有很多种分子在实验室被证明能对抗衰老，并延长模式生物寿命，这当中已是成熟药物的有阿司匹林、他汀类（降血脂药）、二甲双胍、雷帕霉素等。
研发新抗衰老药物，在成本、安全性、有效性验证上都不如“活用旧药”，因此这几种药物的“证据”值得我们一直跟进。本文是一篇详细的综述，对这些成熟药物“老药新用”抗衰老的证据进行了汇总，由复旦大学博士水炎翻译~enjoy
动物实验
衰老表现为器官组织持续性的功能下降和罹患慢性疾病的风险增加，是由多个信号通路和转录因子共同介导的生理过程。人们对能防治老年病的药物越来越感兴趣，这其中，动物研究结果对于药物是否进入临床评价阶段以及被开发为上市药物至关重要。
动物研究的主要目的之一是深入研究药物的作用靶点、治疗效果和副作用，在本文中，我们总结了有潜力延年益寿的药物，以及其在蠕虫和啮齿动物等生物模型中的研究。白藜芦醇、雷帕霉素、二甲双胍和阿司匹林等的动物研究结果显示，通过调节mTOR、FOXO、PGC1α等主要的衰老调节因子，影响自噬、炎症和氧化应激反应，从而影响寿命和健康；此外，潜在抗衰老药物可以抑制癌变、增殖、血管生成和凋亡等细胞新陈代谢的过程。
01
模型生物的寿命延长
为了研究药物潜在的抗衰老特性并评估其对健康寿命的影响，需要不断地优化模型系统。理想情况下，模型应最大程度模拟人类衰老过程，包括高度保守的基因和信号通路。研究人员更多地使用简单的生物模型，如线虫、果蝇和啮齿类动物。大多数研究抗衰老药物是通过无脊椎动物水平评价，这些模型被认为是探索人类疾病的有效模型，并广泛用于抗衰老药物的研发过程中。
图1：不同的动物模型中具有延长寿命特性的药物
02
抗衰老药物的圆线虫模型研究
图3：介导药物延寿作用的信号通路和机制
代谢组学分析显示，线虫的daf-2基因（涉及寿命基因）的谷氨酰胺、缬氨酸和异亮氨酸突变含量增加。这说明补充氨基酸可以略微延长线虫的寿命。组氨酸和色氨酸的作用与内质网应激反应的激活有关；脯氨酸和色氨酸可以增加耐热性；补充色氨酸会增加蛋白质毒性。
二甲双胍主要的适应症是糖尿病，被应用于II型糖尿病(T2D)治疗。Onken和Driscoll研究了二甲双胍对秀丽隐杆线虫的寿命的影响，结果显示二甲双胍可改善线虫的健康、运动能力和平均寿命。有趣的是，二甲双胍是以限制饮食的方式起作用，调控氧化应激反应。此外，有研究发现它通过AMPK、LKB1和SKN-1信号通路影响寿命，但与胰岛素信号无关。二甲双胍还能在延长寿命的过程中介导DR和氧化应激通路。因此，二甲双胍可能是对生理学有复杂有益影响的一种潜在治疗药物。
众所周知，雷帕霉素等许多激酶抑制剂可以延长秀丽隐杆线虫的寿命。雷帕霉素的延年益寿作用已在从酵母到哺乳动物的一系列研究中得到证实。雷帕霉素(TOR)信号通路是生长过程中必不可少的，并且与疾病和衰老有关。雷帕霉素抑制mTOR，进而通过SKN-1/Nrf和DAF-16/FoxO激活保护基因，增强抗应激性和延长寿命。TOR信号通路抑制和雷帕霉素的治疗通过减少mRNA翻译，在一定程度上来延长寿命。
强效环氧合酶-2(COX-2)抑制剂塞来昔布可以延长秀丽隐杆线虫的寿命，延缓了衰老引起的生理变化，如运动能力下降。塞来昔布是一种非甾体类药物，常用于治疗疼痛和炎症。塞来昔布延长寿命取决于DAF-16的活性，DAF-16是已知的调节胰岛素信号下游发育和寿命的FOXO转录因子。这说明塞来昔布可能通过抑制3-磷酸肌醇依赖型激酶1(PDK-1)的激酶活性而延长寿命。此外，塞来昔布可以通过减少食物摄取和线粒体呼吸来延长动物的寿命。
众多研究发现阿司匹林对身体有许多有益处，常被用来治疗疼痛和炎症。阿司匹林可以延长线虫的寿命，提高抗应激能力。研究还表明，阿司匹林可能以一种类似DR的方式起作用。此外，它通过刺激编码抗氧化酶的基因的表达，如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶和谷氨酸-s-转移酶，来减少ROS的数量。
包括蓝莓多酚、姜黄素、槲皮素、银杏叶提取物和白藜芦醇在内的许多天然化合物，被证明可以延长秀丽隐杆线虫的寿命，增加对各种压力的抵抗力。植物多酚白藜芦醇是一种天然化合物，具有多种功能。白藜芦醇延长寿命与NAD+依赖性组蛋白去乙酰化酶SIR-2.1有关。白藜芦醇延长线虫的寿命可能与去氧化或AMP激酶的激活有关。
