绘谱导读「202305」益生菌代谢物抗癌“实锤”了,吲哚3

●来自益生菌的抗结直肠癌明星代谢小分子——吲哚-3-乳酸(indole-3-lacticacid,ILA)

吲哚-3-乳酸(indole-3-lacticacid,ILA)是某些乳杆菌通过代谢色氨酸产生的吲哚类代谢物。有关吲哚类代谢物与肿瘤的正反关联一直存在争论,不过近期吲哚类代谢抗肿瘤研究频频出现,如这一篇:Nature|菌群代谢物3-IAA有望大大提升胰腺癌化疗疗效!

本期CellMetabolism一篇论文证实植物乳杆菌及其衍生代谢产物吲哚-3-乳酸(indole-3-lacticacid,ILA)通过调节抗肿瘤侵润CD8+T细胞的表观遗传学机制改善结直肠肿瘤。

GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)是细胞能量代谢中最重要的酶之一,催化甘油醛-3-磷酸发生氧化磷酸化,形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)。本期NatureCommunications发现的一项研究发现,嗜中性粒细胞产生嗜中性粒细胞胞外陷阱(NETs)水平在新冠重症患者中增加,GAPDH被证实可抑制NETs的产生。

FLVCR1是哺乳动物中主要的高亲和力胆碱转运体,本期CellMetabolism的另一篇研究通过基因组学、脂质组学和蛋白质组学等方法发现,结合了全胚胎代谢组学研究,发现其介导的胆碱转运对小鼠胚胎发育是必要的。

目录

1.CellMetabolism|植物乳杆菌产生的吲哚-3-乳酸通过CD8+T细胞免疫的表观遗传学调节改善结直肠癌的发生

2.NatureMicrobiology|微生物群衍生的色氨酸分解代谢物介导他汀类药物对结直肠癌的化学预防作用

3.CellMetabolism|整合遗传分析证实FLVCR1是哺乳动物的质膜胆碱转运蛋白

4.NatureCellBiology|脂滴和过氧化物酶体在单不饱和脂肪酸的作用下被共调节以延长寿命

5.NatureCellBiology|CKB通过非经典功能磷酸化GPX4抑制铁死亡

6.NatureCommunications|代谢组学揭示GAPDH是COVID-19重症患者中性粒细胞胞外陷阱形成的抑制剂

7.NatureCommunications|空间代谢组学揭示糖原是肺纤维化的可操作靶标

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#1

CellMetabolism|植物乳杆菌产生的吲哚-3-乳酸通过CD8+T细胞免疫的表观遗传学调节改善结直肠癌的发生

已有证据表明肠道菌群及其代谢物通过调节CD8+T细胞的活性发挥抗肿瘤作用,但它们与宿主表观遗传相互作用的分子机制尚不清楚。本研究发现植物乳杆菌及其代谢产物吲哚-3-乳酸(indole-3-lacticacid,ILA)通过抗肿瘤侵润CD8+T细胞的表观遗传学调控机制改善结直肠肿瘤的发生发展。

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分别构建急性小鼠肠炎、结直肠癌和结直肠癌皮下瘤模型,发现植物乳杆菌L.plantarumL168及其代谢物ILA(通过代谢组学分析鉴定)显著改善肠道炎症、抑制结直肠癌肿瘤生长。通过注射抗CD8抗体证实ILA的作用部分是由肿瘤浸润的CD8+T细胞介导的。

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接着通过转移经ILA诱导骨髓树突状细胞BMDCs和CD8+T细胞到荷瘤小鼠证实,ILA可通过增强IL12a增强子区域周围的H3K27ac富集和染色质可及性来促进DCs的IL12a产生,从而启动CD8+T细胞的抗肿瘤活性,同时也可直接增强肿瘤侵润CD8+T细胞分泌IFN-γ+和GzmB+而起到杀伤肿瘤细胞的功能。

