衰老–谷禾健康

编辑在老龄化过程中，生理功能逐渐衰退，伴随着多种疾病的发生，对老年人的身心健康构成重大威胁。

衰老是一个渐进、持续的过程，受到多种因素的影响，包括遗传、饮食、运动、生活方式等生理因素，也有社会、文化等复杂因素的交互影响，目前，越来越多的证据支持肠道菌群在衰老过程中的作用。

自然或“健康”的衰老，伴随着普雷沃菌属、粪杆菌属和双歧杆菌属以及直肠真杆菌属等减少，被其他共生微生物群所取代，如Butyricimonas、Akkermansia、Odoribacter等，尤其Akk菌与百岁老人的健康有关。而不健康衰老，则意味着致病菌或条件致病菌增多，包括肠杆菌科、放线菌属等。

与成年人抑郁症相比，晚年抑郁症更多表现为生理症状突出，认知功能损害更严重，晚年抑郁症可能是老年痴呆的先兆。

兴奋神经递质——谷氨酸与大脑健康

过敏反应的重要介质——组胺与免疫及肠道疾病

doi.org/10.14336/AD.2024.0331

在人类的整个生命周期中，肠道微生物群的变化和转变伴随着衰老过程。

婴儿从出生起就接触各种环境微生物，导致肠道微生物群逐渐丰富和多样性增加。

新生儿肠道最初定植主要涉及兼性厌氧微生物，如肠杆菌科和链球菌，其次是专性厌氧微生物，如双歧杆菌、梭菌和拟杆菌。

Prausnitfaecali和喜爱粘蛋白的Akkermansiamuciniphila等细菌在婴儿早期要么不存在，要么以非常低的水平存在，并在1-2岁左右增加到成人水平。

共生且稳定的肠道微生物群通常在9至36个月大的婴儿中形成，常见的分类群包括拟杆菌门、厚壁菌门和放线菌门。

3-5岁儿童的肠道菌群组成逐渐向成人趋同。一旦建立，肠道微生物群的组成在整个成年期保持相对稳定。

在中老年人中，肠道微生物群多样性下降。某些核心肠道微生物类群在老年人中也会发生变化。例如，拟杆菌属和大肠埃希氏菌的比例较高。

DOI:10.14336/AD.2024.0331

自然或“健康”的衰老会导致肠道微生物组组成的特定变化，例如某些共生菌属的丧失，包括普雷沃菌属、粪杆菌属和双歧杆菌属以及直肠真杆菌属。在老年阶段，这些菌群被其他共生微生物所取代，如丁酸杆菌属(Butyricimonas)、Akkermansia、Odoribacter等。

注：酰基甘油是一种调节肠道通透性和减少肠道炎症的内源性大麻素。

长寿人群的肠道菌群特征

研究发现，与100岁以下人群相比，百岁老人体内有益细菌（如拟杆菌属、Desulfovibriosuis、Pameliagodonibacteriumpamelaeae、瘤胃球菌科、乳杆菌、Akkermansia、甲烷短杆菌属）含量更高，而Faecalibacterium、普雷沃特菌属、克雷伯氏菌属、链球菌属、肠杆菌属、肠球菌属含量较低。

长寿人群的肠道菌群功能分析

2019年，一项对百岁老人肠道微生物功能的分析显示，中枢代谢能力增强，特别是在产生短链脂肪酸的糖酵解和发酵途径中。此外，百岁老人还表现出更高水平的磷脂酰肌醇信号系统、鞘脂生物合成和不同水平的n-聚糖生物合成。

2021年进行的一项研究，包括吲哚和苯乙酰谷氨酰胺在内的七种微生物代谢产物与百岁老人肠道微生物群的不同组成之间存在显著关联。这两种代谢产物先前被证明可以延长小鼠的寿命，在百岁老人的血液中发现了高水平的代谢产物。

总之，肠道微生物群不仅是衰老的标志，而且在维持人类健康和寿命方面发挥着至关重要的作用。

炎症衰老

早在20世纪60年代的研究就表明老年人的免疫功能有所下降，这一过程现在被称为免疫衰老，与免疫系统功能下降有关，从而导致促炎细胞因子的积累。

老年人群中炎症状态的增加现在通常被称为“炎症衰老”。促炎症状态使患者面临多种疾病的更高风险，例如自身免疫性疾病、心血管疾病、感染。

doi:10.1186/s12979-020-00213-w

在胃肠道内，维持功能性上皮和粘液屏障对于预防感染和疾病至关重要。肠道通透性增加可导致微生物易位至宿主循环中，加剧促炎状态。

科学家还发现了几种在“不健康”衰老过程中会增加的致病生物或条件致病微生物，这一过程的特点是身体和精神迅速衰退，并与疾病进展和身体虚弱有关。其中一些病原体包括埃格特菌属(Eggerthella)、放线菌属、肠杆菌科，它们的存在和数量可以帮助预测寿命和疾病结果。

