而适当的运动和抗抑郁治疗可以促进神经发生，改善情绪。

然而神经发生并非在所有情况下都是有益的

在某些脑部疾病，如癫痫，过度的神经发生可能导致异常的神经网络形成，引发病症的加剧。因此，如何在促进神经发生的同时，维持神经网络的稳定性和功能性，是当前研究的一个重要课题。

生活方式对神经发生也有显著影响

研究发现，规律的身体锻炼、充足的睡眠、健康的饮食习惯、积极的社交活动、一些草药和补充剂例如褪黑激素、尿苷等都能够促进成年大脑的神经发生。相反，长期的压力、抑郁、睡眠不足以及不健康的生活方式则可能抑制神经发生。

总之，神经发生是大脑适应环境变化、学习和记忆、以及情绪调节的一个重要机制。了解和促进神经发生的过程，不仅对于提高个体的认知功能和情绪健康有重要意义，也为治疗各种神经系统疾病提供了新的策略和方法。随着科学研究的深入，相信在未来，通过调控神经发生，人类将能更好地维护大脑健康，提高生活质量。

大脑可以看做是一座正在建设中的超级城市，而神经营养素就是那些建设这座城市所需的原材料和工人。这些营养素通过一系列精妙的机制，共同打造出一个健康、功能强大的大脑。

那这些机制是如何运作的呢？

“大脑城市”的基础工程：细胞外基质分子及受体

首先，有些像是建筑工地上的脚手架和信号旗，细胞外基质（ECM）分子及其受体（比如层粘连蛋白和纤连蛋白）为神经元提供结构支持和方向指示。它们确保神经元能够正确生长和相互连接，就像确保城市中的道路和桥梁精准对接一样。

“大脑成长”的营养奶粉：关键营养素

假如说这座城市还是个婴儿城市，那它在成长的早期阶段需要大量的“营养奶粉”，这里指的是蛋白质、能量、长链多不饱和脂肪酸、维生素和矿物质。这些营养素保证了城市（也就是我们的大脑）的健康发育，为神经细胞的生长、分化提供能量和原料。

而微量元素，比如铁、锌和碘，就像是城市中的微型工程队，它们在大脑发育中扮演着至关重要的角色。铁负责运输“氧气”，锌则负责“通信系统”的建设，保证城市运转顺畅。

“大脑城市”规划师与交通系统：神经营养因子与神经活动的调节

还有前面说到神经营养因子，如NGF和BDNF，它们就像是城市规划师和建筑师，指导神经元如何成长和相互连接，确保大脑城市的设计既清晰又实用。

神经活动的调节作用就像城市中的交通系统，根据需要调整道路和信号灯，以保证信息流动的顺畅和效率，从而促进大脑的可塑性和学习能力。

生命早期的营养对这座城市的未来有着长远的影响。正确的营养摄入不仅能促进城市的健康成长，还能避免未来出现结构和功能的问题，确保城市居民（即我们的神经细胞）能够快乐、健康地生活。

这些神经营养素和它们的作用机制共同努力确保了我们的大脑能够健康成长，展现出最佳的功能。

相比于其他身体部位，大脑消耗大量的能量。虽然人的大脑仅仅占人体重量的2%，但它所消耗的能量可占总能量的20-25%。因此，从食物到大脑神经元的能量转移所涉及的机制可能是调控脑功能的基础，能量代谢紊乱可直接影响大脑功能。

过去人们对食物的认知，还停留在为人体提供能量和提供构造身体的原料。现在越来越多的证据表明，某些营养素的摄入不足或过量都可直接影响神经健康，从而影响大脑的结构和功能，并最终影响认知和情绪。

首先，看下反面角色。

但也有积极的力量。膳食脂质，比如磷脂和鞘脂，是认知功能的守护者，通过影响我们肠道的微生物组成，它们以一种隐秘的方式保护着我们的认知健康。

优质脂肪

起初，大家认为脂肪对心血管系统功能有影响；但最近的研究显示，有益的膳食脂肪更对大脑有直接的作用，包括：

抗氧化维生素如β-胡萝卜素、α-生育酚以及叶酸，可以抵御认知功能的衰退。

植物营养素

类胡萝卜素是食物中的色素，让水果和蔬菜呈现色彩，如黄色、红色和橙色等。

植物营养素家族中一些较有影响力的成员，叶黄素和玉米黄质，相比有益大脑的功效，它们支持眼睛健康的效果更熟为人知。这些营养素与正常健康的认知功能有关。

大脑也需要其它营养素。它们是帮助保护大脑免受氧化压力损伤的抗氧化成分，可以尝试以下食物：

胡萝卜、南瓜、菠菜、红薯、红甜椒、番茄、羽衣甘藍等。

而当谈论营养状况对认知能力的影响时，B族维生素、维生素D、E和omega-3脂肪酸的摄入量成了关键角色。它们是大脑宇宙中的正能量，但过量摄入又可能适得其反，成为负面力量，引发高血压和血糖控制不佳等问题。

图源：askthescientists

三文鱼、沙丁鱼、鲱鱼等。其中主要以DHA和EPA的形式存在。

研究表明，多摄入DHA和EPA对认知功能具有保护作用；还可帮助改善患有轻度认知障碍人群的认知功能。

胆碱

胆碱在人体中具有多种重要功能。胆碱可与磷脂结合成磷脂酰胆碱，是大脑和神经元细胞膜的重要组成成分。同时，它也是神经递质——乙酰胆碱的前体分子，对神经信息传递起着重要作用，可控制人的运动、记忆和情绪等。

胆碱的缺乏还与某些肝脏疾病和神经系统疾病的发生有关。

可以选择一些食物如：

叶酸和维生素B12

叶酸（维生素B9）和维生素B12对于生命早期的神经发育至关重要，孕期如果缺乏这两种营养素，可能会导致胎儿神经管发育畸形。

血液中同型半胱氨酸水平过高可增加认知功能减退和患痴呆症的风险，而叶酸和维生素B12可降低血液中同型半胱氨酸的水平，从而降低认知功能减退和患痴呆症的风险。

缺乏叶酸可导致神经和认知问题

临床试验结果显示叶酸补充剂本身或与其它维生素（B6和B12）结合一起服用，可在衰老过程中有效维持健全的认知功能。

可以选择以下这些食物：

维生素C和维生素E

维生素C和维生素E作为抗氧化营养素，可保护神经免受氧化损伤。此外，大脑神经元中需要保持一定水平的维生素C才能维持大脑的正常功能。因此，食用富含维生素C的食物可以帮助延缓因年龄增长而导致的认知功能退化。

一些维生素C含量较高的食物

注：单位“杯”是一个常见的非正式计量单位，美规和英规略有区别，大约是237毫升-250毫升左右，涉及到果蔬的份量时，一杯通常是指将果蔬切碎后填满一杯容器的量。

维生素D

维生素D可影响神经元的生长、发育和存活的过程。研究表明，在老年人群体当中，体内维生素D水平低下，可能增加认知功能退化和患老年痴呆症的风险。

维生素D3是我们身体需要的维生素D形式。调节大脑中的钙水平，帮助保护脑细胞免受有害的氧化作用，并支持海马体（大脑记忆中心）的健康。

大多数研究发现，纯素食者的血液中维生素D3含量较低，并且在冬季，素食者更有可能出现维生素D3不足。

类黄酮

类黄酮可以提高血管功能，从而影响神经细胞间的物质传递和信息交流，进而影响神经健康和大脑功能。食用富含类黄酮的食物或饮料可以帮助提高人体健康水平，以及帮助提高患有轻度认知障碍老年人的认知功能。

类黄酮的抗氧化作用已在实验中获得证实，但这些植物化合物（如可可、银杏、葡萄籽提取物）在人体内具有更多的综合作用，目前仍在持续进行研究中。

一些类黄酮在保持健康的大脑功能方面表现出不错的结果。

槲皮素是一种类黄酮，是银杏萃取物中的主要成分，它已在一些研究中被证明能维持记忆力和学习能力。

类黄酮来自多种色彩丰富的植物食物。可以尝试以下这些食物：

钙和镁

大脑能如此天衣无缝地运作依靠的是神经元之间相互连结和交流的能力。钙和镁这两种矿物质对维持通讯顺畅进行发挥重要的作用。

钙质有助于维持神经细胞正常发挥功能，并有助于控制神经递质的流量。镁对脉冲传输发挥作用。它还透过催化B族维生素转化为活性形式，而帮助大脑释放B族维生素的所有益处。

富含钙质的食物如：

富含镁的食物如：

其它有益大脑的营养素

以下简要列举一些经研究对大脑健康有益的其它营养素：

α-硫辛酸

已获证实可维持记忆力和认知功能。它能够使其他抗氧化剂恢复到活性状态。富含的食物如：内脏（肾、心、肝）、土豆、菠菜、西兰花等。

咖啡因

不仅能帮助提神，摄入咖啡因还与大脑处理信息的能力之间存在联系有关。但注意适量，过多的咖啡因会让人过度兴奋或焦虑，一个健康的成年人每天的摄入量不应超过三到四百毫克。

锌

存在于大脑前部的一种必需矿物质。其运作机制仍需更多研究才能确定，但缺乏锌却与很多神经系统问题有关。当人的锌水平低时，可能会出现焦虑，抑郁，失眠和情绪失调等状况。

研究发现抑郁症和精神病患者的锌含量低。在患有帕金森氏病，阿尔茨海默氏病，唐氏综合症和多动症的患者中也发现了锌缺乏。

姜黄素

一种强力抗氧化成分，可保护大脑免受脂质过氧化反应和一氧化氮类的影响。

新鲜姜黄可以适量切片或切碎后加入沙拉、汤或炒菜中。临床试验都表明姜黄素补充剂是安全且耐受性良好的。

几种胃肠激素或胜肽

如瘦素、饥饿肽、胰高血糖素样肽-1（GLP1）和胰岛素等，可支持健康的情绪反应和认知过程。

不要忘了炎症——认知功能的隐形敌人，通过抗炎和促炎作用影响着大脑。而姜黄素、白藜芦醇、蓝莓多酚和多不饱和脂肪酸等超级食材，以及生活方式的选择，如热量限制和体育锻炼，都是强大的盟友，帮助保持认知功能。

地中海饮食、营养支持和热量控制饮食抵御了认知能力下降和神经退行性疾病的威胁。

如前所述大脑是一座忙碌的都市，神经营养素则是其中维持秩序的超级英雄，特别是在情绪调节这个复杂的领域。情绪调节就像城市交通系统，涉及多个区域，对我们的心理健康和行为至关重要。接下来我们再来探索一下大脑城市。

神经递质：大脑交通的信号灯

首先，神经递质犹如信号灯，这就像是在城市交通中错误地发出信号就会导致了交通堵塞甚至是严重的交通后果。所以神经递质和抑郁的严重程度之间的关系，就像是使用了不良情绪调节策略的结果。

前额皮质：情绪调节的指挥中心

饮食与遗传：大脑都市的燃料与基础设施

我们的饮食，就像是为大脑都市提供燃料。特定的营养素能够影响神经元功能和突触可塑性，进而影响情绪。这就像是选择了高质量的燃料，让整个城市运转得更加顺畅。

遗传因素在情绪调节中也扮演了角色，就像是大脑都市中的基础建设。特定的遗传变异，比如血清素转运蛋白的变异，会影响情绪特征和神经系统，这就像是决定了城市交通系统的设计和效率。

神经影像学：交通管理

神经影像学研究揭示了参与情绪调节的特定大脑区域，就像是确定了城市中的关键交通节点。而实时功能磁共振成像神经反馈的研究，能够实时调节这些交通节点的流量，对精神障碍的治疗具有潜在的益处。

压力和性别：突发事件和不同司机

压力和性别在情绪调节中的作用，就像是突发事件和不同司机的驾驶习惯对城市交通的影响。急性压力可能会损害我们分散情绪刺激的能力，而性别差异则决定了我们减少负面情绪的能力。

总之，神经营养素通过对大脑功能和突触可塑性的影响，扮演着情绪调节中的超级英雄。无论是遗传因素还是饮食，都在这个复杂的城市交通系统中发挥着重要作用。而神经影像学的发现和实时神经反馈技术的进步，就像是为这座都市提供了新的管理工具。最后，不容忽视的是压力和性别差异，它们就像是影响交通流量的突发事件和不同司机的习惯。

在这个快节奏的世界里，大脑像是永不休息的工作狂，不断地处理信息、接收信息、做决策、回忆过去和规划未来。但是，就算是高效的机器，大脑也需要适当的燃料和维护来保持其最佳性能，特别是那些对脑健康至关重要的维生素B。

最新的研究发现让我们对维生素B和其他神经营养素在保持我们的思维敏捷和记忆力方面的作用有了更深的认识。比如说，一项研究发现，老年人补充omega-3脂肪酸可以让认知功能保持在较好的状态，甚至减缓认知衰退的脚步。另一项研究则揭示了维生素E补充剂与降低某些类型认知障碍风险的联系。

那么，具体来说，哪些人群最适合通过补充B族维生素来提升脑健康呢？

总的来说，补充维生素B似乎对记忆力有一定的益处，目前的证据还不足以推荐其用于改善认知功能、执行功能和注意力，或者用于稳定或减缓阿尔茨海默病患者的认知、功能、行为和整体变化的下降。还需要更多精心设计的、大样本量的随机对照试验来明确维生素B补充剂在这些亚组中的预防效果和最佳剂量。

接下来再聊聊那些让我们的大脑保持活力和健康的小帮手——神经营养因子。

神经营养因子：大脑城市的维护英雄

如果我们的大脑是一座充满活力的城市，那么神经营养因子就是那些维护城市基础设施、确保一切运转顺畅的英雄。

它们是一类特殊的蛋白质，对我们的神经系统来说，就像是超级食物一样，负责支持神经细胞的生存，促进受损神经细胞的修复，还有调节细胞之间的通信。简而言之，没有它们，我们的大脑就不能正常工作。

神经营养因子包括神经生长因子（NGF）和脑源性神经营养因子（BDNF）。

促进生长与修复

这些超级英雄通过与神经细胞表面的特定受体结合，激活一系列信号传导途径，从而促进神经细胞的生长、分化，增强我们大脑的可塑性和修复能力。

影响学习与记忆

生活方式

运动

运动无疑是提高BDNF水平的最佳方法之一。

这些影响尚未在人类中进行研究。

睡觉

与睡眠健康的对照组相比，失眠患者的BDNF水平较低。根据一些未经证实的理论，压力是否会导致精神障碍取决于睡眠是否得到维持或受到干扰。在大鼠中，长期睡眠不足导致IL-1b和TNF增加，BDNF减少。

在抗抑郁治疗中，BDNF升高可能是抗抑郁药物是否有效的预测指标，尽管这一指标并不完全可靠。BDNF实际上并不与抑郁症的减少同时发生，因此，人们认为大部分预测效果可能基于睡眠。这意味着BDNF可能是人们睡眠质量的一个标志，需要大规模研究来证实这一理论。

减轻压力

慢性或急性应激和皮质醇会降低大鼠海马和前额皮质中的BDNF。

急性应激更显著降低BDNF。

承受很大压力的人表现出较少的BDNF。

晒太阳

然而，维生素D补充剂可能无效。

人体试验中补充维生素D不会增加BDNF。

绝经后女性补充维生素D实际上会降低BDNF。

认知刺激

动物高度刺激的早期社会环境会增加BDNF。

在小鼠中，探索行为的水平会诱发BDNF，而在人类中，这相当于精神和身体刺激或新奇感。

当学习事物或挑战大脑时，大脑会增加BDNF，因为它在学习和记忆中发挥着重要作用。

间歇性禁食

在小鼠中，隔日禁食（禁食日单餐摄入约600卡路里热量）可使BDNF的产生增加50%至400%，具体取决于大脑区域。禁食对人类BDNF的影响还需进一步研究。

保持昼夜节律

一些科学家推测，昼夜节律失调与BDNF水平低有关。例如，昼夜节律失调的脑外伤患者的BDNF产生量也较低。

饮食/食物

科学家正在研究以下饮食因素是否会增加或降低BDNF水平：

西方饮食

所谓的“标准西方饮食”（“SAD”）——即高糖和饱和脂肪的饮食，可能会减少BDNF的产生。

鱼油/DHA

抗性淀粉，例如抗性淀粉–转化为丁酸盐，导致BDNF增加。

其他

下列物质均显着增加雌性大鼠额叶皮质中的BDNF：

然而，没有临床证据支持上面列出的增加BDNF的方法。上述因素涉及动物和细胞研究，应进一步研究。

激素/神经递质

科学家发现动物体内以下激素与BDNF水平之间存在联系：

缺乏人类数据。

没有研究表明增加这些激素会增加人类的BDNF。

在没有看医生的情况下不要服用任何激素。在没有医疗监督的情况下服用激素可能非常危险。

补充剂

膳食补充剂尚未获得批准用于医疗用途。补充剂通常缺乏扎实的临床研究。

一些研究表明，这些补充剂可能有助于增加BDNF并支持心理健康：

药物

尚未批准任何药物用于提高BDNF水平；以下研究是调查性的，不够有力，不足以被视为足够的使用证据。它仅供参考。

一些非法药物也会增加BDNF，但会以整体有害的方式影响大脑并造成严重伤害。

其中许多药物可能劫持大脑的奖励系统，导致成瘾。它们的使用还可能导致危及生命的情况，应不惜一切代价避免使用。

注意：未经医生建议不要随意服用任何药物。

胃肠道（GI）对于营养物质的吸收，粘膜和全身免疫反应的诱导以及健康的肠道微生物群的维持是必不可少的。

你会发现肠道不只是消化的细胞，还有大量的神经元和免疫细胞，以及海量的肠道菌群。

想象一下，我们的肠道里住着数万亿的微生物，它们不仅帮助我们消化食物，还能影响我们的心情和大脑功能。

经研究发现，神经发育的主要过程与母体和新生儿肠道微生物的变化一致。

Sharonetal.Cell,2016

微生物群对大脑结构的影响

关于微生物群在人类大脑结构发育中的作用的研究仍然很少。

微生物群对早产儿大脑发育的潜在影响

在新生儿重症监护病房早产儿粪便微生物群移植研究中采用了一种更具实验性的方法。与高生长菌群的受试者相比，在NICU中生长不良的婴儿微生物群定植的无菌小鼠在神经元分化、少突胶质细胞发育和大脑皮层髓鞘形成的标记方面表现出大脑发育延迟的迹象。来自低生长婴儿的微生物群也影响各种神经传递途径，增加神经炎症，同时降低生长激素的循环水平。

微生物群与大脑功能、神经发育的关联

去年两项研究都发表在儿童大脑功能或活动的微生物调节上。

一项研究很好地拟合了动物早期应激模型中的观察结果。在母性分离后，一种已知会扰乱微生物群的早期应激啮齿动物模型，大鼠幼犬表现出条件性恐惧反应的加速成熟。在压力期间的益生菌补充足以逆转对这两种行为的影响前额叶皮层的激活。

在压力环境之外，在各种动物模型中，微生物调节大脑功能或活动的证据基础越来越强。例如，对无菌动物杏仁核的转录组分析揭示了差异基因表达、外显子使用和RNA编辑。

最近的一项关于在缺乏微生物群的小鼠中消除恐惧的研究发现，内侧前额叶皮层的基因表达、神经元活动和树突棘重塑发生了显著变化。此外，有许多关于通过操纵微生物群而改变各种神经递质系统的报告，特别是关于5-羟色胺和BDNF（脑源性神经营养因子）。这项工作与脑形态学的研究一起，强调了微生物群对大脑发育和健康的深远影响。

肠脑轴

我们的肠道和大脑之间有着一条看不见的纽带，这就是所谓的肠脑轴。这条线不仅仅是关于我们吃了什么，更是关于我们的情绪、认知能力乃至大脑的整体健康。

肠-脑轴综合示意图

WangandKasper.Brain,behavior,andimmunity,2014

目前，微生物-肠道-脑轴内存在许多已知的通信途径，包括迷走神经、HPA轴、脊髓、免疫系统和代谢产物的外周传输等。这些已在其他地方详细阐述。在这里就提供一个简短的和简单的概述，其中一些路径与一个具体的发展重点(见下图)。

肠-脑轴参与婴儿早期神经发育与感受

Congetal.,Advancesinneonatalcare:officialjournaloftheNationalAssociationofNeonatalNurses,2015

此外，肠道菌群可以影响神经传递的产生和释放，比如血清素和多巴胺以及GABA，此外还有激素，谷氨酸，小分子肽等，这些都是影响我们情绪和认知的关键物质。

其次，通过调节免疫系统的反应，肠道菌群还能影响大脑中的炎症反应，这对于预防神经退行性疾病非常重要。

肠道菌群的代谢产物，比如短链脂肪酸，对大脑健康至关重要，它们不仅能为大脑提供能量，还能调节血脑屏障的完整性和功能。

由肠道微生物及其产物直接或间接驱动的基本发育过程

编辑

深入一点来说，肠道微生物群通过涉及芳香氨基酸和色氨酸代谢的途径，影响诸如血清素、多巴胺和脑源性神经营养因子（BDNF）等神经递质水平。这就是为什么肠道菌群的失衡可能会导致神经递质途径紊乱，进而影响我们的大脑健康。

而且，特定的微生物酶能够直接产生神经递质，这说明了微生物群如何直接影响我们的生理和行为。肠道微生物群还能调节神经肽和神经递质受体的表达，影响体重调节和瘦素敏感性。

通过抗生素、益生菌或是粪菌移植等方式改变肠道微生物群组成，都会影响神经递质的调节，与一系列神经精神和神经系统疾病有关。

深入挖掘机制：微生物对神经发育的影响途径

微生物群-内脏-大脑轴由多个通道组成，允许微生物群和大脑之间双向交流。在发育过程中，一些关键的通路包括营养提取、免疫信号和屏障功能，以及沿脊髓、迷走神经和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的神经和激素信号。

CryanJF,etal.,LancetNeurol.2020

多种直接（如迷走神经）和间接（如短链脂肪酸、细胞因子和关键的膳食氨基酸，如色氨酸、酪氨酸和组氨酸）途径，通过肠道微生物群可以调节肠-脑轴。

扩展阅读：

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

代谢和养分利用率

母乳喂养是一种影响微生物群成熟的饮食因素，长期以来一直被认为可以改善认知结果，尽管最近的数据表明，这种影响是由诸如母亲智力或教育水平等混杂变量造成的。

另一方面，特定营养素缺乏和总体饮食质量低都与认知发展的长期负面影响有关，并且对易受伤害人群的营养干预可以改善儿童期的认知结果。有人认为，这些影响需要从发展中的微生物群的角度来考虑。

为了支持这一论点，最近对荷兰小学生进行的一项队列研究发现，学龄前饮食与代谢表型之间关系的强度取决于微生物群的组成。

最近的另一项“微生物导向补充食品”试验发现，与传统食品治疗相比，在动物模型和营养不良儿童中都有很好的效果。

营养物的可利用性、微生物群和代谢发展之间似乎存在着重要的相互作用，通过喂养微生物群，微生物群可以喂养发育中的身体和大脑。

屏障功能

在微生物群和大脑之间，有两大屏障：胃肠道屏障和血脑屏障（BBB）。

这两个障碍有惊人的相似之处：

饮食或益生菌干预有希望恢复？

饮食干预在减少压力或其他微生物群对整个生命周期学习和记忆结果的影响方面显示出了希望。

在成年啮齿动物中，益生菌补充被用于逆转压力、感染或抗生素治疗后的空间记忆缺陷，甚至在空间记忆、物体识别记忆和长期恐惧记忆方面为健康动物提供益处。

在青春期，饮食中添加ω-3多不饱和脂肪酸和维生素A可恢复慢性社会不稳定应激后盲肠微生物群的组成和新的物体识别障碍。

在发育早期，特定的益生菌菌株（鼠李糖乳杆菌和瑞士乳杆菌）拯救了暴露于早年母体分离应激的幼鼠条件恐惧行为的预期发育模式。压力大的婴儿表现出更持久的恐惧记忆，在恐惧消失后更容易复发，但这两种行为异常都可以通过益生菌治疗逆转。

饮食-微生物群相互作用在阿尔茨海默改善中的作用

鉴于阿尔茨海默患者与健康受试者之间微生物群差异的新数据，研究人员已经开始探索通过调节微生物群来改善阿尔茨海默。

我们知道肠道微生物群可以通过多种方法进行调控，包括使用益生菌、益生元、合生元和抗生素或改变饮食，但饮食是肠道微生物群的最重要调节方式。

此外，炎症也是阿尔茨海默的主要症状。食用富含二十二碳六烯酸（一种n-3多不饱和脂肪酸）的鱼制品与降低阿尔茨海默风险有关。富含维生素D3的鱼和富含维生素D的奶制品促进神经生长因子蛋白的分泌，这种蛋白可以防止大脑炎症和衰老。

由于地中海饮食对阿尔茨海默的这些改善作用，一项人体试验研究了MD-DASH饮食干预对神经退行性延迟（MIND）的影响，该饮食是地中海饮食与DASH饮食（阻止高血压的饮食方法）的结合，富含水果，蔬菜，全谷类，低脂乳制品和瘦肉蛋白，实验表明MIND饮食比单独使用地中海饮食或DASH更为有效。

除了某些饮食生活方式外，个别食物还可以带来抗阿尔茨海默病理学的益处。例如，在小鼠模型中：

几项研究探讨了直接针对阿尔茨海默肠道细菌的补充剂的使用：

益生菌和益生元的组合合生元也显示出对阿尔茨海默的益处。

综上所述，目前有关饮食和补充剂影响肠道微生物群和改善阿尔茨海默是有希望的，但更多的研究是也非常需要。

想象我们的肠道是一个繁忙的社交场所，各种微生物在这里聚会，它们通过免疫系统的路径与大脑沟通，影响着精神和神经发育。而饮食、压力和我们早期的生活经历则是这场社交活动的调味料，影响着微生物群的组成和它们的交流方式。

肠道微生物群和肠道屏障的微小变化，都能引起中枢神经系统内免疫调节的变化。这就像是在说，改变我们的饮食习惯有可能对治疗多发性硬化症等疾病有潜在的帮助。

而益生菌、益生元和健康饮食不仅能让我们的肠道微生物开心，还能通过一系列免疫、神经和代谢途径，帮助调节大脑的发育和行为。这就像是给大脑发送了一份特别的营养餐。

肠道微生物群的影响力非常强大，它们通过神经递质、神经肽、激素和细胞因子，成为大脑、肠道、免疫系统和自己之间沟通的信使。

肠-脑轴甚至能通过内分泌信号和免疫系统的激活，改变大脑的功能，有时候还会导致精神疾病。而迷走神经在这个双向通讯过程中，就像是一个忙碌的信息传递员。

有趣的是，微生物群还能通过抑制免疫系统和诱导炎症来影响脑肿瘤的发展和治疗结果。这让我们意识到，微生物群在精准肿瘤学中的作用可能远比我们想象的要大。

肠-脑轴内的相互作用，包括自主神经和中枢神经系统、应激系统和肠道免疫反应，都与炎症性肠病的发病机制有关。而大脑-肠道-微生物组通讯的干扰，可能会导致肠易激综合征、肥胖以及各种精神和神经系统疾病。

长双歧杆菌，能够通过阻止肠道菌群失调、降低内毒素水平和调节大脑炎症途径来保护我们的认知功能。简而言之，长双歧杆菌是我们大脑的守护神。

但是，就像任何城市一样，总有一些不那么受欢迎的居民。研究发现，Megamonas、Serratia、Leptotrichia和梭菌科的增加与阿尔茨海默病的早期阶段有关。同时，一些好家伙，比如CF231、Victivallis和肠球菌的数量减少，这也不是个好消息。

轻度认知障碍似乎与瘤胃球菌属、丁酸单胞菌属和草酸杆菌属的减少有关，而黄硝杆菌属的增加可能预示着问题。

主观认知能力下降的个体显示出抗炎的粪杆菌属显着减少，这提示我们，肠道中的抗炎英雄可能在保护我们的大脑健康方面发挥着关键作用。

科学研究已经锁定了一些特定的细菌属，它们似乎与重度抑郁症（MDD）有着密切联系。

研究人员发现，Gelria、Turicibacter、Anaerofilum、Paraprevotella、Holdemania、Eggerthella属在抑郁症患者中普遍存在，而普雷沃氏菌(Prevotella)和戴阿利斯特杆菌（Dialister）的存在减少。

抑郁症患者体内有益菌大量减少

后来的研究还发现，与对照组相比，抑郁症患者肠道微生物总体减少。肠道微生物群中的双歧杆菌和乳酸菌减少。

BasijiK,etal.,MetabBrainDis.2023

通过饮食调整，增加那些能让有益菌群欣欣向荣的食物，比如高纤维的蔬菜和水果，以及富含益生菌的酸奶和其他发酵食品。同时，减少抗生素的使用和压力水平，也能帮助我们维持肠道菌群的平衡。

我们不仅能够保持消化系统的健康，还能通过肠脑轴的联系，促进大脑健康，提升生活质量。

首先，有一些细菌属如拟杆菌属和双歧杆菌属，它们就像是小小的神经发育助推器，特别是在认知和语言发育方面。这些微生物帮助大脑发育，让你变得更聪明。

Turicibacter和Parabacteroides在那些精细运动技能不太灵光的小朋友的肠道中更常见。相反，双歧杆菌和乳酸杆菌则在那些精细运动技能较好的孩子们中占据主导地位。就仿佛这些微生物在背后默默地支持着孩子们的每一个小动作。

Gordonibacterpamelae和Blautiawexlerae似乎与更高的认知功能有关，而瘤胃球菌则在认知得分较低的儿童中更常见。这就像是肠道中的智力竞赛，不同的细菌支持着大脑的不同功能。

毛螺菌科的出现与最佳的头围生长有关，而头围生长是神经发育的一个重要标志。

本文主要简述了大脑发育（神经发育），强调了神经营养素以及脑源性神经营养因子（BDNF）对神经发育以及功能和修复等的重要性。这些神经营养素或神经营养因子需要我们日常膳食足量足质的补充或摄入。此外，这些营养素吸收，转化以及代谢等都离不开肠道及其微生物群，而且肠道微生物还会通过其他多种途径影响大脑的发育，认知以及衰老和疾病发生。

如果将大脑和肠道都看着是两座超级大城市，那么神经营养素或因子和肠道菌群就是其中的参与者、建造者、使用者和维修者。例如优质的膳食脂质，比如磷脂和鞘脂，是认知功能的守护者，而双歧杆菌尤其长双歧杆菌就是肠道的领路者和超级英雄。

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一听到高脂饮食，很多人就会想到会增加患心脏病和其他慢性疾病的风险。然而，低碳水化合物、高脂肪的生酮饮食却在各个方面越来越受欢迎，从减肥到自身免疫疾病等。

生酮饮食的支持者认为，通过减少碳水化合物的摄入，可以帮助控制血糖和胰岛素水平，从而降低患糖尿病和肥胖的风险。甚至有人选择生酮饮食是为了提高生产力、精力和思维清晰度。

一些研究表明，生酮饮食可能会对肠道健康产生积极影响，如减少肠道炎症、改善肠道通透性和促进有益菌群的生长。然而，也有研究认为生酮饮食会减少肠道菌群多样性，可能引发代谢紊乱等情况，这是为什么呢？

这些研究之间是否相互矛盾？

许多人对这种饮食方法可能对肠道及肠道微生物组健康产生的影响有担忧。

有一种普遍的观念认为，唯一能为有益肠道微生物提供营养的物质是复合碳水化合物，如果我们没有膳食纤维，我们的肠道屏障也会受到影响。

但事实真的如此吗？

生酮饮食真的会给肠道带来很大危害吗？

生酮饮食对肠道菌群的影响是快速的吗？

生酮饮食中的高脂肪不会增加LPS吸收吗？

为什么说生酮饮食对一些疾病具有保护作用？

生酮饮食到底是促炎多还是抗炎多？

什么人群更适合生酮饮食呢？

在本文中，我们将深入探讨生酮饮食对肠道健康的影响，并对证据进行完整的讨论，包括目前知道什么和不知道什么，更全面地了解这种饮食方法，可以更好地选择适合自己的饮食方式。

我们与肠道微生物的关系是数千代共同进化的产物。数百万年来，进化不仅作用于我们23,000个人类基因，还作用于我们体内和体表的近400万个基因（包括人类和微生物）。之所以成为今天的我们，是因为我们是与微生物一起进化的。

什么是代谢灵活性？

我们进化的环境需要定期适应不断变化的条件。我们的祖先并不能总是稳定地获得食物，当食物匮乏时，他们会偶尔禁食。因此，当食物充足时，我们的身体有能力燃烧和使用碳水化合物，而当食物或碳水化合物稀缺时，我们的身体有能力将膳食脂肪或储存的身体脂肪转化为酮以获取能量。这种根据饮食摄入量变化而改变新陈代谢的能力称为代谢灵活性。

那么问题来了：为什么我们的身体具有代谢灵活性来应对食物供应的变化，而我们的肠道微生物群却没有同样的代谢灵活性？

当淀粉类碳水化合物变得稀缺时，我们的祖先真的会产生“患病”的微生物组吗？

不一定。

我们可以考虑一下因纽特人等传统文化。

因此，所谓“健康”微生物组，就是你个人健康时所拥有的微生物组，对你来说健康的东西可能对其他人来说并不健康。

我们在肠道菌群检测的时候，并不能以单一的指标去武断地认为这个人就是不健康，而是要结合他自身其他指标来综合判断是否需要采取某些干预措施。

我们继续来看研究数据。

很多项研究表明，给动物喂养“高脂肪饮食”会导致严重的肠道菌群失调、肠道通透性增加和全身炎症，表明高脂肪饮食可能对人类肠道微生物群不利。

不过仔细观察会发现，大多数动物研究中使用的“高脂肪饮食”，更准确地说是富含精炼大豆油、猪油和精制糖且纤维含量极低的饮食。

加州大学戴维斯分校教授CraigWarden博士称其为“相当于小鼠吃猪皮、排骨、可乐”。换句话说，经典的动物“高脂肪饮食”比任何精心设计的生酮饮食更能反映标准美国饮食换句话说，典型的动物“高脂肪饮食”其实更多地反映了标准西方饮食，而不是精心设计的生酮饮食。

进化来说：人易适应高脂饮食，小鼠适应低脂

低碳饮食下，经过基因筛选的小鼠容易代谢紊乱

最常用于此类研究的小鼠品系C57Bl/6小鼠经过基因筛选，因其能够响应“高脂肪饮食”而增加体重和升高血糖。

RichardFeinman等人写道：

“结果表明，肥胖的啮齿动物模型，在理解代谢机制如何以与人类效应不同的方式工作方面可能最有价值。”

因此，我们不能简单地将针对经过选择性育种、喂食高度精炼“高脂肪饮食”的小鼠的研究结果，直接应用到具有健康意识的人类身上，这是对基础科学的严重误解。

那么，我们来看看人类研究。

2014年在《自然》杂志上发表了一项研究，研究人员让健康的人类志愿者短期接受植物性饮食或动物性饮食。他们发现独特的肠道微生物群在短短三天内就出现了。

那么他们发现了什么？

动物性生酮饮食的参与者微生物α多样性没有变化。他们发现耐胆汁微生物相对丰度有所增加，如Bilophila、Alistipes、Bacteroides。已知代谢复杂膳食植物纤维的微生物的相对丰度减少，如Roseburia、Eubacteriumrectale、Ruminococcusbromii。

该文作者写道：

研究结果表明，人类肠道微生物组可以在草食性和肉食性功能特征之间快速切换，这可能反映了人类进化过程中过去的选择压力。

我们的祖先吃动物食品可能是不稳定的，依赖于季节和随机的觅食成功；

注意：生酮饮食可能会加剧一些菌过度生长——稍后会详细介绍。

那么，更长期的研究呢？

2017年《微生物学前沿》杂志上发表的一项研究检查了生酮饮食对25名多发性硬化症患者粪便微生物群的长期影响。

多发性硬化症(MS)是一种影响神经系统的自身免疫性疾病，与肠道病变有关。事实上，一些研究人员怀疑肠道菌群失调和肠道通透性可能先于自身免疫的发展。因此，如果生酮饮食可以显著改善多发性硬化症的症状，它可能不太会损害肠道，甚至可能改善肠道健康。

与健康个体相比，多发性硬化症患者在基线时的Roseburia、拟杆菌属和普拉梭菌属数量往往减少。然后他们进行了六个月的生酮饮食。

作者写道：

生酮饮食的影响是双向的。短期内，细菌浓度和多样性进一步降低。他们在第12周开始恢复，并在生酮饮食23-24周后显著超过基线值。

最近发表的一项研究证实，生酮饮食可以改变肠道微生物群的结构和功能。

该小组招募了17名超重和肥胖男性参与研究的第一部分。让他们吃基线控制饮食四个星期，然后再吃四个星期规定的生酮饮食。生酮饮食最显着的变化是，几种双歧杆菌物种丰度的显著减少。

研究人员接下来对小鼠进行了控制喂养研究。相对于传统的高脂肪饮食，生酮小鼠饮食对肠道微生物组具有独特的影响，随着碳水化合物限制的增加，双歧杆菌的丰度减少。进一步的实验发现，生酮饮食或酮酯补充剂都会导致肠腔和结肠组织中β-羟基丁酸的增加。

