某些药物间相互作用可能会引发不良反应，甚至导致治疗无效，这需要临床医生高度重视。
撰文：师春焕
癫痫属于神经内科的常见病，感染不仅是导致癫痫发作的一个重要因素，还常常与癫痫并存。此外，由于抗癫痫药物的治疗周期较长，因此常与抗感染药物合并使用。这种情况下，某些药物间相互作用可能会引发不良反应，甚至导致治疗无效，这需要临床医生高度重视。
1.卡马西平+大环内酯类药物[1]
卡马西平主要通过CYP3A4酶进行代谢，大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素、罗红霉素、麦迪霉素及阿奇霉素等）具有特定的药物代谢特性，部分大环内酯类抗生素能够抑制CYP3A4酶的活性，干扰卡马西平的正常代谢路径，导致其体内积累，血药浓度升高，进而增加毒性风险。而卡马西平的衍生物奥卡西平，目前尚未发现与大环内酯类抗生素存在明显的相互作用。
根据大环内酯类抗生素对CYP3A4酶的亲和力，可将其分为三组：
1
红霉素和醋竹桃霉素
它们对CYP3A4的亲和力最强。国外已有众多关于卡马西平与红霉素联用导致不良反应的报告，通常患者在联合使用常规剂量的这两种药物后2至3天内，便可能出现嗜睡、精神不振、运动失调、呕吐、眼球震颤等卡马西平中毒症状，严重时还可能引发心脏传导阻滞、肝肾损伤等问题。一旦停用红霉素，卡马西平的血药浓度便会显著下降，因此应避免两者同时使用。
2
克拉霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素和罗红霉素
它们对CYP3A4的亲和力相对较弱，但也有病例报告了它们与卡马西平的相互作用。卡马西平的有效药浓度范围一般在4~12μg/ml。有报道显示卡马西平与克拉霉素合用后卡马西平血药浓度在13.3～28.5μg/ml之间。国内有报道2例癫痫患儿在长期使用卡马西平期间加用麦迪霉素后，出现头痛、恶心、眼球震颤和行走不稳等症状，测得卡马西平血药浓度分别为14.6μg/ml和13.7μg/ml。尽管有研究表明交沙霉素能显著改变卡马西平的清除率，但也有研究指出罗红霉素对卡马西平的药代动力学无影响。因此，这组药物与卡马西平合用时，应密切监测血药浓度，以防中毒。
3
阿奇霉素、地红霉素和螺旋霉素
2.碳青霉烯类药+丙戊酸钠
碳青霉烯类药与丙戊酸钠存在相互作用。确切机制尚有争议，最可能的推测机制认为，这两种药物在吸收、分布、代谢和排泄方面均有不同程度的影响[2,3]：碳青霉烯类抗菌药物不可逆地抑制胃肠道中的酰基肽水解酶，抑制该酶可阻止丙戊酸钠在代谢过程中的重吸收，因此会增加消除作用，使丙戊酸钠水平快速降低。
不同碳青霉烯类药物的影响不同[4]：对丙戊酸血药浓度影响的大小为：帕尼培南＞厄他培南＞美罗培南＞多尼培南＞比阿培南＞亚胺培南。
美国食品药品监督管理局（FDA）在丙戊酸钠药品说明书中指出，丙戊酸钠与碳青霉烯类药物同时服用可导致丙戊酸钠血药浓度降低，２天内可减少60％～100％，有时可能引发惊厥或导致癫痫再发。禁止二者联用。
此外，《抗微生物治疗指南（第44版）》、我国《抗菌药物临床应用指导原则（2015版）》都不推荐在临床上同时应用这两种药物。
3.苯妥英钠/卡马西平+喹诺酮类药
喹诺酮类药是人工合成抗菌药，代表药物有诺氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和莫西沙星等。
目前多见环丙沙星能降低苯妥英钠血药浓度导致癫痫发作的临床病例报道。有报道1名长期口服苯妥英钠的老年女性使用环丙沙星滴眼液1周后，发生突发性癫痫数次，苯妥英钠血药浓度一度跌至1mg/L(苯妥英钠参考血药浓度：10～20mg/L)，环丙沙星滴眼液停用后，血药浓度回升至原来的20mg/L，但相互作用机制不明[5]。
对健康志愿者的研究表明环丙沙星能够抑制卡马西平在体内的消除，并显著升高其血药浓度。推测机制是环丙沙星抑制了卡马西平代谢所依赖的CYP1A2或CYP3A4同工酶[6]。然而未见合用二者导致临床有意义的不良反应报道。
4.苯妥英钠/卡马西平/咪达唑仑+抗真菌药
三唑类抗真菌药酮康唑、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑都是CYP的抑制剂，其中酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑和泊沙康唑抑制CYP3A4，而氟康唑同时抑制CYP3A4和CYP2C9。