老龄化人群：微生物组本身的变化导致促炎状态

在无菌小鼠模型中进行的实验表明，老龄化人群中微生物组本身的变化导致了促炎状态，无菌小鼠的寿命比传统小鼠要长得多。此外，与灌胃其他年轻小鼠微生物组的小鼠相比，灌胃老年小鼠微生物组的年轻无菌小鼠表现出更大的肠道通透性和循环肿瘤坏死因子。

表1不健康衰老过程中的肠道微生物组

随着全球人口预期寿命的增加，晚年抑郁症的患病率显著上升，约4%的老年人被诊断患有晚年抑郁症。晚年抑郁症更多表现为明显的躯体症状，而情感症状不突出，认知功能障碍也更严重。

有认知障碍的老年人抑郁会增加痴呆的进展。微生物群与当前的情绪和认知有关，近日，几项关于肠道菌群与老年抑郁、认知能力下降关联的研究发表，这些有助于我们更好地理解和应对老年抑郁和认知能力下降，一起来看一下：

literature1肠道菌群对老年人认知能力下降和抑郁症状的当前和未来影响

从268名有不同认知和抑郁症状的参与者中收集临床评估和粪便样本。

70名参与者接受了为期2年的随访。

肠道菌群多样性↑认知↓抑郁严重程度↑

更大的微生物群落多样性，表明群落中物种的数量更高，分布更均匀，与样本中当前认知功能更差以及未服用抗抑郁药的参与者抑郁严重程度更高有关。

认知功能差与双歧杆菌的相对丰度较低有关。

GABA↓抑郁症严重程度↑

在功能水平上，GABA降解程度越高，基线抑郁症严重程度越高。

未来认知能力下降与下列因素有关：

未来抑郁症状的增加与下列因素有关：

doi:10.1038/s41380-024-02551-3

这是第一项纵向跨诊断研究，它代表着在精神病学、衰老和微生物组的交叉点上迈出了重要的一步。

微生物组可以预测未来的认知能力下降和抑郁症状，有可能为识别可能经历认知能力或情绪下降的人提供生物标志物。

晚年抑郁症是指60岁以上老年人出现的抑郁障碍，包括老年首发抑郁和老年复发的抑郁。该研究纳入来自老年抑郁认知结果队列研究的29名晚年抑郁症患者。

doi:10.1186/s12944-024-02056-6.

调解分析显示，晚年抑郁症患者中Akkermansia相对丰度降低与认知功能下降的关系，部分由总游离脂肪酸介导(Bootstrap95%CI:0.023-0.557)，占相对效应的43.0%。

这些发现表明，晚年抑郁症中认知功能与Akkermansia及总游离脂肪酸存在显著关系。总游离脂肪酸部分介导了Akkermansia与认知功能之间的关系。

总游离脂肪酸在阿克曼症和认知功能之间关系中作用的中介模型

这是首次评估晚年抑郁症患者中认知功能、肠道菌群和脂质代谢关系的研究。这些结果有助于理解肠道微生物-宿主脂质代谢轴在晚年抑郁症认知功能中的作用。

literature3晚年抑郁症患者肠道微生物群失调和信息功能障碍的横断面观察分析

这也是谷禾健康开放基金合作项目，该研究分析了晚年抑郁患者的肠道菌群特征和血清炎症细胞因子，探讨这两个因素在晚年抑郁潜在生物标志物中的联合作用。一起来看一下。

收集29名晚年抑郁患者和33名性别年龄匹配的健康对照(HC)的粪便样本和外周血，检测肠道菌群和12种炎症因子。

晚年抑郁症患者存在系统性炎症细胞因子水平升高和肠道菌群失调。

晚年抑郁症和健康对照的LEfSe分析

doi:10.2147/NDT.S449224.

IFNγ是一种参与中枢神经系统炎症的促炎因子，并激活大脑中的小胶质细胞以诱导促炎反应。研究表明，IFNγ激活的小胶质细胞改变了海马神经原生态位，抑制神经干细胞和祖细胞的增殖，并促进未成熟神经元的凋亡，从而导致小鼠的抑郁症状和认知障碍。该研究在临床上证实了这一观点，并证明IFNγ水平与晚年抑郁严重程度有关。简而言之，这项研究表明，晚年抑郁是一种促炎和抗炎细胞因子共存的炎症状态，IL-6和IFNγ与疾病严重程度有关。

有趣的是，有研究发现，Akkermansia的外膜蛋白Amuc_1100可直接与TLR2结合，促进5-HT合成率限速酶Tph1的表达，并降低肠上皮细胞中5-HT转运体的表达，从而增加5-HT的生物合成和胞外可用性，这提示Akkermansia可能通过直接调节肠屏障的神经递质释放来影响晚年抑郁。

研究确定了IL-6、Akkermansia和Sutterella为晚年抑郁症的预测因子，它们的组合在区分晚年抑郁症患者和健康对照方面的曲线下面积为0.962。

肥胖和抑郁之间存在双向关系，研究表明，促使垂体肾上腺皮质轴(HPA轴)过度激活、导致皮质醇失调可能是两者的共同机制。因此推测Sutterella可能通过影响HPA轴，从而影响皮质醇的释放，进而触发晚年抑郁的发生。