酮体直接抑制双歧杆菌的生长

有趣的是，这与小肠Th17细胞的减少有关。Th17细胞是T辅助细胞的一个亚群，可产生促炎细胞因子IL-17，作为适应性免疫反应的一部分。这些细胞在维持肠粘膜屏障方面发挥着重要作用，并有助于清除粘膜表面的病原体。然而，Th17细胞也与自身免疫和炎症性疾病有关，包括类风湿性关节炎、多发性硬化症和牛皮癣。

为了完善这个发现，他们将在基线饮食或生酮饮食期间收集的人类捐赠者的粪便，移植到无菌小鼠体内，以确定Th17细胞的变化是否依赖于酮诱导的微生物群变化。接受酮类微生物群的小鼠肠道Th17细胞显著降低。

doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.027

有趣的是，与生酮饮食相比，基线饮食的总体胆汁酸池没有变化。

生酮饮食不会破坏肠道粘液层

之前的研究表明，喂食无纤维饮食的小鼠结肠粘液层有显著破坏。然而，在生酮饮食中却没有看到这一点。

尽管缺乏可发酵碳水化合物，生酮饮食仍能保持强健的粘液层。

这是一个关键发现。低碳水化合物者可以放心，如果处于酮症状态，肠道粘液层可能不会破坏。生酮饮食不仅维持了粘液宽度，还维持了肠道粘液主要成分Muc2的表达。

我们现在已经在人类身上看到了大量关于生酮饮食引起肠道微生物组变化的证据，并且看到了生酮饮食如何影响小鼠的肠道微生物群和粘液层。

让我们看看其他一些设计良好的动物研究。

生酮饮食经常用于治疗对药物治疗无反应的癫痫症。虽然生酮饮食非常有效，但几十年来，生酮饮食到底如何给大脑活动带来好处仍然难以捉摸。

然而，ElaineHsiao团队于2018年5月在《细胞》杂志上发表的一项研究表明，生酮饮食对癫痫的有益作用是通过肠道微生物组介导的。换句话说，如果生酮饮食不能改变微生物群，它就不能有效预防癫痫发作。

这项研究是在小鼠癫痫模型中进行的。与之前的研究一样，他们能够证明给小鼠喂食生酮饮食可以保护它们免受癫痫发作。

然而，他们进一步证明，用广谱抗生素治疗小鼠会消除对癫痫发作的保护作用。同样，在无菌培养箱中饲养且没有肠道微生物组的无菌小鼠，即使在食用生酮饮食时也无法预防癫痫发作。

doi.org/10.1016/j.cell.2018.04.027

有趣的是，本研究中的生酮饮食降低了微生物多样性，但增加了Akkermansiamuciniphila（简称AKK菌）和副拟杆菌(Parabacteroides)丰度。

Nature|AKK菌——下一代有益菌

研究人员想知道这两种微生物是否负责癫痫发作保护，并尝试用阿克曼氏菌和副杆菌来治疗喂食正常高碳水化合物食物的小鼠。令人惊讶的是，这可以防止癫痫发作。

进一步的机制实验发现了一条细菌途径，该途径提高了大脑中抑制性神经递质GABA与兴奋性神经递质谷氨酸的比例。GABA可以镇静大脑的活动，因此这可以解释癫痫发作的减少，也可以解释为什么许多人发现生酮饮食有助于减少焦虑。

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

癫痫中的微生物群-肠-脑轴

DingM,etal.FrontImmunol.2021

你可能会问，如果没有任何可发酵碳水化合物，肠道如何生存？

丁酸盐对免疫功能的调节作用

我们需要定期供应丁酸盐来维持肠道屏障功能吗？

如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

有三种分子可以替代丁酸：异丁酸、乙酰乙酸、β-羟基丁酸。

异丁酸替代丁酸，刺激肠道受体

异丁酸是蛋白质发酵的代谢产物，其产生量通常低于丁酸。当丁酸较少时，异丁酸可以被肠上皮细胞从肠腔吸收并代谢为能量。前面提到的2014年研究发现，食用动物性生酮饮食的人类粪便异丁酸含量升高。

此外，异丁酸可以刺激肠道中与丁酸相同的受体（GPR41、GPR43和GPR109a），从而刺激粘液分泌、抗菌肽释放和免疫调节。

异丁酸浓度不足，效力来补

虽然中等高蛋白饮食中产生的异丁酸水平可能低于高碳水化合物饮食中产生的丁酸水平，但异丁酸已被证明是GPR41（FFAR3）的更强效刺激剂，这是丁酸的主要受体之一。换句话说，异丁酸在浓度上的不足，但在效力上可能弥补了这一不足。

乙酰乙酸和β-羟基丁酸(βHB)

是肝脏产生的两种主要酮体。与丁酸盐一样，βHB也可以刺激GPR109a，减少肠道炎症。然而，最值得注意的是，βHB和乙酰乙酸都是丁酸代谢途径中的中间体。

换句话说，当丁酸盐被肠道上皮细胞吸收时，它实际上首先转化为βHB，然后转化为乙酰乙酸，然后进一步分解为能量。参考下图：

已知肠道上皮细胞在基底外侧表面（最靠近血流的细胞一侧）表达单羧酸转运蛋白MCT1。MCT1可以转运酮，并且特别在使用酮体获取能量的细胞中表达。几篇论文表明，肠道上皮细胞确实能够利用血管床中的酮体。

酮体与丁酸盐在肠道健康中的角色

使用酮代替丁酸盐的能力可能看起来没有优势，但考虑到许多肠道发炎的人都存在粘膜损伤，丁酸盐的吸收受损。

那么这意味着什么呢？如果你有一个健康的微生物群和肠黏膜，丁酸可能足以应对你肠道的所有需求，不需要酮体。

但是，如果你：

尝试治疗性营养生酮来支持肠道上皮细胞代谢，至少在治疗潜在的肠道病理和治愈肠道粘膜之前是这样。

生酮饮食在治疗肠道疾病中的应用

可惜，很少有研究是针对克罗恩病、溃疡性结肠炎或肠易激综合症的生酮饮食。

一份病例报告发现，旧石器时代的生酮饮食使一名患有严重克罗恩病的小男孩完全缓解。

第二份病例报告发现，补充酮酯的低碳水化合物饮食可显著减少克罗恩病患者的炎症并提高生活质量。

另一项针对13名腹泻型肠易激综合征(IBS-D)患者的研究发现，10名患者在4周生酮饮食期间症状得到缓解。

有趣的是，许多溃疡性结肠炎的患者发现生酮饮食可以缓解症状。

目前极少有研究评估酮或生酮饮食对肠道屏障功能的影响，在这方面可进一步研究。

鉴于生酮饮食相当严格，许多人开始使用酮酯或盐来实现酮症。其他人可能会在生酮饮食的基础上使用酮酯或盐来达到更深层次的酮症状态。

酮酯或酮盐对肠道微生物和丁酸盐水平的潜在影响

有趣的是，一些体外数据表明，至少在某些个体中，酮酯或酮盐可能会增加肠道丁酸盐水平。《科学报告》2020年发表的一项研究调查了体外发酵室中12种人类粪便微生物群样本的β-羟基丁酸盐的动态。

在其他五个粪便样本（βHB非利用者）中，只有不到19%的BHB被代谢，并且粪便丁酸盐没有变化。

作者推测：

微生物正在将βHB转化为丁酸盐

另一种可能的机制是通过激活PPAR-γ并维持肠道低氧状态，这反过来又会支持肠道中的产丁酸菌。

一项由麻省理工学院的一组研究人员在2019年末发表在《细胞》杂志上的研究发现：

酮体信号调节了肠干细胞的正常功能及其对伤害的响应能力

肠道上皮广泛折叠，上皮表面有峰（绒毛）和谷（隐窝）。肠道干细胞（ISC）位于每个隐窝的底部，负责每隔几天更新整个肠道上皮或修复损伤。

肠道干细胞受到许多影响其发育的不同生长因子的严格控制。之前的研究表明，膳食营养素在决定肠道干细胞功能方面发挥着重要作用，但尚未有人研究酮体及其潜在作用。

ChengCWetal.,cell，2019

酮体生产酶HMGCS2对肠道健康的影响

研究小组首先发现，生成酮体的酶HMG-CoA合成酶2（HMGCS2）在小肠干细胞中富集。HMGCS2存在于许多不同的组织中，已知可以限制酮的形成速率。

消除肠道中的Hmgcs2基因会降低隐窝中的β-羟基丁酸水平，并损害干细胞功能以及后肠道上皮的再生。给予外源性（补充）βHB可挽救干细胞功能并部分恢复肠道再生。

生酮饮食对肠道干细胞和上皮再生的影响

他们接下来研究了生酮饮食的影响，发现它增加了HMGCS2表达、ISC数量、功能和损伤后再生。相比之下，补充葡萄糖的饮食抑制了肠道干细胞的生酮作用，并使干细胞向杯状细胞和潘氏细胞倾斜分化。

值得注意的是，一旦干细胞分化为成熟的上皮细胞并迁移出隐窝，它们就表达很少的HMGCS2。这表明成熟的上皮细胞不具备通过经典生酮途径（通过两个乙酰辅酶A分子的缩合）产生大量酮的能力，尽管我们了解到它们确实有能力利用酮。

因此，如果我们在生酮饮食中看到成熟肠上皮细胞中存在高水平的酮，并且这些酮不是在成熟的上皮细胞中产生的，那么酮几乎肯定来自循环。

沿着这些思路，作者写道：

避免高脂肪饮食的另一个常见论点是，它们会增加肠道对脂多糖(LPS)的吸收。LPS是一种存在于革兰氏阴性细菌细胞壁中的分子。如果它进入循环，可能会引起低度的全身炎症。

要真正理解这一机制，我们需要了解一下：

脂肪是如何消化和吸收的？

当我们吃脂肪时，小肠中的特殊细胞会释放一种叫胆囊收缩素（CCK）的激素。胆囊收缩素刺激胆囊分泌胆汁进入小肠。在这里，胆汁酸包围脂肪分子，帮助它们变成水溶性的（就像洗洁精有助于乳化油一样）。

人体胆汁酸的肠肝循环

CollinsSL,etal.NatRevMicrobiol.2023

LPS的肠道吸收与运输

事实证明，LPS对这些称为胶束的水溶性包裹具有很高的亲和力。胶束最终扩散到肠上皮，在那里它们的内容物（包括LPS）被肠上皮细胞吸收。上皮细胞将脂质和脂多糖重新包装成乳糜微粒，然后乳糜微粒可以通过淋巴管（携带免疫系统淋巴的血管）输送到肝脏。

关于高脂饮食增加LPS吸收的思考

当我们摄入更多的长链脂肪酸时，我们的身体就会产生更多的乳糜微粒，因此更多的脂多糖可以以这种方式搭便车。事实上，富含脂肪的膳食已被证明可以适度增加小鼠和人类的血清LPS水平。

虽然这绝对是一个真实的现象并且值得考虑，但其实这个问题不大，原因如下：

LPS吸收的增加可以减少肠道粘膜的炎症

首先，一些研究表明，乳糜微粒运输LPS可能具有优势，因为它有利于肝脏清除LPS，从而降低LPS的毒性。此外，乳糜微粒还具有灭活LPS的先天能力。总而言之，LPS吸收的增加可以减少肠道粘膜的炎症。

乳糜微粒诱导的LPS吸收与肠漏相比——小巫见大巫

这一点尤其重要，因为全身接触LPS的主要方式不是通过脂肪吸收，而是通过肠漏。当肠道具有渗透性时，大量脂多糖会渗漏到粘膜下层和血液中，引起局部肠道免疫反应和全身炎症。

换句话说，与完全的肠道通透性相比，乳糜微粒诱导的LPS吸收可能只是杯水车薪。事实上，对于那些患有严重肠道渗透性的人来说，乳糜微粒诱导的LPS解毒甚至可以减少炎症，足以促进肠道上皮的愈合。

生酮饮食的受试者全身炎症减轻

反过来说，如果脂肪诱导的LPS吸收是一个问题，那些食用高脂肪生酮饮食的人会出现全身炎症增加？

实际上相反，接受生酮饮食的受试者几乎普遍出现全身炎症减轻的情况。

不必担心高脂肪饮食缺乏丁酸盐或增加LPS的吸收。在下一节中，我们将了解胆汁酸如何促进肠道健康。

一些人还认为，高脂肪饮食可能对肠道微生物群和肠道屏障有害，因为它会刺激胆汁酸分泌增加。一般来说，吃的脂肪越多，释放到小肠的胆汁就越多。

事实上，一些研究表明，肠道屏障持续暴露于高浓度胆汁酸会导致肠道通透性增加。然而，生理剂量的胆汁酸已被证明可以支持屏障功能，诱导杯状细胞分泌粘液，促进上皮细胞迁移，并增强肠道先天免疫防御。

胆汁酸介导的肠道屏障功能调节

LarabiAB,etal.GutMicrobes.2023

胆汁酸还具有抗菌特性，有助于调节肠道微生物群，尤其可以防止小肠菌群失调。多项研究还表明，胆汁酸可激活肠内分泌细胞释放血清素，从而有助于促进肠道蠕动。

篇幅有限，每种类型的结合和解结合胆汁酸的来龙去脉就不详细阐述了，总的来说，没有足够的证据表明，生酮饮食中胆汁酸的生理增加对肠道微生物群或肠道屏障功能有害。

肉食动物饮食有时候被吹捧为治疗多种疾病的灵丹妙药。虽然全肉饮食作为短期治疗饮食可能是有益的，而且许多人的症状得到改善，但有关这种饮食方法的长期安全性的数据有限。

理论上，假设你从鼻子到尾巴吃遍动物的所有部分，从动物性饮食中获取所有营养素是可能的。有趣的是，上面提到的研究中的短期动物性饮食与维生素生物合成细菌基因表达的增加有关。作为低残渣饮食，肠道炎症的减少也可能在短期内改善营养状况。然而，我们对肉食动物饮食如何长期影响营养状况、激素、生育能力和甲状腺功能知之甚少。

此外，没有证据表明任何祖先只吃肉类或植物为生。即使是因纽特人和生活在极北纬度地区的其他人群，也会不遗余力地采集植物，或以其他方式提高他们的生育能力。

韦斯顿·普莱斯(WestonA.Price)在他的著作《营养与身体退化，原始与现代饮食及其影响的比较》中写道：

在北极圈附近驼鹿国家的印第安人中，六月份出生的孩子比例最高。

这是通过父母双方在雄性驼鹿从高山地区下来进入交配季节时，大量食用雄性驼鹿的甲状腺来实现的，此时喉咙下方携带甲状腺的大突起大大增大。

换句话说，这些文化有传统智慧，可以用其他动物的甲状腺进行自我用药，以弥补由于缺乏植物性食物而导致的生育能力下降。大多数现代“肉食动物”并没有这样做，许多人只吃肌肉。

话虽如此，相信在大多数情况下，治疗性生酮饮食可能同样有效，并且需要完全食肉来缓解症状，这是潜在肠道感染的一个迹象。一旦解决了这个问题，理想的饮食可能包括某种形式的植物性食物。

看到这里，希望你已经感觉到生酮饮食对于肠道健康来说一般没有什么可担心的。但这里确实有一个潜在的警告要聊，那就是硫化氢过度生长的个体。

硫化氢(H2S)是一种无色气体，通常在体内产生，在低浓度下可作为重要的信号分子。

哺乳动物细胞硫化氢的生物合成

doi.org/10.3390/microorganisms3040866

然而，某些肠道细菌也会产生硫化氢，这些细菌的过度生长会导致硫化氢过量。H2S与腹泻、肠道过敏、IBS、IBD和结直肠癌有关。

人类肠道中最常见的H2S产生者是Desulfovibrio、Bilophilawadsworthia和Fusobacternucleatum。这些细菌往往在富含动物蛋白和脂肪的饮食中大量繁殖。

因此，如果有H2S过度生长，最好避免食用生酮饮食，解决了这个问题肠道重新平衡之后再尝试。

注：营养食品多酚（浆果提取物）可将H2S氧化为有效的抗氧化多硫化物，从而引发细胞保护作用。该机制表明，多酚会自动氧化为相应的半醌类物质，然后与H2S反应生成巯基，最终形成多硫化物和硫代硫酸盐。

那H2S过度生长的人适合什么饮食呢？一般来说，高纤维、以植物为主的地中海饮食实际上可能最适合。

肠道气体带来什么影响，饮食如何对其产生作用？

总而言之，没有明确的证据表明精心设计的高脂肪或生酮饮食对肠道微生物群或肠道屏障功能有害。事实上，生酮饮食带来的肠道微生物群和肠道屏障的变化甚至可能是我们从生酮饮食中看到如此多益处的原因。

此外，我们并不真正知道健康的肠道微生物群是由什么构成的，而酮和异丁酸酯可以取代丁酸。一些病例报告表明，生酮饮食可以减少IBS和IBD患者的炎症并改善生活质量。

就肠道健康而言，生酮饮食也有正确和错误的方法。下面两种饮食为肠道带来的治疗效果不同：

就此而言，以下是在食用高脂肪或生酮饮食时遵循肠道健康的一些建议：

如牛油果、牛油果油、橄榄油、多脂鱼、椰子油、放牧酥油、黄油、牛脂等。尽量摄入单不饱和脂肪、多不饱和脂肪和饱和脂肪的混合物。避免高度脂肪加工和精炼油，如菜籽油、玉米油和大豆油。

如果计划长期保持生酮饮食，建议在采用生酮饮食1-2个月后检查一下完整的心血管概况。一小部分人的低密度脂蛋白LDL数量会增加，可能需要调整脂肪摄入量或考虑改良生酮饮食，以确保他们不会增加心血管风险。

2）吃非淀粉类蔬菜

不一定需要丁酸盐并不意味着应该减少蔬菜的摄入量。尝试购买各种类型和颜色的生蔬菜和熟蔬菜。

3）多吃浆果

4）喝咖啡，吃可可

多酚可促进有益细菌的生长，可以适量饮用咖啡和可可。具有严重肠漏或自身免疫性疾病的患者最初可能需要避免这些食物。

5）考虑营养密度，从头到尾吃

食用内脏、贝类、海鲜，并确保富含蛋氨酸的肌肉与富含甘氨酸的动物食品（如胶原蛋白和骨头汤）之间的平衡。

6）亲自实践找到最佳方案

了解生酮是否适合自己的最佳方法是尝试几周，看看感觉如何。特别注意自身能量、皮肤、情绪、生产力、消化、排便等方面。

7）灵活选择生酮饮食

没有必要无限期地处于生酮饮食状态。通过保持20-120克的碳水化合物摄入量（取决于自身活动水平），可以轻松地进入和退出生酮状态。实际上，这可能有助于肠道和微生物组保持最高的代谢灵活性。

全面的粪便测试是指除了标准粪便培养之外还可以提供有关肠道健康的更详细信息的任何测试。通常提供以下信息：

而肠道菌群检测使用更彻底的DNA测序来更细微地了解到菌属层面的肠道细菌的整体平衡。

谷禾肠道菌群检测还通过复杂的模型构建及大数据分析等方式解读人体健康状况，除了菌群详情之外，还包括疾病风险，营养构成，药物代谢等综合信息。

全面的粪便测试和肠道菌群检测都很有用，它们通常可以相互补充。

哪些人需要全面的粪便或肠道菌群检测？

如果感觉自己有以下症状或一些健康小问题，可能会需要肠道菌群检测：

消化问题、胃酸反流、胀气或腹胀、腹痛、便秘、腹泻、肠易激综合症、炎症性肠病、憩室炎、体重快速增加或减轻等。

患有肠道外其他症状的人也可以进行粪便和/或微生物组检测，例如：

食物不耐受、湿疹或荨麻疹、粉刺、情绪紊乱、抑郁或焦虑、疲劳、失眠、脑雾、关节疼痛、慢性鼻窦问题或过敏、哮喘、痛风等。

这些检测可以帮助自己了解肠道菌群的状况，为制定个性化的治疗方案提供重要参考。

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银屑病是一种免疫介导的炎症性皮肤病，涉及遗传和环境因素之间复杂的相互作用。免疫学和遗传学研究确认IL-17和IL-23是银屑病发病机制中的关键驱动因子。然而，由于银屑病的反复发作和难治性质，目前还没有简单治愈方法。

在有遗传倾向的个体中，非遗传因素也是触发牛皮癣发病和复发所必需的，其中包括感染、皮肤和肠道微生物群失调、脂质代谢失调、性激素失调、精神疾病等，其他环境因素也可能诱发牛皮癣，例如皮肤创伤、不健康的生活方式和药物。

LiuS,etal.,CellCommunicationandSignaling,2024

厚壁菌门/拟杆菌门——一个简单但粗糙的菌群评估指标

肠道核心菌属——考拉杆菌属（Phascolarctobacterium）

肠道核心菌——戴阿利斯特杆菌属（Dialister）

近日，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科的研究人员，总结了牛皮癣发病和复发的触发因素，发表在《CellCommunicationandSignaling》上。

本文结合牛皮癣与肠道菌群的关联，更新了有关这些因素如何引发该疾病的潜在机制的当前证据。了解这些触发因素如何在银屑病的发病和复发中发挥作用，可以深入了解银屑病的发病机制，并更好地进行临床治疗。

银屑病是一种常见的红斑鳞屑性皮肤病，具有多种皮肤表现和全身参与，可影响任何皮肤部位，发生于任何年龄和任何地理区域。

在牛皮癣患者中，免疫系统错误地攻击了健康的皮肤细胞，导致皮肤细胞生长过快，形成皮肤表面的鳞屑。

银屑病的常见体征和症状包括：

图源：WebMD

根据银屑病临床表现的不同，通常分为以下类型：

其他还包括：

牛皮癣和湿疹一样吗？

牛皮癣和湿疹是两种不同的皮肤病。这两种情况都会引起类似的症状，如皮肤变色、皮疹和瘙痒。

牛皮癣会传染吗？

牛皮癣不会传染。接触他人的牛皮癣皮疹不会感染牛皮癣。

牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤病，世界卫生组织最近的报告指出，牛皮癣的患病率正在上升，在发达国家从1.5%到5%不等。

许多银屑病患者可能持续数年毫无症状，直至某种环境因素诱发这种疾病。常见的银屑病诱发因素包括：

银屑病关节炎

一般来说，银屑病越严重，患银屑病关节炎的风险就越高。2015年欧洲一项研究发现，十分之一的银屑病患者患有未确诊的银屑病关节炎。未确诊的银屑病关节炎患者的生活质量受到很大影响。

心血管疾病

代谢综合征

根据一项研究，患有牛皮癣的人患代谢综合征的风险，是其他没有牛皮癣的人的六倍。

肥胖

研究表明，与一般人群中的其他人相比，牛皮癣患者更有可能肥胖。

炎症性肠病

抑郁症

抑郁症是银屑病的首要合并症。患有皮肤问题会导致抑郁。对于某些人来说，治疗牛皮癣可以帮助减轻抑郁症状并提高生活质量。

多种微生物是银屑病的触发因素，见下表。

化脓性链球菌引起的扁桃体感染，可引发或加剧斑块状和滴状银屑病中的银屑病皮肤病变。

研究人员通过遗传关联研究将链球菌咽喉感染与银屑病联系起来，表明公认的银屑病风险等位基因HLA-C06:02是链球菌扁桃体炎的风险因素，而推断的银屑病风险单倍型HLA-C06:02/HLA-B*57:01是扁桃体炎最强的风险因素。

但仍应进行长期随访，验证扁桃体切除术的适应症和长期益处。同时，没有确凿的证据表明抗链球菌干预措施的有效性。有趣的是，肛周链球菌感染也会引发喉结型银屑病，但它不如喉咙感染常见。

化脓性链球菌喉咙感染和银屑病之间发病联系

链球菌扁桃体炎可能通过以下多种机制来引发牛皮癣：

a)化脓性链球菌(SP)的M蛋白模仿人类K17

CD8+T细胞识别银屑病患者中链球菌M蛋白和人角蛋白17（K17）共享的表位，K17可以成为CD8的自身抗原和靶点+以HLA-C*06:02限制性模式浸润银屑病皮肤病变的T细胞。

b)SP超抗原激活IL-12的释放，然后促进CD4+T细胞中皮肤归巢CLA的表达

此外，在携带HLA-C*06:02的银屑病患者中，如果他们患有化脓性链球菌引起的扁桃体炎，其CLA+T细胞和表皮细胞的培养中观察到高Th17反应。化脓性链球菌能够在斑块型和滴状银屑病中诱导循环CLA+T细胞产生IL-17，这进一步在CLA+T细胞迁移到皮肤后诱导银屑病自身抗原（如ADAMTS样蛋白5和LL-37）的产生。在体外银屑病模型中，化脓性链球菌提取物诱导CLA+T细胞产生IL-9，从而上调IL-17A的产生。

c)化脓性链球菌肽聚糖(PG)的辅助作用

含有PG的巨噬细胞与PG特异性CD4+密切接触银屑病病变中的T细胞，然后是PG特异性CD4+T细胞以HLA-DR等位基因限制的方式增殖并产生IFN-γ。此外，PG固有识别的改变增强了T细胞对化脓性链球菌的反应，并诱导银屑病。

图2感染和皮肤微生物失调可能诱发银屑病

金黄色葡萄球菌在大约60%的银屑病患者的皮损和鼻孔中，而在5%至30%的健康个体中定植。

从22名银屑病患者中的11名患者的喉咙中分离出金黄色葡萄球菌。

一项研究显示，与健康对照组相比，银屑病受试者对超级抗原毒素的炎症皮肤反应增加，银屑病表皮中TNF-αmRNA水平增加。

然而，在银屑病病变中没有发现表达特异性T细胞受体Vβ的T细胞的选择性扩增，这是超抗原刺激的标志。这种T细胞依赖性反应可能是由于角质细胞中HLA-DR的高表达，增强了皮肤对超级抗原的炎症反应。

牙周炎患者患银屑病的风险较高

牙周炎期间，口腔微生物群可能影响银屑病的发展和恶化。一项涉及13项研究的荟萃分析显示，牙周炎患者患银屑病的风险高于对照组。

口腔微生物(尤其是咽支原体)在银屑病发展中的作用

一名患者最初患有滴状银屑病，后来发展为斑块型银屑病，其皮肤感染了咽支原体(Mycoplasmafaucium)，属于口腔软壁菌门，这种细菌出现在银屑病棘层角质形成细胞中，以及银屑病损害上层真皮的细胞外。

与对照组（骨关节炎）相比，在银屑病关节炎（PsA）患者的血清和滑液中也发现了更多种类和更高浓度的口腔细菌（牙龈卟啉单胞菌和Prevotellanigrescens）DNA。

牙龈病原体(尤其是牙龈卟啉单胞菌)在牙周炎与银屑病发病机制中的桥梁作用

牛皮癣的皮肤炎症可以通过宿主的抗病毒免疫反应失调由病毒感染引发。

视黄酸诱导基因I(RIG-I)是病毒的主要细胞质传感器。通过激活RIG-I抗病毒信号传导，病毒感染可以在遗传易感个体中触发CD11c+树突细胞产生IL-23的表达，从而导致银屑病的发展。

HIV

与普通人群相比，人类免疫缺陷病毒（HIV）患者的银屑病标准化发病率更高。HIV可以直接作为超抗原或抗原呈递的共刺激因子触发银屑病，在HIV感染期间，活化的CD8+T细胞产生更多的IFN-γ。神经肽物质P可以从HIV感染的免疫细胞中释放，然后调节炎症和免疫反应，刺激角质细胞的增殖。

HPV

SARS-CoV2

此外，一些接种新冠肺炎疫苗的患者患有慢性免疫介导的皮肤病，如牛皮癣，但皮肤反应通常轻微且自限性的。

NLRP1炎症小体

NLRP1是已鉴定的炎症小体形成模式识别受体（PRRs）之一，先天免疫系统可以通过该受体检测病原体。在正链RNA病毒感染过程中产生的长双链RNA（dsRNA），例如SemlikiForest病毒，可以结合并激活人类角质形成细胞中的NLRP1炎症小体。NLRP1炎症体在促进银屑病发病的过程中发挥作用，无论是通过增加对银屑病的易感性，还是通过促炎细胞因子(包括IL-1β和IL-18)的失调释放。

同样，NLRP1具有感知细菌病原体外毒素的能力，如铜绿假单胞菌分泌的外毒素A和白喉棒状杆菌分泌的白喉毒素，并诱导细胞死亡和IL-1β/IL-18分泌。

注：NLRP1，核苷酸结合域和富含亮氨酸重复pyrin结构域的蛋白质1（NLRP1），一种在人体免疫系统中发挥作用的蛋白质。

银屑病皮肤中的多种真菌已被鉴定为通过遗传易感个体的先天免疫系统激活银屑病。

白色念珠菌

除白色念珠菌外，马拉色菌可能与头皮银屑病的恶化有关。

幽门螺杆菌

目前，许多研究都致力于人类微生物组在银屑病发病机制中的作用，特别是皮肤和肠道微生物组之间的关系，即“肠道-皮肤轴”。

银屑病患者厚壁菌门增加

银屑病耳朵皮肤显示葡萄球菌过度表达

较低丰度的表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌可能促进金黄色葡萄球菌在银屑病中的定植，这可以刺激小鼠模型中的Th17极化并引发IL-17介导的皮肤炎症。

为了解释银屑病的发病机制，提出了从屏障破坏到微生物群紊乱，再到病变加重的循环来解释银屑病的发病机制。

具有表皮屏障缺陷的小鼠具有增加的细菌载量和抗微生物肽（AMP）表达。在施用局部抗生素后，通过减少皮肤上的细菌负荷，以及减少IL-17和IL-22的产生，可以缓解小鼠的银屑病样表型。

doi.org/10.3390/ijms25041984

肠道微生物失调导致肠漏,促进细菌和抗原转移

肠道细菌可以通过DC通过上皮细胞之间的过程逃逸到血液中，而不影响紧密连接功能，或者通过覆盖在Peyer贴片上的微折叠细胞，将微生物产物呈递给APC。渗漏的肠道促进细菌移位，并允许外部抗原从肠腔进入血液和淋巴循环，从而驱动局部和全身免疫反应。

银屑病患者中细菌DNA易位与全身炎症的增加

与其他患者和健康对照组相比，斑块型银屑病患者血液样本中细菌DNA易位增加，主要是由肠道细菌引起的，包括大肠杆菌、粪肠球菌和弗氏志贺菌。细菌DNA易位的患者也表现出更高水平的全身炎症反应。

另一项研究还报道，在25%的斑块型银屑病患者的血液中观察到细菌DNA，与其他肠道类型的患者相比，肠型2（普雷沃氏菌占优势）的患者更容易发生细菌移位。这些微生物在被重新激活后可能会释放出高效的炎症因子，如脂多糖（LPS）和脂磷壁酸（LTA），这可能会导致宿主机体中的轻度和慢性炎症，银屑病患者会受此困扰。从肠道吸收的细菌内毒素（ET）和PGs也会加剧银屑病，银屑病的治疗已通过阻止其吸收或破坏内毒素来证明这一点。

短链脂肪酸促进Treg分化，调节免疫活性

微生物群可以通过肠道中的微生物代谢产物来改变免疫活性。短链脂肪酸（SCFAs）是肠道微生物组不可消化碳水化合物的主要发酵产物，主要包括乙酸盐、丁酸盐和丙酸盐。其中，丁酸盐可增强Foxp3基因座启动子区的组蛋白H3乙酰化，表明其有可能影响Treg细胞的分化。

微生物群对T细胞分化的影响：叶酸与色氨酸代谢途径

叶酸来自肠道微生物群和饮食，而饮食中的叶酸对维持Foxp3+Tregs有选择性作用。作为宿主色氨酸代谢途径之一，犬尿氨酸途径可以通过吲哚胺2,3双加氧酶将成熟的DC转化为耐受性DC，从而增强Tregs并抑制效应T细胞。这些结果可能表明，微生物群代谢产物通过触发肠道T细胞的分化，成为银屑病的非感染性风险因素。

固有淋巴细胞ILC3的调控：微生物代谢产物的双重作用

当身体感染某些细胞外病原体（如柠檬酸杆菌）时，ILC3产生IL-22和/或IL-17，用于对抗病原体的粘膜免疫。ILC3的功能也可以受到微生物代谢产物的调节，如短链脂肪酸。丁酸盐可由厚壁菌门产生，而乙酸盐和丙酸盐主要由拟杆菌门产生。

图3肠道微生物失调和饮食可能会在银屑病中诱导轻度和慢性炎症

肠道通透性增加导致的“渗漏性肠病”可以诱导脂多糖(LPS)、脂蛋白(LTA)、外毒素(ET)和肽聚糖(PG)等强效炎症介质的释放，以及肠道细菌DNA进入血液。

柠檬酸杆菌感染可以刺激ILC3s产生IL-22和IL-17A，从而有助于黏膜免疫。ILC3s的功能也受到微生物代谢产物短链脂肪酸(醋酸、丁酸和丙酸)的影响。

乙酸和丙酸与结肠ILC3s上的FFAR2受体相互作用，激活AKT或ERK信号通路，并通过STAT3轴释放IL-22；

而丁酸则降低ILC3s的数量，同时，丁酸增强Treg细胞的分化，叶酸有助于维持Treg细胞，中长链脂肪酸支持Th1和Th17细胞的分化。

高盐饮食导致渗透压改变激活P38/MAPK通路,进而上调下游靶点NFAT5和SGK1，这反过来驱动转录因子RORγt、IL-23R、IL-17A和IL-17F的表达，导致Th17分化。上调的SGK1通过磷酸化Foxo1促进IL-23R的表达和稳定Th17分化。

益生菌的治疗已证明在改善银屑病方面具有潜在的益处，尽管尚未制定标准化的治疗方法。粪菌移植提供了另一种可能的治疗策略，因为它们通过允许健康粪便微生物组的“真生物”在受影响患者的肠道中重新定居来缓解自身免疫性疾病。未来更好地了解微生物群失调无疑将有助于缓解银屑病的治疗方法，我们在后面第八章也有具体的介绍。

许多研究已经表明肥胖和血脂异常与银屑病的关系，肥胖是银屑病的一个重要风险因素。而且，肥胖会加重已有的银屑病，这种自身免疫性疾病与肥胖之间的可能联系依赖于脂肪组织。

图4将血脂异常与银屑病联系起来的潜在机制

饱和脂肪酸：加重银屑病皮炎的可能潜在机制

循环中的饱和脂肪酸被转运到皮肤中，并诱导骨髓源性树突细胞产生各种促炎细胞因子，如IL-1β。这些促炎细胞因子随后促进角质形成细胞分泌趋化因子和炎性细胞因子，导致中性粒细胞和单核细胞募集到皮肤，并导致银屑病皮炎放大。

饱和脂肪酸还可以通过激活TLR2和TLR4，来调节单核细胞或巨噬细胞中的NALP3炎症小体和炎症小体介导的IL-1β分泌。饱和脂肪酸在银屑病皮炎恶化中的另一种机制是通过激活DC来促进Th1/Th17分化。

体内游离脂肪酸的增加可能通过支持表皮中TRM细胞的存活而促使银屑病的复发。此外，膳食游离脂肪酸、中链和长链脂肪酸（MCFA和LCFA）的成分指导肠形Th细胞分化，这与上述丁酸盐诱导的Treg分化相反（图3）。

多不饱和脂肪酸（PUFA）及其衍生的生物活性脂质介质

除饱和脂肪酸外，多不饱和脂肪酸（PUFA）和多不饱和脂肪酸衍生的生物活性脂质介质（LMs）也可介导银屑病的炎症反应。

n-6

作为代表性的n-6多不饱和脂肪酸衍生的LMs，LTB4有助于中性粒细胞趋化，PGE2有助于角质细胞增殖。

n-3

衍生自n-3多不饱和脂肪酸的专门的促分解脂质介质(SPMs)，包括脂氧素(Lxs)、resolvins(Rvs)、保护蛋白(PD)和Maresins(MaRs)，在银屑病中具有抗炎和免疫调节功能。

一个研究小组专注于基于液相色谱-串联质谱（LC–MS/MS）分析鉴定人类银屑病中的生物活性LMs和SPMs。根据他们的研究，衍生自n-6多不饱和脂肪酸的生物活性LMs在银屑病皮肤中丰富，同时resolvingD1（RvD1）、resolvingD5（RvD5）、保护蛋白D1（PD1）及其双加氧异构体10S，17SdiHDHA（又名PDx），阿司匹林触发形式的脂氧素A4和脂氧素B4（AT-LXA4和AT-LXB4）可能是解决银屑病病理生理学中炎症反应的专门的促分解脂质介质。

