LindaPartridge教授（左）、MatiasFuentealba博士（中）、BrianK.Kennedy教授（右）
（图片源于网络）
摘要
引言
图2：药物及其对不同衰老特征的影响。
Tier1
雷帕霉素与mTOR抑制剂
雷帕霉素是一种大环内酯类化合物，首次发现于1960年，并作为抗真菌药物从一种生存在拉帕努伊（RapaNui）岛上的细菌中分离出来。随后，人们用雷帕霉素处理哺乳动物细胞后，发现其具有免疫抑制与抗细胞增殖的作用。Rapalogs（西罗莫司及其衍生物）常用作免疫调节剂来预防器官移植排斥反应与心脏手术后再狭窄，并辅助癌症化疗。雷帕霉素与FK-506结合蛋白12（FKBP12）以及mTOR结合，可形成三分子复合物。雷帕霉素-FKBP12结合体并未对mTOR起到稳定作用，甚至会抑制mTORC1—负责调控细胞与器官生理稳态的中央调节器。mTORC1可以整合生长因子、营养素、压力及其它多种信息来磷酸化多个靶标，以调控细胞生长以及包括自噬、核糖体生物发生、蛋白质合成与转运、脂质、核酸与葡萄糖代谢等在内的多种细胞代谢过程。
利用基因或药物手段抑制mTORC1的活性后可以延长出芽酵母（buddingyeast）、秀丽隐杆线虫（Caenorhabditiselegans）以及黑腹果蝇（Drosophilamelanogaster）的寿命。国家衰老干预试验计划（ITP）是衰老领域中一项里程碑式的研究（表4），研究发现具有不同遗传背景的9月龄或20月龄小鼠经雷帕霉素处理后，群体的平均寿命和最高寿命均得到有效提升。令人惊喜的是，即使小鼠从20月龄（相当于人类65岁左右）时开始服用雷帕霉素，也可以获得寿命延长的效果。更令人兴奋的是，对20至23月龄之间的小鼠进行为期3个月的雷帕霉素处理后，其寿命可以延长60％（基于动物的剩余寿命），甚至短短6周的处理也可以达到延缓衰老的效果。同其他几种干预措施不同，雷帕霉素可延长多种小鼠品系的寿命。此外，在基因水平上调控mTOR信号也可以延缓包括小鼠在内的多种生物体的衰老。
目前，针对mTORC1途径开展的延缓衰老策略具备扎实的临床前和临床研究基础。减少mTORC1抑制剂不良反应的策略包括优化当前rapalog的给药方案，或将rapalog与激酶抑制剂联合应用以及开发mTORC1/mTORC2特异性改变的雷帕霉素类似物。
图3：雷帕霉素及mTORC1抑制剂的影响。
a.雷帕霉素蛋白复合物1（mTORC1）通路上游与下游的靶标。
b.巨噬细胞的自噬过程中，受损的细胞器和其他细胞成分积聚在双层膜封闭的自噬小体中，自噬小体与溶酶体融合并释放其内容物以进行降解与再循环。
Senolytics
在辐射诱导的成纤维细胞衰老过程中，转录因子FOXO4表达增加，阻止这种增加会导致细胞凋亡。采用FOXO4肽干扰FOXO4与p53的相互作用会导致p53的核排斥和衰老细胞的凋亡（图4b）。阿霉素可以诱导小鼠和人肝细胞衰老，并促进FOXO4表达增加，而抑制其表达可减轻阿霉素诱发的衰老与肝毒性。抑制p53和FOXO4之间的相互作用同样可以减轻细胞衰老，延缓加速衰老小鼠模型中的多种衰老表型，并减轻自然衰老小鼠的衰弱症与肾功能受损，这可能为衰老干预提供了另一个重要靶点。
图4：senolytics的作用模式。
a.BCL-2蛋白在衰老细胞中升高，抑制线粒体激活介导的细胞凋亡。而抑制这些蛋白可以选择性诱导细胞凋亡。
b.FOXO4肽阻碍FOXO4与p53的结合，导致p53核排斥和细胞凋亡。
c.分子伴侣HSP90可以稳定磷酸化的AKT（pAKT）。pAKT在衰老细胞中升高，保护其免于凋亡。抑制HSP90可以引发pAKT不稳定而导致衰老细胞选择性凋亡。
d.强心苷可以抑制质膜中的Na/KATPase泵，诱发本身处于低pH值状态的衰老细胞的pH更低，从而使这些细胞易于发生凋亡。
二甲双胍
