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2020.11.16
抑癌基因（tumorsuppressorgenes），或俗称抗癌基因，是一类在正常细胞内表达并可抑制细胞生长，具有潜在抑癌作用的基因。抑癌基因在控制细胞生长、增殖及分化过程中起着十分重要的负调节作用，它与原癌基因相互制约，维持正负调节信号的相对稳定。当这类基因在发生突变、缺失或失活时可引起正常细胞向恶性转化从而导致肿瘤的发生。迄今科学家已从细胞中分离鉴定出大约100余种抑癌基因，最常见的如Rb、P53、APC、nm23等基因。
本文要讲的抑癌基因为PTEN基因，这是一个继P53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的基因，自发现以下一直是国内外临床研究的一大热点。
PTEN基因定位于染色体10q23.3，由9个外显子组成，编码由403个氨基酸组成的蛋白质，具有双重特异性磷酸酯酶的活性，其表达水平的降低或丢失与多种恶性肿瘤的发生有关。
（阔然基因是我见过第一家描述PTEN具有10号外显子的基因测序公司，不知道他们的10号外显子从何而来？）
PTEN基因主要通过细胞凋亡、细胞周期阻滞、细胞迁移等环节发挥抑癌功能从而调控磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）信号通路的平衡。
PTEN在肿瘤抑制中的主要作用途径
PI3K途径PTEN作为磷酸脂磷酸酶能抑制PI3K/AKT通路，一方面激活capase-3和capase-9促凋亡，另一方面激活BAD,Bcl-2家族抵抗凋亡；还阻止从线粒体释放细胞色素C以及促使转录因子失活。PTEN/PI3K能调节PIP3浓度，维持AKT活性平衡。
MAPK途径PTEN能抑制MAPK途径上游中的ERK、RAS的活化以及接头蛋白的磷酸化，对细胞外信号调节激酶/丝裂原激活的蛋白激酶信号途径进行负调节，从而抑制有丝分裂信号向胞核传导，从而阻止细胞生长及促进凋亡。
FAK途径PTEN可能通过抑制FAK/p130cas通路、Shc/MAPK通路、PI3K/AKT通路、介导GPCR信号通路以及在肿瘤细胞发生上皮细胞间质转化（EMT）过程中发挥抵抗肿瘤的侵袭和转移重要的作用，从而影响细胞的迁移、粘连、侵蚀和血管形成能力的各个方面。
细胞周期蛋白途径细胞周期地进程在各个阶段受一系列细胞因子的调控，其中最重要的是从G1期进入S期，此过程的失调是所有癌细胞的共同特征。PTEN发挥生长抑制作用主要表现为促使细胞停滞在G1期或直接诱导细胞凋亡这两种形式。一方面，PTEN抑制PI3K/AKT途径能特异性诱导p21、p27、p57三个CDK抑制蛋白。另一方面，内源性PTEN蛋白核浆定位于胞核的蛋白表达与细胞周期阻滞有关。
PTEN基因异常存在于多种肿瘤。在胶质母细胞瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种肿瘤中存在PTEN基因的失活，被认为是继p53基因后，另一改变较为广泛、与肿瘤发生关系密切的抑癌基因。PTEN基因主要通过等位基因缺失、基因突变和甲基化方式使其失活。
PTEN失活突变的靶向治疗
PTEN失活，会导致PTEN编码的蛋白失去功能，对PI3K/AKT失去抑制作用。但目前尚没有针对PTEN本身的药物上市。因而治疗方向是针对PTEN作用的下游PI3K/AKT信号通路以及PI3K/AKT作用的靶点哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR。
PTEN失活的免疫治疗
免疫检查点抑制剂已经成为诸多肿瘤的一线治疗，但临床实践中发现，存在PTEN蛋白功能失活的，免疫治疗有效率很低。其中的一个原因是PTEN缺失会促进免疫抑制性细胞因子的释放，减少T细胞浸润肿瘤，抑制肿瘤细胞自噬。
从图中可以看出，PTEN缺失导致PD-L1表达上升，炎症因子（如IL-8）增加，血管生成增加。
因为PTEN的缺失可活化PI3K通路，所以有研究人员尝试联合抑制PI3K通路以提高免疫治疗的活性。在小鼠模型中，分别用PI3K抑制剂（GSK2636771）、抗PD-1抗体或二者联用处理，结果显示，二者联用可显著增加肿瘤生长抑制，延长小鼠生存期。
肿瘤的PTEN状态影响免疫微环境
从图C可以看出，pi3k抑制剂联合PD-1抑制剂对肿瘤的抑制作用最大。