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构建了高胆固醇饮食(HCD)诱导的结直肠癌模型,发现植物乳杆菌及其ILA可提高由HCD导致的脾脏、肠系膜淋巴结、肠道固有层中IFN-γ+GzmB+CD8+T细胞的下降,而在高脂诱导的皮下瘤模型中,则可显著降低了肿瘤中胆固醇水平并提升上述几种细胞的比例。

4

进一步通过ATAC-seq和CUT&Tag等技术证实ILA通过与CD8+T细胞的染色质绝缘子蛋白CTCF相互作用,调控CTCF与转录活性边界的差异结合并降低调节胆固醇代谢的重要基因Saa3的表达,进而降低CD8+T细胞的胆固醇水平,从而增强其细胞的功能,抑制肿瘤生长。

参考文献

Lactobacillusplantarum-derivedindole-3-lacticacidamelioratescolorectaltumorigenesisviaepigeneticregulationofCD8+Tcellimmunity.CellMetabolism.2023.

#2

NatureMicrobiology|微生物群衍生的色氨酸分解代谢物介导他汀类药物对结直肠癌的化学预防作用

流行病学研究表明,他汀类药物的使用与降低结直肠癌(CRC)的发病率之间存在关联,已知他汀类药物与肠道微生物组生态失调有关,但肠道微生物组介导他汀类药物对结直肠癌中的保护作用的机制尚不清楚。本研究证实了微生物群衍生的色氨酸分解代谢物介导他汀类药物对结直肠癌的化学预防作用。

基于模型小鼠发现罗伊氏乳杆菌可以将色氨酸代谢成衍生物,推测富集的罗伊氏乳杆菌的丰度可能是由于肠道中微生物色氨酸利用率的增加所致。代谢组学结果揭示托伐他汀组患者及小鼠粪便中的色氨酸分解产物—吲哚-3-乳酸(ILA)浓度增加最为显著,ILA对模型小鼠及罗伊氏乳杆缺乏细胞的体内外干预实验结果表明,ILA对罗伊氏乳杆菌的抗癌作用至关重要。

Microbiota-derivedtryptophancatabolitesmediatethechemopreventiveeffectsofstatinsoncolorectalcancer.NatureMicrobiology.2023.

#3

CellMetabolism|整合遗传分析证实FLVCR1是哺乳动物的质膜胆碱转运蛋白

细胞营养平衡部分是由膜载体蛋白介导的,尽管目前已经能够表征一部分转运蛋白,但其中约30%的转运蛋白仍然没有已知的底物或生理功能。本研究确定了猫白血病病毒亚群C细胞受体1(FLVCR1)是哺乳动物中主要的高亲和力胆碱转运体,突出了通过整合遗传分析揭示新的转运体代谢底物的实用性。

分析血清代谢组学和全基因组关联研究GWAS数据,发现同一性最强的代谢基因对是FLVCR1和胆碱激酶α(CHKA)。敲除细胞中的FLVCR1后对细胞进行代谢组学LC-MS分析,发现FLVCR1敲除细胞的胆碱及其下游代谢产物含量降低最多。利用同位素示踪代谢流实验发现,在FLVCR1敲除细胞中,同位素标记的胆碱速度显著减缓,细胞膜成分的含量也发生了变化。这说明FLVCR1对于胆碱类物质与脂肪代谢有着重要作用。

对Flvcr1HET小鼠定时交配的E11.5胚胎进行了全胚胎代谢组学研究,发现FLVCR1KO胚胎中的胆碱、甜菜碱和磷脂酰胆碱水平显著降低,线粒体超微结构也受到影响。再通过针对孕期小鼠进行硫酸胆碱补充的实验,发现在一定剂量范围内硫酸胆碱补充可以部分修复FLVCR1缺陷对小鼠胚胎死亡的影响,提示FLVCR1介导的胆碱转运对小鼠胚胎发育是必要的。

IntegrativegeneticanalysisidentifiesFLVCR1asaplasma-membranecholinetransporterinmammals.CellMetab.2023.