二甲双胍是一种广泛用于治疗Ⅱ型糖尿病的双胍类药物。最早是从法国丁香（goat’srue，Galegaofficinalis）中分离出来的，在当时用于治疗尿频（糖尿病的一种症状）。1994年，二甲双胍获得FDA批准应用于治疗Ⅱ型糖尿病，据统计，美国2012年共开具了2160万份二甲双胍的处方，2013年英国83.6%的Ⅱ型糖尿病患者服用了二甲双胍。二甲双胍通过抑制肝糖异生，诱导糖酵解以及增加胰岛素敏感性来降低糖尿病高血糖症；同时它还可以减少脂肪分解并降低循环脂肪酸的含量。
亚精胺是一种天然存在的多胺，在控制基因表达、凋亡和自噬方面发挥关键作用，且对细胞生长和增殖也至关重要。在两种模式生物和多种人类组织中，发现亚精胺的水平会随着衰老不断减少。普通饮食中补充亚精胺可以延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命，培养基中添加亚精胺可以提高人类免疫细胞存活率，因此亚精胺被归类为基因保护剂。在果蝇中，添加的亚精胺可通过减少胰岛素/胰岛素样生长因子信号从而促进寿命延长。此外，一项基于人群的前瞻性研究发现，饮食中高水平的亚精胺与全因死亡率的降低之间存在关联。
细胞的自噬反应下降，而为期6周的亚精胺治疗可增加自噬反应，改善B细胞功能。亚精胺可促进自噬转录因子TFEB合成所必需翻译因子eIF5A的激活，并减慢人类B细胞衰老的速度。由于亚精胺可以逆转在衰老和骨关节炎软骨中观察到的多胺合成和自噬减少的现象，它也是预防骨关节炎的一个有前途的备选药物。最后，亚精胺还可以改善老年小鼠肌肉中的干细胞功能，并对果蝇和小鼠的神经具有保护作用。
因此，可以考虑对亚精胺进行临床试验，尽管利用多巴胺靶向进行癌症化疗和化学预防仍需谨慎。由于亚精胺发挥作用主要通过增加自噬反应，因此了解下游的保护机制和诱导自噬的最有效手段也将是非常重要的。
NAD是一种辅酶，参与氧化还原反应并转化为NADH。涉及NAD氧化还原反应的细胞代谢过程包括糖酵解、三羧酸循环以及β-脂肪酸氧化等。NAD还是sirtuins、聚-ADP-核糖聚合酶和CD38的底物。在哺乳动物中，体内NAD的水平会随着年龄的增长而降低，sirtuins的活性也随之降低。NAD补充剂可以提高小鼠体内NAD水平并延长其健康寿命。然而，这一小分子参与众多生物学过程，很难将表型与其特定的生化作用联系起来。
虽然作者明晰了锂的多个靶点，比如它可以抑制肌醇单磷酸酶的活性而诱导细胞自噬，但尚未完全清楚锂在人体中的调控机制。对于线虫，锂可以通过激活自噬、促进线粒体DNA复制以及增加能量生成，从而延长其寿命。而在果蝇中，锂主要是通过抑制GSK3，从而激活转录因子CncC（哺乳动物NRF2的同源基因）来介导延缓衰老的作用。
目前尚无证据表明锂可以延缓哺乳动物衰老，并且它有限的治疗范围阻碍了临床应用的发展。如果锂仅是通过激活自噬而介导保护作用，那么可以选择其他自噬诱导剂，或者将锂与mTORC1抑制剂组合，以降低其使用剂量与副作用。此外，鉴定锂在哺乳动物中的具体治疗靶点，将有助于延缓衰老策略的进一步发展。
Tier2
非甾体类抗炎药
有意思的是，布洛芬是通过参与色氨酸转运蛋白降解（至少在酵母中）途径来延长酵母，蠕虫和果蝇寿命的，该机制降低了细胞内氨基酸库水平，从而抑制了mTOR。第三种NSAIDs塞来昔布（celecoxib）是通过胰岛素-IGF依赖性机制延长秀丽隐杆线虫的寿命。不过，还未确定布洛芬、阿司匹林和塞来昔布是否通过共同的机制发挥延长寿命的作用。另外一种NSAIDs是氟比洛芬（flurbiprofen）的一种亚硝基衍生物，但它并不能改变小鼠的寿命。