利用差异丰度属作为晚年抑郁症诊断因子的灵敏度和特异性的ROC曲线分析

这是一项横断面观察研究。该研究提供了晚年抑郁中肠道菌群和系统性炎症变化的证据。重要的是，将肠道菌群和炎症标志物结合使用，可以增强其作为晚年抑郁症潜在生物标志物的预测能力。这些发现有助于阐明肠道菌群和系统性炎症在晚年抑郁发展中的作用，并为临床实践中晚年抑郁的生物标志物提供新思路。

轻度认知障碍(MCI)在老年人中高度普遍，影响了大约10%的70-74岁老人和25%的80-84岁老人。此外，轻度认知障碍患者更有可能进展为痴呆。迄今为止，药物治疗只能减缓轻度认知障碍的进展，但不能逆转它。

注：轻度认知障碍、阿尔茨海默虽然都涉及认知功能下降，但严重程度有所不同，轻度认知障碍是认知功能较正常人有轻微下降，但日常生活功能基本正常。阿尔茨海默是认知功能严重下降，严重影响日常生活。

虽然对微生物群改变是否会影响认知功能仍有分歧，但正在进行的长期项目，如MOTION(衰老肠道的微生物群及其对人类肠道健康和认知的影响)，研究健康老龄化的认知和微生物群变化，为解释清楚这些相互作用提供了希望。

表2选择随机对照试验和观察性研究（2019-2023）

评估老年人认知功能和肠道微生物组

DOI:10.1007/s11894-024-00932-w

痴呆症：促炎菌增多

2019年的一项鸟枪法宏基因组序列研究将57名患有痴呆症（包括阿尔茨海默病）的疗养院居民与51名未患有阿尔茨海默或其他形式痴呆症的老年人进行了比较，结果发现痴呆症患者体内的促炎性肠道细菌水平较高。

阿尔茨海默：产丁酸菌减少，α多样性降低

作者还注意到，与没有痴呆症的受试者和患有阿尔茨海默病以外的其他痴呆症的受试者相比，阿尔茨海默组中丁酸合成细菌的种类（例如丁酸弧菌属Butyrivibrio和真细菌属Eubacteria）有所减少。

随后的系统回顾和荟萃分析同样发现，与健康对照者相比，阿尔茨海默患者肠道微生物组的α多样性有所降低，但轻度认知障碍(MCI)患者与健康对照者之间的差异并未降低。

帕金森：产丁酸菌如Roseburia、粪杆菌减少

2020年对来自日本、美国、芬兰、俄罗斯和德国的16S测序数据进行荟萃分析发现，帕金森病患者的Roseburia和粪杆菌相对减少，这两者都是丁酸盐的重要生产者。

帕金森：普雷沃氏菌里的致病菌种增加

2022年对490名帕金森病和234名健康对照者进行的鸟枪法测序研究证实了这些发现，并确定了帕金森病患者中发生改变的其他几个属，例如普雷沃氏菌里的致病菌种增加。

帕金森：阿克曼氏菌属增加

在过度表达α-突触核蛋白聚集体（PD患者大脑中常见的现象）的帕金森病小鼠模型中，与移植有健康供体微生物群的小鼠相比，移植有6名人类帕金森病患者肠道微生物组的小鼠的身体运动障碍和便秘有所增加。

粪菌移植改善帕金森病患者便秘和神经系统症状

基于帕金森病微生物群改变的这些早期发现，一项随机对照试验发现，健康捐赠者的粪便以冻干药丸形式每周两次服用，持续12周，可以改善便秘和肠道蠕动，并暂时提高轻度至中度帕金森病患者的客观运动技能。虽然仍需要大量的转化和临床数据开发，但这些初步发现表明肠道微生物组调节可能改善帕金森病的胃肠道和/或神经系统症状，并提供对疾病病理生理学的更深入了解的希望。

需要更多协助完成日常活动(ADL)的老年人，可能会从社区生活过渡到长期护理机构。这种迁移会由于环境、饮食和医疗因素的推测变化而导致微生物群的变化。

无论年龄如何，都有强有力的证据表明，特定的饮食可以引起微生物组的独特改变以及相应的血清和粪便代谢物的变化。

相对而言，高纤维受试者微生物组恢复能力最好

一项严格对照的研究跟踪了30名受试者，他们被随机分为纯素食（高纤维）、杂食（中纤维）和配方饮食（无纤维）。6天后，受试者接受口服抗生素和聚乙二醇的组合进行“肠道净化”。

不同生活方式下，微生物多样性的差异

在一项横断面研究中，将以前未接触过的亚诺马米美洲印第安人的肠道微生物组与居住在美国和和半跨文化人群的个体微生物组进行了比较，与美国人相比，亚诺马米人的肠道微生物群多样性明显更高，而半跨文化人群的多样性水平居中。然而，值得注意的是，不仅仅是饮食，其他社会和医学因素，也可能导致多样性增加。