PUFA促进银屑病角质形成细胞铁死亡和炎症的机制

MUFA-CoA和Fer-1通过抑制脂质过氧化抑制银屑病铁死亡

相反，来自饱和脂肪酸的单不饱和脂肪酸（MUFA）的产物MUFA-CoA可以通过抑制PUFA-PLs的过氧化来减少脂质过氧化的可用底物，从而抑制铁死亡。

此外，各种研究表明，Ferrostatin-1（Fer-1）是一种有效的脂质过氧化抑制剂，可以抑制铁死亡并阻断银屑病中的炎症反应。

除了氧化应激外，脂质还可以启动内质网（ER）应激，这具有双向作用：

饱和游离脂肪酸通过诱导ROS和ER应激参与银屑病发病机制

在非脂肪细胞中，过量的饱和游离脂肪酸通过脂质代谢和信号通路诱导ROS和ER应激。随后的线粒体和ER功能障碍是导致终末细胞死亡的关键步骤。此外，长期的内质网应激可导致氧化应激，脂质诱导的ROS也可能间接触发内质网应激，尽管确切机制尚不清楚。

脂质抗原激活限制性T细胞促进银屑病炎症反应

自身脂质反应性T细胞在高脂血症与银屑病关联中的角色

除了CD1a限制性T细胞外，其他CD1分子（如CD1b和CD1c）限制性T淋巴细胞也对自身脂质产生反应并诱导细胞因子的产生。

在一项研究中，通过皮肤病变中积累的磷脂和胆固醇的一些自身抗原直接激活了CD1b自身反应性HJ1T细胞。在患有高脂血症血清的小鼠中，CD1b+树突细胞增加了IL-6的产生，以及HJ1T细胞分泌IL-17A，表明高脂血症和银屑病之间的潜在联系可能在于自身脂质反应性T细胞。

在31-88%的患者报告压力是银屑病的诱因，在过去12个月内经历压力事件的受试者中，银屑病的发病率更高。

另一项病例对照研究利用Holmes和Rahe的社会适应评定量表来评估压力生活事件，得出结论，压力在银屑病的发展中起着重要作用，特别是在复发和延长方面。

然而，一项荟萃分析报告称，没有令人信服的证据表明应激事件与银屑病之间存在这种关联。因此，未来应在基于人群的研究中前瞻性地审查这种关系，利用标准化的压力测量工具，并结合额外的生理和生化压力标志物。

心理压力激活HPA轴促进银屑病发病

压力可能通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、免疫途径和外周神经系统在银屑病的病理生理学中发挥作用。（图5）

作为对心理压力的反应，下丘脑产生促肾上腺皮质素释放激素（CRH），进一步激活垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺皮质醇的分泌。CRH能够抑制角质细胞的凋亡，这是银屑病的典型现象。

另一方面，CRH通过刺激血管内皮生长因子（VEGF）增强血管生成，并增加血管通透性，促进银屑病斑块中炎症细胞的渗透。肥大细胞（MC）也可以被CRH激活，然后释放细胞因子和趋化因子，包括IL-1、IL-6、IL-31、TNF和CXCL-8。

此外，压力刺激皮肤外周神经末梢神经肽的释放，导致MC激活后神经源性炎症的发展。这些神经肽包括神经降压素（NT）、物质P（SP）、神经生长因子（NGF）和垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）。

重度抑郁、PTSD、焦虑

除压力外，重度抑郁障碍或创伤后应激障碍患者患银屑病的风险显著高于对照组。

甚至父母常见的精神障碍（焦虑和抑郁）与后代患银屑病风险之间的关系也已确定。

双相情感障碍

另一项研究报告称，一名患有双相情感障碍的女性随后发展为银屑病，并在每次躁狂发作期间银屑病病变加重。

自闭症

根据自闭症谱系障碍患者银屑病炎症的临床升高，自闭症小鼠模型中高水平全身炎症，表明自闭症与银屑病活动之间存在联系。此外，先前的研究已经证实，严重精神障碍和银屑病之间存在遗传重叠。

越来越多的研究阐明了性激素对皮肤的多种生物和免疫调节作用。银屑病的自然病程似乎受到妊娠、月经和更年期的调节，从而暗示女性激素诱导的机制可能参与调节皮肤炎症。此外，研究表明，与女性相比，男性银屑病的患病率和严重程度更高，尤其是在雌激素充足的年龄，这表明不同性激素对银屑病的调节作用不同。

雌激素对银屑病具有保护作用

研究发现，雌激素通过下调中性粒细胞和巨噬细胞产生的IL-1β，这一过程通过雌激素受体α和β（ERα和ERβ）介导，具有潜在的抗银屑病作用。

同样，一项体内研究表明，雌二醇通过调节中性粒细胞和巨噬细胞的功能，在咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠银屑病炎症中发挥保护作用。体外，17β-雌二醇阻断了10kDa的IFN-γ/干扰素诱导蛋白（IP-10）的正反馈回路，支持银屑病中Th1介导的炎症。

雌激素在银屑病中也可能具有促炎特性

一些孕妇的银屑病症状有所改善，而另一些孕妇的症状则有所恶化。

一份病例报告表明，一名患者在接受三苯氧胺治疗（一种抗中风药物）后，银屑病症状得到缓解，但在围绝经期症状恶化。值得注意的是，与对照组相比，男性银屑病患者的血清雌二醇水平显著升高，这表明雌激素可能参与银屑病的发展。

此外，一项使用咪喹莫特诱导的银屑病模型的体内研究也表明，雌激素通过Erα诱导IL-23，在银屑病中发挥促炎作用。

总之，这些证据支持雌激素在特定情境下对银屑病有双重影响，这导致了偶尔出现的相互矛盾的观察结果。

孕激素在银屑病中具有保护作用

临床观察证明银屑病通常在妊娠期间改善或消退，但在分娩后再次出现。

睾酮

睾酮可以作为一种免疫抑制因子，下调树突状细胞的活性，干扰B细胞的分化，减少促炎细胞因子的释放。此外，在动物模型中，睾酮可以通过降低IL-17的水平来充当肝脏炎症的抑制剂，IL-17是一种已知在银屑病发展中发挥关键作用的白细胞介素。

雄激素剥夺疗法（ADT）在晚期前列腺癌中作为加剧或缓解银屑病因素

催乳素：刺激角质形成细胞的增殖

催乳素是垂体前叶分泌的一种多肽激素，刺激角质形成细胞的增殖，充当血管生成的诱导剂，并促进Th1细胞浸润银屑病病变。

此外，催乳素在调节免疫反应方面具有复杂的作用。它可以作为体液和细胞免疫反应以及Th1和Th17反应的刺激剂。

总之，目前探索性激素对银屑病影响的研究主要依赖于观察性研究，缺乏深入的机制探索。这些关于雌激素和雄激素的矛盾发现表明，需要更多高质量的证据来更好地理解性激素与银屑病发病机制之间的复杂联系。

一些触发因素的潜在机制无法归类为感染因素、皮肤微生物群失调、肠道微生物群失调或脂质代谢失调，如下图。

科布内氏现象与银屑病：皮肤损伤诱发疾病

皮肤创伤或压力可引发银屑病，称为科布内氏现象（Koebnerphenomenon，KP）。

注：科布内氏现象，也称同形反应，是指在某些皮肤病患者健康皮肤区域受到损伤后出现的与原发皮肤病相同的皮损。

拔罐疗法与银屑病：传统治疗方法的争议

拔罐疗法作为一种传统的中医药，曾被用于治疗银屑病，但现在却存在争议，因为一些银屑病患者通过同形反应产生局部皮肤病变，而没有达到预期的治疗效果。

在银屑病患者中，拔罐治疗会导致拔罐部位出现同形反应，而Hijama（中东国家进行的一种湿拔罐）只会导致切口区域出现同形反应。

皮肤损伤激活角质细胞和免疫细胞参与银屑病发病

在皮肤损伤过程中，受损的角质细胞释放自身核酸，包括dsRNA、单链RNA（ssRNA）和DNA，并诱导LL-37的表达。

LL-37能够通过TLR7或TLR9在浆细胞样树突状细胞（pDC）中识别ssRNA或DNA，这最终导致IFN-α的分泌。LL-37暴露也可以通过DNA-LL-37复合物非依赖性机制或通过TLR3对dsRNA的识别诱导IFN-β的产生。对于前一种机制，LL-37增加TLR9的表达，从而促进TLR9配体的识别，如CpG或基因组DNA。浆细胞样树突状细胞的IFN-α和角质细胞的IFN-β促进常规树突状细胞的成熟。银屑病在创伤部位的复发归因于创伤部位TRM细胞的积聚和再激活。

机械拉伸与皮肤损伤：银屑病病变潜在触发因素

一份病例报告描述了一名患寻常型银屑病的妇女在插入组织扩张器后发展出新的银屑病病变。机械拉伸被怀疑会触发角质细胞释放ATP（5’-三磷酸腺苷），并随后产生Th17极化细胞因子，如前IL-1β和IL-6。被释放的ATP也可以激活表皮兰氏细胞。

除了拉伸，角质细胞的抓伤损伤可以通过细胞因子或趋化因子CCL20触发科布内氏现象，在较小程度上，这种触发作用与抓痕线数有关，也与CXCL8有关。

吸烟可能通过炎症、氧化和遗传机制引发银屑病

烟草与银屑病：保护作用or风险因素？

最近的一项研究阐明了烟碱受体基因CHRNA5在银屑病的发展和发病机制中的作用。沉默的CHRNA5可以抑制人类角质细胞的增殖和迁移。有趣的是，吸烟也会增加普通人群患银屑病的风险，但吸烟在银屑病患者中表现出保护作用，这被称为“吸烟悖论”。然而，最近的一项孟德尔随机化研究涵盖了105912名具有生活方式因素、生物化学和基因型数据完整信息的个体，该研究表明吸烟是银屑病的一个独立风险因素，但不是银屑病的因果风险因素。

睡眠障碍：促炎因子显著增加，影响表皮屏障，加剧银屑病

睡眠障碍通常是银屑病的危险因素之一。一个具有全国代表性的基于人群的数据集表明，当发生阻塞性睡眠呼吸暂停时，银屑病和精神分裂症的风险增加。睡眠不足可能通过失眠的心理压力改变屏障稳态和角质层完整性。研究人员发现，银屑病小鼠在睡眠不足后，促炎细胞因子（IL-1β、IL-6和IL-12）显著增加，抗炎细胞因子（如IL-10）减少。

睡眠不足也促进了银屑病皮肤中kallikrein-5和kallikrein-7的活性，从而影响表皮屏障，导致银屑病的发展。此外，皮质醇在失眠等一些睡眠障碍中会增加。皮质醇刺激皮肤MC，破坏皮肤屏障功能，并上调促炎细胞因子，从而进一步加剧银屑病。

饮食因素在银屑病发病机制中的作用

73%的患者在坚持无麸质饮食三个月后出现临床改善，银屑病真皮中的Ki67淋巴细胞也减少了。

除麸质外，氯化钠（NaCl）摄入量的增加被认为对银屑病的发病机制有潜在影响（图3）。在高盐条件下，活化的p38/MAPK通路可以上调下游靶向活化T细胞核因子5（NFAT5）和血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）。靶基因的上调可以驱动转录因子RORγt、IL-23R、IL-17A和IL-17F的表达，从而导致银屑病Th17细胞从初始CD4+T细胞分化。SGK1对于通过Foxo1的磷酸化促进IL-23R表达和稳定Th17细胞分化至关重要。

银屑病与饮酒之间存在着复杂的多因素关系

银屑病患者的过度饮酒率高于普通人，酗酒会增加银屑病的严重程度并降低治疗效果。中重度银屑病患者的死亡风险也会增加，酒精是一个主要因素。然而，一项调查报告称，饮酒与银屑病的发展没有显著联系，孟德尔随机化研究也没有发现饮酒与银屑病之间的因果关系。目前还没有足够的证据来确定饮酒是否与银屑病的发病和复发有关。

许多药物都能引发银屑病，如锂、β受体阻滞剂、抗疟药、非甾体抗炎药、血管紧张素转换酶抑制剂、IFN、IMQ、特比萘芬、他汀类药物、贝特类药物和抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体。在罕见病例中，TNF抑制剂也可能自相矛盾地诱发银屑病。

银屑病是锂的最常见皮肤不良反应

锂诱发和加重银屑病的发病率范围从3.4%至45%不等。

β受体阻滞剂治疗引发的角质细胞过度增殖及T细胞活性变化

当用β受体阻滞剂治疗时，负责促进细胞分化和抑制增殖的细胞内信使CAMP在表皮显示减少，最终导致角质细胞过度增殖。

此外，银屑病T细胞与对照组在蛋白酪氨酸磷酸化活性方面存在重要差异，蛋白酪氨酸激酶的诱导对包括淋巴细胞和角质细胞在内的细胞的激活和增殖至关重要。

抗PD-1/PD-L1诱导银屑病及潜在疗法

随着抗PD-1或PD-L1抗体在晚期恶性肿瘤治疗中的应用迅速增长，抗PD-1/PD-L1诱导的银屑病病例逐渐被报道。有研究者认为，PD-1的抑制通过加速表皮CD8+的浸润而促进皮肤炎症参与与角质细胞致病性串扰的T细胞。他们进一步证明了IL-6靶向疗法对抗PD-1/PD-L1诱导的银屑病的潜在疗效。

其他药物也通过不同的机制与银屑病有关

银屑病也可以由生物制剂引发

这被认为是一种自相矛盾的反应。一项研究显示，216例疑似TNF抑制剂诱导或加重的银屑病报告病例，英夫利昔单抗治疗银屑病的发生率更高，在克罗恩病和类风湿关节炎治疗的第一年最为普遍。对TNF抑制剂诱导的银屑病患者的回顾性分析也得出了一致的结果，表明英夫利昔单抗是主要的触发因子，而克罗恩病和类风湿关节炎是最常见的原发性疾病。这种自相矛盾的反应可能与通过抑制易感个体TNF活性而诱导的免疫改变有关。其发病机制也与IL-23/Th17轴参与TNF抑制的设定有关。

其中一个悬而未决的重大谜团是，在靶向TNF-α、IL-23和IL-17A/IL-17RA的生物制剂停用后，银屑病病变往往在相同的区域复发。目前最流行的观点是，现有生物制剂主要用于抑制致病性免疫细胞的活性，而不是完全消除它们。

地中海饮食（MeD），因为它具有抗炎作用。重点是增加蔬菜、橄榄油和豆类等富含营养和抗氧化剂的食物的消费，同时限制肉类和奶制品的摄入。

一种方式是通过增加拟杆菌门细菌来降低F/B比例，从而帮助恢复短链脂肪酸的平衡，并促进丁酸盐的产生，这反过来又可以减轻肠道和全身炎症，对牛皮癣具有重要影响。

肠道中其他产丁酸菌包括Akkermansia和普拉梭菌，地中海饮食通过增加这些细菌也促进了短链脂肪酸的产生。

doi.org/10.1177/24755303241226626

食用特级初榨橄榄油含有高含量的多酚，已在健康患者中显示出能减少IFNy和IL7R的基因表达，表明减少银屑病患者炎症的潜在途径。

间歇性禁食可能为难以遵循低热量饮食的患者提供另一种策略。尽管关于这种饮食的研究仅限于斋月禁食，这增加了几个混杂因素，但总的来说有益处。以减重为重点的饮食改善可能的原因可能是由于腹部脂肪和脂肪率的减少，随后降低脂肪因子水平并减少银屑病进展所依赖的炎症。

无麸质饮食意味着避免摄入小麦、大麦和黑麦中的这种蛋白质，这对患者有益。银屑病患者食用无麸质饮食3个月后发表了积极结果，显著改善了PASI评分。其他研究小组证实，一年的无麸质饮食可以改善抗麦胶蛋白肽IgA水平较高的群体的PASI评分。

高脂饮食破坏IL-23和胆汁酸信号通路的稳态，促进皮肤的γδT细胞浸润并增强其产生IL-17A的能力来诱发银屑病样皮炎。也会通过改变粘液屏障和肠道微生物群来加剧银屑病皮肤炎症，从而导致全身IL-17反应增强，从而加剧银屑病。

极低热量生酮饮食（VLCKD）可以显著减少炎症，是缓解肥胖银屑病患者症状的有效手段，可能与微生物群-肠道-皮肤轴有关，但无论短期还是长期都有一定的副作用。

最近，在一大群个体（超过25,000名男女登记受试者）中，在他们的饮食中补充了维生素D（2000IU/天）和/或omega-3脂肪酸（1000毫克/天），并且该组随访5年，记录了银屑病与其他自身免疫性疾病的发病率。研究结果表明，在补充组中，包括银屑病在内的自身免疫性疾病的发病率降低了22%以上。

姜黄素是一种抗炎的天然化合物，口服后会在胃肠道中积聚，并可能通过调节肠道微生物群的微生物多样性和组成来发挥其调节作用。一项人类随机安慰剂对照试验，补充组每天接受6000mg姜黄提取物，并在治疗开始时和8周后进行微生物群分析。大多数梭菌属、拟杆菌属、柠檬酸杆菌属、Cronobacter、肠杆菌属、肠球菌属、克雷伯菌属、拟副杆菌属和假单胞菌属在反应参与者中均匀增加。

产生丁酸的细菌数量和粪便丁酸水平增加，对银屑病患者口服补充姜黄素12周进行评估，结果PASI评分显著降低，IL-22血清水平降低。

在斑块型银屑病患者的局部光疗的同时口服姜黄素似乎可以诱导对治疗的更快、更渐进的治疗反应。考虑到这些炎症发病机制与银屑病受试者的发病机制相似，补充姜黄素可能代表了该病理管理的未来前景。

白藜芦醇是一种抗炎的非黄酮类多酚化合物。在小鼠实验中也发现了白藜芦醇对肠道菌群的有利效果。口服白藜芦醇能够增强肠道屏障功能，同时减少通透性和炎症。白藜芦醇治疗后肠道菌群拟杆菌属、Alistipes、Rikenella、Odoribacter、Parabacteroides和Alloprevotella分类的丰度水平增加，白藜芦醇治疗恢复了小鼠的菌群失调。

此外，白藜芦醇的给药，8周内每公斤400毫克白藜芦醇，增加了高脂饮食喂养的大鼠中产丁酸菌Blautia和Dorea。因此，白藜芦醇补充可能改善患者肠道微生物多样性。

槲皮素是一种植物黄酮醇，它可能存在于各种水果、蔬菜、叶子、种子和谷物中。以其抗炎、细胞保护和免疫抑制特性闻名。

最近的一项研究针对亚甲基丙烯酰亚胺诱导的小鼠，探讨了槲皮素补充（30、60和120mg/kg）的效果，显示PASI评分显著降低，银屑病斑块改善。此外，槲皮素成功降低了小鼠血清中的TNF-α、IL-6和IL-17水平，加强了抗炎效果。

此外，研究表明口服补充槲皮素，减少了亚甲基丙烯酰亚胺诱导的小鼠类银屑病样皮炎，显著降低了角质形成细胞的增殖和异常分化，以及炎症细胞的浸润。口服槲皮素后，观察到IL-23/Th17轴上的细胞因子表达降低和Th17细胞反应减少。

其他中草药如雷公藤等，也对银屑病患者有用，改善了他们的临床参数，可作为辅助治疗。

一项随机对照试验发现，持续口服婴儿双歧杆菌35624（B.fantis）可显著改善银屑病的进展，并降低C反应蛋白和肿瘤坏死因子TNF-α的表达，显示出免疫调节作用。人体微生物群的作用不仅限于粘膜免疫系统，还延伸到全身免疫系统。

在明确单一益生菌的作用机制后，益生菌的组合应用以及相应的标准和方法仍需探索。不同的饮食和环境，可能会导致肠道微生物群的差异。

一项为期12周的开放标签、单中心临床试验评估了益生菌[印度芽孢杆菌（HU36）、枯草杆菌（HU58）、凝结芽孢杆菌（SC208）、草绿芽孢杆菌（SL307）和克劳氏芽孢杆菌（SC109）]和精确益生元（低聚果糖、低聚木糖和低聚半乳糖）对接受局部治疗的银屑病患者的有效性。接受抗银屑病局部治疗和益生菌及益生元补充的患者，在疾病活动性的测量中表现更好，包括银屑病面积和严重性指数、皮肤病生活质量指数、炎症标志物和皮肤厚度。肠道菌群发生了有利的变化，转变为抗炎的特征。

喂食富含菊粉的高纤维饮食（HFD）降低了咪喹莫特诱导的皮炎的增厚和总严重程度评分，并降低了表皮厚度、炎症浸润，包括Ly6G+中性粒细胞和表皮Ki67+增殖细胞。

富含菊粉的高纤维饮食增加了拟杆菌门和拟杆菌属的相对丰度，增加了血清和粪便中丙酸盐的浓度。膳食菊粉补充剂部分通过丙酸盐改善银屑病样皮炎，可能是一种很有前途的银屑病辅助治疗方法。

当然，何时使用益生菌、益生元以及针对不同个体的精准应用，还需结合肠道菌群检测进一步研究。

FMT是纠正肠道菌群失调、重建肠道微生态平衡的方法。近年来，这种疗法已用于治疗牛皮癣、系统性红斑狼疮、肠易激综合征、帕金森病疾病等。

FMT治疗的效果取决于不同的疾病、移植的形式和数量、给药途径以及所使用的供体。

在一项为期五周的干预性临床试验中，一名患有斑块型银屑病和IBS的受试者通过内窥镜和结肠镜接受了两次FMT。身体表面积、PASI评分、皮肤病学生活质量指数、肠道症状和血清TNF-α水平在干预后都有所改善，没有观察到不良反应。

然而，在周围性银屑病关节炎患者中，FMT在治疗活动性疾病方面并不那么有效。FMT可能在减轻银屑病患者的疾病严重程度方面带来一些益处，但需要更多的临床试验来证明这一点。

牛皮癣看似皮肤病，实则关系到肠道

以上我们了解了银屑病发病和复发的危险因素和潜在病理机制。银屑病的发展是复杂的，可能是由多种触发因素引起的。这些触发事件可能在不同条件下独立发生，或者表现出累积或协同效应。因此，很难确切地将这种疾病归因于特定的诱因。

鉴于银屑病是由遗传基础上的环境风险因素引发的，疾病的预防和管理值得应有的重视。根据这些明确的触发因素，可以制定银屑病风险评估和疾病管理指南，有助于轻症或非典型病例的早期诊断和银屑病的精准管理。例如，感染史（不仅是化脓性链球菌感染，还包括这里列出的其他感染）、肥胖和高血脂水平、过度的心理压力、吸烟、睡眠障碍、高盐饮食、服用特定药物史都应被视为银屑病的风险因素。

从治疗角度来看，患者可能受益于早期治疗，包括但不限于结合菌群的抗生素治疗、标准化益生菌补充、抗高脂血症治疗等方式。了解触发因素在银屑病发病机制中的作用，与肠道菌群的关联，也将为开发针对银屑病发病和复发期间触发机制的新疗法提供线索。

注：本账号内容仅作交流参考，不作为诊断及医疗依据。

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随着社会的快速发展，环境污染物也逐渐增多(就像过年期间绚烂的烟花虽然让节日气氛更浓厚热闹，但在一定程度上也造成了污染)。这些污染物不仅对自然生态系统构成了威胁，也严重影响了人类的健康和生活质量。

环境毒物是指能够损害环境质量并对人类和其他动物产生不利影响的化学物质。接触这些污染物的主要途径是通过呼吸道、皮肤和口腔摄入。当通过口腔摄入时，它们会遇到生活在人体内的一个特殊的群体——肠道微生物群。

虽然污染物会破坏肠道微生物群平衡，但肠道微生物群在这些化合物的代谢和生物利用度中发挥着重要作用。在正常生理条件下，肠道微生物群用于代谢或排泄外源物质的策略包括还原和水解转化、裂合酶和官能团转移反应以及酶介导的功能转化。同时，宿主进行主要基于结合、氧化和水解反应的代谢过程。

肠道微生物群中存在多种细菌酶，化学物质以及次生代谢物，因此微生物转化被认为是人类和其他哺乳动物污染物代谢机制的关键组成部分。

汞、铅、镉、砷的毒性

Balali-MoodM,etal.FrontPharmacol.2021

在本文中，将根据最新文献讨论污染物尤其重金属例如铅、砷、镉和汞与宿主生物体及其肠道微生物群之间的双向相互作用，以及肠道微生物群如何改变宿主生物体对有毒物质的敏感性，另外讨论针对微生物群的干预措施在多大程度上可以减轻重金属中毒造成的不良影响。

这些有可能是确定未来治疗方法中能够最小化金属毒性的有益物种的关键因素。

★每个人都拥有独特的肠道微生物群

肠道微生物群落在出生时就开始获得，个体通过阴道分娩出生或剖腹产出生呈现出不同的肠道微生物群成分。

此外，怀孕期间的许多其他因素也会影响新生儿肠道微生物群的组成，包括母亲预防性使用抗生素、压力和饮食类型。分娩地点和出生后母乳喂养也是影响新生儿肠道微生物群组成的关键因素。

出生后，肠道微生物群会在个体2或3岁时成熟，此时儿童呈现出与成人在多样性和丰度方面相似的肠道微生物群组成。在整个产后发育过程中，许多其他因素可以改变这种已经确定的肠道微生物群成分，例如饮食、药物尤其是抗生素的摄入、使用益生菌和益生元、接触异生素、体力活动、压力、衰老、睡眠剥夺以及粪菌移植等干预措施。

根据研究推测，先天免疫系统和适应性免疫系统在整个出生后生命中都随着宿主和肠道微生物群成分一起进化。胃肠道中微生物的最佳平衡被称为生态平衡；其特征是微生物、其次级代谢产物和宿主之间的平衡。然而，这种稳定性的变化称为生态失调，其特征是微生物多样性丧失、潜在有害细菌物种过度生长或对宿主有益的物种丧失。

此外，生态失调状态通常伴随着肠上皮屏障功能和渗透性的变化，从而改变个体的免疫反应和炎症状态。这种反应是由肠上皮固有层中的免疫成分精心策划的，这些成分负责检测肠道中微生物成分的变化，从而激活局部免疫反应，最终导致炎症。

★肠道微生物的代谢产物对宿主免疫和代谢健康也具有重要影响

反过来，宿主免疫系统的调节可能通过肠道微生物在宿主摄入的食物消化和发酵过程中产生的次级化合物发生。

类似地，次级胆汁酸，由肠道微生物代谢产生的化合物，具有保护和代谢作用，起到抗菌化合物的作用；它们还负责激活宿主中的免疫反应。

健康的微生物群还会产生维生素等有机化合物，这些化合物主要作为生物体内重要反应的催化剂，如能量转换。当肠道微生物成分发生变化时，这些重要化合物的合成发生变化，宿主的代谢也发生变化。

这些变化还与微生物群和周围组织之间通讯轴稳态的改变有关，例如大脑、心脏、肝脏、肾脏和肺，这些器官之前被研究发现受肠道微生物调节。

因此，影响肠道微生物建立和发展的因素也可能对人体产生系统性影响。事实上，由肥胖、癌症、高血压、糖尿病、抑郁症以及克罗恩病和帕金森病、自身免疫性疾病和心血管疾病等引起的宿主健康变化与肠道微生物成分的变化以及对人类宿主免疫反应或代谢特征的影响有关。

“外源物质”一词是指对生物体来说是外来的化合物，由人类活动产生，例如工业化学品、药物、农用化学品、食品添加剂等。环境污染物则定义为进入环境、累积超出自然水平、降低环境质量并对各种生物体有毒的化合物。

肠道菌群对药物毒性，重金属，污染物，膳食化合物的代谢和健康效应及应用前景

肠道微生物群：环境污染物毒性的主要参与者？

现代环境污染物越来越多，会对人体产生各种不利影响

现代生活方式伴随着农业、工业和自我护理过程中大量化学物质的使用，这些化合物由于使用和处置不当，可能导致水、土壤和空气的环境污染，这被认为是全球性的问题。

最常用和研究的环境污染物是农药、邻苯二甲酸盐、对羟基苯甲酸酯、金属和药物残留。

越来越多的证据表明，这些环境污染物会对免疫反应的正常功能以及内分泌、生殖和呼吸生理机能产生负面影响。

肠道微生物可能改善摄入的环境污染物毒性

有趣的是，肠道微生物群一个非常重要的功能与其代谢宿主生物体摄入的物质的能力有关。肠道微生物群可以改变各种物质的活性、分布和半衰期，产生宿主生物体无法自行产生的次生代谢物。

为了代谢和消除摄入的外源性物质，宿主生物体通常会进行化学结合、氧化和水解反应，而肠道微生物群则通过还原和水解转化、裂合酶反应和酶介导的官能团转移来修饰这些化合物。肠道微生物群可能导致宿主胃肠道中化合物的失活、激活或再激活，这突显了肠道微生物群在环境污染物代谢中的重要性。

考虑到肠道微生物群与环境污染物之间的相互作用是双向途径，一方面，污染物可以改变肠道微生物群的组成，从而改变其所执行的功能，另一方面，肠道微生物群具有以下能力：改变化合物的毒性，从而改变其对暴露个体的不良健康影响，本文主要讲述第二种作用，尽管研究仍然很少。

肠道微生物与环境污染物之间的双向关系

SantiagoMSA,etal.Toxicology.2024

铅是一种耐蚀的重有色金属，常用于制造油漆、电池和电缆，并存在于一般环境中。一旦进入人体，铅就会对大脑和各种外周器官(肝脏、肾脏和骨骼)产生负面影响，并会在这些器官中累积多年。因此，铅可以影响重要的生物过程，包括内分泌、免疫、炎症和表观遗传反应。

根据美国毒物管理委员会(ATSDR)，即使铅剂量非常低(≤5μg/dL)，也可以观察到对健康的不利影响。

生态失调会加剧铅诱导的不良反应

影响人体和其他哺乳动物摄入铅的主要途径是摄入后胃肠道对铅的吸收和滞留，这取决于胃肠道内腔的微环境，特别是肠道微生物的特征。

与正常饮食(ND)喂养的动物相比，高脂肪饮食(HFD)喂养的动物因可能导致生态失调而出现加剧的铅诱导的不良反应，如组织中铅积累增加（结肠、肝脏、肾和胫骨）和组织学损伤(脂肪和肝组织)，以及肠道微生物群组成的改变和许多其他结果。

铅浓度较高导致肠上皮渗透性增加

在临床环境中，中国电子垃圾回收区的土壤、水、空气、灰尘和植物中的铅浓度较高，发现生活在该区域的儿童肠上皮屏障渗透性增加。

一些肠道细菌具有去除铅的能力对人体有益

最近，体外研究表明，99种乳酸菌菌株中至少有32种具有从培养基中去除铅(25ppm)的高能力。在这些微生物中，来自乳杆菌科(例如乳杆菌、魏斯氏菌和片球菌)或肉杆菌科(肉杆菌)的革兰氏阳性细菌被鉴定具有这种铅解毒的能力。

此外，来自双歧杆菌科(Bifidobacteriaceae)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的细菌也表现出较高的铅去除能力，表明它们在暴露于铅的个体的肠道微生物中的多样性和丰度对于管理这种金属的毒性作用极其重要。

含有益生菌的膳食可减轻铅摄入的不利影响

大胆推测

这些结果提出了这样一个假设：口服某些类型的益生菌将有益于保护健康个体一生免受铅中毒的风险。其他类型的膳食补充剂，例如可溶性益生元低聚半乳糖、药用植物果实提取物溶液、源自蛹虫草的多糖以及高等植物中天然存在的绿原酸，也被建议用来减轻铅暴露对生物体的不利影响。

在膳食中添加益生元或益生菌来刺激已知调节铅解毒机制的细菌生长可能是对这些弱势群体的有益干预措施。这将是一个具有成本效益且无副作用的解决方案，也有助于缓解重要的公共卫生问题。

不足之处

迄今为止关于铅暴露和肠道微生物群成分的大多数研究都与铅如何影响肠道微生物群有关，而不是与肠道微生物如何影响和支持铅代谢有关。

根据美国毒物管理委员会(ATSDR)，砷的最低风险水平对于口服急性暴露(胃肠道结果)为0.005毫克/公斤/天，对于口服慢性暴露(皮肤结果)为0.0003毫克/公斤/天。

砷暴露会导致人体肠道微生物组成改变、功能紊乱

一些研究了砷暴露对肠道微生物群成分的影响以及对个人可能产生的后果。这些研究主要使用亚砷酸钠或无机砷，剂量范围为0.05至750mg/kg体重(灌胃、食物或皮下注射)、0.05ppm至100ppm(饮用水或灌胃)或0.05至80mg/L（饮用水）。观察到肠道微生物群组成的改变和代谢组的变化等。

在砷处理的动物中还观察到以下结果：肠道微生物群组成改变、肠道微生物群功能紊乱、短链脂肪酸水平改变等。在肠道微生物群耗尽的动物中更为突出，这表明肠道微生物在保护宿主暴露于砷中的重要性。

对动物进行腹腔注射砷治疗，证实肠道微生物群在砷代谢中发挥着重要作用。还观察到，诱发生态失调的动物在接触100ppm的亚砷酸钠10周后，肝脏和肾脏功能损伤增加，肝脏和肾脏中砷的积累增加。

肠道微生物的生物转化可以减轻砷的危害

一些肠道微生物能够利用甲基化、去甲基化、氧化、还原和硫醇化反应来代谢和影响砷的生物转化。

将石墨烯给予暴露于砷的小鼠，通过改变肠道微生物群组成，从而改变了砷代谢。石墨烯减轻了砷引起的肠上皮结构改变、肠道和肝脏的氧化损伤以及其他不良反应，这表明石墨烯可能是砷暴露时的补充目标。

此外，暴露于亚砷酸盐的Beclin1+/-小鼠也表现出结果的减轻，例如肠道微生物群成分改变、脑组织学改变(神经元细胞形状异常、细胞核萎缩和断裂)、焦虑样行为等，表明抑制自噬也可能是预防砷引起的肠道微生物群干扰的一种方法。

影响砷代谢和转化的细菌

上图显示了肠道微生物群中一些特定的细菌物种在砷暴露后发生变化，这些细菌与重要的生物途径有关，这些途径与负责砷解毒机制的细菌和砷暴露本身调节的途径相同。Alistipes、Bilophila和Clostridia是接触砷后发生变化的细菌，推测参与砷代谢和消除。

因此，这些细菌可能是干预策略的目标物种，例如在与砷暴露有关的地区中进行益生菌补充。乳酸杆菌和双歧杆菌是在体外具有生物转化砷能力的细菌，这表明它们也可能作为益生菌使用。

值得注意的是，除了表观遗传学外，砷暴露后受影响的所有其他过程（即氧化平衡、内分泌和免疫调节以及炎症反应）也受到参与砷解毒机制的细菌以及砷暴露后改变的细菌的调节。这些生物过程可能在砷暴露后受到长期影响，并产生长期影响，正如已经讨论过的铅一样。

根据ATSDR(2024)，口服中等暴露(肌肉结果)的镉最低风险水平为0.0005毫克/公斤/天，口服慢性暴露(肾脏结果)的最低风险水平为0.0001毫克/公斤/天。

镉暴露会导致肠上皮损伤、代谢紊乱

据描述，肠道微生物在摄入镉后的代谢中起着关键作用。在啮齿类动物的研究中，镉暴露与肠道微生物群成分的改变以及肠上皮屏障的损伤有关（通过Ocln、Cldn-1、Cldn-4、ZO-1的表达和FITC-葡聚糖的血清水平的改变来证明），代谢谱（主要是氨基酸、多胺、长链脂肪酸、短链脂肪酸、核苷酸、糖、吲哚衍生物等）的紊乱和其他不良影响。

肠道微生物在镉代谢中发挥重要作用

暴露于镉的动物，与高脂肪饮食或阿尔茨海默症的遗传风险因素——这两个因素都已知会改变肠道微生物成分，对镉暴露的反应加剧。不良反应包括肠道微生物成分的改变、代谢途径的紊乱(通过改变KEGG直向同源物证明)以及肝脏和肾脏损伤。这些数据表明了健康微生物群在镉代谢方面的重要性。

关于补充益生菌，革兰氏阳性菌如植物乳杆菌CCFM8610、植物乳杆菌BGAN8、P.pentosaceusGS4、P.distasonis和革兰氏阴性A.muciniphilaMucT、B.cepacia被证明可以减轻镉暴露对生理的影响。

细菌介导的镉消除具有菌株特异性

在一项225种细菌菌株混合物去除镉的体外研究中，细菌介导的镉去除被证明具有门、属和菌株特异性，其中革兰氏阳性菌为短双歧杆菌FPL19317、L.sakeiDMS20017、CarnobactersdivergensV41、PediococcusAcidilaciciDSM19927和PediococcusclausseniiDSM14800表现出高镉去除能力。

众所周知，外部因素可以改变肠道微生物中的一些细菌，从而影响宿主生物体的镉代谢、解毒和排泄能力。已知一些特定的细菌菌株在接触镉后会发生变化，这些细菌也与镉解毒有关，参与许多生物过程，如下图所示。

迄今为止的研究认为PediococcuspentosaceusGS4、植物乳杆菌CCFM8610和鼠李糖乳杆菌-发酵灵芝——是作为未来减轻镉毒理学有前途的物种。

除了细菌补充外，有证据表明还有其他方法可以减轻镉毒性，例如膳食补充低聚果糖、绿原酸和褪黑激素，可以间接促进肠道微生物群稳态。

汞是毒性方面研究最多的金属之一，主要以无机汞(IHg)和甲基汞(MeHg)形式存在。有机汞在胃肠道中被吸收，然后分布到全身。

根据ATSDR(2024)，口服急性暴露(肾脏结果)的IHg最低风险水平为2ug/kg/天，口服中间暴露(肾脏结果)的最低风险水平为0.01ug/kg/天，而MeHg的最低风险水平为0.1ug/kg/天口服慢性暴露(神经系统结果)。

汞影响人体的内分泌、免疫，扰乱代谢

许多研究已经报道汞影响生物体的重要途径，例如内分泌和免疫系统调节、炎症、氧化应激和表观遗传学，还提出了通过肠道微生物进行甲基汞代谢的间接途径，该途径主要增强肠道屏障功能，即肠道通透性，以防止甲基汞的再摄取。

通过改善肠道微生物有助于汞解毒

根据人类和动物研究，已知一些细菌种类在汞解毒中发挥重要作用。值得注意的是，外部因素可以改变肠道微生物中这些细菌的多样性和丰度，并且据报道这些细菌可以调节许多生物过程。

此外研究发现，在喂食补充低聚果糖的饮食后接触汞的小鼠，粪便中的汞含量增加，组织中的汞含量降低，这表明汞排泄有所改善。

研究还发现白藜芦醇治疗可以减轻汞引起的大鼠后果，例如肠道微生物成分的恢复、神经发育障碍、肠道和大脑组织学改变以及汞积累。

而使用抗生素治疗后暴露的汞(已知会导致生态失调)会降低粪便中的汞含量，并增加血液中的汞含量，这强化了肠道微生物在汞解毒机制和排泄中的重要作用。

合理建议

关于汞暴露后减轻不利影响的可能干预行动的研究很少。在这种情况下，可以假设螺旋杆菌科(Helicobacteraceae)、丹毒丝菌科(Erysipelotrichaceae)和消化链球菌科(Peptostreptococcaceae)可能是针对接触汞的个体进行补充的目标细菌家族，这些细菌被发现受到汞暴露的影响，并且也参与汞解毒机制。并开始采取一些举措来减轻汞对弱势群体的毒性影响，比如生活在淘金区的人，应定期进行医学检查，以早期发现和治疗汞中毒。

在本文提出的四种金属中，汞是关于汞暴露后潜在的益生元、益生菌或其他补充剂的研究较少的金属。因此，需要更多的研究来确定与汞暴露有关的潜在补充目标。

大多数研究都提到了金属可能对肠道微生物群造成的不利影响，然而肠道微生物细菌如何通过参与金属的代谢来影响金属毒性的研究却较少。

由于肠道微生物群可以改变摄入化合物的活性和反应性，因此肠道微生物群成为减轻异生物质(例如环境污染物)毒性的可能策略的重要研究目标。肠道微生物与环境污染物毒性调节之间关系的机制仍有待更好地阐明。

值得注意的是，除了肠道微生物生态失调之外，接触金属通常还与其他威胁有关，例如神经、内分泌、免疫和生殖损伤。除了已知的金属对这些目标系统的直接毒理学影响外，观察到的不利影响可能是由于直接和间接损害的重叠造成的，因为受影响的肠道微生物还可以通过以下方式调节这些目标系统的生理学：胃肠道和这些器官之间的通讯轴。这可能意味着暴露于重金属的个体生理方面会受到长期损害。

一些受金属接触影响的细菌与负责金属代谢的细菌可能存在重叠，并且容易因金属暴露而发生改变。因此长期暴露于金属污染的个体可能会逐渐变得更加脆弱。此外，深入了解肠道微生物对有毒金属的影响可以被认为是确定未来治疗方法中能够最小化金属毒性的有益物种的关键因素。需要进一步的研究来阐明可能涉及的新机制，以及可能的补充缓解策略，特别是在生活在污染地区的人群。

Couldthegutmicrobiotabecapableofmakingindividualsmoreorlesssusceptibletoenvironmentaltoxicants

AlOsmanM,YangF,MasseyIY.Exposureroutesandhealtheffectsofheavymetalsonchildren.Biometals.2019Aug;32(4):563-573.