遗憾的是，流行病学发现的阿司匹林主要预防效果未在临床试验得到证实。阿司匹林不仅对健康老人无预防心血管疾病发生的作用，还增加了胃肠道出血的风险。尽管可以预防Ⅱ型糖尿病患者发生心血管疾病，但这种有益作用也因肠道出血而抵消。还有一项试验发现阿司匹林对健康受试者无保护作用，并且全因死亡率显著增加，这主要是由于癌症发病率增加导致的。尽管NSAIDs具有某些延缓衰老药物的特征，但目前的临床证据难以支持NSAIDs后续的延缓衰老研究。
逆转录酶抑制剂
全身循环因子
微生物组
葡萄糖胺
葡萄糖胺是糖蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖的必需氨基单糖组分。它被广泛用作骨关节炎患者的补充剂。但最近研究表明，它对癌症、皮肤疾病和心血管疾病等慢性疾病具有潜在的益处。氨基葡萄糖可延长秀丽隐杆线虫的寿命，并轻微延长衰老小鼠的寿命。在蠕虫中，发现葡糖胺可以通过模拟低碳水化合物饮食而不是依赖己糖胺途径来延长寿命。同该假设一致，AMPK被激活，线粒体的生物发生被增强。有趣的是，葡糖胺刺激了活性氧的产生，即在某些情况下，线虫中活性氧产生的增加可以延长寿命并触发AMPK活化。在用氨基葡萄糖治疗的小鼠中进行的研究符合这些发现，因为线粒体的生物发生也得到了增强。
甘氨酸
然而，甘氨酸延长寿命的机制可能更复杂，因为秀丽隐杆线虫中补充甘氨酸可能会影响一碳代谢和S-腺苷甲硫氨酸的产生，从而通过表观遗传机制调控转录组。丝氨酸也参与一碳代谢，也通过类似甘氨酸的机制发挥延缓衰老的作用。同时广泛氨基酸的补充可延长寿命，说明秀丽隐杆线虫在氨基酸补充方面可能与哺乳动物有着关键性差异。总之，甘氨酸在调控衰老方面具有巨大潜力。
17α-雌二醇
17α-雌二醇（17α-E2）是一种非促雌性化的雌激素类似物，对雌激素受体的亲和力相对较低。ITP发现17α-E2优先延长雄性小鼠的寿命，且在更高剂量下也存在这种性别差异（表4）。雄性小鼠特有的改变体现在代谢表型上，包括增加的胰岛素敏感性、葡萄糖耐量以及性腺激素。这一变化的分子机制涉及肝脏mTORC2和AKT信号转导以及FOXO1A磷酸化。不过去势的雄性小鼠对17a-E2敏感性降低，而去卵巢的雌性小鼠则表现出代谢方面的改善。对于年轻小鼠，17α-E2可以降低雄性和雌性的体重，并增加瘦肉/脂肪的比例。但在年老的小鼠中，17α-E2仅改善雄性小鼠的体重和肌肉力量。
人类干预的途径
动物模型在探究延长健康寿命的干预措施方面做出了很大贡献，其中许多干预措施经证明也适用于哺乳动物。干预措施可行性的衡量标准是延长受试动物的寿命，但人类寿命较长，几乎无法直接在实验中测量，那如何在人体中测试这些干预措施的有效性，然后加快其广泛应用？所以科学家们想出了其它衡量其有效性的方法，下面将逐一介绍。
最后一种方法是完全避免使用药品，开发天然产品以延缓衰老。尽管没有明确的临床证据支持其使用，但这些化合物的监管不如药物严格，许多化合物已经合法销售，并作为多种疾病的治疗方法。例如，两种经过有限的人体测试，可调节NAD和sirtuin活性的化合物组合已在市场上销售。此外，市场上也存在着很多其他可增强NAD水平的制剂。这种方法的优势在于可以迅速覆盖大量人群，但是引发了有关如何对市场上的产品进行安全性测试和实验验证的重要问题。因此，天然产品市场可以说是一把双刃剑，产品上市快，但监管松弛。这些化合物应在严格的科学的安慰剂对照试验中进行测试，以证明补品的益处超过了给消费者带来的任何风险和成本。这或许可以采用非侵入性生物标志物进行公共研究。尽管许多未经验证的产品都以“延缓衰老药”出售，但就已有的，经过验证的产品而言，我们仍处于早期阶段。
衰老是一个复杂的过程，尽管到目前为止，尚无延缓衰老措施改善了其所有特点，但饮食限制确实是最有效的。模式生物的遗传研究表明，针对不同途径的组合干预措施可以更加有效地改善衰老状态。药物干预也可能如此，事实表明在出芽酵母，秀丽隐杆线虫和果蝇中联合用药比单一药物治疗更有效。综合动物研究和研究人员对人类衰老的理解，未来可以联合多种疗法以减轻衰老的影响。