从社区生活转向长期护理机构，饮食变化如何影响肠道菌群及功能

例如，会导致微生物组改变的最显著的饮食变化之一，是从独立的社区生活转向长期护理机构内的辅助生活。

营养不良住院老年人的肠道菌群紊乱和临床结果

营养不良是住院患者尤其是老年人中最普遍和最具威胁性的综合征之一。营养不良表现为身体成分改变和生物功能减弱，导致体力下降和恢复速度减慢。此外，它降低了对医疗干预的耐受和反应能力，使受影响的人容易出现并发症和预后较差。

一项研究对来自入院时和住院72小时评估的前瞻性队列中的108名急性重症老年患者进行了二次纵向分析。收集了临床、人口统计、营养和16SrRNA基因测序肠道微生物群数据。

严重营养不良患者α多样性较差

与住院期间营养良好的患者相比，营养不良患者(51%)的微生物群组成不同(ANOSIMR=0.079，P=0.003)。

严重营养不良患者在入院时（ShannonP=0.012，SimpsonP=0.018）和随访时（ShannonP=0.023，Chao1P=0.008）表现出较差的α多样性。

营养不良与特定菌群的关联

棒状杆菌(Corynebacterium)、RuminococcaceaeIncertaeSedis及其总体组成是住院期间营养不良患者重症监护的重要预测因子。

doi.org/10.1016/j.nut.2024.112369

★地中海饮食

除了特定的补充剂外，某些饮食也与肠道健康有关。地中海饮食由植物性食品、全谷物和健康脂肪组成，已被证明可以预防所有年龄段的心血管疾病，这种饮食的影响可能是由肠道微生物组介导的。

饮食习惯（尤其是地中海饮食）与肠道菌群和衰老病理生理学方面的联系机制

doi.org/10.1007/s40520-024-02707-9

如何理解肠道微生物群介导的地中海饮食抗衰老作用？

短链脂肪酸的微生物合成

患有虚弱、肌少症、认知能力下降的老年人肠道微生物组的一个关键特征，是产短链脂肪酸的菌减少，包括普拉梭菌、罗氏菌属、丁酸弧菌属（Butyrivibrio）、琥珀酸弧菌属（Succinivibrio）等。而身体健康的百岁老人粪便中短链脂肪酸水平通常高于60-70岁的受试者。

地中海饮食刺激短链脂肪酸合成细菌生长和提高短链脂肪酸的能力很重要，然而，肠道细菌有效释放短链脂肪酸的功能能力不仅取决于饮食中的纤维含量，还取决于细菌之间复杂的交叉喂养相互作用以及细菌与宿主之间的相互作用，例如，只有在肠道环境中存在大量双歧杆菌的情况下，普拉梭菌才能产生足够的丁酸。

注：丁酸可以促进肠道粘膜完整性；调节炎症反应；改善胰岛素抵抗，并具有整体促合成代谢功能。

降低肠粘膜通透性

食品生物活性物质的生物转化

地中海饮食中通常建议大量摄入水果和蔬菜、全麦谷物、坚果、豆类和特级初榨橄榄油，这其中含有丰富的多酚或酚类化合物，膳食多酚和肠道微生物组之间的相互作用能够产生多种具有抗衰老作用的生物活性代谢物，特别是在骨骼肌和中枢神经系统水平上。

尿石素A、异尿石素A和尿石素B是肠道微生物在摄入鞣花酸和鞣花单宁（核桃、石榴和草莓中常见的多酚）后释放的代谢物。

尿石素A的潜在抗衰老作用包括：改善肌肉力量和运动耐力、调节神经炎症和细胞凋亡并改善认知、促进胰岛素敏感性、调节脂质代谢和炎症反应。

除鞣花单宁外，肠道微生物群衍生的多酚亚类代谢型鲜为人知。在饮食中摄入黄烷酮（一种特别以柑橘为代表的多酚亚类）后，已确定了橙皮苷的高排泄者和低排泄者。橙皮苷具有抗氧化、抗炎和促合成代谢作用，促进肌肉蛋白合成并减少阿尔茨海默病动物模型中的淀粉样蛋白沉积和神经炎症。

在一项测试地中海饮食对2型糖尿病受试者的影响的干预研究中，12周后检测到橙皮苷和其他黄烷酮衍生物的血浆水平增加，炎症生物标志物显著减少。

多酚对衰老过程中肠道菌群的影响

doi.org/10.3390/nu16071066

扩展阅读：

肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

★高脂肪和高钠的西方饮食

小鼠研究还表明，高脂肪和高钠的西方饮食会导致肠道微生物组的“预测年龄”增加，该模型基于对雄性C57BL/6J小鼠进行贝叶斯模型训练，这些小鼠的微生物组从第9周起就已被表征到生命第112周。一旦小鼠恢复标准饮食，这些微生物组紊乱就会逆转。因此，鉴于老年人易受认知能力下降和不健康衰老的影响，评估老年人肠道微生物群和临床结果的干预性饮食研究很有意思。

★模拟禁食饮食

模拟禁食饮食（FMD）是一种日益流行的热量限制模式。研究人员发现模拟禁食饮食显著延长了过早衰老小鼠的寿命。在自然衰老的小鼠中，模拟禁食饮食改善了认知和肠道健康。

在肠道中，模拟禁食饮食循环增强了肠道屏障功能，减少了衰老标志物，并维持了固有层粘膜中幼稚T细胞的记忆平衡。模拟禁食饮食重塑了肠道细菌组成，显著增加了约氏乳杆菌Lactobacillusjohnsonii的丰度。模拟禁食饮食作为一种抗衰老干预手段，具有进一步研究的价值。