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肠易激综合征(IBS)是一种普遍存在的、症状驱动的慢性疾病，其特征是腹部不适和排便不规律，估计影响全球11.2%的人口。这些患者中大约三分之一被诊断患有便秘型肠易激综合征（IBS-C），这是IBS的一种亚型。

鉴于传统治疗的局限性，越来越多的证据强调分泌药物的有效性。这些靶向氯离子通道的新药具有明确的作用机制，一个例子是鸟苷酸环化酶C激动剂利那洛肽。利那洛肽不仅可以缓解便秘症状，还可以改善腹部不适、疼痛和腹胀等全身症状。该药物已获得美国食品和药物管理局(FDA)和美国胃肠病学会认可用于治疗成人慢性特发性便秘(CIC)和便秘型肠易激综合征。

然而，利那洛肽治疗的疗效已被证明表现出显著的个体差异。2018年中国的一项III期试验显示，约40%患者对利那洛肽治疗没有反应，这可能是由于IBS-C的多因素病因所致。

研究表明，肠道菌群不仅影响IBS-C的发病，也影响疾病治疗的有效性，包括结肠癌患者的化疗敏感性、二甲双胍对糖尿病的影响以及利法昔明治疗IBS-D的疗效。通过动物实验，一项日本研究确认利那洛肽能增强肾功能不全患者的肠道环境。然而，利那洛肽是否能改善肠道菌群失调，以及肠道菌群与利那洛肽治疗IBS-C患者症状缓解之间的关系尚待确定。

近日，来自重庆医科大学附属第一医院、第三军医大学第二附属医院、遂宁市中心医院等消化内科的研究人员，发现肠道菌群尤其是经黏液真杆菌属（Blautia属），对利那洛肽治疗效果具有潜在影响，该研究结果发表在《JournalofTranslationalMedicine》（转化医学杂志）上。

该研究通过多中心临床试验，评估利那洛肽的疗效和安全性，辨别利那洛肽治疗提供的缓解与肠道菌群变化之间的关系，治疗后Blautia的丰度可用于预测利那洛肽的疗效，这对IBS-C治疗具有重要意义。

本文我们来详细了解一下吧。

这项多中心、前后临床试验于2020年1月-2021年6月期间在六家医院进行，包括：

IBS-C患者

纳入标准如下：

排除标准如下：

健康志愿者

治疗及随访

样本、指标收集

在利纳洛肽治疗前后各收集一次粪便样本。每位患者收集三份粪便样本，进行16srRNA测序。

每两周评估一次腹痛变化：

治疗期间每日根据饮食状况评估布里斯托粪便形态量表（BSFS）和自发性大便次数（SBMs）。

治疗后，将患者分为缓解组和无缓解组。根据FDA响应标准；

缓解组中的患者进一步分为响应者和非响应者。

IBS-C的FDA响应终点标准如下：

IBS-C的缓解标准是在至少50%的治疗期间腹痛或便秘得到缓解。

利那洛肽改变了IBS-C患者的肠道菌群

从60名患者中收集了初始（第0周）和最终（第6周）的粪便样本，并进行了16SrRNA的测序分析。通过广义线性模型使用各种方法评估了肠道菌群的alpha多样性，并且不同指数（ACE和Chao1）的一致结果显示，第6周组的alpha多样性显著高于第0周组（p<0.0001）。

用Jaccard距离算法的主坐标分析（PCoA）评估了beta多样性。OTUs的清晰聚类分离表明，第0周组和第6周组之间存在着明显的群落结构差异。

在门级别，厚壁菌门是最丰富的门，分别占0周组和6周组肠道微生物群的63.81%和77.93%（p<0.0001）。

在属级别，两组之间观察到生物组成的明显差异。其中，Blautia属（分别为18.57%对7.77%，p<0.001）和Fusicatenibacter属（分别为1.23%对1.69%，p<0.001）在6周组中的丰度相对较高。

用LEfSe进行了高维比较，发现Blautia属（来自厚壁菌门和毛螺菌科）是导致6周组肠道微生物群失调的关键细菌类型。

LEfSe结果表明，厚壁菌门在门级别和Blautia属在属级别在健康志愿者中占主导地位。IBS-C患者的Blautia属丰度低于健康志愿者，而利那洛肽治疗后的Blautia属丰度高于健康志愿者。

在连续观察中（利那洛肽撤药后4周），还发现Blautia属的丰度高于治疗前，但低于治疗期间。

这些发现进一步支持了利纳洛肽可能通过调节肠道菌群发挥作用的观点。

为了控制性别、年龄和BMI等混杂因素，使用了1:4的比例匹配了9位未缓解（NR）的患者和51名缓解的患者中的36名。还分析了0周和6周收集的粪便样本，结果显示缓解和未缓解患者之间的肠道菌群整体结构和α多样性没有差异。

有趣的是，如果治疗后Blautia属的丰度明显高于治疗前，观察到更明显的症状缓解（下图CD）。

ROC分析，属级别的基线丰度可以用来预测IBS-C治疗的效果，AUC为0.819，而Blautia属AUC为0.708，位于前21个属之中（上图E）。

这些发现表明，某些特定肠道微生物如Blautia属这样的菌，在缓解的患者和未缓解的患者之间，对利纳洛肽效果的影响存在显著差异（p<0.01）。

缓解组和未缓解组之间的比较显示，治疗后缓解组的乙酸（p<0.0001）、丙酸（p<0.0001）和异丁酸（p<0.001）水平显著更高（上图B）。

这些发现表明，Blautia属可能在利纳洛肽治疗的效果中扮演着关键角色。

利纳洛肽能够改善排便、缓解腹部症状，并在大多数IBS-C患者中改变排便习惯，而腹泻是一种常见的副作用。然而，结果显示治疗效果存在个体差异，这可能归因于病理生理学的多因素性质。肠道菌群失调已被认定为IBS-C患者中的一个重要致病因素。

越来越多的证据表明，IBS-C患者存在肠道微生态失衡。例如，IBS-C患者表现出更高的肠道微生物多样性，粪便产甲烷菌（主要是甲烷杆菌Methanobrevibacter）的相对丰度更高。

这里，研究人员对治疗前后6周收集的IBS-C患者粪便进行了16S测序。结果表明，利那洛肽会影响肠道菌群，即使在调整了年龄、饮食和其他因素后，IBS-C患者的Blautia和Fusicatenibacter的丰度也会增加。

最近的一项II期临床研究发现，MRx1234含有一种Blautiahydrogenotrophica菌株，可以改善IBS-C患者的腹痛评分，并显著改善其排便习惯。特别是，IBS-C患者的Blautia丰度低于健康志愿者，这表明Blautia有可能成为一种新的、安全的治疗选择。

作为厚壁菌门的一员，Blautia在缓解炎症和代谢疾病方面表现出了希望，因为它对特定微生物具有抗菌活性。Blautia在肠道中的组成和丰度受到各种因素的影响，包括饮食、年龄、健康、疾病状态、基因型、地理和生理条件。这些发现与本研究中获得的实验结果一致。

为什么药物对人效果不一？探索药物-微生物群相互作用对效果的影响

在这项研究中，研究人员还发现缓解组的Blautia丰度显著增加，而非缓解组的则没有，这表明利那洛肽可能会调节Blautia的丰度，作为其作用机制的一部分。

先前的研究已经阐明了Blautia作为一种共生厌氧细菌的作用，它有助于维持肠道环境平衡，预防炎症，增加肠道调节性T细胞，并产生短链脂肪酸。

关于Blautia属详见：

肠道核心菌属——经黏液真杆菌属（Blautia）

IBS-C患者的总短链脂肪酸浓度低于健康个体，主要是由于乙酸和丙酸水平降低。此外，短链脂肪酸的水平与IBS患者粪便的粘度有关。如果IBS-C患者（其主要临床表现为便秘）的粪便质地干燥，相应的短链脂肪酸含量也会降低。

这项研究有局限性，它不是一项随机、对照、双盲的临床研究，样本量也不够大。其次，明确报告了IBS的性别差异，大多数IBS-C患者为女性。尽管患者的性别分布显示了上述现象，并且研究人员进行了一项自我控制的前后研究以排除性别干扰因素，但无法获得利那洛肽治疗中性别差异的有效结果。

研究表明，肠道微生物群是必要的，而且足以在临床环境中介导利那洛肽的作用。利那洛肽的功效与Blautia丰度和短链脂肪酸浓度的调节有关。治疗后Blautia的丰度可用于预测利那洛肽的疗效。利那洛肽补充Blautia治疗可能是提高IBS-C临床治疗总体疗效的一种潜在方法。

益生菌被世界卫生组织定义为“当摄入足够量时，可为宿主带来健康益处的活微生物”。近年来，随着人们发现其可用于预防、减轻或治疗特定疾病以及改善健康，益生菌在食品和临床治疗中的应用越来越广泛。

然而，益生菌也不是什么“灵丹妙药”，盲目地补充益生菌也是不好的。谷禾曾检测发现一些人过量补充益生菌，导致肠道微生物群极度不平衡，这也是不利于健康的。

益生菌理论上可能会导致五种潜在风险：

1.微生物群组成或功能的改变；

2.入侵其他组织导致感染；

3.有害的代谢活动；影响药物功能；

4.易感个体的过度免疫刺激；

5.抗生素耐药基因转移。

鉴于益生菌的使用日益广泛，必须全面了解其风险和益处，重新审视益生菌的安全问题。在本文中，我们回顾了益生菌所带来的一些健康益处，并讨论了其使用过程中存在的一些风险以及特别需要注意的人群。尽管益生菌在大多数时候是安全的，但在某些患者群体中应谨慎使用，尤其是早产儿或免疫缺陷的新生儿。

MerensteinD,etal.GutMicrobes.2023

益生菌一词源自拉丁语“pro”，意思是“为了”，希腊语“biotic”意思是“生命”。益生菌被广泛认为是促进健康的微生物。

联合国粮食及农业组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)将益生菌定义为“在摄入足够量时可为宿主带来健康益处的活微生物”。

此外，国际奥委会(IOC)表示：“益生菌是活的微生物，口服几周后可以增加肠道中有益细菌的数量。这些与肠道健康的一系列潜在益处以及免疫功能的调节有关”。与其他膳食补充剂相比，益生菌制剂是独一无二的，它含有足够数量的活的、有活力的、明确的微生物，可以提供有益的健康效果。

乳杆菌和双歧杆菌是最常用的益生菌，但酵母菌和一些大肠杆菌和芽孢杆菌也被使用。新型益生菌还包括最近被批准的丁酸梭菌。

唾液乳杆菌UCC118的电镜照片

WorldGastroenterologyOrganisation.2017

★益生菌用于改善健康已有悠久历史

益生菌的原理可以追溯到100多年前，早在1857年，法国微生物学家巴斯德就已经在酸奶中发现了益生菌。1908年，乳酸菌之父ElieMetchnikoff提出，改变我们体内的微生物群并用有用的微生物取代有害的微生物是可能的。

在过去的几十年里，益生菌领域的研究取得了长足的进步，由于益生菌产品对健康有益，益生菌产品的使用和接受度在全球范围内不断增加。

★益生菌的作用机制

益生菌通常在胃肠道发挥作用，可能影响肠道微生物群。益生菌可以以高度个性化的模式短暂定植于人类肠道粘膜，具体取决于基线微生物群、益生菌菌株和胃肠道区域。

益生菌影响微生物群和疾病进程

WiersG,etal.FrontCellInfectMicrobiol.2020

益生菌还通过非特异性、物种特异性和菌株特异性机制发挥健康作用。常用益生菌补充剂的菌株、物种甚至属之间的非特异性机制差异很大。这些机制包括抑制胃肠道中病原微生物的生长(通过促进定植抵抗、改善肠道转运或帮助受干扰的微生物群正常化)、产生生物活性代谢物(例如短链脂肪酸)以及减少管腔结肠中的pH值。

物种特异性机制包括维生素合成、肠道屏障强化、胆汁盐代谢、酶活性和毒素中和。

菌株特异性机制非常罕见，并且仅被特定物种的少数菌株使用，包括细胞因子产生、免疫调节以及神经递质分子参与肠-脑轴通讯、对内分泌和神经系统的影响。通过所有这些机制，益生菌可能对人类健康和疾病产生广泛的影响。

微生物群和益生菌与宿主相互作用的机制

注:由于益生菌的作用可能特定于某些物种和菌株，因此其在临床或研究中使用的建议需要针对物种和菌株而定。此外，汇集不同类型益生菌研究的数据可能会导致关于其功效和安全性的误导性结论。

★益生菌的安全性也值得重视

尽管有潜在的好处，但益生菌对人类健康的有效性仍然存在不确定性，这主要是因为许多研究没有考虑到这些影响可能是针对菌株、剂量和条件的，并且对干预措施的反应可能会因人而异。独特的部分取决于他们的健康状况、年龄和肠道微生物组的组成。

益生菌携带的抗生素抗性基因转移

一个令人担忧的问题是，益生菌携带的抗生素抗性基因可以转移到常驻的潜在病原体、宿主携带的其他微生物或环境微生物中，从而增加抗生素耐药性基因的生态库。

微生物污染物的存在

使用益生菌的方式也必须是安全的

给予或服用益生菌的方式也必须是安全的。安全给药包括对宿主的适当给药途径以及益生菌在现场的正确操作或制备。产品应以安全的剂量和最终配方交付。

例如，此类管理问题之一是一旦益生菌在现场打开并使用，医院环境和弱势患者可能会受到交叉污染。在医院病房内混合干燥的益生菌会导致静脉导管感染。

发酵食品

食用发酵食品是获取益生菌的一种重要方式，发酵食品是通过各种活微生物培养物的生长和代谢活动制成的。其中许多食物都含有丰富的活微生物和潜在有益微生物。

一些发酵食品，例如酵母面包和大多数商业泡菜，在发酵后进行加工，在食用时不含有活菌。而许多酸奶含有益生菌微生物，例如保加利亚乳杆菌(Lactobacillusbulgaricus)和嗜热链球菌(Streptococcusthermophilus)。

发酵食品中的部分活微生物无法到达远端肠道

用于制造许多发酵食品(包括酸奶)的活微生物通常在产品的整个保质期内都能很好地存活。然而，它们通常无法通过胃，并且可能无法抵抗小肠中水解酶和胆汁盐的降解，因此可能无法到达远端肠道。

然而，酸奶或其他食物中含有的部分益生菌菌株确实可以在肠道运输中存活下来。

含有活菌但不确定是否是益生菌微生物的发酵食品包括许多奶酪、泡菜(一种韩国发酵卷心菜)、普洱茶(一种发酵茶)、酸菜(发酵卷心菜)、味噌(一种发酵大豆酱)，以及由发酵苹果糖制成的未经过滤的生苹果醋。

一些未发酵食品中也添加了微生物

某些未发酵食品，例如牛奶、果汁、冰沙、麦片、营养棒以及婴幼儿配方奶粉，都添加了微生物。这些食物是否是真正的益生菌取决于它们食用时所含的微生物水平、它们是否能在肠道运输中存活，以及它们的特定物种和菌株是否对健康有影响。

益生菌补充剂

益生菌也可以作为含有多种菌株和剂量的膳食补充剂(胶囊、粉末、液体和其他形式)提供。这些产品通常含有活微生物的混合培养物而不是单一菌株。

益生菌补充剂并不是含有的菌种数量越多带来的健康效果就越好

许多益生菌补充剂每剂含有1至100亿CFU，但有些产品含有高达500亿CFU或更多。然而，较高的CFU计数并不一定会改善产品的健康效果。

由于益生菌必须活着食用才能对健康有益，而且益生菌可能在保质期内死亡，因此用户应寻找在产品保质期结束时(而不是在制造时)标有CFU数量的产品。

目前的法规仅要求制造商在益生菌产品的补充成分标签上列出微生物的总重量；该细胞团可由活微生物和死微生物组成，因此与产品中活微生物的数量无关。

益生菌的潜在健康益处是大量科学研究的焦点。本节介绍了使用益生菌在预防或治疗一些疾病中的作用，包括：特应性皮炎、小儿急性感染性腹泻、炎症性肠病、肠易激综合征、高胆固醇血症和肥胖。

特应性皮炎

特应性皮炎是最常见的湿疹形式，也是最常见的慢性炎症性皮肤病之一，影响全世界约15%至20%的儿童和1%至3%的成人。

许多益生菌研究评估了不同种类和菌株的细菌对预防特应性皮炎的作用，并且一些荟萃分析综合了这些研究的结果。

怀孕和婴儿早期接触益生菌可能降低儿童特应性皮炎的风险

研究和荟萃分析表明，在怀孕期间和婴儿早期接触益生菌可能会降低儿童患特应性皮炎的风险。例如，2018年的一项荟萃分析包括27项随机对照试验和一项对照队列研究，共有6907名婴儿和儿童在子宫内接触益生菌2周至7个月(通过母亲口服补充剂)或出生后2至13个月的婴儿口服给药。

在6个月至9岁之间，使用单一菌株或包括乳杆菌、双歧杆菌和丙酸杆菌菌株的混合物进行益生菌治疗可显著降低特应性皮炎的风险，从对照组的34.7%降至益生菌组的28.5%。

益生菌的治疗效果因菌株而异

此外，益生菌治疗的效果因益生菌菌株而异。例如，补充鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)或副干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)可显著降低特应性皮炎的发病率，而补充罗伊氏乳杆菌或嗜酸乳杆菌则不会。

另一项荟萃分析包括8项随机临床试验，共有741名从出生到36个月大的参与者接受了乳酸菌或双歧杆菌治疗4至24周。结果表明，含有乳酸菌的益生菌可能会减轻婴儿和幼儿的特应性皮炎症状，但含有双歧杆菌的益生菌则不然。该治疗显著改善了患有中度至重度疾病的参与者的症状，但没有改善轻度疾病参与者的症状。

对2599名1至55岁参与者(大多数是儿童)使用单一益生菌和益生菌混合物治疗湿疹的39项随机对照试验进行了审查，发现益生菌治疗可能会略微降低SCORAD评分。

SCORAD评分是一种用于评估湿疹严重程度的临床工具，它考虑了湿疹的病变严重程度、病变范围和瘙痒程度。

总体而言，现有证据表明，使用益生菌可能会降低患特应性皮炎的风险，并导致特应性皮炎SCORAD评分显著降低，但这些产品只能有限地缓解病情。

小儿急性感染性腹泻

急性腹泻通常被定义为稀便或液状粪便或排便频率增加（通常24小时内至少3次）。急性腹泻可伴有发烧或呕吐，通常持续不超过7天。

然而，最近的研究表明，益生菌在急诊科可能并不有效，因为大多数急性感染性腹泻的发作都是自限性的，除了补液治疗外不需要其他治疗。

炎症性肠病(IBD)是一种慢性炎症疾病，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。IBD的确切原因尚不清楚，但可能是遗传因素和环境因素的结合，包括遗传改变和免疫系统功能障碍。IBD有多种治疗方法，包括口服类固醇和其他药物，但尚无治愈方法。

研究人员正在探索IBD患者的肠道微生物组是否发生改变，以及益生菌是否有助于控制炎症性肠病。研究得出了类似的结论——某些益生菌可能对溃疡性结肠炎有一定的有益作用，但对克罗恩病没有作用。

益生菌补充配合常规疗法可能使治疗效果更好

美国胃肠病学协会2020年的一项系统综述研究了益生菌在治疗胃肠道疾病中的作用。根据有限的证据，这些补充剂与常规疗法相结合可能会适度降低轻度至中度溃疡性结肠炎患者的疾病活动度。

2020年对865名溃疡性结肠炎参与者进行的14项研究也表明，益生菌可能有助于诱导缓解，并且益生菌与5-ASA（一种常用于治疗IBD的抗炎药物）联合使用可能优于单独使用5-ASA。

尽管益生菌可能对溃疡性结肠炎有一定的益处，但不常规使用。对于克罗恩病，还没有发现任何益处的证据。

还需要进行更多研究，包括强有力的随机对照试验，以确定哪些炎症性肠病患者可能受益于益生菌以及哪些益生菌菌株最有效。

肠易激综合症

肠易激综合征(IBS)是一种常见的胃肠道功能性疾病，其特征是反复出现腹部不适或疼痛、腹胀以及大便形式或频率的变化。尽管IBS的病因尚不完全清楚，但越来越多的证据表明肠道微生物群在其病理生理学和症状中具有潜在作用。

IBS患者体内含有丰富的促炎细菌，包括肠杆菌科细菌，而乳杆菌和双歧杆菌的数量通常也会相应减少。益生菌产品通常含有乳杆菌和双歧杆菌，因此有可能恢复一些缺失的微生物功能，从而帮助控制肠易激综合症症状。

益生菌对肠易激综合症患者具有一定积极作用

多项荟萃分析评估了益生菌对肠易激综合症患者的作用。大多数发现益生菌具有积极的、虽然有限的有益作用。例如，对总共2575名患者的23项RCT进行的荟萃分析发现，总体而言，益生菌可将IBS症状持续或未改善的风险降低21%。

不同种类和菌株的益生菌对整体IBS症状、腹痛、腹胀和肠胃气胀具有有益作用，但研究质量较低。在此分析中，某些益生菌组合优于单个菌株，但没有特定组合优于其他组合。

对总共1793名IBS患者的15项RCT进行的第二次荟萃分析发现，治疗8至10周后，益生菌比安慰剂更能减轻总体症状和腹痛；在儿童中，这些补充剂还改善了粘膜屏障功能。

不同菌株对肠易激综合症的作用具有差异

不同菌株的益生菌对IBS的有益作用可能取决于所评估的IBS症状。在一项荟萃分析中，共有877名成人接受益生菌或安慰剂治疗4周至6个月，与安慰剂治疗相比，服用含有短双歧杆菌、长双歧杆菌或嗜酸乳杆菌的益生菌后疼痛评分显著改善。

相反，唾液链球菌嗜热亚种、动物双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、干酪乳杆菌、植物乳杆菌、保加利亚乳杆菌和布拉酵母菌的益生菌无显著影响。

而使用含有短双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、干酪乳杆菌或植物乳杆菌的益生菌可改善腹胀。使用所有测试的益生菌后，胀气现象有所减少。

肠道微生物群在从食物中提取营养和能量方面发挥着重要作用。研究表明，肠道微生物群不仅影响饮食中能量的使用，还影响宿主体内的能量消耗和储存。

益生菌对肥胖的影响可能并不显著

与对照组相比，接受10^7或10^6CFU/g加氏乳杆菌牛奶的参与者的内脏脂肪面积(平均分别减少8.5%和8.2%)、体重指数、腰围和臀围以及身体脂肪量显著减少。

在另一项随机临床试验中，连续24周每日补充3.24x10^8CFU鼠李糖乳杆菌CGMCC1.3724，并在前12周进行能量限制饮食(比估计的卡路里需求少500kcal/天）并没有显著影响体重。然而，与安慰剂相比，77名女性参与者在12周(减轻1.8公斤)和24周(减轻2.6公斤)，补充乳酸菌确实减轻了体重。

最近对957名超重或肥胖个体的15项随机对照试验进行的另一项系统回顾和荟萃分析发现，补充不同剂量和菌株的益生菌3至12周可导致体重(减少0.6公斤）、体重指数下降。比安慰剂低0.27kg/m2和脂肪百分比(低0.6%)。然而，这些影响较小。

高胆固醇血症

血液中高水平的胆固醇或动脉壁中的胆固醇是心血管疾病的危险因素。低密度脂蛋白(LDL)将胆固醇携带至组织和动脉。LDL水平越高，患心血管疾病的风险就越大。高密度脂蛋白(HDL)将胆固醇从组织运送到肝脏并导致其排泄。高密度脂蛋白水平低会增加患心血管疾病的风险。

益生菌影响胆固醇水平的机制

研究人员研究了使用益生菌来改善血脂状况。它们对胆固醇浓度的影响机制包括通过增加胆固醇的分解代谢：

影响胆盐水解酶活性，增加对新胆汁酸的需求，从而降低血清胆固醇水平；

与小肠中的胆固醇结合，从而减少身体吸收的量；

将胆固醇同化并掺入细菌中，从而降低血液中的胆固醇水平；

乳杆菌和双歧杆菌产生短链脂肪酸，降低肝脏胆固醇合成并调节胆固醇代谢。

一些益生菌降低了总胆固醇和低密度脂蛋白水平

一项对30项随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂组相比，接受益生菌治疗3至12周的受试者总胆固醇降低7.8mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇浓度降低7.3mg/dL。

益生菌对高密度脂蛋白水平可能没有影响

在对602名胆固醇水平正常或高胆固醇成年人进行的11项随机对照试验中进行的一项小型荟萃分析显示，与安慰剂治疗组相比，接受益生菌治疗2至10周的患者总胆固醇水平降低了6.6mg/dL，低密度脂蛋白胆固醇水平降低了8.5mg/dL，但益生菌治疗对高密度脂蛋白胆固醇水平没有显著影响。

另一项综述发现，使用含有多种菌株的益生菌可显著降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平(分别降低12.0和20.1mg/dL)，而使用单一菌株的试验则没有这种效果。

总体而言，研究表明，组合使用多种益生菌菌株以及含有嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌的混合物或植物乳杆菌的益生菌可能会降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平。然而，需要更多的研究来证实这些发现。

尽管有潜在的好处，但益生菌人类健康的有效性仍然存在不确定性，这主要是因为许多研究没有考虑到这些影响可能是针对菌株、剂量和条件的，并且个人对干预措施的反应可能会因人而异。

独特的部分取决于他们的健康状况、年龄和肠道微生物的组成。在这节中我们会讲述当前使用益生菌还存在的一些安全隐患。

微生物群组成或功能改变

大多数口服益生菌不会长期定植

益生菌微生物的功效并不依赖于长期定殖于宿主的能力。长期定植通常意味着在停止给药后数周或数月仍可从宿主中检测到施用的微生物。

对于口服益生菌来说，这意味着微生物必须积极复制并且已经在宿主体内持续存在。迄今为止积累的关于从粪便中回收益生菌的证据表明，目前大多数益生菌不会定植。这几乎肯定是由于无法与常驻微生物群竞争造成的。

对于大多数人来说，仅仅遇到微生物并不会导致定植，但如果存在“开放生态位”，外来的微生物可能能够填补该生态位并进行定殖。

潜在风险有哪些？

有哪些安全隐患？在大多数情况下，来自常见共生微生物群的益生菌的低水平定植不会对宿主健康造成问题。即使没有明显毒力潜力的高水平微生物也不会对宿主健康产生负面影响。然而，可以想象的是，长期定植的益生菌所固有的暴露增加可能会带来以下风险：

(i)益生菌可能会取代发挥重要功能的微生物；

(ii)益生菌可能会对周围微生物群的结构和功能产生负面影响；

(iii)如果正常的肠道屏障被破坏，益生菌可能会进入体循环，导致侵袭性感染。

潜在好处是什么？

有人可能会说，益生菌的长期存在(根据其定义可带来健康益处)可能是一种提供长期健康益处的有效方式。事实上，一种能够永久占据空缺生态位并提供缺失的代谢功能（例如代谢婴儿母乳寡糖的能力）的微生物，有助于宿主健康，可以代表一种优秀的益生菌候选者。

另一个考虑因素是，如果生态位注定要被占领，那么长期定殖的益生菌是否会比未知微生物更安全、更理想的占领者？这波新的菌株似乎更适合在人体中存在和生活，有可能实现独特和卓越的益处。例如，通过长期定植益生菌可以最好地实现赋予酶能力以补偿苯丙酮尿症等代谢紊乱。

建议：生物组分析有助于评估益生菌摄入后的健康作用

生物组分析是评估基线微生物群组成和群落结构以及转录和代谢读数的过程。评估益生菌摄入前后的微生物组结果可能表明益生菌在塑造微生物组中的因果作用。

此类研究可能会为有关促进健康、引起安全问题或确定益生菌治疗反应者和非反应者特征的微生物机制和途径的假设提供信息。这种分析可能有助于解释或在一定程度上预测益生菌对特定宿主产生有益作用的能力。

抗生素抗性基因的转移

自从益生菌开始使用以来，人们担心抗生素耐药性可能从益生菌菌株转移到肠道微生物群中更多的致病菌。

例如许多乳杆菌菌株对万古霉素具有天然耐药性，这引发了人们对这种耐药性可能转移到更具致病性的生物体，特别是肠球菌和金黄色葡萄球菌的担忧。然而，乳杆菌的万古霉素抗性基因是存在于染色体的，因此不容易转移到其他物种。研究也尚未发现乳杆菌的万古霉素抗性基因转移到其他属。

评估益生菌中的抗生素抗性基因变得重要

评估益生菌基因组中现有抗生素抗性(AR)基因的风险需要基因型和表型方法。表型方法需要评估菌株表达的AR基因，通过最小抑制浓度技术确定。在某些情况下，AR基因的表达是物种固有的，而不是由于可以获得的基因的表达。

常见益生菌种类的正常AR范围已经确定。然而，当开发信息未知的物种菌株(下一代菌株)时，需要进一步研究。

需要注意的是，即使不存在非内在AR基因的转移风险，也存在通过裸露DNA转化进行转移的可能性,或通过噬菌体转导。

当考虑益生菌抗生素抗性基因的安全性时，应考虑几个问题：

(ii)如果转移至初始宿主，这些基因是否能够进行功能表达；

(iii)是该物种典型的抗生素耐药表型(内在耐药性)；

(iv)耐药表型是否如此普遍，以至于益生菌不会对其在环境微生物中的存在产生实质性影响；

这些问题必须作为严格分析的一部分来考虑，以平衡患者或消费者安全和公共卫生问题的利益。分析必须考虑益生菌是否被开发用于广泛分发给一般健康的消费者(食品或补充剂，其合理确定的无害性是一般标准)或限制分发给患者群体(药物)。

由于益生菌有可能加剧或减轻人类体内存在抗生素抗性基因库，因此可能需要采取具体情况具体分析的安全方法。

侵袭性感染

在极少数情况下，益生菌可能会从胃肠道转移，导致侵袭性感染。

从心内膜炎、菌血症局部感染中分离出的菌株

DoronS,etal.ClinInfectDis.2015

一小部分接受益生菌给药的患者曾出现过感染

最常报告的单一事件是菌血症，至少有33份报告称，食用益生菌布拉氏酵母菌的患者的血培养物中存在酿酒酵母或布拉氏酵母菌(这些微生物在微生物学上无法区分)。

已报道了9例明显脓毒症病例，与布拉氏酵母菌(S.boulardii)、鼠李糖乳杆菌(LactobacillusrhamnosusGG)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)或组合益生菌有关。

BoyleRJ,etal.AmJClinNutr.2006

在使用益生菌时，应考虑其感染风险和应对措施

我们认为，应在临床环境中认真监测侵袭性感染和菌血症，并在所有益生菌试验中充分报告。使用菌株水平分子技术，应将临床分离株与施用的益生菌进行比较。

补充益生菌微生物与侵入性临床分离株的分子匹配支持益生菌与全身感染之间的关联。在评估任何下一代益生菌的安全性时，应确定易位的可能性，并权衡风险与益处。

降解粘蛋白，影响肠道屏障

粘蛋白是一种蛋白质，是粘液的核心结构元素，粘液是整个消化道粘膜表面的重要组成部分。除其他作用外，粘蛋白还提供了保护宿主上皮免受微生物和化学入侵的屏障。

粘蛋白降解细菌过多可能不利于黏膜屏障稳定

一些人认为，粘蛋白降解细菌的变化引起的生理平衡变化会导致人类疾病和感染，但据报道，这种特性在肠道微生物内受到非常严格的调节，并且受膳食多糖可用性的影响。

粘蛋白降解能力是益生菌综合安全性分析的一部分，因此，了解益生菌物种基因组中包含的粘蛋白降解基因的数量是益生菌菌株安全性整体审查的一部分，因为单独的粘蛋白降解潜力不应被视为毒力特征。

对药物功能的影响

微生物影响药物的代谢可能提高药效也可能产生毒性

肠道微生物群可以对药物的代谢产生直接和间接的影响，从而影响药效和毒性。例如，当大鼠接受抗生素治疗时，口服偶氮类药物Prontosil的大鼠中，62%的总磺胺通过微生物偶氮还原酶的作用而减少，说明药物激活可以由微生物群介导。

然而，一定量的β-葡萄糖醛酸酶活性对于保证维生素D、甲状腺激素或雌激素等必需化合物的肠肝再循环非常重要。

益生菌影响药物的能力具有一定安全隐患

益生菌影响药物功能的能力可能会产生安全后果。毒物微生物组学或药物微生物组学是一门相对较新的学科，研究微生物群和外源化合物之间的相互作用。了解微生物群多样性、饮食和药物处置和反应之间的相互作用以及这如何影响未来的个性化医疗很重要。

过度的免疫刺激

由于益生菌已被证明会影响先天性和适应性免疫系统，包括对细胞因子分泌和树突状细胞功能的影响，因此人们担心益生菌可能会过度刺激某些个体的免疫反应。

新生儿和孕妇补充益生菌可能对免疫产生影响

肠道微生物群在正常免疫发育中的关键作用表明，旨在改变微生物群的操作可能具有显著的免疫调节作用。这些操作对宿主的长期影响很难预测，并且仍然有可能对免疫发育产生不利影响。