有趣的是，白藜芦醇在正常条件下不延长线虫的寿命，而在氧化应激条件下可以诱导长寿表型。据报道红景天提取物也是一种有潜力的抗衰老药物。用玫瑰提取物处理线虫，可以观察到延长寿命的作用。这种效应与增强的抗应力有关。认为红玫瑰的分子机制是毒物兴奋效应，因为高剂量的毒性作用会导致额外的压力。
一些抗抑郁药对线虫寿命有积极作用。非典型抗抑郁药米安色林可诱导线虫抗氧化应激，延长线虫寿命，而典型抗抑郁药氟西汀对线虫生理无明显影响。
03
抗衰老药物在黑腹果蝇模型的研究
包括果蝇在内的无脊椎动物模型系统，对于更好地理解控制衰老的遗传途径是至关重要的。果蝇模型可以用来评价化合物的抗衰老作用。果蝇模型的特点是存在复杂的行为表型，可以模拟多种老年病模型。此外，果蝇实验可以在可统计的笼子里进行，这样就可以考虑生物统计对寿命的影响。
蛋白质稳态在衰老和老年病的进展过程中起着重要的作用。姜黄素可以防止蛋白质聚集，延长D.黑腹果蝇的寿命。它是通过增加超氧化物歧化酶活性来增强抗逆性。结果表明，姜黄素能清除高浓度的超氧阴离子、羟基自由基和一氧化氮。
众所周知，衰老过程与炎症有关。非甾体类抗炎药延长了各种模型生物的寿命，具有明显的抗癌、抑瘤、促凋亡作用。此外，还能增强果蝇的运动能力和抗逆性。有趣的是，依据浓度的高低不同，它们能具有抗氧化或促氧化的相反特性。抗氧化性是通过其自由基清除活性和膜稳定作用实现的。
研究发现，阿司匹林通过干扰氧化产物、细胞因子反应过程和阻断糖基化反应来抑制衰老过程。阿司匹林可延长果蝇寿命，增进健康。虽然阿司匹林的作用机制仍有待研究，但它现有研究发现可以影响氨基酸、碳水化合物和尿素的代谢。
抗生素二甲胺四环素具有抗炎、抗氧化和神经保护的作用，可提高果蝇的存活率和健康。二甲胺四环素是色氨酸形成犬尿氨酸的关键代谢物(KYN-TRP代谢)，是一种有希望延缓衰老和治疗老年病的候选药物。
TOR抑制延缓了果蝇的衰老过程，延长了寿命。研究表明，雷帕霉素通过抑制TOR，调节自噬和翻译从而促进长寿表型。有研究报道显示雷帕霉素可以增加抗饥饿能力，延长寿命。有趣的是，雷帕霉素还能降低果蝇的繁殖力，并提高其体内的脂质水平。对饮食限制下的雷帕霉素治疗的结果显示，雷帕霉素延长了患者的寿命。其潜在作用机制与抗癌作用、诱导自噬、抗炎作用有关。
模拟DR作用的药理干预可以延迟多种模型的老年病的发病。二甲双胍可以延长线虫的寿命，然而，它并没有延长雄性或雌性果蝇的寿命。此外，较高剂量的二甲双胍可能对果蝇有毒。有趣的是，二甲双胍通过AMPK作用降低体内脂质储存。
另外一种天然的抗衰老化合物，从可可树中提取的可可，被证实其抗氧化作用可以延长果蝇的寿命。在高氧环境或铜锌超氧化物歧化酶缺乏时，可可能充当抗氧化剂。此外，它还参与了重金属螯合过程，但当氧化应激水平极高时，它可能充当促氧化剂。
迷迭香具有强大的抗氧化、抗菌活性和肝保护作用。迷迭香提取物可诱导果蝇产生长寿表型，这与超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性增加有关。水丁香(LOE)富含多酚化合物、植物甾醇和角鲨烯等众多抗氧化剂，可以延长正常或高热量饮食下果蝇的寿命。有研究结果表明，氧化三氯胺酮能减缓果蝇的认知功能衰退，并具有抗菌和抗癌的作用。
用果蝇作为模型来评估抗衰老药物的药效，并研究其机制，是药理学中最有前途的方法之一。然后是在啮齿动物体内研究有潜力的抗衰老药物。
04
抗衰老药物在小鼠模型的研究
美国国家衰老干预(ITP)研究所研究了一些化合物的作用，这些化合物被认为可以延长老鼠的寿命，并可以预防基因异质老鼠的老年性疾病。Strong等人发现，补充去甲二氢瓜酸和阿司匹林可显著延长雄性小鼠的寿命。阿司匹林作为一种非甾体抗炎药，具有抗血栓形成和抗氧化的作用。有研究报道显示，阿斯匹林可以激活NF-kB信号通路，可以诱导结肠癌细胞凋亡。NDGA具有抗氧化、抗炎的作用，在动物体内具有延年益寿的作用，还能够预防神经元死亡和前脑缺血再灌注损伤后的认知功能障碍。NDGA通过影响5-脂氧合酶具有抗癌活性。
降血糖的双胍类药物被认为是最有前途的抗衰老药物。这类抗衰老化合物可以抑制脂肪酸氧化，抑制糖异生，增加胰岛素受体的可用性，减少糖皮质激素代谢产物的排泄。二甲双胍可产生模拟热量限制的作用和抗衰老作用。慢性二甲双胍治疗可提高SHR小鼠平均寿命和存活寿命，减轻体重，并减慢与衰老引起的的性功能衰弱。然而，二甲双胍不能抑制肿瘤的发生，且高剂量的二甲双胍是有毒的。二甲双胍作用的分子机制是活化单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)。