粪便菌群移植（FMT）是一种越来越多地被纳入复发性艰难梭菌治疗的疗法，并且还针对炎症性肠病和抗生素后菌群失调进行了研究。这使得研究人员猜测是否可以将来自年轻健康捐赠者的微生物组移植到老年人体内，以逆转不健康衰老的一些影响。

粪菌移植用于延缓衰老和改善认知功能

粪菌移植在早衰症模型研究中的应用

早衰症是一种特别独特的疾病，可以用来研究微生物组和衰老，因为受影响的个体携带编码层粘连蛋白A的基因突变，从而导致快速衰老。尽管出生时外观正常，受影响的个体通常会在青少年或成年早期出现致命的疾病并发症，主要是心血管疾病。

菌群移植延长小鼠寿命并逆转肠粘膜变薄

早衰症小鼠模型研究表明，在早衰小鼠模型中发现肠道微生物群中变形菌和Cyanobacteria丰度增加，疣微菌丰度减少。某些人类百岁老人富含的细菌菌株，例如Akkermansiamuciniphila，可以通过移植来延长小鼠寿命并逆转肠粘膜变薄。

接受长寿菌群小鼠α多样性↑产短链脂肪酸菌↑

与普通老年组的小鼠相比，接受长寿个体肠道微生物群的小鼠表现出更长的小肠绒毛、更低的脂褐质和β-半乳糖苷酶（衰老标志）的积累；更高的α多样性，乳酸杆菌、双歧杆菌和产短链脂肪酸菌丰度更高。

恢复外周免疫，改善记忆、学习和行为缺陷

尽管这些发现仍处于临床前阶段，但它们为使用年轻捐赠者的FMT或其治疗成分来逆转不健康衰老的某些方面带来了希望。

粪菌移植——一种治疗人体疾病的新型疗法

阿拉伯木聚糖

在一项对21名60岁以上健康志愿者进行的双盲交叉试验中，他们补充了麦麸衍生的阿拉伯木聚糖，结果发现，所产生的微生物组组成因受试者最初的普雷沃氏菌丰度而异。尽管有限，但这些研究结果表明，需要采取个体化的方法来操纵微生物组，并且需要检测患者的初始微生物组，以调整实现预期结果所需的干预措施。

益生菌干预措施已在老年人中进行了专门研究。可惜，与一般人群的研究类似，临床可操作数据的生成因研究产品和结果的巨大异质性以及大量动力不足的研究而受到抑制。虽然尚未发现单一或组合的益生菌能够明确改善或逆转衰老迹象，但越来越多的研究正在评估特定的微生物菌株及其对客观生理效应的影响。

罗伊氏乳杆菌ATCCPTA6475

在一项双盲、安慰剂对照研究中，骨矿物质密度较低的老年女性补充罗伊氏乳杆菌ATCCPTA6475可改善胫骨总体积BMD(vBMD)。

干酪乳杆菌

研究发现补充干酪乳杆菌LC122或长双歧杆菌BL986可改善小鼠外周组织氧化应激和炎症反应，增加海马神经变性和神经营养因子表达，并增强学习和记忆能力。

乳杆菌和双歧杆菌等细菌以光保护方式与真皮成纤维细胞结合，表现出抗衰老特性。

在人类中，一些小型但双盲随机对照试验已经确定了特定的益生菌改善老年人的认知功能，尤其是包括双歧杆菌和乳杆菌在内的益生菌。因此，随着对微生物组操纵和客观健康措施之间更加严格理解的发展，益生菌疗法可能需要定制微生物混合物，以针对个性化护理方法中的特定缺陷或状况。

如果你要补充益生菌——益生菌补充、个体化、定植指南

多项研究报告了实施锻炼计划后肠道微生物组发生了变化，早期结果表明老年人群中也是如此。

2020年的一项研究利用美国肠道项目的粪便样本，其中还包括患者报告的体重指数和运动习惯信息。该研究包括1,589名具有健康BMI（18.5≤BMI≤25）的成年人（年龄18-60岁）和897名老年患者（年龄>60）的样本，他们根据BMI进一步分层为正常体重（n=462），超重（BMI>25，n=413）和体重不足（BMI<18.5，n=22），并按运动频率分层。

研究人员发现，随着老年患者运动频率的增加，基于特定分类群和常见途径的相对丰度，老年患者的微生物组越来越接近健康BMI成年人的微生物组。例如，与不运动的老年人相比，运动的老年人中放线菌的相对丰度有所增加，并接近健康体重指数成年人的水平。此外，运动的老年患者的Cyanobacteria相对丰度有所下降，再次接近健康体重指数成人的水平。然而值得注意的是，Cyanobacteria产生的毒素如β-N-甲基氨基-l-丙氨酸(BMAA)与阿尔茨海默病和渐冻症等神经退行性疾病有关。