抗癫痫药苯妥英钠经CYP2C19和CYP2C9代谢，卡马西平经CYP3A4代谢，被相应三唑类抗真菌药物抑制代谢后血药浓度增高，临床表现明显，因此有不少病例报道。
癫痫持续状态常用药咪达唑仑经CYP3A4代谢，有研究[6]显示在年轻健康志愿者中，伊曲康唑和氟康唑能够显著延长咪达唑仑半衰期，提升最高血药浓度，以及增加药物暴露量。
因抗癫痫药中的苯巴比妥、卡马西平和苯妥英钠都是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4的诱导剂，而抗真菌药经上述肝药酶代谢，因此也有不少文献报道它们与抗真菌药合用，导致抗真菌药物血药浓度下降，并低于有效治疗浓度。
5.抗癫痫药+抗结核药物[1]
常用的抗结核药物有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。
（1）利福平是多种肝药酶、p-糖蛋白和葡萄糖醛酸基转移酶的诱导剂。当利福平与苯妥英钠合用，由于利福平的诱导作用，停用利福平后苯妥英钠的血药浓度会持续上升，可能超过正常范围，导致蓄积中毒。利福平还可以使奥卡西平的活性代谢产物浓度下降。
（2）异烟肼是多种肝药酶的抑制剂。当异烟肼与卡马西平和苯妥英钠合用时，会导致这两种抗癫痫药物的血药浓度上升，可能引发不良反应，如共济失调、头痛、呕吐等。
（3）利福平和异烟肼常联合使用，它们对肝药酶的影响相反（利福平诱导，异烟肼抑制），可能导致复杂的药物相互作用。类似地，地西泮与异烟肼、利福平和乙胺丁醇合用时，其半衰期会显著缩短。有报道指出，四联抗结核药与奥卡西平合用可能导致皮肤斑丘疹伴瘙痒，但这一不良反应的具体机制尚不清楚。
6.抗癫痫药+抗寄生虫药物[1]
脑囊虫病，一种以癫痫为首发症状的疾病，抗寄生虫药物与抗癫痫药物常联合使用。吡喹酮和阿苯达唑是目前抗寄生虫治疗的主要药物。
当吡喹酮与卡马西平和苯妥英钠合用时，吡喹酮的药-时曲线下面积显著降低。
阿苯达唑在体内主要通过黄素单加氧酶和CYP转化为活性代谢产物阿苯达唑亚砜，后者再经CYP3A4代谢为无活性的阿苯达唑砜。研究显示当阿苯达唑与卡马西平、苯妥英钠和苯巴比妥等酶诱导剂合用时，阿苯达唑亚砜和阿苯达唑砜的血药浓度均大幅下降。
总结
药物相互作用常与药物代谢酶（特别是CYP450酶，如CYP3A4、2C9）的诱导或抑制有关。新型抗癫痫药（如奥卡西平、拉莫三嗪、左乙拉西坦）对CYP影响小，故与抗感染药少见相互作用。药物代谢还受肝肾功能、基因型等影响，需综合考量。严重相互作用药物应避免合用，轻度且需联用的药物需密切监测，注意酶诱导/抑制剂的延迟效应，以防治疗失败。
参考文献：
[1]潘雯,丁晶,汪昕.抗癫痫药与抗感染药相互作用研究进展[J].中华神经科杂志,2018,51(9):758-762.
[2]李娟,姜辉,魏金霞.丙戊酸钠和碳青霉烯类抗菌药物相互作用的临床观察[J].医药导报,2012,31(10):1364-6.
[3]杨杰,张伟群.碳青霉烯类抗生素与丙戊酸相互作用的特点、机制及临床意义[J].现代诊断与治疗,2014,25(09):1973-5.
[4]杜欣,李欣燚,谢晓慧,等.碳青霉烯类药物对丙戊酸血药浓度影响及两药联用后癫痫发作影响因素——文献Meta分析[J].中国医院药学杂志,2021,41(04):395-9.
[5]MalladiSS,LiewEK,NgXT,etal.Ciprofloxacineyedrops-inducedsubtherapeuticserumphenytoinlevelsresultinginbreakthroughseizures[J].SingaporeMedJ,2014,55(7):e114-115.
[6]OlkkolaKT,AhonenJ,NeuvonenPJ.Theeffectsofthesystemicantimycotics,itraconazoleandfluconazole,onthepharmacokineticsandpharmacodynamicsofintravenousandoralmidazolam[J].AnesthAnalg,1996,82(3):511-516.