众所周知，白藜芦醇可以延长酵母、蠕虫和果蝇的寿命。未见明显毒性，具有治疗肿瘤、阿尔茨海默病和糖尿病等老年病，是最有潜力的抗衰老药物之一。有趣的是，白藜芦醇并不能延长健康小鼠的寿命，但是可以延长高热量饮食引起的新陈代谢旺盛的小鼠的寿命，改善了线粒体数量、运动能力，增加了胰岛素敏感性。补充白藜芦醇可以抵御环境毒素、病原体和辐射，恢复肾脏微循环，延长肾脏损伤小鼠的寿命。此外，白藜芦醇可以通过清除活性氮对肾小管上皮细胞具有保护作用，还可以防止辐射引起的肿瘤，延长生存期。白藜芦醇处理低等生物体后，能增加氧化应激和减少炎症反应，这与DR的作用类似。除了提高小鼠的胰岛素敏感性和存活率外，白藜芦醇还能改善心血管功能、骨密度，协调运动。
TOR信号抑制可以延长无脊椎动物模型和晚年接受治疗(20个月大)的雌雄小鼠的寿命。此外，雷帕霉素治疗可以逆转衰老引起的心功能障碍，增加骨骼强度，协调运动和行为。
05
抗衰老药物在大鼠模型的研究
低剂量的白藜芦醇(LR)和红酒(RW)都能改善血管功能和氧代谢能力，还能降低大鼠衰老的标志物(P53,P16)。然而，这些实验老鼠并没有活得更长。RW和LR作用的潜在分子机制涉及普遍存在的NAD+依赖性蛋白去乙酰化酶。白藜芦醇通过Nrf2途径保护机体免受氧化应激，从而降低肥胖大鼠的死亡率。急性和慢性白藜芦醇治疗均可改善大鼠缺血后的脑灌注，引起诱导一氧化氮合酶(iNOS)表达下调，血管松弛剂eNOS表达上调。
NDGA补充剂在果蝇、小鼠和大鼠中都被证实可以延长寿命，提高糖尿病大鼠的葡萄糖清除率、降低甘油三酯和增加胰岛素敏感性。NDGA作用的分子机制是抑制脂肪酸合酶和脂蛋白脂肪酶来阻断脂肪细胞脂肪酸合成。
大量研究表明，阿司匹林在不同的模型中增加寿命和健康。虽然补充阿司匹林对大鼠生存无直接影响，但阿司匹林可以降低大鼠血压。
动物模型研究结论：
大多数老年病的特征是大分子氧化损伤的积累。N-乙酰半胱氨酸(NAC)和维生素E等抗氧化剂可以防止氧化应激，从而延长寿命。分子聚集是帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病等多种老年疾病的主要特征。因此，蛋白质聚集物的形成是衰老的重要标志。锂和姜黄素都能阻止蛋白质聚集，产生长寿表型。以秀丽隐杆线虫和黑腹杆线虫为模型的系统研究证明，通过化合物干预维持蛋白质内稳态可能有助于预防老年病，延长寿命。在延长模型生物的寿命的众多方法中，最好、最可靠的方法是饮食干预，即饮食限制(DR)。动物模型证明，TOR和胰岛素信号通路对调节寿命很重要。
因此，体外模型的临床前研究已经评估出大量有前景的抗衰老药物化合物。且研究了其直接或间接的分子靶点和作用机制。动物模型中的筛选为开发可能用于人类的药物提供了光明的前景。
人体健康与药物
二甲双胍
二甲双胍是T2D（二型糖尿病）的一线治疗药物，它廉价、安全，是首选降血糖药物。实验证明二甲双胍能有效降低心血管疾病和死亡的风险。除了对T2D（二型糖尿病）患者有直接的降血糖作用和预防靶器官损伤外，二甲双胍在糖耐量受损、肥胖、代谢综合征、多囊卵巢综合征(PCOS)和非酒精性脂肪肝等不同患者中也显示出许多有益的作用。
①二甲双胍对代谢的影响
降糖药物二甲双胍在临床应用过程中可调节多种代谢过程。二甲双胍通过AMPK信号通路降低血糖，同时也参与脂质代谢调节。AMPK磷酸化，抑制乙酰辅酶A羧化酶活性，抑制脂肪酸合成。每日1500毫克的二甲双胍的单一治疗方法已被证明可降低总胆固醇、甘油三酯、LDL-C和VLDL-C水平，提高HDL-C水平。一项旨在评估二甲双胍、格列齐特和节食组T2D患者脂质过氧化影响的小型研究显示，与单纯饮食组相比，二甲双胍组红细胞抗氧化酶活性显著增加，丙二醛含量降低。这些结果提示二甲双胍药物治疗可能降低T2D患者的氧化应激。
二甲双胍可减少瘦素的分泌和促进glp-1介导的脂解和厌食作用，有助于减轻T2D患者和非糖尿病患者的胰岛素抵抗。与未接受治疗的对照组相比，超重和肥胖患者(主要是胰岛素抵抗患者)服用二甲双胍6个月后，治疗组的体重显著下降。
②二甲双胍对心血管的影响