虽然有这些结果，但运动时的微生物组变化也存在显著的个体差异。此外，当前的许多研究没有对照组、缺乏严谨性和/或样本量较小。未来的研究需要确定运动与健康的衰老微生物群之间是否确实存在关系，以及可以影响肠道微生物群的体育活动类型。

体育锻炼与饮食相结合：调节肠道菌群来预防治疗代谢性疾病

一项研究观察艾灸“足三里”对亚急性衰老模型大鼠氧化应激和肠道菌群的影响，足三里组艾灸双侧“足三里”，每日1次，每次每穴3壮，连续28天。

与模型组比较，足三里组大鼠Chao1、Shannon指数升高（P<0.01，P<0.05）。经艾灸干预后大鼠肠道菌群多样性改善。

与模型组比较，足三里组厚壁菌门、密螺旋体属_2相对丰度降低（P<0.01），拟杆菌门、乳杆菌属、普雷沃氏菌科UCG-003相对丰度及B/F值升高（P<0.05，P<0.01）。

注：

与模型组比较，足三里组大鼠血清SOD（血清超氧化物歧化酶）含量增加（P<0.01），MDA（丙二醛）含量减少（P<0.01）。

艾灸“足三里”可有效改善衰老大鼠氧化应激水平，调节肠道菌群结构，维持肠道菌群微生态平衡，从而起到延缓衰老的作用。

肠道菌群在预测及辅助治疗的应用

肠道微生物组可预测晚年的认知功能和抑郁症状；肠道微生物群和炎症标志物的组合，可能成为老年抑郁症的潜在生物标志物，具有更强的预测力。这些发现为老年认知下降和抑郁症的诊断和治疗提供了新的策略方向。

总游离脂肪酸在Akkermansia和认知功能之间的重要中介作用，为肠道微生物-脂质代谢轴在晚年抑郁症认知功能中的作用提供了新的视角。

营养不良的老年人肠道菌群可能能够预测不良的临床结果，肠道微生物群及其与宿主的相互作用，可能成为辅助个性化治疗/预防干预的新兴目标，有助于优化传统疗法的疗效。

基于肠道菌群的干预

益生菌、粪菌移植等方法，可能通过调节肠道菌群，改善免疫功能，为衰老提供新的解决方案。

随着对肠道菌群的研究不断深入，这些都可能成为未来抗衰老领域的突破口。

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老年人的肌肉骨骼疼痛，在我们生活的每一个角落悄然出现。这无声的挑战，让他们在岁月的长河中饱受苦楚。

肌肉减少症的发生率为10%至27%。50岁以上女性骨质疏松患病率不低于20%，骨关节炎的患病率约为7%。

肌肉骨骼系统对于平衡代谢活动和保持健康非常重要。骨骼肌是机体最大的器官之一，其质量和功能的丧失或减退会导致一系列疾病。虽然临床上用了很多方式来治疗缓解这类疾病，但有效的治疗方法却较少。

研究还表明，肠道菌群及其次级代谢产物可以通过调节炎症、免疫和蛋白质合成代谢、能量、脂质、神经肌肉接头、氧化应激、线粒体功能、内分泌和胰岛素抵抗等多种机制来影响肌肉骨骼系统。

现有文献大多支持合理的营养干预有助于改善和维持肠道菌群的稳态，并可能对肌肉骨骼健康产生积极影响。即使已提出“肠道菌群-肌肉轴”，但其因果联系仍然是未知的。

本文对现有文献进行整理、总结和讨论的目的是探讨营养补充、适度运动等干预方法能否通过调节肠道菌群微生态来影响肌肉和骨骼健康。未来更深入的功效验证实验将有助于临床应用。

骨骼肌

无菌小鼠：肠道菌群存在对骨骼肌健康很重要

基于无菌(GF)小鼠的实验揭示了体内肠道微生物群的存在或缺失，通过调节营养和能量代谢途径对骨骼肌的健康至关重要。缺乏肠道微生物群的小鼠的骨骼肌质量显著降低，无菌(GF)小鼠中肌球蛋白重组基因和骨骼肌分化调节基因的表达显着低于正常携带细菌的小鼠，而肌肉的表达萎缩标志物明显升高。

肠道菌群→蛋白质合成/能量代谢→骨骼肌营养

蛋白质合成和降解是影响骨骼肌质量的重要因素。胰岛素样生长因子1（IGF-1）是促进蛋白质合成和增强肌肉功能的重要物质，无菌小鼠体内的IGF-1水平显着下降。此外，无菌小鼠中糖皮质激素诱导的支链氨基酸分解代谢显着增加。

肠道菌群还可以通过改变能量代谢模式来影响骨骼肌。无菌小鼠葡萄糖和胰岛素含量较低，线粒体功能明显扰乱，影响骨骼肌对葡萄糖的利用，减少肌肉合成的能量供应，最终影响骨骼肌的氧化代谢能力。