#4

NatureCellBiology|脂滴和过氧化物酶体在单不饱和脂肪酸的作用下被共调节以延长寿命

饮食中的单不饱和脂肪酸(MUFAs)与许多物种的寿命有关。但MUFA延长寿命的机制尚不清楚。本研究证实涉及脂滴和过氧化物酶体的细胞器网络对于MUFA诱导的秀丽隐杆线虫的寿命至关重要。

从正常对照或ash-2RNAi(诱导MUFA积累和脂滴数量增加)处理的中年成年虫中分离所有脂质,并进行液相色谱结合串联质谱(LC-MS/MS)分析,与对照组相比,MUFA富集(ash-2RNAi)组总体上MUFAs和甘油三酯的增加,而MUFA的增加导致了单不饱和脂肪酸比多不饱和脂肪酸的比例增加,醚脂的含量减少。低比值和高醚脂的含量通常与脂质氧化加剧有关,因此可以认为MUFA积累可以降低脂质氧化的可能性。

水杨烟肼是一种已知的可以防止铁诱导的脂质的氧化。用水杨烟肼处理后发现蠕虫脂氧化降低,生命延长。对MUFA积累的蠕虫再用水杨烟肼处理,寿命并没有进一步延长,说明MUFA和水杨烟肼是同一条路径,MUFA延长生命的机理是降低脂质的氧化。

研究转录组数据分析发现MUFA积累会促进蠕虫与过氧化物酶有关的基因表达。进一步研究发现增加蠕虫中MUFA的量,过氧化物酶的数量会增加;而如果抑制过氧化物酶的功能,即使MUFA数量增加,蠕虫的寿命也无法延长。提示过氧化物酶体对于MUFA延长蠕虫寿命是必要的。

Lipiddropletsandperoxisomesareco-regulatedtodrivelifespanextensioninresponsetomono-unsaturatedfattyacids.NatCellBiol.2023.

#5

NatureCellBiology|CKB通过非经典功能磷酸化GPX4抑制铁死亡

受体蛋白激酶的激活在多种癌症中普遍存在,其对铁死亡的影响机制尚不清楚。本研究揭示了能量代谢的核心酶肌酸激酶B(CreatinekinaseB,CKB)具有蛋白激酶的非经典(moonlighting)功能,解析了肌酸代谢和肿瘤细胞氧化还原稳态调控的机制关联,从能量代谢重塑的角度阐明了正常肝细胞和肿瘤细胞铁死亡(Ferroptosis)防御系统的差异调控机制,为靶向CKB蛋白激酶功能的抗肿瘤药物开发奠定了理论基础。

对谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)免疫沉淀物进行质谱检测分析,表明胰岛素样生长因子1(IGF1)诱导了GPX4和CKB之间的相互作用。免疫共沉淀实验显示IGF1处理增强了AKT和CKB的结合,GSTpull-down实验显示AKT直接与His-CKB结合。体外激酶检测显示AKT在ATP存在的情况下可以磷酸化CKB,将T133位突变会抑制AKT对CKB的磷酸化。IGF1处理可以在蛋白水平上提高GPX4表达。

GSTpull-down实验显纯化的GSTGPX4与纯化的HisHSC70结合。CKB作为一种蛋白激酶,磷酸化了GPX4的S104位点。这种磷酸化阻止了HSC70与GPX4的结合,从而消除了由伴侣介导的自噬调控的GPX4降解,减轻了铁死亡,并促进了小鼠肿瘤生长。

CreatinekinaseBsuppressesferroptosisbyphosphorylatingGPX4throughamoonlightingfunction.NatCellBiol.2023.