二甲双胍是唯一的显示出减少微血管的抗糖尿病药物，这提示除降血糖外，二甲双胍还有其他的作用。英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)是规模最大的临床试验之一，对肥胖患者进行了亚分析，结果显示，与常规治疗的患者相比，使用二甲双胍进行强化治疗的患者的心肌梗死风险降低了33%。在10年的随访中，超重患者的微血管患病风险持续降低，心肌梗死和其他原因致死风险降低。这些称作二甲双胍的多效性作用，而不仅仅是对血糖的单一作用。
Papanas和他的合作者的研究结果显示：二甲双胍对心力衰竭患者也有益处，可使患者的寿命延长两年。AMPK依赖机制可能介导预防心肌纤维化。实验数据还表明，二甲双胍可改善内皮功能，使eNOS磷酸化，促进NO的释放。
作者强调了一个事实：这些心血管研究数据来自一项小范围二甲双胍研究，研究对象是相当具体的几类患者：相对比较年轻、体重超标或肥胖、北美和北欧人群，糖尿病控制不佳的不同民族和地域的老年人。
③二甲双胍对炎症的影响
慢性轻度炎症是衰老的重要致病机制之一。靶向炎症机制对延长人类寿命和预防老年病具有重要意义。对人细胞研究数据显示，二甲双胍剂量依赖性抑制人血管平滑肌细胞(SMCs)、巨噬细胞和内皮细胞(ECs)中IL-1β诱导的促炎因子IL-6和IL-8的释放，且抑制SMCs中NF-κB因子的核转运，抑制Akt,p38和Erk的磷酸化。
④二甲双胍对癌症发病的影响
众所周知T2D患者罹患某些类型癌症的风险会增加。大量研究和荟萃分析表明，T2D与肝癌、胰腺癌、子宫内膜癌、结肠直肠癌、乳腺癌和膀胱癌的罹患风险增加有关。这种联系可能与高血糖、胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关，但T2D患者中肥胖等混杂因素也可能对这类患者的癌症发病率产生潜在的影响。
对二甲双胍等糖尿病治疗药物的研究进行荟萃分析，发现二甲双胍组患者所有癌症类型的发病率降低了30%。最近一篇系统性综述，评估了12项随机对照试验(21,595例患者)和41项观察性研究(1,029,389例患者)的癌症风险和癌症死亡率发现，二甲双胍与癌症死亡率的降低有关，分别降低35%和31%。此外，张等人证明二甲双胍对肝癌有预防作用，可使T2D患者罹患肝癌的风险降低62%。
李等人分析了9项回顾性队列研究和2项RCTs，用以分析二甲双胍对胰腺癌患者生存期的潜在影响。结果显示，接受二甲双胍治疗的患者与对照组相比，生存率显著提高。然而，二甲双胍对晚期患者的影响不明显。另有研究显示，在接受二甲双胍治疗的糖尿病患者中，子宫内膜癌(EC)的发生率降低，并且改善了EC患者的总体生存期。Meireles等人对二甲双胍对子宫内膜增生和EC患者潜在疗效的研究进行了系统回顾和荟萃分析。结果显示二甲双胍与非典型子宫内膜增生向正常子宫内膜的逆转有关，细胞增殖标志物的表达也明显下降。与非二甲双胍治疗和非糖尿病患者相比，二甲双胍治疗的EC患者总体生存率增高。作者认为，考虑到逆转非典型增生、细胞增殖标志物减少和整体生存改善的证据，在标准治疗中加入二甲双胍可能对EC患者有益。
候等人最近对共7178名参与者的7项研究进行了分析，评估了二甲双胍治疗对T2D患者结肠直肠癌(CRA)发病的影响。二甲双胍治疗与不使用二甲双胍治疗T2D患者相比发病率降低了27%，显著降低了T2D患者罹患CRA风险。另有分析显示，结直肠癌患者的总体生存期有所改善，但在癌症生存期方面没有改善。
Col等人综述了二甲双胍对绝经后糖尿病妇女乳腺癌发病的抑制作用。一项包括5464名糖尿病患者(2760名接受二甲双胍的患者和2704名没有接受二甲双胍的患者)的11项研究的荟萃分析显示，二甲双胍治疗可使糖尿病患者死于BC（乳腺癌）的风险降低47%。调整患者激素受体表达后，二甲双胍组的总生存率提高了65%。最近，二甲双胍通过干预间接胰岛素依赖效应，作为非糖尿病BC患者额外癌症治疗选择，无论肿瘤亚型。本研究均招募了新诊断的、未接受治疗的早期BC患者。在诊断性活检后约2周内，直至手术开始，患者每日三次服用500毫克二甲双胍，分别在二甲双胍给药前和术后收集肿瘤活检。肿瘤的免疫组化分析显示，使用二甲双胍后，PKB/Akt和ERK1/2磷酸化减少，肿瘤中胰岛素受体表达减少，PI3K和Ras-MAPK信号通路抑制。研究人员认为，通过空腹胰岛素水平和肿瘤细胞的胰岛素受体表达将患者分类，进一步接受二甲双胍治疗。
⑤二甲双胍预防老年人的衰弱
⑥二甲双胍对认知功能的影响