肠道菌群调控神经肌肉接头

无菌小鼠的胆碱水平下降，导致神经肌肉接头传递受损。肌钙蛋白与骨骼肌中的肌纤维收缩性和运动功能有关。

无菌小鼠骨骼肌中肌钙蛋白编码基因的表达显着降低，表明肌纤维收缩力可能受损。更重要的是，将肠道微生物群移植到无菌小鼠体内后，结果显示骨骼肌质量增加，肌肉萎缩标记物减少，肌肉氧化代谢改善，神经肌肉接头组装基因表达增加。证据表明肠道微生物群在维持正常骨骼肌功能方面发挥着关键作用。

骨

骨骼通过骨成骨细胞（OB）和破骨细胞（OCL）不断重建。这个过程的不平衡会导致骨质疏松症。

早期研究发现，肠道微生物群也是骨量的主要调节者，其对骨量的影响是通过其对免疫系统的影响来介导的，免疫系统反过来又调节破骨细胞的生成。

肠道微生物群缺失对维持骨量有负面影响

然而，最近的一项研究表明，成年雄性GFBALB/c小鼠的骨骼生长速度比正常饲养的小鼠慢。粪便微生物群对无菌小鼠的长期定植会导致股骨长度惊人的增加和骨小梁微结构的改善。

维生素D改善肠道钙吸收促进骨代谢

无菌小鼠的维生素D代谢存在缺陷，而被微生物群定植的无菌小鼠则表明1,25-二羟基维生素D和钙水平得到恢复。因此，肠道微生物群也对骨骼产生有益影响。

骨关节

越来越多的证据表明肠道微生物组在骨关节炎（OA）的病理学中发挥着关键作用。早期研究表明，在无菌条件下，在TLR4（Toll样受体4）缺陷小鼠中，类风湿性关节炎(RA)表现也受到显着抑制，肠道微生物群可作为抗原或佐剂来诱导或促进类风湿性关节炎产生。

注：Toll样受体（TLR）是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答（参考自百度百科）。

肠道微生物群对创伤性骨关节炎的发展产生影响

研究发现，无菌小鼠中内侧半月板不稳定手术引起的骨关节炎显着减少，表明肠道菌群促进了骨关节炎的发生。还发现肠道微生物组对小鼠模型中损伤引起的骨关节炎的严重程度有显着影响。

以上无菌动物实验，主要是小鼠结果表明，肠道菌群的“存在与否”确实是影响和维持小鼠肌肉骨骼系统的关键因素。

无菌小鼠是通过无菌技术培育得到的。这里无菌小鼠既没有共生菌群，也没有致病菌等情况下，表现出不良的病理特征。这表明致病菌并非唯一的因素导致疾病发生。

疾病的发生通常是由多种因素共同作用引起的，包括宿主的遗传因素、环境因素和微生物因素等。致病菌可能需要与其他共生微生物或宿主因素相互作用才能引发疾病。在无菌小鼠中，缺乏这些相互作用，可能导致致病菌无法发挥其病原性。这刚好强调了微生物群落的复杂性和其与宿主的相互作用的重要性。

无菌小鼠试验的结果也需要与其他研究方法和模型相结合，例如体内试验、体外试验和临床研究，以获得更全面和准确的结论。综合多种研究方法的结果可以提供更可靠的科学依据，并有助于我们理解和解释无菌小鼠试验结果的适用性。

肠道菌群失衡的症状、原因和自然改善

注：肌少症是指因持续骨骼肌量流失、强度和功能下降而引起的综合症。患有肌肉减少症的老年人站立困难、步履缓慢、容易跌倒骨折。

几乎所有病理过程都会引发肠道微生物群的失调。反过来，微生物群失调也在骨骼肌质量和功能下降中发挥着至关重要的作用。由于肠道微生物组是导致肥胖或胰岛素抵抗等代谢失调表型的发生和加剧的原因，因此骨骼肌质量和功能可以部分受到肠道微生物组的调节。

老年人肠道菌群：促炎菌增多

肠道菌群失调的两个最典型的例子：

炎症性肠病（IBD）和衰老引起的肌肉功能衰竭

接下来我们用这两个例子来具体阐述肠道菌群失调引起肌肉减少症的内在机制。

IBD

IBD→肠道菌群失调→炎症→肌肉萎缩

IBD的典型特征是肠道微生物群失调，肠道菌群失调往往伴随着肠道屏障损伤和肠道屏障通透性增加，内毒素和其他细菌代谢产物容易进入循环系统，从而增加LPS（脂多糖）和其他炎症因子的水平，诱发体内的炎症反应。LPS诱导的炎症的一个特征性表现是由于蛋白水解降解增加和蛋白质合成减少引起的严重肌肉萎缩。

肠道菌群失调→氧化应激→肌肉无力

肠道菌群的失调还可能导致肠道氧化应激、肠粘膜炎症和屏障功能障碍，从而引起免疫功能障碍。高水平的活性氧(ROS)引起的氧化应激可导致骨骼肌收缩障碍，导致肌肉无力和疲劳。因此，肠道微生物群失衡引起的炎症反应和氧化应激会对肌肉功能产生负面调节。