这在新生儿益生菌补充剂领域尤其重要，在该领域可能会实现微生物群的中长期改变或免疫反应的终生改变。

益生菌乳杆菌已被证明可以在体外抑制Th2细胞因子反应，并且在一些人体研究中发现可以增加Th1细胞因子干扰素γ的产生。这些影响可能不利于妊娠活力。

目前，实证研究很少支持益生菌导致免疫发育不良的假设，但这是一个值得进一步研究的领域。

尽管据报道益生菌对人群具有有益作用，但免疫功能低下的宿主由于抵御微生物入侵的能力降低，可能面临更高的不良事件风险。

益生菌在高危人群(例如免疫功能减弱/受损的个体、老年人、新生儿，特别是早产儿)中的安全性还有待研究。

√益生菌有时会变成机会性病原体

短期观察的证据表明，某些益生菌菌株可能在免疫功能低下、压力大、老龄或新生儿人群中充当机会病原体。

不良事件包括危及生命的肺炎、心内膜炎和败血症。一般来说，在弱势群体中，如果存在单一主要风险因素(例如免疫功能低下状态)或多个次要风险因素，则在使用益生菌时应谨慎。

然而，如果有令人信服的证据表明益生菌可以使一些弱势群体受益，则应考虑使用益生菌。根据现有数据，当对弱势目标人群施用益生菌时，需要进行额外监测。

益生菌对孕妇和哺乳期妇女的风险已得到审查。在100项妊娠期间服用益生菌的研究中，有28项报告了不良事件。其中，只有11种报告的不良事件可能与治疗存在因果关系，包括胃肠道问题、恶心和头痛；但没有关于母亲或婴儿严重健康问题的报道。

一项研究报告称，施用鼠李糖乳杆菌GR-1和罗伊氏乳杆菌RC-14时，阴道分泌物风险增加，并且粪便稠度发生变化。

√一些疾病患者使用益生菌时应注意潜在风险

另一项研究结果显示，当对肥胖女性(先兆子痫风险增加)施用益生菌时，先兆子痫的风险增加(472名服用益生菌的女性中有31例先兆子痫，而安慰剂组中有17例)。尽管数据并不一定可靠，但我们仍然建议轻度至病态肥胖孕妇服用益生菌的同时监测先兆子痫的潜在风险。

人们对一些人群中使用的某些益生菌的代谢活性表示担忧。D-乳酸性酸中毒可能发生在因手术改变肠道解剖结构的人身上，例如短肠或减肥手术，这是由常驻微生物的活动引起的。很少有公开报道将此与益生菌补充剂联系起来。由于缺乏早产儿数据，因此对该人群使用产生D-乳酸的益生菌持谨慎态度，尽管一项针对健康足月婴儿的对照试验表明，产生D-乳酸的罗伊氏乳杆菌DSM-17938不会导致酸中毒和含益生菌的婴儿配方奶粉与酸中毒无关。

√生命早期补充益生菌对发育可能有影响

鉴于在众多相互竞争的产前、围产期和产后因素中调节微生物群结构和功能的独特机会窗口，早产儿值得特别考虑。新生儿微生物群靶向疗法有可能影响宿主整个生命周期的生物学，可以通过在最有利于定殖的条件下引入异源微生物菌株，或者通过影响包括大脑在内的重要器官的早期发育轨迹。

迄今为止，几乎没有证据表明生命早期补充益生菌会对神经发育结果产生不利影响。在一项针对1099名极早产儿的后续研究中，接受益生菌治疗的存活婴儿与未接受益生菌治疗的婴儿相比，3-5岁时的主要神经发育结果没有差异。

有趣的是，接受益生菌治疗的儿童中耳聋的发生率较低，这不能归因于抗生素疗程数量或接受万古霉素或庆大霉素总天数的差异。

其他研究已经确定了生命早期微生物群的改变与肥胖之间的联系。一项针对美国333353名儿童的大型队列研究报告称，在生命的头两年内服用抗生素和抑酸药物与儿童后期的肥胖有关；这些改变微生物群的药物每增加一类，每增加30天的处方，这些关联就会得到加强。

现有的有限证据并不表明生命早期使用益生菌会增加儿童期不良后果的风险。没有足够的数据来确定围产期益生菌使用与成年期不良事件之间是否存在潜在关联。

因此，我们鼓励对围产期接受益生菌的早产儿进行至少2年的随访，以比较代谢、过敏、免疫和其他健康结果。

需谨慎使用益生菌的人群

然而使用益生菌时，一些特定人群需要格外注意：

免疫系统较弱的个体

如HIV感染者、正在接受化疗或免疫抑制治疗的患者，因为他们更容易受到感染。婴幼儿和老年人由于免疫系统不够成熟或衰弱，使用益生菌时也应谨慎。

患有消化系统问题的人

对于患有病毒性肠炎、细菌性胃肠炎等疾病的人群，为了避免益生菌的大量繁殖，导致病毒或细菌进一步增长，这类人群也需要慎重食用益生菌。

胃肠道屏障不完整的人

如消化道溃疡、胃肠道手术恢复期患者、胃出血等不建议服用，益生菌有随血液扩散至全身引起感染的风险。

身体过于虚弱者

因严重发热、感冒等导致的体能虚弱患者，摄入益生菌后，可能会加重身体负担，不利于身体恢复。

对益生菌成分过敏者

对益生菌成分过敏者吃了益生菌后，可能会出现皮肤起丘疹、腹泻次数增加、胃部不适等情况。

此外，怀孕和哺乳期妇女在使用益生菌前应咨询医生。总之，在使用益生菌补充剂前，最好先评估体内原有的肠道微生物群并咨询医疗专业人士是否需要额外补充益生菌。

益生菌因其健康益处而被越来越多的消费者使用，并受到许多医疗保健专业人士的提倡。因此我们更需要了解使用益生菌的益处和一些潜在风险。

研究发现益生菌对于大部分健康的人来说是安全的，但由于存在感染的风险，因此对某些人群应谨慎使用。其中包括免疫功能低下的患者、早产儿、短肠综合征患者、使用中心静脉导管的患者以及心脏瓣膜疾病患者。

因此，一个群体中一种益生菌菌株的临床试验结果不能自动推广到其他菌株或不同群体。需要进一步研究来探索益生菌的机制和对人体的作用。我们建议人们在使用益生菌之前了解自身具体的健康状况和微生物组成，以便能够“对症下药”。

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最近新型冠状病毒肺炎(COVID-19)感染人数再次开始上升，Covid-19危机和近期频发的流感(甲流、乙流、支原体感染等)，可能让免疫学进入一个新的时代。

现在人们因Covid-19感染住院或死亡的可能性降低了，那么危险已经过去了吗？如果您第二次、第三次甚至第四次感染，还有理由担心吗？

专家表示，感染Covid-19的风险比以前要小，但仍有充分的理由不要随意对待它。

在大流行的破坏中，医学研究和科学家收集了关于免疫系统的新见解，这些见解正在重塑一些长期以来关于人类免疫的观念。

这场全球性的大流行不仅提升了公众对免疫系统工作原理的认识，也推动了科学界对免疫学研究的投资和兴趣。在这个时期，肠道菌群和微生态管理成为了其中串联的角色，因为它们在人体免疫系统中扮演着至关重要的角色。随着对肠道微生态和宿主健康关系的深入理解，免疫学的疆界被进一步拓展，带来了研究和治疗上的新机遇。在这个新时代，我们可以预见到几个关键的发展趋势。

首先，疫苗开发将更加快速和高效。COVID-19疫苗的研发打破了速度记录，mRNA技术的成功应用预示着未来可以对抗更多疾病的疫苗将以更快的速度被开发出来。同时，针对肠道菌群的疫苗也将成为可能，直接通过调节菌群来提高免疫力。

第三，全球免疫监测和疾病预防策略将得到加强。大流行暴露了许多国家在疾病监测和应对方面的不足。因此，未来可能会看到更多的资源被投入到预防性策略和监测系统的建立上，以便更快地识别和遏制新的疫情。

此外，精准医疗在免疫学领域的应用也将增加。通过对个体免疫系统的深入了解，医生可以为患者量身定制更加精确的治疗方案。基因组学、蛋白质组学和细胞组学等技术的结合，将使得医生能够更好地预测疗法的效果，减少副作用，并提高治疗成功率。在个性化医疗时代，肠道菌群检测也将成为重要的诊断工具，用以预测疗效、指导用药。这可以大大提高治疗的精准性，减少不必要的试错。

最后，公共卫生政策和教育将更加注重免疫健康。从学校教育到成人继续教育，对免疫系统的知识将被纳入课程，以提高人们对于预防疾病的认识。这需要从基础教育做起，向公众宣传合理膳食、生活习惯的重要性。如果社会环境本身就是一个促进健康的生态系统，有望尽早打造出一个更加健康的世界。

总之，COVID-19疫情虽然给全球带来了巨大的挑战，但也催生了免疫学领域的重大进展。在这个新的黄金时代，我们有理由相信，通过科学的力量，人类将更加有能力应对未来可能出现的健康危机。

疫苗带来的免疫保护可能会逐渐减弱

从这次大流行中得出的一个关键见解是认识到mRNA疫苗引起的免疫反应逐渐减弱可能并不是这些疫苗所独有的。对于以前被认为能诱导终身免疫的其他疫苗来说，情况也可能如此。

接种了疫苗并不意味着终生免疫

水痘和麻疹也可能发生类似的情况。你得了麻疹或水痘，或者你接种了疫苗，你以为就终身免疫了么？有新的证据表明情况并非如此。

例如，最近的一项研究发现，带状疱疹的发病率在过去60年里有所上升，但其原因仍知之甚少。引起带状疱疹的病原体水痘带状疱疹病毒也是儿童感染水痘的罪魁祸首。

一种可能的解释可能是近年来传播的病毒水平相对较低，而在过去，这些病毒会导致亚临床感染，从而自然地“增强”先前感染或接种疫苗的个体的免疫系统。

人体可能在多次感染中增强了免疫，而不仅仅是因为接种了疫苗

在过去，我们会接种疫苗或从感染中恢复，但感染仍然是地方性的，因此我们都可能被再次感染并多次加强，而往往是在不知情的情况下。

疫苗、mRNA等可以挽救生命。然而可能需要放弃这样一种观念，即它们提供一次性的保护。疫苗仍然是增强我们免疫防御的最重要且最安全的工具。

然而免疫力是单独来自疫苗还是由于疫苗加上暴露后的自然增强？对于一种非常容易传播的病原体变异后，我们能否获得完全的免疫力？这些问题还值得深入研究，但确定的是我们可以通过疫苗接种来预防重大疾病。

新型疫苗有望成为癌症等疾病治疗的新平台

COVIDmRNA疫苗的工作原理是诱导人体产生对自己安全的SARS-CoV-2刺突蛋白，并训练免疫系统识别和禁用它，然后在遇到实际病毒时执行相同的操作。

这种方法首次成功用于对抗SARS-CoV-2，已成为利用人体免疫反应产生针对各种传染病以及多种癌症、心脏病、罕见疾病和某些自身免疫性疾病的“疗法”蓝图。

这次大流行使人们对免疫印记(免疫的核心特征)有了更细致的了解。

当我们的身体第一次遇到病毒时，它们会对其形成长期记忆。这种最初的遭遇不仅影响了对同一种病毒的后续反应，也影响了对看起来相似的病原体的后续反应。这种形式的免疫印记通常被描述为“原始抗原原罪”，指的是第一次遇到特定抗原，随后使免疫系统偏向于该病原体。

免疫系统对新病毒和曾感染过的相似病毒具有不同反应

当免疫系统遇到一种新病毒时，它不会快速产生针对这种新病毒的高度特异性抗体，而是默认对最初的相似病毒的记忆——就像一个视力不佳的人在远处看到模糊的熟悉的面孔，当他们只是看起来像熟人的陌生人时，他们会像朋友一样打招呼。

免疫印记可以对类似于原始抗原的病毒产生保护性免疫反应，因为这些新病毒的某些部分看起来像创建记忆的原始抗原。然而，免疫印记也会干扰针对新病毒或先前见过的病毒突变部分的快速免疫反应的形成。它在一定程度上削弱了初始防御的准确性。

曾感染过的病毒突变可能会更容易受到感染

疫情是一件可怕的事情，但抛开这一点，看看我们的免疫系统如何处理信息并看到生物学在起作用，这对我们今后的健康至关重要。

初次接触记忆会更强烈，并可能导致终生对病毒原始毒株的偏见。事实上，即使随后的暴露扩大了免疫反应以涵盖更新的毒株，对原始病毒的反应性仍然较高。这可能意味着，当以前遇到的病毒发生足够的突变而无法被产生抗体的免疫细胞识别时，个体会变得更容易受到感染。

但是，生命早期接触病毒往往也能提供持久的保护，防止类似病毒株引起的严重疾病，即使晚年的反应可能不足以预防有症状的感染。

再次感染(COVID-19)会怎么样？

有证据表明，当感染过SARS-CoV-2病毒原始毒株或接种疫苗的个体遇到后来的变种时，与原始毒株相比，他们产生了更高水平的针对原始毒株的抗体，而针对新毒株的抗体水平则更少。

然而，研究表明，任何先前通过感染或接种疫苗接触SARS-CoV-2的情况都会降低随后感染的疾病严重程度。

此外，先前的疫苗接种并不排除对病毒突变部分形成新的反应。免疫印记的局限性可以通过在疫苗中使用更高的抗原剂量、通过对一种以上变体产生反应的多价疫苗或通过用佐剂(增强免疫反应的物质)增强疫苗来克服。

最重要的是，当快速反应比高度精确的反应更重要时，基于过去暴露的免疫回忆的抗体生产是一种快速、经济的方法，可以在不确定的情况下建立快速保护。

免疫系统具有广泛的功能和对过去接触的长期记忆，具有进化优势。这是一种对抗未来病原体遭遇风险的方法。

因此，免疫系统部署了两种反应路线：一种是快速但不精确的反应，依赖于先前存在的防御；另一种是缓慢但更精确的反应，逐渐磨练其武器库来攻击新病毒。

免疫系统足够聪明，知道它需要速度和精度，但为了做到这两点，它最初会放弃一点精度，转而追求速度。

研究人员早就知道病毒和宿主免疫系统处于永久的竞争中，但为什么这场战斗在大多数人身上达到停滞状态，而在其他人身上却造成严重感染呢？

更重要的是，这场战斗在细胞和分子层面上到底是如何展开的？这个问题一直困扰着科学家，并阻碍了对预防或治愈感染的治疗的探索。

哈佛医学院的研究人员最近使用实验室工程细胞进行了一项研究，并发表在《美国国家科学院院刊》上，揭示了宿主和病原体在争夺细胞主导地位时所使用的精确策略。

此外，该研究还展示了免疫系统如何在细胞控制中心(细胞核)发生的战斗中阻止病毒。

干扰素信号蛋白阻止病毒感染

该研究揭示了一组称为干扰素的信号蛋白的关键作用，它们招募其他保护性分子并阻止病毒建立感染。

一旦进入宿主体内，单纯疱疹病毒就会利用宿主的遗传机制在细胞核内复制自身，从而进行繁殖。为此，病毒必须战胜宿主的免疫系统。

干扰素因其干扰病原体感染细胞的能力而得名，是当免疫系统检测到微生物(例如病毒)存在时释放的信号分子。干扰素发出的求救信号会激活该细胞和其他产生蛋白质的细胞中的基因，从而首先阻止病毒建立感染。

干扰素用于阻止细胞质（充满细胞的凝胶状液体）内的病毒的几种不同机制是众所周知的。但干扰素如何对抗DNA病毒——那些在细胞核内发起攻击的病毒——仍然是个谜。

干扰素阻止病毒复制

在这项新研究中发现，干扰素会招募一种名为IFI16的宿主蛋白，以多种方式帮助阻止病毒复制。

IFI16用来抵御病毒的策略之一是在病毒DNA基因组周围构建和维持分子外壳。这种分子“气泡膜”可以防止病毒展开。当病毒被包裹起来时，它就无法激活其DNA来表达其基因并复制自身。

注：然而，为了对抗这些保护性策略，病毒会产生称为VP16和ICP0的分子，这些分子可以去除包裹物，使宿主细胞的保护性分子失活，并使病毒能够繁殖。

IFI16对抗病毒感染的另一种机制是中和VP16和ICP0。正常情况下，当细胞未准备好击退病毒入侵者时，细胞核内会存在一些IFI16。但IFI16的水平不足以对抗病毒辅助蛋白并保持病毒的包裹和抑制。

如果没有干扰素向细胞发出更多的IFI16信号，病毒就会赢得军备竞赛并感染细胞。然而，实验表明，当干扰素信号招募更高水平的IFI16时，免疫系统就会获胜。

最新研究显示，五分之一的人在服用抗病毒药物后出现新冠病毒反弹。病毒反弹是指在对病毒性疾病进行治疗后，病毒水平暂时下降但之后再次上升的现象。

Paxlovid是一种用于治疗COVID-19的口服抗病毒药物。此前的研究表明，该药物可有效减少重症COVID-19病例的住院率和死亡人数。自从Paxlovid纳入COVID-19治疗以来，一些患者报告了病毒学反弹。此前一项名为EPIC-HR的3期临床试验表明，服用Paxlovid的患者中只有1%至2%出现病毒学反弹。

特定药物可能增加了新冠病毒反弹

哈佛医学院研究人员进行的一项新研究发现，在接受尼尔马瑞韦-利托那韦疗法(俗称Paxlovid)治疗COVID-19严重症状的人中，有五分之一的检测结果呈阳性，并且已痊愈初次康复且检测呈阴性后，存在潜在传染性的活病毒。相比之下，不服用Paxlovid的人只有大约2%出现反弹。

研究人员指出，这些发现不应阻止临床医生开出药物，但应促使他们向服用药物的患者提供关于病毒反弹和将病毒传播给他人的风险的咨询。

新研究表明，Paxlovid引起的病毒反弹比之前认为的更为常见。结果表明，病毒反弹的发生频率可能比之前认为的要高，这引发了人们对那些确实经历病毒复发的人传播病毒风险的质疑。

病毒反弹使一些患者在康复后可能具有传染性

超过20%服用Paxlovid的人出现这种现象——而且个体在出现反弹时会释放活病毒，这意味着他们在最初康复后可能具有传染性。

研究人员警告说，该研究依赖于观察，而不是随机对照试验，因此科学家们不能确定服用Paxlovid的人的反弹率增加仅仅是由于使用该药物所致。

该团队使用阳性病毒培养物作为传播病毒风险的标志，但没有正式测量经历病毒学反弹的人的传染性有多大。尽管如此，他们指出，活病毒脱落是其他呼吸道病毒传播的一个公认因素，因此临床医生应建议患者在反弹期间保持警惕并进行隔离。

一些研究探讨肠道细菌在抵抗病毒感染中的作用，肠道微生物组在疾病和健康中的作用已得到充分证实。然而，我们肠道中的细菌如何保护我们免受病毒感染尚不清楚。

肠道微生物调节免疫以抵御病毒入侵

哈佛医学院的研究人员首次描述了这种情况在小鼠身上发生的情况，并确定了调节局部和全身免疫反应以抵御病毒入侵的特定肠道微生物群。

这项研究于11月18日发表在《细胞》杂志上，精确定位了一组肠道微生物以及其中的一个特定物种，这些微生物会导致免疫细胞释放被称为1型干扰素的病毒排斥化学物质。

研究人员进一步确定了该组中许多肠道细菌所共有的精确分子，该分子可以解锁免疫保护级联反应。研究人员指出，这种分子可以成为增强人类抗病毒免疫力药物的基础。

“鉴于干扰素在疾病和健康中发挥的关键作用，我们鉴定出一种可以诱导干扰素保护信号的细菌分子，这为开发治疗化合物提供了一种有前景的新方法，这种化合物可以增强抗病毒免疫力，从而降低病毒感染的风险。”该研究的资深作者、哈佛医学院免疫学教授丹尼斯·卡斯珀说。

脆弱拟杆菌通过产生干扰素β进行抗病毒保护

在对细胞和动物进行的一系列实验中，研究人员发现，大多数人类肠道中存在的一种微生物——脆弱拟杆菌，会启动信号级联反应，诱导结肠中的免疫细胞释放一种名为干扰素-β的蛋白质——一种重要的免疫化学物质，通过两种方式提供抗病毒保护：它诱导病毒感染的细胞自我毁灭，并刺激其他类别的免疫细胞攻击病毒。

具体来说，实验证明细菌表面的一种分子通过激活所谓的TLR4-TRIF信号通路来触发干扰素β的释放。这种细菌分子会刺激由九种Toll样受体(TLR)之一启动的免疫信号通路，TLR是先天免疫系统的一部分。

当免疫细胞表面的蛋白质识别出各种感染性生物体表面的某些明显的分子模式时，该途径就会被激活，并针对这些入侵者组织免疫防御。

其他肠道细菌可能也具有免疫保护信号传导作用

由于解锁这一级联的特定表面分子并非脆弱拟杆菌所独有，并且也存在于同一家族的多种其他肠道细菌中，因此研究人员测试了携带该分子的其他细菌物种是否可以触发类似的免疫信号传导。

在一组小鼠中进行的一组实验表明，在拟杆菌属细菌家族的多个其他物种中发现的含有这种分子的膜可以成功地启动类似的信号传导——这一发现表明，广泛的肠道细菌共有更广泛的免疫保护信号传导。

为了确定脆弱拟杆菌是否可以保护动物免受感染，研究人员测试了两组小鼠，一组使用抗生素治疗以耗尽肠道微生物群，另一组则保持完整的肠道微生物群。

接下来，研究人员将接受治疗和未接受治疗的动物暴露于水疱性口炎病毒(VSV)中，这种生物体几乎感染所有哺乳动物，但在人类中导致大部分无症状感染。与未接受抗生素且肠道微生物群完整的小鼠相比，经过抗生素治疗且肠道微生物群耗尽的小鼠在接触病毒后更有可能出现活动性感染，并且在感染后病情更严重。

结果证明了肠道微生物在诱导保护性干扰素-β信号传导和增强对病毒感染的自然抵抗力方面的作用。观察结果证实，共生微生物群正是通过干扰素-β信号传导发挥其保护作用。

大多数时候，病毒的变化是渐进的。从本质上讲，它只改变了其表面的一部分，但这还不足以在它试图闯入时完全掩盖我们的免疫系统或疫苗。

病毒发生巨大变化时会导致疫苗和免疫系统无法识别

有时，它会进行改造。可以说，它剪了头发、染了头发、做了整容手术，还减掉了很多体重。这些巨大的变化使得我们的免疫系统无法识别它，有时我们用来抵御它的疫苗和药物也无法识别它。

这发生在奥密克戎(Omicron)毒株的第一波浪潮中，它迅速在世界范围内传播，感染接种疫苗的人和以前感染过的人，仍然引起了Covid-19。2021年冬季，Omicron在全球范围内造成大量感染，令人瞠目结舌。

另一种新冠变异病毒也已经出现在世界舞台上，它被称为BA.2.86，它的刺突蛋白有30多个氨基酸变化，这使得它在基因上与其下一个最近的祖先BA.2相距甚远，就像最初的Omicron变体来自SARS的祖先菌株一样。

疫苗和人体的免疫也需要不断加强

新型冠状病毒可以以这种方式变异，这意味着我们可能需要不断更新我们的疫苗和免疫力才能跟上步伐。

新冠病毒感染者担心三件事：“‘我会死吗？我最终会住院吗？但对于大多数人来说，问题是‘我会生病并病上好几个月吗？我会长期感染新冠病毒吗？”

长期并发症的风险正逐渐下降

“实际上，对于大多数人来说，这是最重大的风险。”

专家指出，根据我们现有的科学知识，长期并发症的风险似乎正在下降。

澳大利亚最近的另一项研究对2022年7月至8月期间近23000名确诊感染Covid-19的人进行了研究，结果发现，在超过11000名接受调查的人中，有18%符合长期Covid的病例定义。研究人员将其定义为感染Covid-19后90天以上出现的任何新症状或持续症状。

中老年群体更有可能长期感染新冠病毒，即使接种过疫苗也不例外

这也是一个高度接种疫苗的群体。超过94%的受访者至少接种了三剂Covid-19疫苗。在这项研究中，女性、年龄在50岁至69岁之间的人、居住在农村地区的人以及疫苗剂量较少的人更有可能报告长期感染新冠病毒。

但接种疫苗可以降低感染的风险和病情程度

根据治疗长期新冠患者的经验表示，人们接种疫苗后，感染新冠病毒的风险会从大约10%到20%下降到个位数。他说，如果他们使用Paxlovid等抗病毒药物，感染率会进一步下降。

“一般原则是，你的病情越重，你的免疫越弱，出现急性和慢性并发症的机会就越高，多项研究表明，通常在大流行的早期，随着最初的变异，人们有更多的急性和慢性并发症。”加州大学旧金山分校传染病专家PeterChin-Hong博士说。

新冠病毒以这种方式引起长期疾病的能力似乎仍然是独一无二的，感染流感的人有可能会患上长期流感的问题，但最终患上这种疾病的人比例约为1%。

再次感染可能会出现更严重的危害

在整个人群中，感染导致慢性并发症的风险可能会下降，但每一次感染都会增加一个人可能面临持久伤害的机会。最近发表在《自然医学》杂志上的一项研究发现，再次感染不是良性的。每一次额外的感染都会增加一个人的死亡、住院和其他长期问题的风险。

美国国立卫生研究院最近资助的一项研究通过梳理数百万份患者记录来查找首次和第二次感染Covid-19的人，该研究支持了这些发现。

研究人员发现，在超过30万名再次感染的人中，第二次感染更严重疾病的风险略高。

此外，新冠对儿童的危害也不容忽视，可能还会出现一些特定的症状。

儿童感染新冠病毒后可能出现罕见并发症

在大流行早期，儿科传染病专家一直在寻找儿童感染Covid-19的一种罕见并发症，称为儿童多系统炎症综合征(MIS-C)。

MIS-C在Covid-19感染后两到六周开始。据美国疾病控制与预防中心称，它可能会导致持续发烧以及以下一种任意症状：胃痛、眼睛充血、腹泻、头晕、皮疹或呕吐。

注：MIS-C可能很严重，但大多数孩子通过医疗护理会有所好转。

支持COVID-19疫苗开发的是对mRNA疫苗十多年的研究，该疫苗教会人类细胞如何制造触发特定免疫反应的蛋白质。

未来mRNA疫苗还可能治疗心脏病等复杂疾病

有一天，疫苗可能会治疗心脏病等疾病。在不久的将来，mRNA技术可能会带来更好的流感疫苗，随着流感病毒随季节的变化而快速更新，或者开发出可能有效数年的“通用”流感疫苗。

它也可能针对我们最大的杀手。未来的mRNA疗法可以帮助衰竭心脏的肌肉再生，并通过个性化癌症疫苗针对个体癌症的独特遗传学。医生将能够对你的肿瘤进行测序，并用它来制造疫苗，唤醒你的免疫系统来对抗它。mRNA疫苗也将使我们为未来的流行病做好准备。

与此同时，请使用我们现有的疫苗，不要跳过目前为老年人推荐的流感、肺炎、带状疱疹等常规疫苗。仅流感疫苗一项每年就可以挽救数万人的生命，并将因流感住院的风险降低28%。

自我保健是指个人为了维持和提升健康而采取的一系列主动行为和习惯。这包括合理膳食、适量运动、良好睡眠、避免有害物质、管理压力和保持积极心态等方面。

为什么要关心自我保健？呵护对于您自己和周围人的幸福至关重要。让人感到放松的活动对我们的健康和平衡至关重要，而且这种自我保健的心态可能会持续下去。

自我保健有助于提高免疫，更好地抵御病毒

通过自我保健，个人可以在很大程度上控制和改善自己的健康状况，减少对医疗系统的依赖。因此，推广自我保健意识和实践对于提高公众健康水平至关重要。

高龄会导致致命感染的风险增加

然而年龄带来的风险也较高，合并症(本质上是同时存在两种或多种健康问题)更为重要。具体来说，75岁及以上的健康人发生致命感染的风险是所有65岁以下参与者的四倍。但如果你比较所有75岁及以上的人——包括那些患有高血压、肥胖或肺病等慢性疾病的人问题，可能性增加了十三倍。

而生活方式的改善可以降低老年人患新冠风险

研究发现：健康的75岁老人死于冠状病毒的可能性是患有多种慢性健康问题的65岁老人的三分之一。年龄会影响患上新冠肺炎重症的风险，但应该更加注重避免慢性健康问题。生活方式的改变可以改善您的整体健康状况，这可能会直接降低您患上严重新冠病毒或死于新冠病毒的风险。

锻炼仍然至关重要，英国对387109名40岁至60岁成年人进行的一项研究发现，避免体力活动的人患重症新冠病毒的风险要高出38%。活动能力应该被视为健康的重要标志之一。

从新冠疫情中学到的另一点，孤独是每个人的问题。这不仅发生在老年人身上，也发生在我们所有人身上。

孤独有多致命？一项令人震惊的调查，在大流行的前5个月里，旨在保护患有痴呆症的老年人和弱势成年人的疗养院封锁导致比往年增加了13200人死亡。

新冠疫情期间隔离造成孤独问题需要正确对待

隔离可能成为新常态。密歇根大学的一项民意调查发现，56%的50岁以上成年人表示，他们在2020年感到孤独，是2018年（新冠疫情爆发前）感到孤独的人数的两倍。根据约翰·霍普金斯大学在《美国医学会杂志》上发表的一项调查，随着疫情的加剧，所有成年人的心理困扰率都在上升，年轻人的心理困扰率增加了六倍，30至54岁的人则增加了四倍。

新冠疫情期间实施的隔离措施导致了广泛的孤独感，这对人们的健康产生了负面影响。孤独不仅影响心理健康，如增加抑郁和焦虑的风险，还可能对身体健康造成损害，比如增加心脏病和免疫系统功能下降的风险。

因此，新冠时期隔离措施虽然是控制疫情传播的必要手段，但其带来的孤独感需要被认真对待，并采取措施减轻其对健康的不良影响。

如果说老年人的生活围绕着定期亲自看医生，那么由于大流行给我们的医疗保健系统带来的压力，从某种程度上来说，医疗保健系统已经开始转变：远程医疗逐渐兴起并应用在医疗中，特别是对于那些患有慢性疾病的人来说。

远程医疗能够更早发现问题并及时调整

告别例行就诊，注册远程血糖监测的患者使用支持蓝牙的仪表，通过智能手机应用程序将结果直接传输到他们的健康记录中。远程监控使我们能够及早发现何时应该调整治疗。

但这需要意愿和大量装备，例如支持蓝牙的血压监测仪，以及医生方面存储和分析数据的系统。“人们需要使用设备，医疗保健系统必须准备好处理所有这些数据。”

集体就诊有助于提高医疗效率

参考链接：

medicalxpress.com/news/2024-01-pandemic-immune.html

www.aarp.org/health/conditions-treatments/info-2021/lessons-from-covid.html

www.cnn.com/2023/08/28/health/risk-from-catching-covid-wellness/index.html

随着生活方式的变化和环境压力的增加，慢性疾病的发病率正在全球范围内急剧上升。这些慢性疾病，包括心血管疾病、糖尿病、抑郁症和多种自身免疫性疾病，不仅对个人的健康和生活质量构成了严重威胁，也给全球卫生系统带来了前所未有的挑战。

另一方面，神经系统疾病的治疗面临着许多难点，其中包括疾病机制的复杂性、治疗效果的个体差异、长期药物治疗的副作用，缺乏针对疾病根本原因的治疗方法。这些难点突显了寻找新的治疗目标和策略的重要性。

本文我们来了解一下药物引起的生态失调，以及日常处方药包括二甲双胍、他汀类药物、质子泵抑制剂和非甾体抗炎药为什么以及如何可能通过微生物群改变肠脑轴，以抑郁症、多发性硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病等神经系统疾病为例来说明。

不同的细菌种群在消化道的不同部位繁殖，这是由于不同的微环境所致。关于居住在胃和肠道中的肠道细菌组成的总结见下图：

doi.org/10.1016/j.brainresbull.2024.110883

从上消化道到下消化道，细菌种类从需氧菌过渡到厌氧菌。

肠脑轴定义了肠神经系统（ENS）和中枢神经系统（CNS）之间的连接。随着研究的深入，微生物群在这一轴线中扮演着至关重要的角色。现已将肠脑轴扩展到了微生物群-肠-脑轴（MGBA）。

微生物群-肠-脑轴是肠道菌群和CNS之间的双向通信路径，肠道菌群可能通过细菌产生的神经递质和代谢物（所谓的化学信号）、迷走神经、免疫系统或包括下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPAA）在内的神经内分泌系统影响大脑。

微生物群-肠-脑轴通信图

神经、免疫和内分泌介质，如神经递质、细胞因子和肠激素，是微生物群-肠-脑轴双向路径中的通信者。释放的细胞因子在免疫细胞识别细菌后可直接影响大脑。细胞因子和迷走神经也可以影响下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）。细菌还可以通过其脂多糖（LPS）直接与肠神经元通信，触发肠神经元上的TLR4。

间接路径包括由肠道细菌产生的代谢物，如神经递质和短链脂肪酸（SCFAs）。这些代谢物可以进入全身血液循环，从而影响大脑。此外，这些代谢物可以刺激肠道中的肠内分泌细胞（EECs），然后它们在血液中释放肠激素。细菌代谢物和肠激素也可以通过属于迷走神经的肠神经元发送传入信号。

另一方面，大脑通过传出迷走神经纤维和其他肠神经系统（ENS）细胞进行通信。它因此在诸如粘液分泌和肠蠕动等重要方面影响肠生理。

深度解读|肠道菌群和中枢神经系统的关系

最新研究速递|柳叶刀：肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

肠道微生物组在人类神经系统疾病中的作用

口-肠-脑轴与精神健康的关系

抗糖尿病药物二甲双胍是2型糖尿病的一线治疗药物，已用于2型糖尿病患者60多年。

口服后，二甲双胍在小肠吸收后的生物利用度约为40-60%。它在人肠道中的浓度比血浆中高30-300倍。

二甲双胍发挥什么作用？

二甲双胍通过改善胰岛素的作用、抑制肝脏糖异生、抑制肝脏中的胰高血糖素信号传导、增加骨骼肌中的葡萄糖摄取和降低体重来调节血糖水平，从而发挥其作用。新的研究表明，它通过抑制不同肿瘤类型的发作或进一步生长，具有抗癌作用。此外，二甲双胍已被证明通过与肠道菌群的相互作用降低葡萄糖水平。

二甲双胍对肠道微生物的影响

二甲双胍的肠道改变作用可能是由于对肠道微生物组的直接作用和/或通过其他代谢物的间接作用。高胰岛素血症也会改变肠道微生物群。因此，通过二甲双胍降低胰岛素会引起肠道微生物群的间接变化。

在接受二甲双胍治疗的患者中肠道菌群变化

由于二甲双胍诱导的肠道菌群改变，该药物也正在研究用于治疗IBD、自身免疫病等，和/或用于恢复其他肠道改变药物的作用。

研究人员讨论了二甲双胍改善抗精神病药物引起的代谢功能障碍的可能性，代谢功能障碍主要通过各种途径引起体重增加，如胰岛素抵抗和高血糖，并影响神经活性物质（如神经递质和神经肽）。

二甲双胍→肠道菌群→改善抗精神病药物副作用

用抗精神病药物治疗的小鼠比微生物组耗尽的小鼠体重增加更大，这表明肠道菌群在体重管理中的作用。在抗精神病药物治疗的小鼠中，发现许多菌群减少，如乳酸杆菌和阿克曼菌。另一方面，大肠杆菌和双歧杆菌增加。特别是二甲双胍可以减少体重增加，A.muciniphila也显示了这一点。后者已被提议作为缓解全身炎症的益生菌治疗。因此，二甲双胍可以通过肠道微生物组改善抗精神病药物使用的副作用。

人体研究是在较小的队列规模（5-25名受试者）中进行的，还没有足够的数量。然而，对小鼠模型的研究充分证实了二甲双胍和肠道菌群之间的相互作用。

他汀类药物是预防心脏病和动脉粥样硬化最常用的心血管药物之一。超过2亿人单独或联合服用各种类型的他汀类药物。他汀类药物通过抑制HGM-CoA还原酶产生胆固醇的酶来降低低密度脂蛋白（LDL）。

在人类中进行的研究很少，以确定他汀类药物对肠道微生物群的影响，数据不一致。例如，瑞舒伐他汀在动力不足的人体试验中没有显示出显著变化。另一方面，它引起了肠道菌群功能潜力的显著改变，即细菌代谢物的水平。

他汀类药物治疗促炎菌降低

一项荟萃分析研究表明，他汀类药物通过降低Bact2肠型（Bacteroides2）的发生率，而具有抗炎作用。

注：有研究人员根据在肠道占有优势地位的细菌种类将人的肠道微生物组成划分为4种“肠型”：拟杆菌1型（Bact1）、拟杆菌2型（Bact2）、瘤胃球菌型（Rum）和普氏菌型（Prev），其中拟杆菌2型可以被归类为“不健康肠型”，它与肥胖和系统性炎症水平高有关。

观察到接受他汀类药物治疗的患者Bact2较低，拟杆菌水平降低。这一结果可以进一步解释，在他汀类药物治疗下，粪杆菌属(Faecalibacterium)也可能增加，或者拟杆菌与粪杆菌属的比例较低，导致Bact2发生率降低。