显然，我们有必要重点针对研究二甲双胍组患者的认知功能，进一步开展大规模前瞻性对照试验。最近，已经设计开展一项大规模的研究，来评估二甲双胍的抗衰老作用。二甲双胍长寿研究(MILES)旨在确定1700mg/日二甲双胍治疗是否有恢复糖耐量受损老年人基因表达的潜力。二甲双胍抗衰老作用的随机对照临床研究终点是出现老年病(冠心病、中风、充血性心力衰竭、外周动脉疾病、癌症、T2D、认知障碍、死亡)。
雷帕霉素和Rapalogs
雷帕霉素(西罗莫司)是一种mTOR抑制剂，广泛用于移植器官和癌症治疗的免疫抑制。临床试验中观察到雷帕霉素常见不良反应包括高甘油三酯血症、高血压、高胆固醇血症、肌酐升高、尿路感染、贫血和血小板减少。目前，几种药代动力学特性优于雷帕霉素、免疫抑制作用减弱的Rapalogs正在作为免疫抑制剂或治疗晚期实体肿瘤的选择。
①雷帕霉素是否引起糖尿病
临床试验的研究表明，器官移植患者持续使用mTOR抑制剂会增加患糖尿病的风险。来自美国肾脏数据系统的数据，评估了20124名非糖尿病的成人在肾脏移植服用西罗莫司后罹患糖尿病的风险，得出结论，与其他免疫抑制方案的受试者相比，使用西罗莫司的患者罹患糖尿病的风险更高。这种风险不依赖于免疫抑制剂的组合，其中最初发病的病人使用的药物是mTOR抑制剂。然而，雷帕霉素在糖尿病发病中的单独作用很难被评估。相反，在对随机对照试验的荟萃分析中，肾移植后患者服用Rapalogs罹患糖尿病的风险降低了。器官移植患者有较高罹患糖尿病的风险也是可以解释的，因为药物可能会对特定人群的糖代谢异常的病理生理学和初始风险因素有潜在影响。长期使用雷帕霉素是否会导致健康人高血糖和糖尿病尚不清楚，因此有必要进行更多研究。
②雷帕霉素是否引起高血脂
Rapalogs的一个众所周知的副作用是有40-75%的概率引起血脂异常。雷帕霉素可以改变常染色体显性多囊肾病(ADPKD)患者的血脂水平，增加血清总胆固醇、甘油三酯和LDL-C，但不影响HDL-C。
尽管西罗莫司有一定的促动脉粥样硬化作用，但局部应用西罗莫司一般被应用于干预冠状动脉疾病患者的血运重建。在随机对照试验中，与紫杉醇洗脱支架相比，西罗莫司洗脱支架(SES)显示了降低靶病变血运重建(TLR)和靶血管血运重建，如再狭窄、心脏不良事件(MACE)、心肌梗死等的长期风险、短期风险和整体风险。另一项包括2877名接受西罗莫司涂层支架植入术的患者的研究证实，TLR和MACE降低发病率降低。
③雷帕霉素抗癌
最近的一项Cochrane综述和荟萃分析显示，雷帕霉素和Rapalogs对结节性硬化症(一种罕见的多系统疾病，可导致良性肿瘤和神经系统疾病)产生有益作用。共263名参与者参与的3项安慰剂对照研究的结果表明，服用依维莫司可使室管膜下巨细胞星形细胞瘤和肾血管平滑肌脂肪瘤的大小缩小50%。Sasongko等人的研究结果表明，与未接受治疗的患者相比，Rapalogs治疗的患者发生不良事件的风险显著降低，Rapalogs的益处大于风险。
④雷帕霉素与感染
长期使用Rapalogs的主要副作用包括感染和败血症等在内的免疫系统的抑制和潜在的高度易感染。对RCT进行荟萃分析，评估西罗莫司对ADPKD的治疗效果，发现其感染率略有增加(一般为无结石性口炎和咽炎)，但其使用与诱导严重感染无关。最近的分析显示，使用mTOR抑制剂治疗不会增加淋巴血管平滑肌瘤(一种慢性破坏性囊性肺疾病)患者的呼吸道感染的发病率；相反，与安慰剂相比，西罗莫司和依维莫司有降低呼吸道感染风险的趋势。作者强调，需要更多的研究来确定mTOR抑制剂潜在的保护作用机制，这可能涉及呼吸道、免疫系统和微生物群落中的许多机制。
还需要强调的是，雷帕霉素仅用于特定类别的器官移植受者的免疫抑制。美国食品和药物管理局(FDA)发布了公告，警告肝移植患者使用西罗莫司，因为在肝移植后患者中重新使用西罗莫司与肝动脉血栓发生率高、患者和移植物存活率降低有关。而Massoud和Wiesner报道了雷帕霉素在肝移植受者中的一个有争议的作用，报道表明雷帕霉素在肝移植肝细胞癌(HCC)患者中有潜在益处(西罗莫司似乎增加了HCC肝移植受者的无复发生存率)。他们强调有必要进一步评估西罗莫司的抗肿瘤和抗病毒作用，这可能对某些肝移植受者有利。
此前，西罗莫司在一小群肝移植候选患者中证实可以抑制丙肝复发。Yanik等人后来的一项研究表明，在接受西罗莫司治疗的患者中，HCC的复发率和癌症特异性死亡率较低，但没有统计学意义。包括全因死亡率，HCC复发和癌症特异性死亡率等在内的多种结果显示，年龄大于55岁的患者预后更好，而年龄更小的患者预后更差。