#6

NatureCommunications|代谢组学揭示GAPDH是COVID-19重症患者中性粒细胞胞外陷阱形成的抑制剂

COVID-19严重患者由致病性过度炎症引起的。嗜中性粒细胞产生嗜中性粒细胞胞外陷阱(NETs)水平在重症患者中增加;抑制NET的形成可能会改善严重的疾病。GAPDH(甘油醛-3-磷酸脱氢酶)是细胞能量代谢中最重要的酶之一,催化甘油醛-3-磷酸发生氧化磷酸化,形成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)。本文报道了COVID-19患者的嗜中性粒细胞的代谢变化,揭示GAPDH是COVID-19重症患者中性粒细胞胞外陷阱形成的抑制剂。

代谢流实验表明GAPDH抑制导致磷酸戊糖途径PPP代谢物标记发生显着变化。HA处理降低了丙酮酸。在TNF-α存在的情况下,GAPDH抑制对糖酵解和PPP具有相似的影响。HA阻断了呼吸爆发依赖性ROS的产生。DPI(diphenyleneiodonium)处理加速了HA诱导的NET(neutrophilextracellulartrap)形成。代谢组学分析发现HA处理与GAPDH水平的糖酵解阻断一致。HA处理不会通过提高ROS来触发NET形成。2-脱氧葡萄糖(2DG)部分挽救了由GAPDH抑制引起的上层糖酵解代谢物积累。

GAPDH抑制增加胞内pH值。使用HEPES缓冲液挽救了中性粒细胞死亡和NET形成。Cariporide(Na+/H+交换蛋白1(NHE1)选择性抑制剂)能挽救由GAPDH抑制引起的中性粒细胞死亡和NET形成。2DG处理可部分挽救HA诱导的pH变化。

代谢组学、代谢流实验表明逆转pH不能挽救由HA或GAPDH抑制引起的代谢变化。GAPDH抑制下游的pH值升高会通过非代谢机制导致NET形成。

NeutrophilmetabolomicsinsevereCOVID-19revealGAPDHasasuppressorofneutrophilextracellulartrapformation.NatureCommunications.2023.

#7

NatureCommunications|空间代谢组学揭示糖原是肺纤维化的可操作靶标

复杂的碳水化合物调节细胞功能;然而,其定量和空间分析一直具有挑战性。本研究确定了一组肺纤维化(PF)预测的碳水化合物,并通过小鼠模型证明糖原通过溶酶体补救途径的利用以及糖原和N-连接聚糖之间的代谢通道对于体内纤维化发展至关重要。

利用MALDI-MSI分析人类组织切片,发现MALDI-MSI数据集的高降维与空间聚类(HDR-SC)可识别特发性肺纤维化(IPF)和COVID-19。基于HDR-SC,发现肺纤维化(PF)区域中核心岩藻糖基化N-连接聚糖和糖原积累并通过独立队列验证。免疫共定位发现糖原和α-SMA稳健共定位。MALD-MSI和独立队列均证实糖原是肺纤维化的代谢标志。类似地,PF小鼠模型(bleomycin)显示核心岩藻糖基化N-连接聚糖和糖原增加;糖原定位于肌成纤维细胞。

免疫组化表明纤维化区域GYS表达增加,葡萄糖代谢流实验表明患病的成纤维细胞表现出糖原富含表型和更高的清除率,表明其对糖原的代谢需求增加;并通过患者组织切片进行验证。糖原和GAA的广泛共定位表明溶酶体是PF糖原利用的位点并在小鼠中证实这种表型。采用GKO-bleomycin组的肺部HE染色和MALDI-MSI表明纤维化负担降低了近5倍。与WT-bleomycin相比,GKO-bleomycin和LKO-bleomycin的肺中各种N-连接聚糖减少。

Spatialmetabolomicsrevealsglycogenasanactionabletargetforpulmonaryfibrosis.NatureCommunications.2023.

