除了为自闭症研究提供无与伦比的新见解外，研究团队还强调了CHOOSE系统的通用性和可转移性。
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
与其他动物相比，人类的大脑有着更复杂思想。人类的大脑通过人类独有的发育过程构建了一个层次复杂且相互连通的皮层，而这些独特发育过程也让人类更容易患上神经发育障碍（NDD）。例如，许多导致自闭症高风险的基因对大脑皮层发育至关重要。
近年来发展起来的大脑类器官技术，让我们对人类神经发育障碍（NDD）的研究成为可能。
2023年9月13日，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）李冲、JuergenA.Knoblich、苏黎世联邦理工学院BarbaraTreutlein等人在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Single-cellbrainorganoidscreeningidentifiesdevelopmentaldefectsinautism的研究论文。
该研究开发了一种CRISPR-人类类器官-单细胞RNA测序系统，简称为CHOOSE系统，该系统使用经过验证的gRNA、基于诱导CRISPR-Cas9的基因敲除和单细胞转录组学，对嵌合型大脑类器官进行了功能缺失筛查。研究团队使用CHOOSE系统揭示了36个与转录调控有关的自闭症风险基因突变对大脑类器官不同细胞命运的影响，其中背侧中间祖细胞、腹侧祖细胞和上层兴奋性神经元是最脆弱的细胞类型。
这种创新方法为人类大脑的最复杂的疾病之一自闭症的研究提供了无与伦比的新见解，也为自闭症临床研究带来了期待已久的新希望。这项研究进展的影响尤其大，让我们能够在一个嵌合类器官中同时检测许多感兴趣的基因，标志着人类组织中复杂、高效和方便的遗传筛查时代的到来。
尽管临床研究已经揭示多种基因突变和自闭症之间的因果关系，但目前仍然不清楚这些基因突变是如何导致大脑发育缺陷的。而由于人类大脑发育的独特性，此时动物模型难以发挥作用，只有人类大脑模型才能重现人类大脑的复杂性和特殊性。
CHOOSE系统用于人类大脑类器官中ASD风险基因的多重筛查
论文第一作者、兼共同通讯作者李冲博士表示，通过这种高通量的方法，我们可以系统性地使一系列自闭症致病基因失活。随着携带这些基因突变的类器官生长，我们可以分析每种突变对每种细胞类型发育的影响。
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