⑤雷帕霉素抗衰老的讨论
另一个重大问题是育龄妇女服用雷帕霉素后其潜在的胚胎和胎儿毒性。目前，还没有对孕妇进行过适当的对照研究，因此FDA将该制剂标记为妊娠C类，建议在雷帕霉素治疗期间避免怀孕和护理。考虑到潜在风险和有益结果之间的平衡，在健康人群中使用雷帕霉素来控制衰老机制仍是一个值得广泛讨论的方案。然而，靶向给药使雷帕霉素进入特定类型的细胞或组织中，这可能成功解决毒性问题。这些技术已经在临床前研究中得到开发和实验。
阿司匹林
阿司匹林(乙酰水杨酸，ASA)是世界上最常用的处方药之一。该药物最初作为镇痛解热药，在药物研发的过程中记下了重重的一笔，目前主要用于初级和二级心血管预防。然而，它对于年龄有关的疾病的补充作用仍需要研究探索。阿司匹林曾可能是最适当的抗衰老药物之一，这主要是由于阿司匹林成本低、治疗上操作简易，以及在心血管疾病(CVD)和肿瘤治疗中已经进行了多方面的充分研究。
①阿司匹林和CVD
低剂量阿司匹林是一种抗血小板疗法，在心血管疾病的二级预防中具有一定的临床疗效。阿司匹林的抗血小板疗法的作用机制是COX-1乙酰化后抑制了血栓素A2的产生。然而，越来越多的证据表明，阿司匹林介导的乙酰化在预防血栓形成中可能通过非COX依赖性的作用，以及抗炎和抗肿瘤效应发挥作用。
目前，ASA被推荐给ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者和非STEMI患者。有研究结果证实，阿司匹林可以有效降低心CVD患者死亡率，减少新的CVD事件的发生。在非STEMI患者中，ASA被推荐给所有无禁忌症的患者，无论选择有创或无创治疗方案，使用的初始剂量为150-300mg，然后长期每日维持剂量75-100mg。所有STEMI患者均建议无限期服用阿司匹林。
②阿司匹林的抗癌作用
大量的证据表明，长期服用ASA在癌症预防和癌症存活率中能发挥一定作用。23个低剂量阿司匹林和非血管性死亡的随机对照试验的meta分析结果表明癌症患者的死亡显著减少降低，这是服用阿司匹林4年后观察到预防效果。Meta分析结果表明，阿司匹林可作为乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和胃癌的预防治疗药物。阿司匹林的保护作用在某些类型的癌症中作用不明显，然而这可能有不同的原因。Hochmuth等进行的meta分析表明ASA对非小细胞肺癌具有保护作用，但患者的异质性强。研究人员认为，阿司匹林可能预防肺癌，但可能只是在某种患者群体，而对其他患者作用较差。
在结直肠癌(CRC)中观察到ASA最显著的化学预防和疾病修饰作用。目前的证据促使美国预防服务工作组推荐低剂量阿司匹林用于50-59岁成人CVD（10年CVD风险≥10%）和CRC的初级预防，且出血风险不增加。
Ye等的meta分析显示，持续5年以上的低剂量(每日75-325毫克)、定期(每周2-7次)阿司匹林治疗可有效降低CRC风险。来自CVD初级和二级预防的研究表明，ASA可降低CRC的发病率和CRC开始治疗后的10年死亡率。服用阿司匹林对CRC患者的生存有好处。Meta分析结果显示，CRC患者在癌症诊断后使用阿司匹林时总体生存率有改善。Meta分析表明，COX-2和PIK3CA表达阳性的CRC患者中，诊断后使用阿司匹林可能是有益的，可将PIK3CA突变肿瘤的总死亡率降低29%。
Emillson和他的同事研究了摄入ASA是否可能是一种有效的筛查CRC的替代方法。网络meta分析比较了小剂量阿司匹林与可屈性乙状结肠镜检查或愈创木酚粪便潜血试验降低结直肠癌发病率和死亡率有效性的差别。在结直肠癌的预防中，低剂量阿司匹林与筛选工具一样有效，并且在近侧结肠恶性肿瘤的定位中效果更明显。为了明确ASA在结直肠癌化学预防中可能的作用，有必要进行随机对照试验。