他汀类药物治疗与产丁酸菌的增加有关

具体而言，与未治疗的高胆固醇血症患者相比，阿托伐他汀治疗的高胆固醇血症患者的下列菌群丰度增加：

促炎菌群减少，如：

与未经治疗的高胆固醇血症患者相比，在减少的共生菌中也测量到了Oscillospira（抗炎菌），Firmicutes，Proteobacteria，Desulfovibrio属和条件致病菌，包括克雷伯氏菌，链球菌和柯林斯菌属。

质子泵抑制剂（PPIs）用于预防胃病。很多患者尤其是老年人，会同时服用质子泵抑制剂和其他药物，如止痛药或抗抑郁药，以抵消后者对胃的副作用。

PPI对人体健康的影响

虽然说PPI的作用主要针对胃，但许多研究表明肠道微生物群发生了改变。PPI对微生物组诱导的人体代谢的影响还包括口腔，胃和小肠细菌过度生长（SIBO），肠道艰难梭菌的增加和沙门氏菌感染，肝性脑病，自发性细菌性腹膜炎，社区获得性肺炎，炎症性肠病的不良后果以及功能途径的变化。

PPI对肠道菌群的影响

许多这些疾病和改变是PPI使用后继发的生态失调的后果。一般来说，拟杆菌门丰度较低，厚壁菌门丰度较高。胃肠道中特定的菌群失调：

Naito等人总结了下列菌群丰度的相对增加：

而下列菌群减少：

功能性消化不良患者使用PPI的菌群变化

使用PPI后对照组和功能性消化不良的普雷沃氏菌减少。停用PPI后，奈瑟氏菌仍然增加，表明药物使用后微生物变化持续存在。此外，其他细菌群如Holdemania和Blautia，Granulicatella，Rothia和Dorea，以及梭状芽孢杆菌簇XIVa和XIVb在PPI使用者中也有所增加。

在物种水平上：

反流性食管炎使用PPI治疗的菌群变化

同样，对于链球菌属、肠杆菌科下的兼性厌氧菌计数以及葡萄球菌（也是兼性厌氧菌）也是如此。

有关于口服空肠弯曲菌或罗伊氏乳杆菌等研究显示，迷走神经传入信号发生变化，并在切除迷走神经的小鼠中恢复正常。

使用PPI后，细菌向下消化道区域的转移

在口腔，喉咙和鼻腔中发现了许多上述菌群，这表明由于使用PPI导致胃酸降低，细菌向下消化道区域的转移。通过PPI使用粪便样品显示远端肠道部分与上部胃肠道部分的定植，增加下列菌群：

减少下列菌群：

在一项健康双胞胎的研究中也观察到了同样的情况，结论是生态失调主要是由于咽部和口腔微生物群定殖到下肠道引起的，导致与上述文献相同的细菌改变。

PPI的使用会导致细菌种群的进一步变化。例如，在PPI治疗后，远端肠道由上肠道的微生物群定殖。总体而言，微生物多样性较低，细菌种类减少，而上消化道中肠道共生菌的丰度较高。

小肠细菌过度生长（SIBO）是后一种情况的一个例子，导致链球菌，埃希氏菌，克雷伯菌，拟杆菌，乳酸杆菌，肠球菌，韦荣氏菌的丰度增加；双歧杆菌和放线菌科的减少。

PPI使用增加链球菌，导致功能性消化不良等疾病患者消化不良症状持续

此外，在功能性消化不良，肝硬化，血液透析，类风湿性关节炎和癌症患者中观察到生态失调，这些患者表现出链球菌属的特异性增加。质子泵抑制剂用于缓解消化不良，尤其是幽门螺杆菌感染。然而，随着它增加链球菌的丰度，消化不良症状可能持续存在。来自胃窦胃炎患者的活检显示链球菌数量过多，证实了链球菌与消化不良的关系。

PPI引起肠道微生物失衡，增加肠道感染机会

总之，PPI用于预防其他药物（如NSAIDs）引起的消化不良，其作用是通过减少酸的产生。然而，它改变了肠道环境，使近端肠道细菌转移到肠道的远端。同时，它会导致一些菌群的丰度增加或减少。因此，这种生态失调导致更多的机会的肠道感染，涉及有害细菌，如艰难梭菌或沙门氏菌。

PPI治疗消化不良，影响肠道菌群，改变细菌丰度和细菌移位。主要影响链球菌丰度和艰难梭菌感染的高发病率。

与上述其他药物组一样，非甾体抗炎药（NSAIDs）用于疼痛和抗炎，或低剂量阿司匹林作为心血管健康的血小板聚集抑制剂。NSAIDs也可能导致菌群失调及后果，如小肠细菌过度生长。大量使用NSAID诱导肠道病变。这是由于肠细胞死亡和免疫系统破坏导致肠道屏障受损的结果，从而导致革兰氏阴性细菌的增殖和革兰氏阳性细菌的减少。

PPIs和NSAIDs共同作用于肠道病变与微生物群失衡

PPIs和NSAIDs在由于生态失调引起的肠道肠病中发挥联合作用。NSAIDs可导致胃病，PPIs可减少其发生。NSAIDs和PPIs的联合摄入导致肠病，因为PPIs将微生物群从上胃肠道转移到远端肠道。

例如，用阿司匹林治疗会导致肠道微生物群组成的变化，增加普雷沃氏菌，拟杆菌，Ruminococcaceae，Barnesiella。

塞来昔布和布洛芬增加了酸性氨基球菌科(Acidaminococcaceae)和肠杆菌科的丰度。

与非使用者或萘普生使用者相比，布洛芬会导致丙酸杆菌科(Propionibacteriaceae)，假单胞菌科，Puniciecoccaceae，Rikenellaceae的富集。

吲哚美辛诱导拟杆菌，普氏菌科的增加；变形菌门，α变形菌纲，根瘤目(Rhizobiales)，假单胞菌科的减少。

同一项研究显示了性别特异性效应，因为女性肠道中的厚壁菌门较低，而男性肠道中的厚壁菌门较高。

一项比较研究表明，各种非甾体抗炎药诱导的生态失调增加了分类群，如肠杆菌科，酸性氨基球菌科，丙酸杆菌科，假单胞菌科，Punicecoccaceae，Rikenellaceae。

总结上述结果，在导致生态失调和NSAID肠病的不同细菌类群和物种中发现了明显的变化。

抗抑郁药（例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂SSRIs）是抑郁症的一线治疗方法。5-羟色胺是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的靶标，增加了其在大脑中的可用性水平。

肠脑轴与抑郁症之间存在联系，但只有少数人体研究抗抑郁药对肠道菌群的影响。

抗抑郁药对肠道菌群的影响

艾司西酞普兰改变了肠道菌群，Christensenellaceae，Eubacteriumruminantiumgroup，Fusobacterium显著增加，同时乳酸杆菌丰度相应降低，拟杆菌发生了显著变化。

注：艾司西酞普兰是一种用于治疗抑郁症和广泛性焦虑症的药物，通过增加大脑中神经递质5-羟色胺的水平来改善情绪。

在小鼠模型中存在许多关于SSRIs诱导的肠道改变的研究。常见的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）舍曲林，氟西汀和帕罗西汀显示出对革兰氏阳性细菌如葡萄球菌和肠球菌的活性。

产毒肠杆菌随着SSRIs的使用而减少

其他潜在的产毒肠杆菌，如铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌，柠檬酸杆菌属和摩根氏菌(M.morganii)，产气荚膜梭菌和艰难梭菌也在一定程度上随着SSRIs的使用而减少。这些结果是在体外研究的基础上发现的。

抑郁症或重度抑郁症是最常见的神经精神疾病。它是导致残疾、发病率和死亡率的主要原因之一，导致生活质量低下。大约每五个人一生中就被诊断出一次。

抑郁症的基本症状

抑郁症是一种复杂的疾病，具有不同的症状和病理生理学。根据DSM-5，它被诊断出患有持续2周以上的一系列以下症状：持续的抑郁情绪，快感缺失，孤独感，动机降低，食欲和睡眠障碍，精神运动激动，注意力不集中，疲劳，内疚感或无价值感以及自杀念头。

抑郁症的病因

病因或病理生理学通过许多机制来解释，但整体上仍不清楚，可能有以下情况：

1)血清素，去甲肾上腺素和多巴胺水平低，谷氨酸水平高；

2)HPA轴的改变；

3)由于免疫介质的不平衡导致错误的免疫细胞通信，特别是微胶质细胞，引起系统性炎症；

4)最后但同样重要的是与肠道微生物组-脑-肠轴有关的微生物群。

抑郁症的肠道菌群变化

迄今为止，研究发现，在门水平上，拟杆菌，变形杆菌，放线菌，放线菌增加，而抑郁症患者粪便中的厚壁菌减少。

在科的水平上，下列菌群有所增加：

下列菌群有所减少：

在属的层面上，提到了下列菌属减少：

下列菌属增加：

在少数细菌群体中，如Prevotellaceae，Prevotella，Bacteroidesenterotype2，双歧杆菌，Parasutterella，在不同的研究中发现了差异。

抑郁症患者菌群改变与二甲双胍，他汀类药物，

PPIs和NSAIDs使用者菌群改变有关

在比较抑郁症患者的肠道菌群与上述药物引起的生态失调时，可以观察到不同细菌分类群水平与一种或多种药物的相似性。

拟杆菌的增加可能对抑郁症有潜在益处

拟杆菌在使用他汀类药物和非甾体抗炎药（NSAIDs）以及抑郁症患者的肠道中都有所增加。拟杆菌是一种产生γ-氨基丁酸(GABA)的革兰氏阴性菌，具有免疫触发LPS和抗炎SCFAs，从而引发免疫反应。

他汀类药物和PPIs→瘤胃球菌↑

瘤胃球菌(Ruminococcus)是一种产短链脂肪酸菌，在他汀类药物和PPI的使用者中增加，再次抵消了短链脂肪酸的低含量。后者也可能是抑郁症患者在口服他汀类药物或PPIs后，粪杆菌属数量低下的原因，粪杆菌是已知的丁酸盐生产者，对肠道屏障稳态和抗炎作用很重要。

他汀类药物→Bact2↓

特别是他汀类药物可以降低拟杆菌2型（Bact2），这反过来可能导致抑郁症状。

二甲双胍和PPI→梭菌↓

二甲双胍和PPI中可以降低梭菌丰度，但在抑郁症中没有，因此，二甲双胍和PPI可能有助于减少梭菌。

梭菌的过度生长可能带来的不利结果大于有利结果，例如，艰难梭菌具有毒性和传染性，而梭菌簇XIVa产生短链脂肪酸带来益处。

二甲双胍→大肠杆菌↑

血清素可能通过迷走神经影响体液肠-脑通路。大肠杆菌和链球菌与肠杆菌科物种参与血清素合成。在抑郁症患者中，大肠杆菌低丰度，链球菌高丰度，二甲双胍可以缓解低水平的大肠杆菌，因为在使用二甲双胍后大肠杆菌的丰度增加。

他汀类药物抵消PPIs

药物影响与谷氨酸途径的菌群

拟杆菌，乳酸杆菌，双歧杆菌，链球菌也可能参与谷氨酸途径。因此，它们的药物诱导影响可能在单独或通过彼此的相互作用提高谷氨酸能神经传递中发挥作用。

关于谷氨酸详见：兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

因此，二甲双胍，他汀类药物，PPIs和NSAIDs药物诱导的菌群失调可能各自影响抑郁症的发展和进展，并且它们的作用可能相互抵消或加剧。

抑郁症与肠道微生物群有何关联

多发性硬化症是中枢神经系统中最丰富的自身免疫性疾病。全世界有250多万人受到影响，其中大多数是年轻人。它是一种慢性炎症性疾病，其特征是神经纤维脱髓鞘和轴突继发性破坏，表现为白质组织病变。

多发性硬化的症状

症状因受影响的组织区域而异。第一个最常见的症状是视神经炎引起的视觉障碍以及感觉障碍和疲劳。间歇性症状是运动障碍，疼痛，认知，心理和植物障碍，使疾病具有进行性或复发性。

多发性硬化的病因

炎症过程通过自身反应性外周T淋巴细胞侵入中枢神经系统来解释。然而，这种自身免疫反应的出现尚不清楚。脂肪因子和细胞因子水平之间的遗传不平衡，爱泼斯坦-巴尔病毒(EB病毒)感染引起的自身反应性，维生素D缺乏，吸烟以及改变微生物-肠-脑轴的细菌和病毒肠道生态失调，都与多发性硬化的病理生理学有关。

多发性硬化患者与健康对照组微生物群不同

移植了多发性硬化患者粪便物质的GF小鼠复制了自身免疫性脑脊髓炎（一种在动物中发现的脱髓鞘疾病）的表型。这些结果与具有健康对照粪便物质的GF小鼠形成对比。甚至疾病的严重程度和/或活动性似乎也与不同的微生物组成有关。一般来说，抗炎菌群丰度较低。

多发性硬化的微生物群特征

临床活跃的病例（即复发性发作）与临床非活跃的治疗前患者相比，具有更丰富的微生物组。

在比较细菌种类时，临床上不活跃的多发性硬化患者的普拉梭菌(Faecalibacteriumprausnitzii)和Gordonibacterurolithinfaciens的丰度显著高于临床活跃的多发性硬化患者。

同一研究发现61种在微生物组成上有差异的物种。多发性硬化中富集的物种如下：

减少的菌群包括：

其他研究产生了类似的结果，下列菌群增加：

下列菌群减少：

总体而言，拟杆菌门减少，相应的物种也有所减少，例如B.coprocola，B.coprophilus，B.stercoris。

在Faecalibacterium，Slackia，Clostridium，Methanobrevibacter和Butyricimonas中观察到不一致的结果。

在所有引用的有关多发性硬化的文献中，阿克曼菌的增加和普雷沃氏菌的减少一直是菌群持续改变的原因之一。

他汀类药物，NSAID→拟杆菌↑

与多发性硬化患者相比，他汀类药物和非甾体抗炎药使用者的拟杆菌（一种革兰氏阴性细菌属和SCFA和GABA生产者）增加。

多发性硬化、二甲双胍→Bilophilawadsworthia↑

另一种革兰氏阴性物种Bilophilawadsworthia在多发性硬化和二甲双胍中增加，但在他汀类药物中减少，这表明二甲双胍可能对多发性硬化患者不利，而他汀类药物对多发性硬化患者有利。革兰氏阴性细菌由于其细胞壁中存在LPS而诱导宿主免疫应答。

多发性硬化、PPI→链球菌↑他汀类→链球菌↓

链球菌属也是如此，在多发性硬化患者和PPI使用者中发现链球菌数量增加，而在他汀类药物使用者中发现链球菌数量减少。链球菌是一种条件致病菌，可产生神经毒素，乙酸盐和5-羟色胺（5-HT）。

多发性硬化、二甲双胍、PPI→Blautia↑

另一方面，Blautia在多发性硬化，二甲双胍和PPI中增加。Blautia是丁酸盐生产者，这对于肠道屏障和血脑屏障等完整性以及小胶质细胞成熟和活化很重要。

二甲双胍和PPIs→梭菌↓

然而，在多发性硬化症患者中，二甲双胍和PPIs使用者的梭状芽孢杆菌数量减少。梭菌产生SCFA，这可能影响Treg细胞，影响多发性硬化患者的自身免疫。

产短链脂肪酸菌Ruminococcus在多发性硬化和他汀类药物和PPI使用后增加。

Prevotella是LPS携带者和GABA生产者和丙酸生产者，NSAIDs增加，多发性硬化和PPIs减少。

双歧杆菌和乳酸杆菌，GABA和乙酸盐生产者在多发性硬化和摄入MET后分别增加和减少，表明这两个属可能影响多发性硬化疾病和进展。

从结果来看，多发性硬化与药物引起的生态失调之间可能存在许多关联。然而，需要更明确的研究结果来证明这些假设的关联。

肠道微生物群在多发性硬化中的作用

帕金森病（PD）主要症状是运动症状，伴有运动障碍，僵硬，静息性震颤和姿势不稳，由多巴胺缺乏引起，多发生在黑质。路易体聚集体由错误折叠的蛋白质聚集体组成，即淀粉样蛋白，主要是α-突触核蛋白淀粉样蛋白，是多巴胺能神经元破坏的主要原因。

帕金森病的非运动前驱症状及其对疾病进展的影响

帕金森患者在很大程度上受到非运动症状的影响，其中许多症状在运动功能缺失发生前数十年就已出现。胃肠功能障碍，抑郁情绪，睡眠障碍，肌肉和关节疼痛是这些前驱症状中的一些。前者最常见的是便秘或胃排空延迟，流涎，吞咽困难，胃轻瘫和SIBO。患有这些前驱胃肠道疾病的患者帕金森进展更为严重。在ENS神经元中也观察到淀粉样蛋白的形成，特别是在小鼠和帕金森患者的早期。最近的研究表明，大脑中路易体的形成是由小鼠胃肠道中的淀粉样蛋白纤维诱导的，并且通过迷走神经干切断术大大降低了路易体形成的风险。

淀粉样蛋白的交叉形成与肠道微生物的潜在关联

淀粉样蛋白的形成不一定仅限于一种蛋白质。产生淀粉样蛋白的蛋白质可以相互交叉形成淀粉样蛋白。分子过程仍然未知，但可能发生在人类之间以及人类和非人类淀粉样蛋白之间。肠道微生物群中的多个物种能产生包含淀粉样蛋白的生物膜。有人提出，肠道淀粉样蛋白理论上可以通过迷走神经路径传输到大脑，并与α-突触核蛋白交叉促使形成淀粉样蛋白。

大肠杆菌、假单胞菌、链球菌、葡萄球菌、沙门氏菌、分枝杆菌、克雷伯菌、柠檬酸杆菌和芽孢杆菌是肠道中产生这种胞外淀粉样蛋白的候选细菌。Nuzum等人还指出产短链脂肪酸菌的总体丰度较低。因此，肠道微生物群可能既能启动也能调节帕金森病的发起。

帕金森患者的肠道菌群特征

当比较帕金森患者与健康对照组的微生物组成时，在帕金森患者中主要是下列菌群增多：

乳杆菌科不一致，显示出较高和较低的丰度。

在比较帕金森的生态失调和药物引起的生态失调时，假设如下：PPI诱导小肠细菌过度生长，并增加沙门氏菌感染的风险。两者都可能影响帕金森，因为小肠细菌过度生长也在帕金森病患者中发现，沙门氏菌是细胞外淀粉样蛋白的产生者。然而，在PPI和帕金森中没有观察到沙门氏菌作为一个共同因素。

与多发性硬化类似，瘤胃球菌科在帕金森，他汀类药物和NSAIDs中增加。然而，已知短链脂肪酸可以增强BBB的完整性，因此可以降低炎症因子通过大脑从而形成细胞外淀粉样蛋白的风险。

帕金森，他汀类药物，PPI→粪杆菌↓

另一方面，粪杆菌（Faecalibacterium）是一种已知的丁酸盐生产者，对肠道和BBB完整性以及抗炎菌群具有重要意义，在帕金森，他汀类药物和PPI中减少，这表明粪便杆菌可能是帕金森病患者屏障减弱和炎症过程加剧的原因之一。

二甲双胍和PPIs可能有助于逆转粪杆菌的不利影响

因为二甲双胍和PPIs增加了Blautia的存在，而帕金森患者则减少了Blautia。同样，由于他汀类药物和非甾体抗炎药，瘤胃球菌科的丰度增加，也可以补偿粪杆菌和其他不利菌的影响。这也表明，没有一种药物会产生所有负面或正面影响，例如，PPI会增加Blautia（一种有利的短链脂肪酸生产菌）并同时增加小肠细菌过度生长，这是人体的负面过程。

菌群之间的相互作用力量不可忽视

总体而言，与本文提到的其他药物相比，二甲双胍对微生物组产生的影响与帕金森病中所见的影响最相似。在帕金森患者和二甲双胍使用者中均观察到Akk菌（短链脂肪酸生产者和LPS携带者），青春双歧杆菌（GABA生产者）和大肠埃希氏菌（LPS携带者，5-HT-metabolsier）的丰度增加，其中第一种和后一种细菌是革兰氏阴性，其细胞壁中存在LPS，但也分别产生短链脂肪酸和5-HT。

同样，它们都传达了有利和不利的影响，这表明没有一种细菌是某种疾病发病机制的主要决定因素。菌群之间的相互作用和相对丰度似乎对疾病发作和进展的总体影响很重要。

阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆症最常见的形式，约占全球痴呆症病例的50-70%。由于其患病率随着年龄的增长而增加，并且世界人口正在老龄化，阿尔茨海默的发病率在未来几年将更高。在大多数情况下，它始于新形成的记忆的丧失，神经认知和执行功能（如语言和视觉空间取向）进一步下降。

阿尔茨海默病的病理生理学

老年人肠道菌群失衡与阿尔茨海默病发病

在老年人中，随着促炎细菌与抗炎细菌比例的增加以及产短链脂肪酸菌的减少，导致肠漏，BBB紊乱和小胶质细胞活化。后者在清除Aβ斑块方面很重要，当其清除能力因Abeta的过度产生或由于炎症性结构变化导致的能力丧失而受阻时，淀粉样斑块可能会在阿尔茨海默病患者的大脑中积累。

据推测，淀粉样蛋白也被推测可能来自细菌源，类似于帕金森，要么在大脑中与其他淀粉样结构交叉播种，要么由于肠漏引起的系统性炎症而加剧神经炎症。此外，据报道，通过显著阳性的SIBO呼吸试验（p=0.025）报告细菌移位。阿尔茨海默患者的细菌移位和LPS水平升高都会加剧神经炎症。

阿尔茨海默患者的肠道菌群特征

据报道，阿尔茨海默患者中下列菌群增加：

在厚壁菌门，乳酸杆菌，Lachnospiraceaea和拟杆菌科中发现了不一致的结果。

他汀类药物→普拉梭菌↑→抗炎

在上述药物和阿尔茨海默病患者中，他汀类药物的使用与改变的微生物群的关联最强。特别是，产丁酸菌普拉梭菌在他汀类药物使用者中增加，这可能有助于维持血脑屏障，因为丁酸盐在抗炎过程和小胶质细胞活化和成熟中起主要作用。

他汀类药物联合PPI→抵消链球菌富集

他汀类药物与PPI一起使用，可能有助于抵消由于PPI使用而导致的链球菌富集，因为链球菌被认为会产生细胞外淀粉样蛋白。

瘤胃菌科是一种短链脂肪酸生产者，在他汀类药物以及NSAID使用者和阿尔茨海默患者中升高，可能具有与帕金森病相同的补偿作用，因为在阿尔茨海默患者中观察到短链脂肪酸丰度较低。

与帕金森一样，在阿尔茨海默患者中观察到阳性小肠细菌过度生长结果，PPI可能是其主要贡献者，无论是否口服NSAIDs。

阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

有力的证据表明药物使用与肠脑轴之间、肠脑轴与神经系统疾病之间分别存在联系。由于药物和神经系统疾病，菌群失调环境中存在共同的细菌菌株。少数药物可以在特定疾病情况下缓解菌群失调，但也可能引起菌群失调。菌群彼此之间及其相互作用将影响肠脑轴，药物在共病患者中通经常联合使用。因此，它们的效果可能相互抵消或加剧细菌种群的相应变化，并与神经系统疾病中的菌群失调呈正面或负面关联。

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脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)是拟杆菌门拟杆菌属的重要成员。事实上，脆弱拟杆菌因其免疫调节功能而成为该属中研究最多的共生微生物。它是革兰氏阴性、不形成孢子、杆状专性厌氧菌。在人类健康中扮演着复杂而双面的角色。

这种革兰氏阴性专性厌氧菌常见于人类肠道菌群中，但也在口腔、上呼吸道和女性生殖道中检测到。第一个发现的脆弱拟杆菌菌株是从感染患者体内作为病原体分离出来的，随后的研究表明，该物种经常在患有各种炎症性疾病的患者中检测到，例如腹部、皮肤和软组织、骨和关节、女性生殖道、中枢神经系统和下呼吸道感染以及炎症性肠道感染疾病、心内膜炎、菌血症和败血症。

人类脆弱拟杆菌生态位具有物种特异性，使得单一菌株能够占据主导地位并经历适应性多样化。根据合成和分泌脆弱拟杆菌毒素(BFT)的能力分为产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)和不产肠毒素脆弱拟杆菌(NTBF)。ETBF已被确定为临床感染中常见的机会致病菌，可促进慢性炎症，从而导致结肠炎、阿尔兹海默症甚至是结直肠癌。

★脆弱拟杆菌的危害

从人类中分离出的脆弱拟杆菌菌株中有10%至20%编码脆弱拟杆菌毒素(BFT)，这是一种锌依赖性金属蛋白酶，可通过E-钙粘蛋白裂解损害结肠上皮屏障。BFT是脆弱拟杆菌研究最多的毒力因子之一，目前的证据表明这种毒素可能是慢性结肠炎和结直肠癌的驱动因素。

含毒素菌株或产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)还会引起儿童和成人的急性和慢性肠道疾病。BFT通过诱导小带粘附蛋白E-钙粘蛋白裂解并启动以炎症和c-Myc依赖性促癌过度增殖为特征的细胞信号传导反应来损害结肠上皮屏障。因此，携带易患结肠炎症或肿瘤形成的基因突变的宿主特别容易受到毒素介导的损伤。最近在具有结肠癌易感位点的人类结肠活检中观察到带有ETBF的生物膜，强烈表明ETBF是结直肠癌的驱动因素。

★脆弱拟杆菌的益处

尽管与疾病存在关联，但大约20%的人群似乎是无症状的ETBF携带者。不产肠毒素脆弱拟杆菌(NTBF)对结肠上皮细胞有有益作用，增强屏障作用，降低膜通透性，抑制其他病原菌定植，优先占据结肠生态位，维持肠道菌群稳态。

脆弱拟杆菌的功效很大一部分是由于荚膜多糖的合成。据报道，脆弱拟杆菌可产生八种荚膜多糖，考虑到大多数细菌只能合成一种荚膜多糖(如果它们能合成的话)，这是一个惊人的数字。脆弱拟杆菌荚膜多糖A(PSA)由于其免疫调节功能被广泛描述，这种共生细菌产生由抗原呈递细胞处理的独特荚膜多糖，并激活CD4+T细胞调节炎症细胞因子的平衡。

脆弱拟杆菌/多糖A已被证明可以减少脓肿、细菌感染，预防结肠炎、结直肠癌、改善中枢神经系统疾病、肺部炎症等。

SunF,etal.FoodResInt.2019

★脆弱拟杆菌耐药性很强

多项研究进一步揭示，与胃肠道中的其他厌氧菌相比，脆弱拟杆菌表现出最高的抗生素耐药性和最多的抗生素耐药机制。这不仅使得治疗脆弱拟杆菌引起的感染变得困难，而且有可能成为抗生素抗性基因的储存库，导致它们通过整合转座子、整合遗传元件转移到其他正常细菌菌群中。

甲硝唑只是针对所有脆弱拟杆菌分离株的体外活性最强的药物，应被视为经验性治疗脆弱拟杆菌感染的一线抗生素。但是持续监测不同地理区域脆弱拟杆菌的抗生素耐药性模式对于提供合适的治疗方案和更准确地预防感染至关重要。

脆弱拟杆菌(B.fragilis)普遍存在于人体内，但随着越来越多的研究和对人体样本的测序，我们发现脆弱拟杆菌在不同人群中存在很大的差异(丰度、菌种组成)。

究竟是什么造成了如此显著的差异，主要总结为：宿主因素和菌群自身的特殊结构以及细菌间的竞争机制。

研究发现，多种因素，包括年龄、饮食、身体状况、药物摄入和生活习惯，都会影响肠道中脆弱拟杆菌的丰度。

★饮食对脆弱拟杆菌的丰度有重要影响

其中，饮食对脆弱拟杆菌肠道丰度的影响最大。对蒙古人群饮食干预的研究表明，从含有高水平蛋白质和脂肪的传统饮食转向富含碳水化合物的饮食导致脆弱拟杆菌丰度发生显著变化。

在泰国，对来自两个饮食偏好不同地区的60名健康儿童的肠道微生物群落进行分析发现，来自肉类和碳水化合物占饮食比例较高地区的儿童中脆弱拟杆菌的丰度较高。

★不同年龄的人脆弱拟杆菌存在差异

不同年龄段的人肠道中脆弱拟杆菌存在差异。脆弱拟杆菌在宿主体内的丰度在出生时会丰富，弱的粘膜选择性使得多种脆弱拟杆菌菌株能够在婴儿宿主体内共存。

★生活方式和健康状态影响脆弱拟杆菌丰度

与健康人相比，患有真菌性角膜炎、急性阑尾炎、炎症性肠病、家族性腺瘤性息肉病和结直肠癌等疾病的患者肠道细菌微生物组中脆弱拟杆菌的丰度通常会增加。

此外，同一疾病中不同年龄段患者的脆弱拟杆菌丰度也不同，儿童脊柱关节炎患者的脆弱拟杆菌丰度增加，而成人患者则出现相反的现象。

对短期二甲双胍治疗后从2型糖尿病患者收集的粪便样本进行的分析显示，脆弱拟杆菌的丰度有所减少。然而，抗结核治疗导致脆弱拟杆菌的丰度显著增加。

腹泻患者产肠毒素脆弱拟杆菌感染率较高

已在健康个体和腹泻患者的粪便样本中鉴定出产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)。注意，腹泻患者中ETBF的患病率(20-30%)大约是健康个体(10-20%)的两倍。

来自不同城市和地理位置的报告显示，1岁以上腹泻儿童的ETBF定植百分比高于年龄匹配的对照组。

肥胖人群的脆弱拟杆菌丰度较高

宿主的生活方式和生理状态也会影响肠道脆弱拟杆菌的丰度。例如，缺乏运动可能会导致脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属物种显著富集。

★抗生素和药物的使用减少脆弱拟杆菌

抗生素可以显著改变肠道微生物群的组成，可能导致脆弱拟杆菌数量减少。除了抗生素，其他药物如抗酸药、非甾体抗炎药等也会对脆弱拟杆菌的丰度产生影响。

此外，宿主的遗传背景和不同地理位置也可能影响肠道中脆弱拟杆菌的丰度和组成。

★一部分以毒性依赖的方式定植

由于不产毒素脆弱拟杆菌(NTBF)很容易在人类结肠中定殖，并且在小鼠模型中进行的研究表明其有利于宿主T细胞反应的发展。

一种特定的ETBF菌株(43859)可以以毒素依赖性方式定植先前被NTBF(TM4000)占据的生态位。然而，毒素的存在并不是腔内生态位获取或竞争的普遍决定因素，这也部分依赖于脆弱拟杆菌VI型分泌系统(T6SS)和其他遗传决定因素。

霍乱弧菌和肠沙门氏菌等人类肠道病原体利用腹泻作为在人类宿主之间传播感染的手段，因此产肠毒素脆弱拟杆菌也可能属于这种情况。

造成多组织感染甚至菌血症

适量的脆弱拟杆菌定植于肠道可能不会引起任何症状，然而，脆弱拟杆菌表现出侵入体内多个组织部位的能力。当这种细菌逃离肠道并进入血液或其他组织时，可能造成感染甚至菌血症。

如果脆弱拟杆菌逃逸到腹腔、血液或其他无菌环境，它可能导致感染，如腹膜炎、菌血症、败血症、脑膜炎、肺炎、皮肤和软组织感染等。

脆弱拟杆菌毒素(BFT)已被证明对肾和肺上皮细胞以及内皮细胞具有体外毒性，表明其在肠外感染中具有潜在作用。尽管定植的其他遗传决定因素(包括荚膜多糖)与肠外感染和脓肿形成有关，但BFT的这种作用尚未明确定义。

ETBF在血流分离株和阴道感染样本中可能更具代表性。

与慢性肠道疾病存在关联

造成抗生素耐药性

脆弱拟杆菌是已知的可以携带抗生素耐药基因的细菌，这使得感染难以治疗，并且可能导致耐药性在细菌之间传播。

拓展：脆弱拟杆菌毒素的发现

1984年首次报道了脆弱拟杆菌的肠道毒性，描述了羔羊腹泻。当时，产肠毒素菌株和非产肠毒素菌株之间存在明显区别，但腹泻的病因尚不清楚。

1992年，首次证明产肠毒素菌株培养物上清液中的一种成分导致了先前在向羔羊回肠环(LIL)注射细菌时观察到的分泌表型。开发了一种使用结肠癌HT29细胞系进行脆弱拟杆菌毒素(BFT)细胞损伤的体外测定方法，允许同时筛选多种产肠毒素菌株。该毒素最初从培养物上清液中纯化为20-KDa蛋白质，并在LIL和HT29模型中分别具有肠毒性和细胞毒性。

克隆了BFT基因的完整序列，氨基酸序列的表征和生化分析表明，BFT是作为原毒素产生的，经过处理后将活性C末端结构域释放到细胞外环境中。进一步的研究表明，原毒素的裂解不依赖于金属蛋白酶结构域的锌结合基序，并且整个C末端结构域对于毒素活性至关重要。

详细的结构分析确定，N端前结构域可能参与原毒素通过细胞被膜的分泌以及细菌细胞内毒素活性的抑制。有趣的是，N端结构域包含代表独特折叠的脂蛋白信号肽，而C端金属蛋白酶结构域是真核A解整合素和金属蛋白酶(ADAM)蛋白酶的异种同源物，表明脆弱拟杆菌水平获取BFT。

如下图所示，原毒素的裂解可通过来自肠腔的宿主蛋白酶在体内发生。有趣的是，在血液中，BFT只能被单一的内源性细菌半胱氨酸蛋白酶激活命名为fragipain(Fpn)。当静脉注射细菌时，ETBFfpn突变菌株无法导致小鼠死亡，这表明Fpn在ETBF介导的脓毒症中的重要性。fpn基因存在于大多数NTBF和ETBF菌株中，表明Fpn除了BFT激活之外还有其他作用。

控制脆弱拟杆菌毒素分泌的已知分子机制

ValguarneraE,etal.JMolBiol.2020

自从发现脆弱拟杆菌毒素(BFT)以来，控制宿主细胞损伤的分子机制已经被描述。当建立HT29细胞模型(结肠癌HT29细胞)时，观察到BFT引起细胞变圆和脱落，推测是由于细胞间连接损伤所致。

经BFT处理的HT29细胞的形态变化被发现是F-和G-肌动蛋白重排的产物。BFT以蛋白酶依赖性方式与未识别的细胞受体结合，并诱导小带粘附蛋白E-钙粘蛋白的胞外结构域裂解；这种裂解事件仅发生在完整细胞的情况下。

鉴于BFT与ADAM10的相似性，BFT可能直接促进E-钙粘蛋白裂解。由于尚无证据表明BFT可以直接处理细胞E-钙粘蛋白，因此另一种假设是，BFT对其受体或另一种宿主蛋白的活性可能触发导致E-钙粘蛋白丢失的信号传导途径(下图)。

脆弱拟杆菌毒素-宿主细胞相互作用

BFT通过未知受体与结肠上皮细胞(CEC)结合，并触发E-钙粘蛋白的裂解。

BFT:脆弱拟杆菌毒素；ETBF:产肠毒素脆弱拟杆菌。

增加了白细胞介素-8的分泌

BFT介导的E-钙粘蛋白裂解促进β-连环蛋白迁移至细胞核。此外，BFT对E-钙粘蛋白的切割会触发丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)和NF-κB通路的诱导，从而增加白细胞介素-8(一种吸引多形核细胞的趋化因子)的分泌。

NF-κB激活通过诱导COX2和增加前列腺素E2控制肠细胞的液体分泌水平。BFT诱导COX2和血红素加氧酶1与肠上皮细胞凋亡延迟有关。

诱导宿主防御机制，影响疾病进展

BFT还可以诱导宿主防御机制，例如β-防御素2和铁载体结合抗菌蛋白lipocalin-2的表达，并且还可以通过MAPK、AP-1增加人脐静脉内皮细胞的自噬。

受毒素影响的信号通路导致HT29细胞中基因表达差异和表观遗传变化。当毒素刺激取消时，宿主细胞转录谱和表观遗传标记的变化就会消失，这表明ETBF持续分泌毒素可能是疾病进展的一个组成部分。

拟杆菌属的物种在生命早期获得，常见于下胃肠道。给定菌株能否在其生态位中建立成功，有许多潜在的决定因素，包括宿主饮食、发育、抗生素的使用以及与微生物群其他成员的相互作用。

尽管外部因素(例如上述因素)对于定植至关重要，但脆弱拟杆菌携带定植的遗传决定因素，通过与宿主和微生物竞争者相互作用，有助于占据生态位。

荚膜多糖

在20世纪70年代的研究中描述了脆弱拟杆菌的荚膜，认为这是该生物体相对于拟杆菌属其他物种的显著特征。这些观察结果，再加上脆弱拟杆菌是人类厌氧感染中最常见的拟杆菌属，尽管其在微生物组中的相对丰度较低，因此得出了脆弱拟杆菌荚膜与疾病发病机制有关的假设。