#8

免疫应答基因1(IRG1)编码的乌头类脱羧酶1(ACOD1)能够催化衣康酸(ITA)的产生。对Irg1缺陷小鼠的遗传分析已经证实了IRG1/ITA在多个病原体模型中具有抗炎功能,最新的证据表明,IRG1能够通过激活肿瘤细胞中的MAPK级联途径来促进肿瘤发展,但具体作用机理尚不清楚。本研究证实ACOD1是免疫肿瘤药物的潜在靶点,IRG1缺陷的巨噬细胞为癌症治疗提供了一种有效的细胞治疗策略。

首先通过分析癌症基因组图谱(TCGA)队列中患者IRG1基因的表达发现IRG1mRNA在多种类型的肿瘤中表达上调。与肿瘤共培养的巨噬细胞中,Irg1被诱导表达并产生高水平的ITA。

接着发现在B10-F10肿瘤的TME(肿瘤微环境)中,ITA的积累很容易在髓系细胞中检测到,但在淋巴或非免疫细胞中不能检测到。表明骨髓细胞中的Irg1促进了免疫功能正常小鼠的肿瘤生长。

TargetingIRG1reversestheimmunosuppressivefunctionoftumor-associatedmacrophagesandenhancescancerimmunotherapy.ScienceAdvnces.2023.

THE END
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2.最全内科学主治复习资料附带批注最新整理症。常见高血压急症的处理:1.脑出血: 200/130~160/100mmHg。2.脑梗死: 血压可自行下降。3.急性冠脉综合征: 血压控制目标是疼痛消失,舒张压< 100mmHg。4.急性左心室衰竭:硝普 钠或硝酸甘油,必要时给袢利尿药。 血管紧张素转换酶抑制剂:不良反应 http://cabird.net/lxzs/yixuejiyi/2020/0108/7208.html
3.辅酶Q会缩短蠕虫的寿命据2002年1月4日出版的Science报道:辅酶Q又称泛醌,作为一种增强机体免疫能力,延长寿命的补充剂,是一种饮食中流行的添加剂 ,但加州大学洛杉矶分校生化学家,助理研究员Pamela Larsen和助理教授 Catherine Clarke在一种微型蠕虫(Caenorhabditis elegans)的研究中发现,食物中补充辅酶Q会加速蠕虫的衰老和死亡。食用不添加辅酶...https://m.ebiotrade.com/newsf/2002-1/L200211015243.htm
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1.「神药」二甲双胍又有新发现!哈佛学者揭示二甲双胍延长寿命的全新...为了确定刺激脂类生物合成是否足以延长寿命,他们过表达了线虫唯一的脂肪酸还原酶 fard-1。结果发现,仅仅过表达 fard-1 就能显著延长寿命。为了证实过表达 fard-1 的寿命延长依赖于醚脂合成,他们在 fard-1 过表达的情况下敲低了 fard-1、acl-7 和 ads-1。正如预期的那样,三种醚脂生物合成酶的下调显著抑制了 fa...http://hlsmedicalgroup.com/index.php?id=120
2.NAD+消耗酶在衰老和疾病中的作用当科学家们通过实验培育出具有降低CD38活性的基因突变的小鼠时,他们发现NAD+水平显着增加。这导致科学家们提出,从CD38抑制中升高的NAD+将足够的NAD+分配给去乙酰化酶,这可能会延长实验动物的寿命。沿着这些思路,一种提高NAD+水平的药物被发现可以做到这一点——它通过激活特定的sirtuin来延长蠕虫的寿命。https://nmn.nmn.com.cn/archives/3821
3.NAR:研究揭示RNA聚合酶II降解导致GPCR配体结合基因上调机制抑制RNA聚合酶转录已被发现可以抑制特定类型的肿瘤发生并延长蠕虫和果蝇的寿命。有趣的是,随着年龄的增长,Pol II的转录率也发生了变化。在对其全基因组效应进行全面研究后,先前建立了一个诱导型Pol II降解系统,揭示了Pol II特异性调节下游tRNA转录。此外,DNA损伤已被证明可诱导RPB1降解。在化学处理(如α-amanitin)...https://modbio.cn/nsfc/news/detail?id=650afaf2a8ed4e0ba496976a00cd46ac
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