ASA可用于如林奇综合征等遗传性癌症易感人群的CRC预防。随机试验CAPP2(癌症预防计划)有861名林奇综合症患者参与。患者服用600毫克阿司匹林或安慰剂长达4年，服用阿司匹林患者的癌症发病率降低约60%。1858名结肠癌家庭登记参与者的研究结果表明阿司匹林可以有效的降低MMR基因突变携带者的CRC风险。CRC患者确诊并经历一次干预后最有可能发挥作用的二级化学预防方案是服用阿司匹林。以患有过结直肠癌的患者为研究对象，评价10个不同候选化学预防制剂的15个随机对照试验进行meta分析，结果表明非阿司匹林类的NSAIDs药物是晚期异时瘤患者最有效的预防制剂，低剂量的阿司匹林的有效性次之，但阿司匹林的安全性数据是最好的。研究结果表明低剂量阿司匹林的风险/效应比是较好的，这可能使得它成为患有过结直肠癌患者二级结直肠癌化学预防药物。
ASA的抗肿瘤作用包括COX-1和COX-2的抑制机制，但越来越多的证据支持非COX机制的假说。COX-2的抑制作用对于预防结直肠癌作用是很重要的。抑制癌症发生的可能机制和信号通路包括抑制IκB激酶β、抑制NF-κB活化，抑制细胞外-信号调节激酶(ERK)和Wnt/β-catenin通路。阿司匹林可以激活AMPK通路，并进一步抑制mTORC1的活性。
③阿司匹林的抗炎作用
④阿司匹林与认知功能
抗血小板作用具有潜在的神经保护作用，减少小的神经血管损伤而引起的损害。然而，服用阿司匹林缓解认知能力下降的数据并不乐观。在女性健康主动性记忆磁共振成像研究中，评价了阿司匹林对脑白质病变(WML)的特定影响，服用者与非服用者的WML体积无显著差异。对阿尔茨海默病患者进行的研究表明，阿司匹林不能产生有效的治疗作用，并且由于脑出血的风险增加，使患者认知损失的风险增加。
Veronese等对36,196名患者的数据进行了meta分析，研究结果没有证实阿司匹林对老年人认知的下降有保护作用。随机对照试验和观察性研究的汇总数据表明，服用低剂量阿司匹林不能明显改善患者的整体认知能力、延缓痴呆的开始或者降低认知损害。正在开展的ASPREE试验(阿司匹林降低老年人事件)，目的是评估阿司匹林在维持健康老年人无残疾和无痴呆生活中的作用，研究结果预计将于2018年底完成。在本研究中使用复杂的神经可视化技术有助于更好地了解阿司匹林预防微血管性痴呆。研究目的还在于评估这一特定人群的潜在益处是否大于风险。
他汀类药物
①他汀类药物对心血管的影响
多个高质量的随机临床试验表明他汀类药物有效降低总胆固醇、LDL-C，以及急性冠状动脉综合征的风险、中风、静脉血栓栓塞疾病和死亡的风险。
92个空白对照和活性对比研究的meta分析表明，他汀类药物作为初级和二级心血管预防的一类，可显著降低主要冠状动脉事件和全因死亡率。在阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀中，阿托伐他汀和辛伐他汀的应用产生了很好的效应。
②2型糖尿病患者心血管疾病的预防作用
阿托伐他汀可降低急性心肌梗死患者中甘油醛衍生的晚期糖基化终产物的含量，这表明阿托伐他汀可以通过降低AGE-RAGE信号和氧化应激来发挥心血管保护作用。老年高脂血症患者应用辛伐他汀治疗3、6个月后血清AGEs显著降低。另一项急性冠状动脉综合征患者的研究证实，他汀类药物可降低血浆AGEs水平，稳定斑块并抑制进展。Fukushima等实验结果表明匹伐他汀能显著降低血清AGSs水平，而阿托伐他汀没有这种作用量。
③抗炎作用
他汀类药物通过减少炎症标记物而显示出有效的的临床作用，这使得他汀类药物成为非常有吸引力的治疗慢性炎症性疾病的药物。他汀类药物抗炎机制可能与抑制Ras的异戊烯化有关，并导致包括hs-CRP在内的C反应蛋白（CRP）的有效减少。有研究证实hs-CRP是一种非传统的心血管风险因素和临床结果的预测因子。患者血管重建后使用他汀类药物的meta分析显示，接受他汀类药物治疗的患者的整体炎症指标有明显的改善，并可降低术后房颤的风险。随机对照试验的meta分析研究了风湿关节炎患者使用他汀类药物的情况，结果显示阿托伐他汀对RA的治疗有额外的效应。阿托伐他汀可导致炎症标志物C-反应蛋白的水平、红细胞沉降率以及DAS28评分的下降。这项meta分析显示阿托伐他汀比辛伐他汀具有更好的抗炎作用。因此，引起衰老的慢性低级别炎症采用这类药物可能有作用。
④潜在的抗炎特性
他汀类药物作为抗病毒药物的讨论也有一些，包括治疗严重感染、流感和HIV。16个同一研究的meta分析表明，与单独采用抗病毒药物治疗的患者相比，他汀类药物作为辅助疗法对丙型肝炎患者的持续病毒应答率改善31%。HCV感染患者接受他汀类药物治疗后降低HCC、肝硬化和死亡的风险。
⑤他汀类药物的抗癌特性