荚膜多糖利于脆弱拟杆菌在宿主体内生存

事实上，研究表明脆弱拟杆菌减少了免疫细胞的吞噬作用，从而增加了结肠腔外的细菌适应性。与这一发现一致，荚膜多糖是脆弱拟杆菌形成肠外脓肿的主要因素。

脆弱拟杆菌(B.fragilis)拥有8个不同的基因组位点，每个基因座都编码合成特定荚膜多糖变体所需的酶。这些基因座的表达是通过启动子倒位为“开”或“关”构型来调节的。

当脆弱拟杆菌经过动物传代时，荚膜多糖水平会增加，表明其在宿主体内的生存中发挥着关键作用。无菌小鼠的单定植实验表明，任何荚膜多糖都足以建立生态位；然而，这一发现并不表明所有荚膜变体在宿主内具有免疫等效性，或者单个荚膜变体足以在复杂的生态系统中定植。

荚膜多糖会影响免疫，使脆弱拟杆菌更耐受

B.fragilis荚膜多糖由两性离子聚糖的重复单元组成。与大多数聚糖抗原不同，多糖A(PSA)可以在MHCII抗原呈递细胞的背景下呈递，诱导调节性T细胞的形成，从而有助于对脆弱拟杆菌的免疫耐受。

总之，这些研究表明可能存在菌株和环境依赖性调节元件来调节宿主对脆弱拟杆菌多糖的反应。

多糖利用位点

多糖利用位点(PUL)是专门负责复杂聚糖分解和同化的特殊位点；这些构成了一些拟杆菌属物种基因组含量的近20%。

加工不同的膳食多糖增加了生存机会

不同的PUL可以加工不同的多糖，使拟杆菌能够加工膳食聚糖和宿主聚糖。营养物质利用的多功能性增加了宿主饮食变化期间的生存机会；因此，拟杆菌属物种内的PUL多样性是生态位获取和稳定生态位占有的关键。

通过基因筛查发现了“共生定植因子”(ccf)操纵子，ccf操纵子的结构类似于拟杆菌属的典型多糖利用位点(PUL)。与大多数PUL类似，ccf操纵子由控制基因表达的转录调节因子sigma/antisigma因子对（ccfA和ccfB）组成。ccfA/B的下游是TonB依赖性受体，它将分解产物转运到细胞周质(ccfC)和SusD样辅助脂蛋白(ccfD)，这是控制ccfC营养转运所需的。

最近的一项研究表明，ccf基因座控制荚膜变异，抑制PSA并诱导多糖C(PSC)表达。ccf功能允许响应PSC建立IgA依赖性生态位，使脆弱拟杆菌细胞能够定位到更靠近肠道上皮的位置。

脆弱拟杆菌溶血素

许多革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌分泌裂解红细胞的酶，称为溶血素。脆弱拟杆菌也不例外，因为许多菌株携带溶血素直系同源基因。溶血素A和B(分别为HlyA和HlyB)已被证明在体外对红细胞具有酶活性。

缺乏溶血素A和B的脆弱拟杆菌适应性较低

缺乏hlyA/B基因的脆弱拟杆菌突变株在体外和体内表现出适应性降低，表明溶血素可能参与定植。但目前尚无明确证据表明溶血素在脆弱拟杆菌引起的疾病发病机制中具有特定作用。

神经氨酸酶

细菌糖苷酶无处不在，被许多生物体用来降解复杂的多糖，以达到营养和生态目的。而脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属可以通过分泌神经氨酸酶将唾液酸从宿主糖蛋白上裂解下来。

神经氨酸酶有助于脆弱拟杆菌利用更多的营养物质，从而帮助定植

唾液酸通常存在于宿主糖蛋白上。研究最多的来自脆弱拟杆菌的神经氨酸酶是由nanH基因编码的。nanH的缺失会产生突变株。

宿主糖蛋白的唾液酸释放和利用可能作为营养多样性的额外衡量标准，这对肠道共生至关重要。神经氨酸酶似乎还通过释放唾液酸和发现其他聚糖部分来增加脆弱拟杆菌与哺乳动物上皮细胞的结合。nanH基因的存在也被用作附加分类信息的手段，用于对感染部位和粪便样本中分离的脆弱拟杆菌进行分类。

蛋白酶

脆弱拟杆菌已被证明可产生除脆弱拟杆菌毒素和脆杆蛋白酶以外的其他蛋白酶。在脆弱拟杆菌菌株的基因组中发现了C10家族(BFP)的半胱氨酸蛋白酶子集。

蛋白酶有助于适应环境变化

BFP基因表达，特别是BFP4，在体外随着氧气浓度的增加而被诱导，这表明BFP在适应环境变化中具有一定的作用。

BFP基因在感染部位的细菌分离物和健康捐赠者的粪便样本中均被发现；然而，尚未对同基因BFP缺失菌株进行评估，以评估BFP在致病性中的作用。

在脆弱拟杆菌中也发现了一种纤维蛋白原降解蛋白酶，尽管其在毒力中的作用尚不清楚。

粘附分子

细菌细胞通过粘附素粘附到基质上，粘附素是特异性结合宿主细胞受体的蛋白质。许多粘附素表达为菌毛或菌毛的一部分。

在拟杆菌等共生肠道细菌中，与肠道粘液和上皮细胞的结合有利于稳定的肠道生态位定植。在人类中，绒毛菌株更常见于脓肿和健康粪便样本，而非绒毛菌株则富含血液感染的分离株。

细胞粘附性丧失会促进肠外传播和免疫逃避

粘附的毛状拟杆菌更容易被中性粒细胞吞噬；因此，细胞粘附性的丧失可以促进肠外传播和免疫逃避。

在血液分离物中比在脓肿或健康粪便分离物中更频繁地观察到与红细胞的特异性结合或血凝作用。

结合蛋白有助于脆弱拟杆菌在肠外存活

脆弱拟杆菌还呈现细胞外基质(ECM)结合蛋白，表明其在肠外存活中发挥作用。与ECM中最丰富的蛋白质纤连蛋白的结合是由类似于TonB依赖性受体BF1991的蛋白质介导的。

令人惊讶的是，缺乏BF1991的突变菌株比野生型菌株对纤连蛋白的粘附性更强，这表明存在多余的纤连蛋白结合蛋白。BF1991突变体在体外更容易被巨噬细胞吞噬。

其他蛋白质可以结合纤溶酶原和高分子激肽原，但在脆弱拟杆菌操纵宿主凝血过程中的作用尚不清楚。脆弱拟杆菌可能结合的宿主靶标的多样性使我们能够假设体内可能会诱导不同的结合模式作为对环境和宿主线索的反应。

氧化应激反应

由于肠腔内的氧气浓度梯度，肠道细菌暴露于宿主外部和肠腔内的氧气。拟杆菌临床分离株比非临床分离株具有更高的耐氧性，表明这种适应在发病机制中发挥着作用。

含氧量会影响脆弱拟杆菌的感染率

氧化应激反应(OSR)机制在肠外感染的情况下可能特别具有保护作用，因为肠外感染时组织的含氧量比肠腔的含氧量更高。

厌氧/需氧通量可以改变基因表达谱，潜在地改变生物体的致病性及其与腹部和腹膜感染的关联。尽管脆弱拟杆菌可以在低摩尔氧浓度下生长，但暴露于较高浓度的氧气会阻止其生长；因此，需要OSR来避免细胞氧化损伤。

注：OSR是通过大量具有不同功能的蛋白质来实现的，包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、过氧化物酶、铁储存蛋白和硫氧还蛋白。转录因子OxyR负责诱导OSR途径中的许多基因。据报道，另一种转录因子bmoR是OSR的组成部分，可诱导维持细胞内氧化还原状态所需的基因。

其他环境刺激，例如胆汁酸

脆弱拟杆菌已被证明对胆汁盐的存在有反应，在体外增加细胞粘附和聚集。

没有证据表明拟杆菌属的胆汁盐耐受性是一种致病性状，而不是环境应激反应的一部分。mar系统等转录调节因子介导对抗菌药物和其他环境压力源的耐药性。

拟杆菌中的T6SS

栖息在肠道中的细菌大量存在，并且在这种环境中争夺稳定位置的情况通常存在。有毒蛋白的分泌是一种常见的竞争机制，最近多项研究表明T6SS在拟杆菌生态位建立中的重要性以及更广泛的肠道内细菌间竞争。

六型分泌系统（T6SS）是病原菌中高度保守的蛋白质分泌系统，可分泌效应蛋白作用于真核宿主或其他细菌，从而促进其生存及感染。

T6SS类似于反向噬菌体，序列和结构分析表明这些系统之间存在同源性。T6SS通过以接触依赖性方式将效应物(毒素)直接从细菌细胞的细胞质分泌到另一个细胞中来发挥作用。

细菌细胞分泌T6SS效应子时会合成特定的免疫蛋白，从而抵抗姐妹细胞的攻击。每个效应蛋白都包含一个同源免疫蛋白，通常由邻近基因编码。尽管已经表明某些细菌可以利用T6SS将毒素注入真核细胞，但大多数物种使用T6SS作为细菌间杀伤机制。

在拟杆菌目的物种中，编码T6SS的基因可以存在于被称为基因组结构(GA)、GA1、GA2和GA3的三种不同遗传排列中。虽然GA1和GA2存在于拟杆菌目的许多物种中，但GA3仅限于脆弱拟杆菌。对脆弱拟杆菌GA3限制的进化解释是，GA1和GA2可以通过遗传元件在细菌细胞之间动员，但GA3不包含这种传播特征。

携带T6SS的脆弱拟杆菌有助于竞争中占据优势

根据人类微生物组的序列分析，存在于高达75%的人群中。携带T6SS的拟杆菌在人类中的高流行表明该基因在结肠生态位建立的竞争中发挥着重要作用。

大多数成年人宿主都被单一脆弱拟杆菌菌株定殖；T6SS是幼儿期初始利基获得的关键特征。同一项研究表明，携带T6SS的脆弱拟杆菌与同一生态系统中其他拟杆菌属的增加之间存在关联，这表明GA3效应子-免疫对在体内主要用于脆弱拟杆菌菌株之间的竞争。这可能是由于其他拟杆菌属物种在结肠内占据不同的地理位，限制了脆弱拟杆菌的T6SS的负面影响。

拟杆菌中的抗菌蛋白

除了接触依赖性杀伤作用外，拟杆菌还能分泌可溶性毒素。拟杆菌基因组携带编码毒素的基因，这些毒素属于拟杆菌目分泌的抗菌蛋白(BSAP)。

抗菌蛋白对于体内外菌株竞争非常重要

BSAP是含有膜攻击复合物/穿孔素(MACPF)结构域的蛋白质的直系同源物，已被证明对于拟杆菌属物种之间的体外和体内菌株竞争非常重要。

拟杆菌分泌的类泛素蛋白

拟杆菌属物种还可以分泌一种类泛素蛋白，介导细菌间杀伤作用。用于细菌竞争的各种各样的接触依赖性和非接触依赖性机制和效应分子强化了这样的概念：单一遗传决定因素不足以在给定生态位中击败许多不同的生物体；多种遗传因素可能控制脆弱拟杆菌占据的生态位。

因此，菌株之间的基因组多样性降低了单一菌株用作通用益生菌以取代肠道生态系统中的ETBF的可能性。目前来看，基因功能的管理仍然是理解脆弱拟杆菌基因组15-20%菌株特异性部分在定植中的作用的主要瓶颈之一。

当我们说脆弱拟杆菌是条件致病菌时，意思是在正常情况下，它可能是无害的，但在特定条件下（如免疫力低下），它可以引起疾病。这种菌在特定的环境或宿主状态下，具有潜在的致病能力。而在一般情况下，其可能有一定的健康益处。

迄今为止，共生不产肠毒素脆弱拟杆菌(NTBF)菌株已被证明可以抑制不同器官的炎症，包括腹膜、肠道、大脑和肺。这些菌株还可以抑制病原菌感染并支持癌症治疗。

多糖A(PSA)已被确定为脆弱拟杆菌NCTC9343产生的主要功能分子。这种多糖具有由重复寡糖单元组成的两性离子结构，该重复寡糖单元包含具有游离氨基和羧基的组成糖，并且对于菌株的有利生物活性至关重要。

此外，脆弱拟杆菌产生的两性离子PSA已被确定为一种免疫调节分子，在免疫系统成熟中发挥作用。T辅助细胞1(TH1)和TH2细胞是效应CD4+T细胞群的亚型。在之前的一项研究中，脆弱拟杆菌NCTC9343或多糖A(PSA)都可以纠正无菌小鼠中的TH1/TH2细胞失衡并增强调节性T细胞(Treg)功能。

此外，源自涉及碳水化合物发酵（包括脆弱拟杆菌）的肠道微生物群的短链脂肪酸，例如主要是乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，具有有益的功能，包括为结肠粘膜提供能量和维持结肠稳态。

例如，口服脆弱拟杆菌可以显著增加沙门氏菌感染大鼠肠道内容物中的短链脂肪酸浓度，这可能会进一步减少炎症并恢复肠道屏障的完整性。

脆弱拟杆菌的免疫调节作用

经过二十年的研究，脆弱拟杆菌荚膜多糖的免疫调节特性已被阐明。研究表明，皮下注射脆弱拟杆菌NCTC9343(ATCC25285)和ATCC23745荚膜复合物（包含多糖A和多糖B(PSB)），可以防止脓毒症形成的腹腔内脓肿。

尽管这种保护活性可能不符合抗原特异性的传统标准，但它可能专门针对多糖上带相反电荷基团的基序。因此，观察到的保护将是T细胞依赖性的。

通过介导T细胞产生细胞因子减轻脓肿

随后的研究还表明，脆弱拟杆菌产生的两性离子多糖介导CD4+T细胞反应。观察到的反应需要抗原呈递细胞(APC)内化PSA，然后抗原呈递细胞将PSA抗原呈递到主要组织相容性复合物(MHC)II类分子上。CD4+T细胞通过产生白细胞介素-2、干扰素-γ和IL-10等细胞因子，进一步提供针对病原菌引起的脓肿的保护。

特别地，IL-2被鉴定为脓肿形成的重要抑制剂。

对小鼠的研究表明，脆弱拟杆菌(B.fragilisNCTC9343)释放的多糖A(PSA)对结肠炎的治疗具有显著影响，并且可以防止体重减轻和炎症。

多糖A具有抗炎作用，并有效抑制促炎细胞因子产生

作为一种有用的抗炎分子，PSA被证明可以通过扩大产生IL-10的CD4+CD45BlowT细胞的数量和抑制促炎性IL-17的产生来介导健康的免疫反应并预防小鼠中肝螺杆菌诱导的结肠炎。

在无菌小鼠中，脆弱拟杆菌定殖需要TLR2信号来诱导CD4+Foxp3+T调节细胞的发育，并通过产生IL-10来增强炎症抑制能力。值得注意的是，PSA在动物模型中不仅可以预防结肠炎，还可以治愈结肠炎。

脆弱拟杆菌对适应性免疫与先天免疫都有益

ZY-312是一种从健康婴儿粪便中分离出来的新型非肠毒素脆弱拟杆菌菌株，最近被证实是拟杆菌门的潜在下一代益生菌候选者。研究报告称，除了对适应性免疫的影响外，脆弱拟杆菌还与先天免疫系统有关。B.fragilisZY-312可增强巨噬细胞的吞噬活性并诱导极化至M1表型。

B.fragilisZY-312未来可能成为重要益生菌

脆弱拟杆菌产生的短链脂肪酸还可以增加结肠Tregs的数量并预防结肠炎。一项体外研究还表明，源自脆弱拟杆菌的短链脂肪酸可以抑制可能导致患者腹泻的产气荚膜梭菌的孢子形成。

据报道，脆弱拟杆菌对宿主具有间接影响，这归因于其独特的免疫调节功能。脆弱拟杆菌分泌的多糖A(PSA)是中枢神经系统脱髓鞘疾病的有效调节剂和抑制剂。

预防和改善抗生素引起的肠道细菌变化

在一项实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型研究中，纯化的脆弱拟杆菌PSA被证明可以预防和治疗口服抗生素治疗引起的肠道细菌变化和疾病发展。人们发现这种保护机制依赖于IL-10的产生。

进一步研究表明，脆弱拟杆菌PSA可能通过TLR2介导的CD39信号传导预防EAE，并且CD4+细胞上CD39的表达可能与分泌IL-17的Th17和分泌IL-10的Tregs之间的平衡有关。

改善神经发育障碍和胃肠道异常

上述发现表明肠粘膜组织、大脑和脊髓之间存在复杂的相互作用。与此同时，在怀孕期间腹腔注射20mg/kgPoly(I:C)诱导母体免疫激活(MIA)的小鼠后代中也发现了肠道-微生物组-大脑的联系。

这些后代表现出自闭症谱系障碍(ASD)的特征，伴有社交障碍和胃肠道屏障缺陷。然而，口服脆弱拟杆菌可以改善这些缺陷后代的神经发育障碍和胃肠道异常。

脆弱拟杆菌与人体之间相互作用的潜在免疫机制

最近的研究表明，脆弱拟杆菌PSA可以通过诱导CD4+T细胞的扩增和IL-10的产生来预防气道炎症和实验性哮喘。与免疫的系统性本质一致，研究证实PSA激活的效应/记忆T细胞可以与肺组织中的FoxP3+Tregs协同预防肺部炎症。

首先，PSA抗原被内化并呈递在APC表面表达的MHCII类分子上，促进肠道中CD4+T细胞的激活。接下来，效应T细胞与肺部常驻FoxP3+Tregs之间的通讯会增强Tr1细胞的抑制能力，最终导致抗炎细胞因子IL-10的释放并预防肺部炎症。

如上所述，脆弱拟杆菌的荚膜多糖通过依赖于CD4+T细胞激活和随后T细胞驱动的IL-10产生的机制抑制气道炎症。

研究发现，脆弱芽孢杆菌NCTC9343可预防多种病原体，包括肝螺杆菌和汉氏巴尔通体。最近的一项研究发现，新型脆弱拟杆菌菌株ZY-312分泌的某些物质可以预防副溶血性弧菌感染。另一项研究表明，根据T6SS竞争机制，共生NTBF可以限制致病性ETBF的定植并预防结肠炎。

如上所述，BSAP-1是影响微生物群菌株水平组成的重要竞争因子。因此，我们推测脆弱拟杆菌在种间竞争中既使用了已知的竞争机制，也可能与病原体竞争。

B.fragilisNCTC9343还有效促进抗癌免疫监视。口服脆弱拟杆菌或多糖可以逆转CTLA-4阻断抗癌疗法的无反应性。然而，许多患者不能很好地耐受多种副作用，特别是促炎作用。

幸运的是，最近的一项小鼠研究发现脆弱拟杆菌减轻了广泛使用的抗癌免疫抑制剂甲氨蝶呤(MTX)引起的不良反应。PSA在体外诱导IL-8的产生，这可能会抑制结直肠癌细胞的增殖并限制上皮间质转化。

ETBF菌株与多种涉及肠道和肠外感染的病症有关，包括炎症性肠病、菌血症、全身炎症和神经系统疾病。

然而，无症状ETBF定植在成人中也很常见。事实上，ETBF和NTBF都可以长期定植于人体等宿主，尽管只有前者可以触发致癌的多步炎症反应。

接下来我们重点讲述两种ETBF会引起的疾病。

结肠炎和结直肠癌与携带产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)之间的关联产生了这样的假设：由于其组织损伤性毒素，该菌株是结直肠癌的致病因子。

感染ETBF可能导致结直肠癌

ETBF可以释放复杂的毒素。一个值得注意的ETBF毒力因子是脆弱拟杆菌毒素(BFT)，一种锌依赖性金属蛋白酶，具有三种不同的分子亚型(BFT-1、-2和-3)。

最近的一项研究表明，BFT可能被fragipain激活。此外，与外膜成分发生疏水和静电相互作用的BFT可能在囊泡形成过程中分泌。

ETBF的暂时扩张会破坏肠粘膜和毒素调节系统RprXY，从而诱发炎症性肠病和结直肠癌。ETBF被认为是结直肠癌的危险因素，因为它增加肠上皮细胞的通透性并促进细胞增殖，这与结肠炎和结直肠肿瘤的发生有关。此外，还发现ETBF比例与结直肠癌发生之间存在显著关联。

感染ETBF会诱导结肠炎的产生

研究表明，口服接种ETBF可以引发肠上皮中细胞间粘附蛋白E-钙粘蛋白的严重裂解，导致无特定病原体小鼠出现持续性亚临床结肠炎，但在无菌小鼠中迅速导致致命性结肠炎。

进一步的报告显示，ETBF产生的BFT可能与假定的结肠上皮受体结合，在γ分泌酶调节的过程中刺激β-肌动蛋白-T细胞因子核信号传导。这种结合会诱导E-钙粘蛋白的裂解，从而促进原癌蛋白c-Myc的表达，并最终促进细胞增殖。

此外，在被结肠上皮受体识别后，BFT被证明可以激活Wnt和NF-κB信号通路，导致ETBF诱导的结肠炎小鼠模型中免疫细胞中的Stat3持续激活和粘膜Th17免疫反应。

研究发现，家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者的结肠粘膜中脆弱拟杆菌毒素基因高度富集。超过一半的FAP患者同时被ETBF和携带基因毒性pks基因岛的大肠杆菌菌株共同定殖，从而产生协同致癌作用。

ETBF可以降解粘膜，以促进大肠杆菌pks+E对粘膜组织的再定植。因此，活性氧和IL-17的产生会增加结肠上皮细胞的DNA损伤，导致癌变。

ETBF可能因肠道菌群失调和屏障功能障碍而进入血流。最近的研究表明，极度促炎的脆弱拟杆菌脂多糖(BF-LPS)通过胃肠道裂口渗漏到血液中，是导致宿主发生全身炎症的主要因素。BF-LPS还可能穿过血脑屏障，逐渐促进阿尔茨海默病的发展。

可能导致促炎性退行性神经疾病的发生

一旦被小胶质细胞上的TLR2、TLR4CD14识别，BF-LPS可以引发NF-kB复合物(一种炎症转录因子)以及促炎性microRNA的表达。

这些事件抑制miRNA结合mRNA的表达并触发骨髓/小胶质细胞中的受体，与大脑中散发性阿尔茨海默病的观察结果一致。

除此之外，产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)对肠道健康具有重要影响。

研究发现，经口灌胃产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)后，约4周出现结肠疾病。BFT驱动的APC突变小鼠结肠细胞损伤以Stat3和IL-17依赖性方式触发过度增殖反应和炎症级联反应。

IL-8和其他CXC趋化因子的分泌会招募未成熟的多形核细胞，导致炎症和细胞损伤加剧。这些实验表明，ETBF可以在易患模型生物体中彻底重塑结肠上皮，使其进入疾病状态。

最近，来自健康个体和结肠癌患者的粘膜细菌群落被证明可以在三种Apc模型中诱导肿瘤。肠道上皮稳态的主要扰动似乎伴随着更严重的产肠毒素脆弱拟杆菌依赖性表型。

脆弱拟杆菌毒素对免疫反应的影响

细胞损伤和炎症需要激活β-catenin/Wnt、STAT3和NF-κβ通路。固有层内的巨噬细胞分泌促炎细胞因子，促进Th17细胞表型。结肠上皮细胞分泌CXC趋化因子，例如IL-8，促进骨髓细胞募集到损伤部位。

肠道稳态期间毒素可能被消除

每个个体对结肠炎症和生态失调的内在倾向可能决定ETBF是否表现出与无症状定植或严重结肠疾病一致的表型。宿主对ETBF的易感性由哺乳动物宿主细胞本身和共生微生物的状态决定，它们共同形成复杂且动态的生态系统。

在肠道稳态期间，毒素的产生可以被消除，或者在具有健康粘液层和共生微生物组的宿主中变得无害。肠道环境的扰动可能引发ETBF的致病性，导致炎症和生态失调。

调节ETBF共生性或致病性程度的宿主和微生物因素

由于脆弱拟杆菌毒素(BFT)的分泌和细胞损伤，ETBF携带可能导致结肠疾病的风险，但宿主易感性是ETBF疾病的关键。不允许ETBF定植的健康稳态微生物群落应包含与ETBF竞争结肠生态位的NTBF细菌。

NTBF要求胶囊定植并通过T6SS和BSAP建立竞争。

ETBF感染影响益生菌干预的效果

益生菌干预可能是一种非常有价值的工具，可以延缓易感人群由ETBF引起的疾病进展。但最近的研究表明，在小鼠中，将NTBF和ETBF联合接种，或在ETBF定植后接种NTBF，并不能挽救慢性结肠炎和结直肠癌的进展。

因此，ETBF之前的生态位占据大大降低了益生菌NTBF菌株定植的成功率。在这项研究中，ETBF相对于NTBF的主导地位部分是由MACPF非T6SS毒素的分泌来解释的，这突显了益生菌干预在临床环境中的潜在复杂性，临床环境中遗传多样性很高，而且大多数利基获得决定因素仍未被探索。

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拓展：脆弱拟杆菌的耐药性

传统抗生素，如甲硝唑、碳青霉烯类药物和头孢西丁，通常有效地用于治疗脆弱拟杆菌感染。

脆弱拟杆菌适应性很强，极易产生耐药性

然而，这种细菌对周围环境的适应性很强，很容易产生抗生素耐药性，抗生素的不当使用进一步助长了耐药性。因此，抗生素耐药性已成为脆弱双歧杆菌感染治疗的主要障碍。

此外，脆弱拟杆菌具有多药外排泵转运系统，可以将有毒的抗菌底物输出到外部环境，并可能导致对多种抗生素产生耐药性。

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单一脆弱拟杆菌菌株可保护肠道完整性并降低移植物抗宿主病

移植物抗宿主病(GVHD)是一种由供体T细胞引发的促炎综合征，也是同种异体造血细胞移植(allo-HCT)后的主要并发症。

GVHD有两种形式：急性(aGVHD)和慢性(cGVHD)。aGVHD主要由T细胞诱导，通常以1型T细胞反应为特征，而cGVHD由T细胞和B细胞诱导，具有与自身免疫性疾病相似的表现。

在急性期，GVHD通常针对一组有限的器官，包括皮肤、肺、肝脏和胃肠道。在这些组织部位中，胃肠道在GVHD发病机制中尤为重要，因为肠道损伤在全身GVHD的引发和放大中发挥着关键作用。其结果可归因于粘膜屏障的破坏，这是由于细菌产物(例如内毒素)和驻留在宿主胃肠道中的免疫细胞之间相互作用而导致全身性促炎细胞因子的产生增加。

在临床上，肠道损伤本身和随后的感染并发症可能会危及患者的生命。

该研究证明了脆弱拟杆菌可降低急性和慢性移植物抗宿主病。GVHD的降低与诱导的T细胞和B细胞同种异体反应的一些变化有关。脆弱拟杆菌(B.fragilis)通过PSA依赖性方式和短链脂肪酸介导的机制稳定肠道环境来调节这些反应。因此，受体肠道完整性得以维持，部分归因于通过IL-22和GRP43实现肠隐窝再生，最终将免疫反应转向减少炎症，从而产生GVHD保护。

这项研究为使用单一菌株(如脆弱拟杆菌)作为安全有效的干预措施提供了强有力的理由和手段，这将有利于临床上的移植患者。

脆弱拟杆菌菌株可增强肠道紧密连接蛋白并表现出肠道抗炎作用

脆弱拟杆菌介导的保护机制很复杂，但来自脆弱拟杆菌的细胞外囊泡及其外膜PSA对NF-κB介导的炎症也有效，这种炎症不仅限于结肠疾病。

此外，脆弱拟杆菌定植诱导的肠道代谢物(短链脂肪酸)在体内和体外调节免疫细胞发育(Treg)和肠道通透性。

研究发现单独使用脆弱拟杆菌处理是无害的，并且对细胞活力或细胞凋亡没有影响。虽然TNF-α可以预见地降低了细胞活力并增加了细胞凋亡，但脆弱拟杆菌却减弱了这种恶化。

TNF-α激活的NF-κB通路以及炎症细胞因子IL-6和IL-1β也被脆弱拟杆菌阻断。值得注意的是，脆弱拟杆菌的代谢上清液还具有抗炎作用。

动物研究表明，活体脆弱拟杆菌（而非死亡菌株）可改善DSS诱发的结肠炎，体重减轻、结肠长度缩短和屏障功能增强即可证明这一点。

施用脆弱拟杆菌后，结肠组织炎症细胞因子(TNF-α、IL-1β、IL-6)水平降低，抗炎细胞因子IL-10水平增加。

总之，脆弱拟杆菌ATCC25285无论在体内还是体外都表现出抗炎作用，它可能是一种潜在的改善结肠炎的益生菌剂。

脆弱拟杆菌调节宿主对病毒感染和治疗的反应

脆弱拟杆菌及其荚膜多糖A调节I型干扰素的组成水平以预防病毒感染

I型干扰素(IFN-Is)是一类专门的细胞因子，可协调宿主对病毒的免疫反应。IFN-Is调节宿主机制，最终杀死受感染的细胞以限制病毒传播。然而，它们还参与免疫细胞的增殖和激活，这对于控制其他细胞内感染、抗肿瘤和抗炎反应至关重要。

哺乳动物中最明确的IFN-Is是干扰素-α和干扰素-β。先前的文献表明，肠道微生物群的耗竭降低了肠道和脾脏干扰素刺激的表达基因(ISG)。

在这项研究中，单独给无菌小鼠灌胃脆弱拟杆菌可增加IFN-β基因的表达。正如预期的那样，来自脆弱拟杆菌的多糖A还显著增加了ISG的体外和体内表达以及IFN-β的分泌。

PSA/脆弱拟杆菌的免疫保护机制

脆弱拟杆菌多糖A的双重性——炎症特性

事实上，来自脆弱拟杆菌的PSA因其细胞因子诱导特性而被广泛研究，并被证明可以协调炎症过程的抑制，以预防实验性自身免疫性疾病(EAE)、炎症性肠病等疾病。相反，来自脆弱拟杆菌的PSA也可以促进炎症作用，从而诱发例如脓肿。

肠道脆弱拟杆菌可改善肾纤维化

大约10%的普通人群患有慢性肾病(CKD)。肾纤维化不可避免地导致CKD进展，其特征是成纤维细胞和肌成纤维细胞的增殖。肌成纤维细胞的特点是产生α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)纤维、胶原蛋白和细胞外基质(ECM)蛋白。

持续的ECM产生会导致肾小球滤过率降低和肾损伤。完全停止疾病进展或诱导肾纤维化消退可以缓解CKD。肾纤维化是进行性慢性肾脏病(CKD)各种表现的必然结果。因此，对针对肾纤维化的有效治疗方案的需求怎么强调都不为过。在这篇研究里，展示了脆弱拟杆菌(B.fragilis)对小鼠肾纤维化的保护作用。

脆弱拟杆菌通过降低脂多糖水平来减轻肾纤维化。由于血液中1,5-脱水葡萄糖醇(1,5-AG)水平增加，它还能抑制Nrf2/Keap1和TGF-β/Smad信号通路。发现1,5-AG是钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)的底物。B.fragilis恢复了UUO和腺嘌呤模型肾脏中SGLT2表达的降低。因此，调节肠道中脆弱拟杆菌的丰度可能是治疗慢性肾病的一种策略。

脆弱拟杆菌通过代谢调节参与甲氨蝶呤对关节炎的治疗作用

甲氨蝶呤(MTX)是治疗类风湿性关节炎(RA)的首选缓解病情抗风湿药物。然而，MTX的毒性和低效限制了其临床应用。肠道微生物群与MTX的副作用和功效有关。

脆弱拟杆菌有助于提高甲氨蝶呤对类风湿性关节炎的疗效

在这项研究中，对RA患者肠道微生物群的分析表明，MTX治疗后肠道脆弱拟杆菌的丰度有所降低。还观察到，在没有脆弱拟杆菌的情况下，MTX没有明显的治疗作用，而脆弱拟杆菌的移植在抗生素预处理的胶原诱导性关节炎(CIA)小鼠中恢复了MTX的功效。

此外，强饲脆弱拟杆菌还伴随着丁酸盐的增加。补充丁酸盐可以恢复肠道微生物群缺陷小鼠对MTX的反应，达到与脆弱拟杆菌灌胃相似的水平。这些结果表明，肠道微生物群调节的丁酸盐在甲氨蝶呤的疗效中发挥着重要作用，这将为提高甲氨蝶呤在类风湿性关节炎治疗中的有效性提供新的策略。

脆弱拟杆菌衍生代谢物可降低沙门氏菌的毒力

大量研究表明，肠道微生物群含有分泌代谢物的健康细菌，有助于对抗肠道和其他器官的疾病。肠道微生物群产生的代谢物包括叶酸、吲哚、γ-氨基丁酸、血清素、次级胆汁酸、脱氨基酪氨酸和短链脂肪酸。

多项研究表明，这些存在于无细胞上清液中的微生物群衍生代谢物可能成为对抗大肠杆菌和沙门氏菌等病原体的抗生素的替代品。

在这项研究中，在接受脆弱拟杆菌和沙门氏菌生物活性组分的小鼠中，与单独接受沙门氏菌相比，结肠中cldn-1和occludin的表达显著增加，表明肠道屏障得到改善。在单独存在生物活性组分的情况下，仅cldn-1被上调。

然而，这项研究有一些局限性。实验是在实验室条件下进行的，这并不能完全反映人类肠道的复杂性以及共生细菌可能发挥其有益作用的环境。此外，需要对含有20%血清的完整DMEM进行更多研究，以了解脆弱拟杆菌影响的具体机制。

脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)是人类肠道中的一种共生菌，对于健康有着重要的影响。以前经常将脆弱拟杆菌认为是一种条件致病菌，然而，越来越多的研究发现其有作为益生菌的潜力。

脆弱拟杆菌菌株可分为两种亚型：不产毒脆弱拟杆菌(NTBF)菌株，不携带或分泌脆弱拟杆菌毒素(BFT)，以及产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)菌株，携带BFT基因并编码脆弱拟杆菌毒素。

ETBF菌株具有致病性，可能诱发能量代谢功能障碍、影响肠道稳态，产生的毒素能导致结肠炎、阿尔兹海默病甚至是结直肠癌。

相比之下，NTBF菌株通常被认为是有益的共生微生物，可能通过种间竞争对抗ETBF。它还参与调节免疫系统、保护肠道屏障以及代谢关键营养物质。这些有益菌株通过释放某些有利分子来促进肠道健康，其中一种已被明确鉴定为多糖A。

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这些其实都与微生物的社会传播有关。社会互动对微生物组成的影响可以从出生延伸到成年。比如说同一家庭内的个体通常共享12%的肠道微生物菌株。

刚刚，来自世界顶级学术殿堂——哈佛大学的人类进化生物学系AmarSarkar研究团队发表在《Cell》上的综述成果，使用“社会微生物组”的概念——即宿主社会网络中的微生物群落整体，来分析社会微生物传播对宿主健康和疾病的影响。

社交可能带来一些潜在好处：

当然，社交也可能伴随微生物风险：

文中提出了五个塑造社会微生物组的社会生态力量层面，包括在不同宿主间、网络层面、群体间、物种内以及物种间的微生物交换。

定义了两个维度来分析社会微生物传播与宿主健康和疾病之间的关系，包括更广泛的生态进化过程和特定微生物在宿主间的传播。

这些过程涵盖了定居抗性、毒力和微生物传播性的进化、对生态干扰的微生物组反应、具有显著代谢和免疫效应的微生物传播、跨种传播和人畜共患病溢出、耐抗生素微生物和微生物基因的传播，以及宿主病毒组的病毒传播。

这些内容对于理解健康的社会决定因素具有重要意义。我们一起来详细了解一下吧。

图1塑造社会微生物组的社会生态力量以及社会传播微生物对宿主健康和疾病的影响

doi.org/10.1016/j.cell.2023.12.014

(A)不同社会生态尺度的过程影响社会微生物组。蓝色和绿色圆圈表示独特的宿主个体。这些过程不必相互排斥。

如何理解微生物组的动态变化？

群落生态学理论为理解这些动态提供了一个有用的框架。在这个框架下，每个宿主的微生物组是一个“岛屿”，一个由在宿主内部和宿主之间运作的生态过程所塑造的独特群落。

其中宿主内部包括微生物间的相互作用和宿主对微生物的选择作用；宿主之间包括社会传播和外部环境施加的选择，如下图。

图2社交微生物组中微生物组装和微生物传播

怎么理解社会微生物组？

社会微生物组指的是动物社会网络（以及其基因和基因产物）的微生物群落整体，其中宿主岛屿网络可以形成独特的生物群岛（上图）。

此外，同一宿主物种的不同社会群体即使栖息在相似的生态环境中，往往也具有不同的社会微生物组。每个微生物组都嵌入在一个社会生态网络中，并通过微生物传播与其他微生物组相连。

如何通过互动影响微生物的传播和变化？

微生物的社会传播可以在五个不同但不相互排斥的递增生态尺度级别上进行分析。这些范围从宿主间到种间互动，可以影响宿主间微生物交换的性质和频率（图1A；表1）。

重要的是，微生物的社会传播已被显示与宿主社会网络呈共变，并反映宿主社会网络。实际上，社会传播的微生物甚至可以在人类的二阶互动中被检测到。

例如，如果A与B互动，B与C互动，那么C就会带有从A获得的、通过与B的互动获得的共生体和互惠共生体的微生物痕迹。之前已在像结核分枝杆菌这样的病原体中就有这种现象。

然而，如果这样的模式也描述了共生体和互惠共生体的传播，那么它将表明个体的扩展社会网络通过作为社会网络其他部分微生物的储藏库的中介社会伙伴影响微生物组的组成。

微生物的社会传播有哪些形式？

可以分为三种广泛的形式。

1）早期生活中发生的亲代传播，由于其重要影响，被单独视为一种社会微生物传播形式；

2）直接社会传播，动物通过社会互动水平地获得微生物；

微生物组的组成受到社会网络内成对关系的影响，社会互动对微生物组成的影响可以从出生延伸到成年。近期的人类案例显示了社会影响对微生物组成的动态和嵌套性质。

个体之间的菌株共享

在同一家庭内，共同居住导致母亲和子女之间、兄弟姐妹之间以及非亲属之间微生物菌株的共享增强。

家庭层面的特征也会影响微生物组成

肠道微生物组在大约三岁时变得更稳定，并显示出更成熟的特征。此后，成对共享的菌株数量不再取决于亲缘关系（母婴、父婴、伴侣之间或兄弟姐妹之间），而是取决于社会环境。

此外，共同居住的影响似乎比年龄对成年双胞胎菌株共享模式的影响更大。这表明成年人观察到的菌株共享模式更多依赖于社会关系而非母源性微生物组。

微生物的社会传播特征在哪些部位体现？

包括肠道、皮肤和口腔。

社会传播的特定类群和微生物组的社会结构化程度可能因身体部位而异

例如，一项研究发现，显示肠道微生物社会传播证据的个体并不总是显示口腔微生物社会传播的证据。

总体而言：直接和间接社会传播对微生物组的影响因身体部位而异：

在身体部位内，特定的细菌类群可能更适合或更易于社会传播。例如，在狒狒中，属于双歧杆菌属和梭菌属的肠道细菌显示出比其他细菌类群更强的社会传播证据。相比之下，在人类中，细菌的社会传播似乎与细菌分类无关。

这表明在人类中，大多数微生物类群至少在原则上可能是社会可传播的。尽管微生物在不同身体部位、不同微生物类群以及不同宿主群体间的社会传播程度存在差异，但微生物的社会传播似乎是决定人类和非人类动物微生物组成的一个广泛且稳健的因素。

群居生活有什么适应性优势？

群居生活和不同的社会联系为个体带来了许多适应优势，包括保护免受捕食、增加交配机会以及在获取和防守资源方面的帮助。健康框架的社会决定因素考察了社会性与健康和进化适应性之间的联系。社会环境的各个方面，包括社会等级、社会融入和早期生活逆境，是个体发病率和死亡率最强烈且一致的预测因素之一。

社会环境与生物学健康的联系

社会科学和自然科学共同关心的是连接社会环境与动物健康、疾病结果和死亡风险的生物学过程，如遗传、表观遗传、免疫和内分泌过程，通过这些过程社会环境与个体生理过程相互作用，从而影响健康和进化适应性。

微生物组与社会互动的健康影响

现在开始强调微生物组在介导社会互动与宿主健康状况之间关系的潜在作用。社会可传播的微生物和驱动微生物组成的社会行为因素可能有助于这些效应。

在健康的社会决定因素框架内，社会性对健康的影响之一是接触可传播的微生物。这包括病原体和共生体和互利共生体的影响。

病原体传播与社会性的进化策略

微生物传播的社会行为与进化挑战

共生体和互惠体的传播策略目前没有得到充分重视，但如果它们与病原体的传播策略不同，这可能会选择通过微生物传播有益于宿主健康的各种社会行为的进化。这一提议的一个困难在于，致病性和非致病性肠道微生物通常采用相同或相似的传播策略。

因此，尽管广泛的社会行为，包括梳理毛发、共同喂养、口口互动、护理、粪食，被假设可以促进细菌的传播，从而带来代谢和免疫方面的益处，目前还不清楚共生体和互利共生体的传播策略是否与病原体的传播策略有足够的不同，或者是否足够有益，以促进这种传播的社会行为的出现。

社会微生物传播与社会性进化的未来探索

事实上，对于这些行为中的许多行为，都有其他的进化解释，而与它们对微生物传播的影响无关。未来对互利共生体、共生体和病原体传播策略差异的研究和建模工作可能能够揭示社会微生物传播与社会性进化之间的关系。

这方面的一个核心问题是，自然选择的共生体、共生体和病原体的传播策略是否存在足够的变化，以有利于促进有益微生物而非有害微生物传播的社会行为的出现。当然，有利于传播的社会行为的演变还取决于共生和互利共生相对于宿主接触病原体的危害的相对益处，而不仅仅是传播途径的差异。

微生物社会传播的一些影响发生在整个微生物组群落水平，包括定植抵抗、毒力和传播性的演变以及对生态干扰的反应。

殖民抵抗力是指个体微生物组固有的能力，能够抵御入侵性病原体的定植和扩散。

微生物组中的一些常见成员，例如艰难梭菌（以前被归类为梭状芽孢杆菌），是病原体（即机会性致病的微生物），在很多情况下，它们的入侵和致病性取决于生态环境。在这里，作者认为一个典型的或健康的微生物组是指能够减少微生物入侵和在生态位中过度定植的机会的微生物组。预测社会微生物组会影响宿主的殖民抵抗力。

共生和互利的微生物通过各种机制有助于增强殖民抵抗力。这些机制包括直接与其他微生物以及病原体竞争空间和营养、分泌抗菌分子、改变肠道环境的生化特性，以及训练免疫系统区分无害微生物和潜在的危险微生物（下图）。

图3社会传播肠道细菌与宿主免疫系统之间的相互作用

在哺乳动物中，一些最常见的肠道细菌类群参与维持宿主的定植抵抗力，并且也具有社会传播性。社会传播的微生物可以通过涉及特定类群的过程以及整个微生物组的新兴群落特性来影响定植抵抗力。

影响微生物组定植抵抗力的四个关键属性

这些属性可能受到社会传播过程的影响：

1）对定植抗性重要的特定微生物类群的存在

2）微生物组多样性

3）微生物组稳定性

4）宿主之间微生物组相似性

接下来我们一一看着四个关键属性：

对定植抗性重要的特定微生物类群的存在

共生菌株与病原体竞争资源，抑制病原体生长

微生物群以依赖于环境的方式促进定植抵抗

例如，在简单的共培养中，大肠杆菌的共生菌株对肺炎克雷伯菌和肠沙门氏菌的病原体的生长几乎没有影响。然而，作为更加多样化的微生物群落的一部分，它们至关重要，它们有助于其他微生物通过营养消耗战胜这些病原体的能力。

另一个例子，小鼠肠道中的共生微生物消耗膳食氨基酸支持对高度传播的病原体啮齿类柠檬酸杆菌（在小鼠模型中用于模拟致病性大肠杆菌）的定植抵抗，这也依赖于这些氨基酸。

为潜在病原体创造敌对环境，保护宿主

特定的肠道微生物还可以通过改变肠道生态条件，为潜在病原体创造敌对环境，从而保护宿主免受病原体定植。例如，双歧杆菌属可以通过降低局部环境的pH值来防止致病性大肠杆菌在肠道定殖。

微生物组多样性对定植抗性的影响

微生物组多样性增强利用生态位空间的能力

一项研究发现，限生小鼠肠道微生物组的多样性线性增加了微生物组抵抗病原体入侵的能力。

多样化的微生物群落蕴藏着许多相互竞争的微生物，这有助于稳定群落免受扰动并占据可能被入侵者利用的生态位。

多样性与病原体入侵的关联

最常见细菌病原体可能利用的生态位空间可以在高度多样性的微生物组中饱和，共生和互惠的肠道微生物利用大多数可用的营养物质，从而将病原体和致病生物保持在低丰度并限制入侵。与这些理论相似，人类和小鼠的抗生素治疗证据支持这样的假设：微生物组多样性的极度减少会使宿主更容易受到病原体入侵。

微生物组多样性与宿主健康间的复杂联系：是不是越高越好？

社会传播对微生物组多样性有什么影响？

社交互动有可能增加或减少多样性。

微生物组多样性的“临界点”与定植抗性

在社会分散的人群中，这种微生物可能只会在少数宿主的微生物组中占主导地位，而在社会联系的人群中，微生物可能会传播到大多数或所有宿主，并在其中增殖。

微生物组稳定性对定植抗性的影响

定植抗性与微生物组的稳定性有着内在的联系。一般来说，稳定的群落比不稳定的群落更能抵抗入侵，因为群落组成的不稳定可以创造生态位空间，从而为入侵提供机会。

不一定只有致病菌过度生长，共生菌过度生长也会失调

微生物组稳定性受社会微生物传播影响的程度是一个尚未得到充分研究的领域。例如，个人在社交网络中的位置是否会影响微生物组的更替（稳定性的常见衡量标准）尚未得到彻底探索，可能是由于缺乏来自自然宿主微生物组系统的详细纵向数据。

一些证据表明社交不稳定可能与肠道微生物组不稳定有关。例如，在野生维罗狐猴中，社会关系更不稳定的个体表现出更高的肠道微生物组更替率。不稳定的社会关系可能会影响微生物组的组成和稳定性，社会压力会导致社会不稳定和微生物组不稳定之间的关联。

不稳定的社会关系会引发荷尔蒙压力反应，进而可能导致成分变化，进而可能导致微生物组稳定性降低。未来的研究可以通过实验操纵模型动物的社会等级，并研究社交网络位置如何与压力和微生物组组成等因素相互作用，从而影响宿主表型，包括定植抵抗力。

宿主之间微生物组相似性对定植抗性的影响

定植抗性可能受到社交宿主之间微生物组相似性的影响。这是因为社交互动增加了宿主之间微生物组的相似性。理论上，宿主之间微生物群落相似性的增强可以增强或减弱定植抵抗力，我们依次讨论每种可能性。

宿主对熟悉菌群的定植可能表现出更强的抵抗力

关于增强定植抗性，由于宿主的免疫系统对那些微生物的预适应，宿主可能对熟悉的微生物的定植表现出更高的抗性。例如，许多通常被认为是共生或互利的微生物在某些条件下可能会致病，例如艰难梭菌就是一个典型的例子。发病机制的转变可能部分取决于宿主对特定微生物的适应程度。人类研究表明，宿主与微生物的相互作用可以训练宿主的适应性免疫，减少由熟悉的微生物引起的发病机制。相反，不熟悉的微生物可能更有可能致病。

因此，社会伙伴之间微生物组的相似程度可能会影响微生物在传播后在新宿主中致病的可能性。例如，想象一个宿主与一个新的社会伙伴互动，该伙伴的免疫系统不习惯宿主的共生和互利共生。相对于具有社会互动和微生物交换历史的宿主之间的相互作用，这种相互作用可能更有可能导致发病机制。这是因为熟悉的宿主预计会有更多相似的微生物组和免疫训练。

微生物组的高度相似性也可能降低定植抵抗力

具体来说，由于社交互动增强了微生物组之间的相似性，这种微生物的相似性也可能赋予病原体优势，这些病原体已经开发出克服或颠覆定植抗性的机制。因此，具有与社会微生物组非常相似的微生物组的个体也可能最容易受到先前成功入侵类似微生物群落的病原体的入侵。

社会生态因素（如群体大小、社会性、与不同微生物接触）都影响着宿主对病原体的定殖抵抗力

所有社会传播对定植抵抗的影响都可能受到社会微生物群背景下的各种社会生态力量的影响（图1A）。例如，更大、更异质的群体应该提供最大数量的殖民机会（2级）。

同样，平均而言更具社会性（4级）的宿主物种可能会经历更高的潜在侵入性传播事件发生率。然而，由于它们传播非病原微生物的机会更多，因此它们也可能具有更强的内在定植抗性。

由于与拥有不同微生物组的其他微生物相互作用也可以通过向宿主引入新微生物来增强多样性，因此在“安全”共享共生和互利微生物与获取更多样化（但可能更危险）的微生物之间存在固有的权衡。

灵长类动物研究表明，在社会伙伴中分配一组熟悉的微生物可能有助于保持多样性，因为任何宿主中因局部灭绝而丢失的微生物都可以通过社会接触重新获得。保持多样性还可以降低通过社会互动获得完全不熟悉的微生物的风险，这些微生物可能具有更大的发病潜力。

肠道微生物的社会传播预计会影响社会微生物组成员的毒力进化。

微生物如何与我们共同成长？

严格的肠道微生物在宿主的垂直传播中创造了一种情况，在这种情况下，微生物谱系的长期适应性取决于宿主。也就是说这些微生物非常依赖我们的身体，因为它们要在我们这里生存得好，就需要和身体相处得很融洽。

在这种情景下，那些严重降低宿主适应性的菌株可能会降低自身的适应性，并且与不那么致病的菌株相比，会遭受进化上的劣势，也就是说如果这些微生物让我们的身体不健康，它们自己也会找不到好的住所，最终可能被其他更友好的微生物取代。

这种现象的一个例子是寄生真菌Ophiocordycepsunilateralis，它控制并最终杀死其蚂蚁宿主以增强其孢子的分布。极端致病性的狂犬病毒和原虫寄生虫弓形虫是微生物介导的宿主损伤的突出例子。

总的来说，微生物对宿主适应性的控制预计只会在非常精确的情况下偶尔进化。因此，微生物对宿主的高度依赖通常应该有利于降低毒力。然而，微生物的社会传播的可能性，尤其是在非亲属之间的传播，可能会使微生物的适应性部分与宿主的适应性脱钩。

有机会殖民多个无关的宿主可能会增加那些施加有害影响的微生物谱系的长期适应性，这些有害影响在高度忠实于宿主谱系的微生物谱系中可能会受到选择的不利。

在这种情况下，如果毒力对于宿主内微生物适应性的积极效应超过了严重宿主疾病或死亡对微生物适应性的负面影响，那么毒力可能会进化。

尽管增加微生物水平（社会）传播的机会可能会促进毒力的进化，但进化理论还预测:

更多社会传播实际上可能降低毒力

增加社会传播在某些情况下，可能会选择降低垂直和社会传播微生物的毒力。例如，高社会传播率会增加宿主人群中微生物的流行率，从而减少进一步的社会传播机会，并降低依赖社会传播的毒力菌株的适应性。因此，社会传播对社会微生物组成员毒力进化的影响肯定比社会传播机会与毒力之间的正线性关系更复杂。

神秘的传播途径：微生物通过看不见的社交网络在宿主间传播

值得注意的是，其中一些相互作用可能是间接的，是由个体和群体之间的多方联系造成的，正如最近在蝙蝠中观察到的那样。在这些“神秘”的联系中，微生物谱系在从不直接互动的宿主之间进行社会传播。

在宿主社会网络中，微生物更容易适应并传播

厌氧肠道菌通过亲密接触在宿主间传播

孢子菌通过环境间接在宿主间传播

孢子形成等耐力机制有利于细菌在宿主外环境中生存。孢子细菌比非孢子细菌具有明显更高的耐氧性。与专性厌氧菌不同，孢子形成细菌可以很容易地在个体之间传播，不依赖于直接的社会接触。一致的是，通过野生小鼠之间直接社会接触传播的肠道微生物大多是厌氧的，而通过共享环境间接传播的肠道细菌富含需氧孢子形成类群。

含有芽孢细菌的属约占肠道微生物丰度的30%，并且存在于几个常见细菌家族中，包括毛螺菌科、瘤胃球菌科和梭菌科。值得注意的是，致病生物艰难梭菌会产生代谢休眠且高度耐药的孢子，这些孢子有助于在恶劣条件下在宿主体内持续存在，并通过共享环境进行间接社会传播。

宿主社会性与耐力机制选择强度之间关系的两种假设

微生物耐力机制的进化，例如形成孢子的能力，可能是由宿主物种的社会性程度决定的。关于宿主社会性与耐力机制选择强度之间的关系，人们可以提出两种相互竞争的假设。

首先，在局限于独居或很少有社会伙伴的宿主物种的微生物中，可能会选择诸如孢子形成之类的耐力机制。这是因为社会接触可能非常稀疏，以至于殖民另一个宿主的机会太有限，无法支持耐力机制的进化，从而能够有效地间接向新宿主进行社会传播。

其次，进化压力可能会选择相对于社会宿主物种而言更孤独的宿主物种增强的耐力机制，使微生物能够在环境中持续存在，通过间接的社会传播到达新的、不常见的宿主。当然，从其他同域物种获取微生物也可能影响此类结果。

一般的“生态干扰“”的是指的是引发显著生态系统和生态变化的短暂环境事件（例如洪水、森林火灾、飓风）。

生态恢复力的一个定义是被干扰的生态系统恢复并返回到或类似于其干扰前状态的程度。

从干扰生态学和宏观生态系统的生态恢复力原理也可以有益地应用于理解微观生态过程，包括宿主-微生物相互作用。

微生物组生态的干扰，包括暴露于新饮食、抗生素暴露、疾病或感染，可能导致内源性微生物群落的丧失及其被其他微生物群落取代（下图）。例如，抗生素引起的干扰和随后的微生物丧失使得肠道中的生态位变得可供定殖，使宿主容易受到外来且可能具有病原性的微生物的侵袭，或者使如艰难梭菌这样的病原体的生长失去控制。

图4肠道微生物组在社会微生物组中的稳定性格局

接触同种的社会网络可能会通过提供来自邻近宿主的社会可用微生物的元群落，以促进干扰后的再定殖，从而增强微生物组的恢复力（上图）。

成年人的菌群被抗生素干扰后有恢复力

例如，在人类中，即使是短期的抗生素治疗也会导致细菌多样性大幅减少，而且在抗生素暴露后数月甚至数年内微生物组可能仍然受到干扰。

尽管早期生活中抗生素引起的肠道微生物组破坏可能会产生终生影响，但在成年人中，抗生素介导的干扰通常是轻微的，微生物组倾向于在停止抗生素治疗后相当快速地恢复到稳定的、基本上是暴露前的状态。

成年人肠道微生物组在干扰后恢复到基线状态的能力可能反映了宿主控制的机制，但也可能是由于密集的社会网络提供了大量社会微生物传播的机会而得到促进。

熟人还是陌生人？社交选择的微生物风险——不熟的社会伙伴可能不助力，甚至导向疾病

相比之下，在抗生素治疗后接触不熟悉的社会伙伴可能导致病理变化，因为可能传播个体缺乏免疫耐受性的新微生物。这些动态可以在实验上易于操作的社会性物种中进行测试，比如在抗生素治疗后将小鼠和蜜蜂这样的动物暴露于熟悉或新的社会伙伴。

来自社会微生物组五个层面的各种社会生态力量可能会影响从干扰中成功恢复的概率

然而，微生物组通常对扰动具有弹性。因此，一个重要的研究领域是了解与其他生物机制（例如宿主免疫）相比，社会传播对微生物组恢复力的相对贡献。这个问题可以通过将宿主暴露于标准化抗生素治疗同时操纵宿主社会结构（例如单独饲养动物或将动物分成不同大小的群体）来在模型生物中进行实证检验。

社会伙伴有助于抗生素扰乱后肠道菌群恢复力

抗生素引起的蜜蜂微生物组消融增加了死亡率，支持了社会传播在微生物组恢复力中的重要性，但与蜂巢中的其他宿主接触7天后，经过抗生素治疗的蜜蜂的细菌组成部分恢复。

相比之下，与不含抗生素的对照蜜蜂相比，单独饲养的蜜蜂仍然缺乏细菌。

同样，当接受抗生素治疗的小鼠与未经治疗的小鼠（充当微生物库）共同饲养时，抗生素治疗后小鼠肠道微生物组的恢复会加速。

啮齿动物社交网络的菌落模型可用于检查微生物组在更接近自然社会环境的环境中从干扰中恢复的情况。由于微生物传播和获得的增强，具有更多社会互动的更核心的个体可能比更多的外围个体能够更快地恢复。然而，由于更融入社交网络的个人总体上往往拥有更好的健康状况，需要仔细处理才能通过实验解开这两个过程。

社交互动可能会促进特定微生物的传播，从而对宿主的新陈代谢和免疫产生明显的影响。例如，一项针对狒狒的研究测试了微生物通过宿主社交和梳理网络的传播。

“核心”微生物群通常有助于为其宿主产生重要的生态系统服务，包括复杂碳水化合物的消化、维生素的合成以及短链脂肪酸的生产，例如丁酸盐，丁酸盐是结肠细胞的主要能量底物。

“核心”微生物群是否也受社会行为的影响？

鉴于它们对宿主的重大贡献，人们认为宿主体内丰富的核心微生物对于宿主健康来说太重要了，不能依赖于宿主的社会互动。

与这一预期相反，这些核心微生物（包括双歧杆菌属和粪杆菌属）的存在和丰度是通过社会群体成员资格和社会行为预测的。

社会传播微生物促进宿主适应新饮食资源

作者预测，缺乏这些细菌的啮齿动物将通过直接和间接的社会传播获得这些细菌，并且能够更好地耐受异生素。这种现象对于理解宿主范围扩张具有重要意义。使宿主能够利用新资源和生态位的社会传播微生物最终可能会促进宿主分散到新的生态系统中。

社交微生物影响宿主免疫健康

然而，不太善于交际的猕猴表现出链球菌属的水平升高，链球菌属的成员包括多种病原体和病原体。通过短链脂肪酸介导的信号传导、对屏障功能的影响和其他机制，肠道微生物可以调节广泛的宿主免疫细胞群（图3；表3），并且微生物组-免疫相互作用可以加剧或保护宿主免受这两种肠道疾病的影响以及各种肠外疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和病毒感染（可能包括SARS-CoV-2）。

社会传播微生物通过代谢物调节宿主免疫

常见的微生物代谢物，如短链脂肪酸（也是由社会传播的微生物产生的）可以对宿主免疫产生显著影响。例如，短链脂肪酸可诱导结肠中Treg细胞，从而赋予小鼠模型抵抗结肠炎的能力。个别细菌种类也会影响不同免疫细胞类型的频率。其中一些微生物还会与药物相互作用，并可以改变药物代谢，从而影响宿主药物反应和治疗结果。

至关重要的是，发挥这些作用的微生物也被观察到具有社会传播性（图3；表3）。这些证据表明社会传播微生物可能产生免疫影响。

表3社会传播微生物对宿主免疫的影响

种间微生物传播发生在一系列环境中

物种间微生物传播增加疾病风险

彼此密切接触并可能共享微生物的宿主物种，可以使宿主和肠道微生物适应度脱钩。这种脱钩可能会增强社会微生物组成员中毒力的出现。许多致命的人类疾病，如埃博拉病毒和获得性免疫缺陷综合症（艾滋病），都是其他宿主物种人畜共患感染的结果。许多种相互作用都可能导致此类感染。例如，狩猎和食用森林猎物会增加感染人畜共患病毒的风险，从而将病原体引入人类社交网络。同样，几种人类病毒、细菌和真核病原体可以感染其他物种并引起疾病，包括各种类人猿。

种间微生物传播也有一些潜在益处

尽管这一领域的研究主要集中在人畜共患病和种间微生物传播的负面后果上，但也可能有一些好处。例如，在生活得很近的同域物种中，这种种间传播可能会增强个体和社会群体的微生物多样性。同样，与牲畜的相互作用可能有助于增加人类肠道微生物组的微生物多样性。

如前所述，不同的社会微生物组代表了生态群落，它们可能能够通过定植抵抗更好地抵抗潜在的病原体，还可以通过直接和间接抑制宿主体内的病毒等病原体。

在某些情况下，这些特异性间的相互作用也可能对免疫生理学产生有益的影响

作者可以类似地测量无菌小鼠的病原体抵抗力，这些小鼠被来自农场、水坑或其他几种动物交换微生物的“自然”混合宿主微生物群样本定植。

此类实验将帮助我们更好地了解包括来自不同宿主物种的微生物在内的微生物组是否具有有益作用。

总体而言，尽管大多数关于微生物种间传播的研究都集中在疾病风险上，但种间微生物传播同时也有可能为宿主带来隐藏的好处，值得进一步研究。

抗生素耐药性的发展是一种古老的适应，使细菌能够相互竞争。然而，用于医疗和农业目的的抗生素的广泛利用正在推动抗生素耐药性的出现，达到造成严重公共卫生风险的水平。

关于抗生素耐药性的许多研究都集中在接触抗生素后宿主体内抗生素耐药性的发展或通过横向基因转移获得抗生素耐药性细菌基因。

在这里讨论如何利用塑造社会微生物组的不同社会生态力量以新颖的方式检查不同水平的抗生素抗性微生物的传播。

抗生素耐药性的多途径传播（5个层级）

例如，在第1级，预计同住一个家庭的个人将从接受抗生素治疗的同居者那里获得抗生素耐药微生物。如果抗生素疗程持续数月或数年，这种情况可能会加剧。

有两个观察结果支持这样的提议。

拟杆菌目细菌是家庭内传播性最强的细菌之一。

拟杆菌门成员充当抗生素抗性基因的储存库。

因此，一些传播性最强的物种和菌株也可能非常有效地传播抗生素耐药性。

在第2级，文化、社会和国家使用抗生素的程度有所不同，从而为抗生素抗性微生物和基因创造了依赖于文化的传播环境。

在第3级，长途旅行的人类可能会不同程度地接触抗生素抗性微生物和基因。

农业动物抗生素使用中的耐药性传播

此外，与接触抗生素的农业动物或在这些动物居住的环境中工作的个人，显示出微生物组重塑和获得抗生素抗性微生物和微生物基因的证据。

至少存在三个主要问题：

所有这些途径都可能导致隐藏的、可社会传播的抗生素耐药性层。当然，这意味着这种传播可能会使未来的抗生素治疗对个人的社会交往和护理人员的效果降低。这种影响的可能性和程度需要进一步的实证研究。

几乎所有生物体都是多种病毒的宿主。除了引起急性疾病的致病病毒（如SARS-CoV-2和人类免疫缺陷病毒）之外，多细胞生物还具有内在的病毒群体（病毒体），其由两种不同的成分组成：在宿主细胞中复制的宿主适应共生或条件性致病病毒，以及感染宿主微生物组原核成员的更大的细菌病毒（噬菌体）和古菌病毒（图3）。这些病毒成员也是个体微生物组的一部分，而社会病毒组则构成社会微生物组的一部分。

在人类中适应宿主的病毒组的常见成员

包括内源性逆转录病毒（即与人类基因组整合的病毒基因组的组成部分）、指环病毒、pegiviruses、多瘤病毒和乳头瘤病毒、细小病毒和疱疹病毒。尽管其中一些病毒（特别是乳头瘤病毒和疱疹病毒）与病理有关并引起散发性疾病，包括几种类型的癌症，大多数似乎与任何病理无关。

病毒与宿主的互利共生关系

例如，指环病毒(anelloviruses)——一组神秘的小病毒，具有单链DNA基因组，在人类中几乎无处不在–尚未被证明会导致任何疾病。一些非致病性或条件致病性病毒在特定情况下甚至可以被认为是互利共生的，因为它们给宿主带来了某些好处。

病毒在宿主免疫发育与社会传播中的作用

例如，人类pegiviruses的双重感染与毒性较低的艾滋病和埃博拉病毒感染有关。一般来说，适应宿主的病毒可能参与宿主免疫的形成。在这方面，指环病毒有助于在发育过程中训练人类免疫系统。此外，用鼠诺如病毒感染无菌小鼠促进了无菌小鼠的典型免疫发育并促进体内平衡，而未感染的小鼠表现出无菌状态特有的异常发育模式。

因此，一些适应宿主的病毒可以模仿宿主细菌定植的发育效应。这些适应宿主的病毒的传播可以通过多种途径发生，并且应该受到社会互动的影响。其中一些病毒，例如指环病毒，可以通过血液传播，因此，它们的传播应该受到塑造社会微生物组的社会生态力量1-5级中讨论的几个相同过程的影响。

宿主病毒组的大部分由针对微生物组的病毒组成。细菌种群普遍受到感染它们的噬菌体的控制，宿主微生物组也不例外。尽管微生物组的病毒成分仍未完全表征，但宏基因组学的进步已经导致发现了许多以前未知的噬菌体群体，其中一些噬菌体在人类肠道中非常丰富。

细菌、噬菌体和宿主的三角互动

噬菌体-原核生物关联具有高度特异性，噬菌体谱系通常感染范围非常窄的原核宿主。在某种程度上，所有微生物组-免疫相互作用（图3）都可以反映各种噬菌体-细菌相互作用。

换句话说，任何细菌不仅参与与宿主相互作用并与其他细菌竞争，而且还参与适应噬菌体的存在并协调抗噬菌体防御。因此，所有或大多数细菌对宿主的影响应在相互作用的三方系统的背景下考虑，包括细菌-宿主相互作用、细菌-细菌相互作用和细菌-噬菌体相互作用。

社会生态影响噬菌体传播

由于噬菌体很可能伴随任何细菌传播，因此噬菌体应经历1-5级相同的社会生态过程，从而形成社会微生物组。最近的几项研究发现了这种现象的证据。例如，根据狒狒社会结构肠道细菌群落的发现，宿主社会群体也可以根据其噬菌体群落来区分。

此外，与细菌一样，婴儿病毒组具有出生模式的特征，阴道分娩的婴儿比剖腹产婴儿表现出更多样化的病毒组。最后，与肠道微生物组的细菌成员一样，噬菌体的组成在衰老过程中也会发生变化。这些发现强调了噬菌体和细菌传播以及社会微生物组的宿主内动态之间的相似性。

噬菌体对宿主健康的有益/有害影响

例如，在感染霍乱弧菌的个体中，那些携带感染霍乱弧菌的噬菌体的个体所患的疾病毒性较低。这些有益的影响也可能扩展到心理领域，例如认知表现。例如，一些噬菌体感染了可以损害宿主认知能力的细菌，从而提高了宿主的认知表现。这种模式已在人类中观察到，并在小鼠和苍蝇中得到实验证明。

相反，噬菌体可能通过感染对宿主有益的细菌，或感染与病原体和致病生物竞争的共生细菌，从而损害宿主健康。

要更全面地了解微生物传播如何影响宿主健康，需要明确掺入病毒组。例如，纳入病毒持久性和复制策略和更广泛的生态过程（例如捕食者-猎物动态）可以进一步增强我们对宿主中微生物传播、组装、演替、恢复力和功能影响的理解。

总体而言，推动宿主之间微生物传播的社会互动类型预计会导致感染这些微生物的噬菌体的伴随传播。病毒的传播意味着社会微生物组还包含一个密不可分的社会病毒组，对宿主健康产生影响，为发现提供了许多机会。

图5微生物的社会传播和疾病风险

社会传播的微生物可以调节传染病的风险和影响。例如，微生物可以促进宿主的病毒感染，包括通过增强病毒颗粒与宿主细胞结合时的稳定性或抑制宿主抗病毒反应。就此类微生物的可传播性而言，宿主对病毒感染的反应可能至少部分是社会获得的微生物的功能。

社会微生物调控宿主疫苗反应

由于可传播的肠道微生物与宿主疫苗反应相互作用并调节宿主疫苗反应（表3），因此宿主疫苗介导的对各种细菌和病毒病原体的抵抗力可能至少部分受到社会获得的微生物的影响。

抗生素抗性微生物和微生物基因的社会传播，也可能增强接受者在未来细菌感染期间对抗生素治疗的抵抗力。

非抗生素药物促进耐药性微生物传播

例如，可以想象一个假设的场景，其中一名家庭成员正在接受重度抑郁症的治疗。患者不仅面临产生抗抑郁药介导的抗生素耐药性的风险，而且这些抗生素耐药性微生物也有可能传播给其他家庭成员。通过该途径，非传染性疾病的治疗可能会影响患者社交网络中传染性疾病的治疗结果。

微生物的社会传播也有助于减轻传染病

社会获得的微生物可能有助于定植抵抗，从而保护宿主免受各种细菌病原体的侵害，并降低疾病的风险和严重程度（图3）。

在昆虫中，社会获得的微生物对传染病的保护作用是众所周知的。例如，在熊蜂中，宿主在蛹羽化后通过接触巢友的粪便来获得肠道细菌，这些细菌可以防止有毒的锥虫小虫引起的寄生虫感染。

抵抗力可以通过微生物群转移

在哺乳动物中，预防疾病已被证明是一种可传播的表型：当来自人类的肠道微生物对肠道感染表现出不同的易感性被转移到无菌小鼠体内时，受体小鼠在暴露于啮齿类柠檬酸杆菌感染时会重现其供体的抵抗特征。

具体来说，当最易感的小鼠（即被来自最易感人类的微生物定植的小鼠）与最有抵抗力的小鼠（即被来自最有抵抗力的人类的微生物定植的小鼠）共同饲养时，易感小鼠变得更加抵抗，但抵抗力强的小鼠并没有变得更容易受到柠檬酸杆菌感染（在图5）。

内源微生物群体与致病性真核病毒相互作用，可能会抑制病毒感染

例如，在病毒颗粒试图附着在宿主细胞上时干扰病毒颗粒。噬菌体的传播还可以降低某些传染病的毒力，噬菌体对人类霍乱弧菌感染的有益作用就是例证。此外，一些研究表明，来自社会传播细菌属双歧杆菌、乳杆菌和链球菌的细菌（表3）可能与预防疟疾有关。

与昆虫一样，微生物的社会传播可以保护哺乳动物宿主免受感染或通过多种机制限制其严重程度。此外，为蜜蜂设计合成的、可传播的益生菌也对针对人类的类似方法产生影响，设计可传播的益生菌和治疗方法可能对人类传染病是可行的。例如，某些益生菌可以促进金黄色葡萄球菌去除，对人类健康产生有益影响。如果给予目标宿主的益生菌能够在宿主体内定植并在宿主之间传播，这可能为传染病的管理带来机遇，同时也带来新的伦理困境。

非传染性疾病可能也有微生物传播的成分

通常认为非传染性疾病是由非传染性风险因素引起的，包括遗传和生活方式特征。然而，非传染性疾病也可能具有由微生物的社会传播引起的传染性成分，这可能会加剧和减轻疾病风险。

微生物传播对非传染性疾病的双重影响

许多非传染性疾病可能具有传染性成分，因为影响宿主易感性、结果和治疗反应的微生物具有社会传播性，这一普遍假设得到越来越多的实证支持。例如，在自闭症小鼠模型中，怀孕期间分段丝状细菌的社会传播与母体免疫激活相互作用，诱导母体TH17细胞群，进而导致后代的社会行为缺陷。

微生物传播和生活方式相互作用，影响健康

就代谢条件而言，共同饲养含有与肥胖不一致的人类双胞胎肠道微生物的小鼠，会导致瘦双胞胎衍生微生物的偏向转移，从而保护携带肥胖双胞胎微生物的小鼠免于体重增加（在图5中的“拯救”场景中进行了可视化）。

然而，这些保护作用依赖于饮食，只有当受体小鼠被喂食食物或脂肪含量相对较低、水果和蔬菜含量较高的饮食时才会显现出来。这表明微生物的社会传播和饮食等生活方式因素可能相互作用，从而影响宿主的健康结果。

当治疗抵抗性小鼠与治疗反应性小鼠共同饲养时，抵抗性小鼠表现出改善的治疗结果，这归因于社会性地从反应性小鼠中获得有益微生物。

值得注意的是，有反应的小鼠并没有对治疗失去反应，在这种情况下，建议在没有明显成本的情况下进行利益的社会传递。

癌症等非传染性疾病的治疗可能至少部分受到社会传播微生物的影响

宿主对癌症治疗的反应与微生物组成有关，而对宿主反应重要的微生物是可社会传播的（表3）。因此，癌症等非传染性疾病的治疗可能至少部分受到社会传播微生物的影响。

微生物社会传播对健康影响的复杂性

在本视角中，作者利用大视角和独特的概念应用了社会微生物组概念来研究微生物的社会传播对宿主健康、疾病和社会进化的影响。

了解致病性和非致病性微生物的传播生态将是一个重要的研究领域：如果病原体、共生体利用至少在某种程度上不同的传播策略，或者不同地改变宿主行为（例如，病原体引发社会隔离和疾病行为），那么特定的社会结构可能对致病性与共生体的传播产生不同的影响微生物。这提出了自然选择的不同目标，并对社会进化产生影响。

社会微生物组不仅包含细菌成分和社会病毒组，还包含社会古菌组、社会真菌组等。此外，正如人类文化进化产生了抑制病原体传播的行为和实践一样，文化进化也可能有利于行为模式和实践的出现，以促进共生和互惠微生物在人类之间的传播。

所有生物体和环境都通过微生物传播在某种程度上相连，这也是“同一个健康”观对人类、其他动物和环境健康的基本前提。

因此，阐明这些微生物之间的联系也可能在人类疾病背景之外发挥作用，并有助于应对全球健康挑战。最终，通过更广泛的视角（包括共生体、病原体）来观察社会微生物传播，可以帮助我们更好地理解影响健康社会决定因素的微生物信号以及可传播微生物在社会进化中的多效性作用。

SarkarA,McInroyCJA,HartyS,etal.Microbialtransmissioninthesocialmicrobiomeandhosthealthanddisease[J].Cell,2024,187(1):17-43.

THE END

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