大量的meta分析探讨了他汀类药物在癌症化学预防中的潜在作用，结果显示他汀类药物可以降低结肠直肠癌(8-12%)、胃癌(27-44%)、血液病(19%)、肝脏(37-42%)、食道癌(14-28%)、卵巢癌(21%)和前列腺癌(7%)的风险。
在不同的乳腺癌细胞系临床前研究中，他汀类药物在促进细胞凋亡、提高放射敏感性以及抑制细胞增殖、侵袭和转移扩散方面具有巨大的潜在作用。最近的一项大型meta分析结果表明，服用他汀类药物可以降低乳腺癌死亡率，包括乳腺癌特异性和全因死亡率。不同类型他汀类药物的有效性各不相同——亲脂性他汀类药物(洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀)都显示出对乳腺癌患者有较强的保护作用，而亲水性药物(普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀)只能略微改善全因死亡率。另一项meta分析报告显示，使用亲脂他汀类药物，特别是辛伐他汀，可以改善乳腺癌患者的无反复性存活率。
⑥他汀类药物的抗纤维化作用
在肝脏疾病患者中，深入研究了使用他汀类药物引起的慢性组织炎症和迟发性肝纤维化。Meta分析为6项队列研究，包括263,573例乙型或丙型肝炎患者和38,951例肝硬化患者。使用他汀类药物可使肝硬化风险降低42%，并具有剂量依赖性，在亚洲国家患者中药效较为明显。另一项慢性肝病患者服用他汀类药物的药效的meta分析表明，这种药物干预可能延缓肝纤维化的进展，防止肝硬化肝失代偿，降低CLD患者的全因死亡率。Kim等人的meta分析显示，在肝硬化患者中，使用他汀类药物可使肝失代偿风险降低46%和肝硬化患者的死亡率降低46%。根据在随机对照试验中获得的数据，研究显示他汀类药物的使用可使静脉曲张破裂出血或门静脉高压进展的风险降低27%。
⑦他汀类药物对肾功能的影响
他汀类药物不仅可以降低狼疮和慢性肾病(CKD)患者的全因死亡率，还可以降低肾功能下降的速度。他汀类药物可以降低肾功能衰退的发生率。评价CKD患者肾功能研究的meta分析显示，与对照组相比，使用他汀类药物患者的肾病患者的肾小球滤过率(eGFR)下降较慢，这种效果只在高强度他汀类药物治疗中观察到；但不能减少CKD患者的蛋白尿水平。11项随机对照试验涉及543例糖尿病肾病患者的研究进行meta分析，结果显示他汀类药物可有效降低蛋白尿，但对eGFR或总蛋白尿无影响。143,888名非透析CKD患者的随机对照试验进行系统回顾和meta分析，结果显示患者蛋白尿的适度减少，eGFR的下降率也是中等水平，但对预防肾衰竭事件没有作用。最近的生存meta分析显示，他汀类药物改善肾移植受者的状态和移植物存活率。然而，目前仍缺乏评价肾移植和透析患者的研究，或者开展头对头比较不同他汀类药物的研究。
常规使用他汀类药物作为潜在的抗衰老药物的主要局限性是大部分数据来自最初心血管疾病高危或存在心血管问题的患者，尤其在非白人群体和老年患者中，仍然缺乏证据。持续数十年治疗的长期结果及其可能的风险仍然未知。
老年多病和多药联合治疗
某些药理学制剂的抗衰老特性的所有数据都是从大量的患者中获得的，这些患者都曾接受过一种或多种药物治疗。在这些研究中，混杂和有争议的结果可能部分地解释了纳入患者的多病性。因此，一方面，多病是一个理想的纳入标准，因为随着年龄的增长，健康状况会不断恶化，有必要评估某些药物对几种情况的潜在影响(即患有某些癌症的T2DM患者如长期使用二甲双胍的2型糖尿病病人生存能力的提高)。另一方面，当无法评估每种物质本身的单独作用时，研究人员得到的是混杂和非结论性的数据，多病是多个药物处方的同义词。许多老年慢性疾病患者需要联合治疗策略和多药复方制剂的使用，提高依从性和药物疗效是常见的。这一问题在老年患者人群中尤为突出，不同的研究表明，超过三分之一的老年患者同时接受五种以上的处方药，这往往伴随着一种或多种非处方药或膳食补充剂的摄入。
Jyrkka及其同事的研究证实，80岁及以上的老年患者的多种药物疗法，即同时服用10种及以上处方药物是5年死亡率的一个指标。某些具有抗衰老特性的药物可同时影响多种疾病，因此将几种具有共同病理生理机制的疾病聚类成组可能对研究和临床实践有益。
此外，老年人群体长期以来都存在着不一致的处方模式，包括具有副作用的需要处方开具的药物如他汀类。临床医生往往慎重选择已知副作用的药物，同时担心未研究过的老年患者群体中可能出现的药物-药物间的相互作用。