在结肠炎小鼠模型中，股四头肌和腓肠肌的骨骼肌质量和肌纤维横截面积减少，肌肉蛋白质含量减少。与此同时，肌肉功能障碍恶化，肌肉生长标志物IGF-1R(胰岛素样生长因子1受体)和雷帕霉素磷酸化哺乳动物靶标(mTOR)下调。

IBD→炎症→肌肉合成和分解代谢→肌肉损伤

临床研究还发现，肌肉损伤是IBD等慢性胃肠道疾病的常见病理特征。42%的IBD患者会出现肌肉减少症。

衰老

同样，体弱或活动能力差的老年人肠道微生物群的复杂组成也表现出不同程度的失调，物种丰富度降低以及机会性病原体和抗炎菌群之间的不平衡。

衰老→菌群多样性↓↓→代谢↓↓→炎症↑↑

肠道微生物群失调可能与肌肉萎缩的复杂机制有关。具体而言，肠道微生物群多样性因衰老而降低。同时，调节肠道环境的代谢能力也会下降，肠道屏障功能减弱，肠道粘膜通透性增加，从而导致包括脂多糖在内的细菌产物的吸收增加，并激活体内炎症反应。

脂多糖促炎→代谢综合征→诱发骨骼肌衰老

脂多糖促进炎症信号传导，诱发骨骼肌炎症和胰岛素抵抗，从而促进代谢综合征的过程，进而诱发骨骼肌衰老。

炎症反应增强会加剧骨骼肌质量损失

肠道菌群变化与衰老中免疫稳态的紊乱有关

肠道菌群失衡→肠漏→LPS释放到外周血

由于上述各种原因（炎症、营养不良、恶病质、衰老等）引起的肠道微生物生态系统组成的变化，可能导致肠漏和细菌内毒素（例如LPS）释放到外周血中。LPS可以通过TLR4受体触发巨噬细胞产生炎症细胞因子和ROS。

限制蛋白质合成，促进肌肉生长蛋白水解，肌肉萎缩

此外，由于蛋白激酶B受到抑制，叉头盒O的抑制作用不再发挥，导致泛素E3连接酶Atrogin-1和MuRF1表达增加，促进肌肉生长蛋白水解。

同样，不受mTORC1抑制的自噬激活激酶1进一步诱导骨骼肌细胞自噬。当肠道菌群失调引起的这些调节机制被激活时，蛋白质分解/合成之间就会出现不平衡，并最终导致肌肉萎缩。

其他机制：细菌群体感应，短链脂肪酸，胆汁酸

其他机制包括粪肠杆菌在细菌失调过程中产生的群体感应肽iAM373，下调了大多数骨骼肌发育和分化基因，降低了成肌细胞的代谢活性，并上调了肌管中的蛋白酶体降解途径，这是一种肌肉减少症新的诱导剂。

肠道菌群失调可能通过上调初级胆汁酸-法尼醇X受体途径导致骨骼肌萎缩。

肠道菌群失调与骨骼之间存在密切关系

研究发现，TLR5缺陷小鼠的肠道微生物群受损和微生物多样性较差会引起整体骨强度的变化；另外，长期使用抗菌药物引起的肠道菌群损伤（主要表现为拟杆菌、变形菌显著上调）导致小鼠骨性能受损，尤其是总骨量减少。卵巢切除术会导致小鼠肠道微生物群失调并导致骨质流失，这是由微生物依赖性T淋巴细胞（例如Th17细胞）介导的。

骨密度低：

罗氏菌属、双歧杆菌属↓↓合成LPS的菌↑↑

注：骨质流失加剧是IBD的常见并发症，肠道菌群失调也是IBD的重要表现。

在骨质疏松患者中，如下菌属的丰度增加：

其他研究发现骨质疏松症患者Dialister和Faecalibacter显著增加。

菌群失调→营养素吸收能力下降→影响骨骼健康

免疫系统干预肠道微生物群和骨代谢

生物多样性的变化和机会性病原体的定殖导致细菌内毒素的增加，例如脂多糖（LPS）、这与肠道炎症反应的增加有关，而炎症的增加与破骨细胞的激活有关。

肠道菌群失调会介导炎症

尤其是IL-1、TNF-α和IL-6，它们与骨质疏松症一样在破骨细胞激活中发挥着关键作用。

肠道微生物组依赖性Th17细胞和产生TNF-α的T细胞增殖产生大量促炎细胞因子（IL-17、TNF-α）、NF-κB配体受体激活剂(RANKL)、并减少RANKL拮抗剂的分泌（RANKL诱导破骨细胞功能，IL-17减少骨形成；TNF-α增强RANKL活性，诱导Th17细胞增殖和活化，是该过程中潜在的免疫调节机制。

注：Th17细胞是一类免疫细胞，主要参与调节免疫系统的炎症反应，并在自身免疫性疾病和炎症性疾病中发挥重要作用。

新生成的破骨细胞诱导了Treg细胞的生成。它抑制免疫反应，诱导和维持免疫耐受，通过多种途径减少炎症，并产生免疫抑制细胞因子，例如TGF-β和IL-10。Treg细胞和Th17细胞之间微妙而复杂的关系会影响骨骼健康。重要的是，肠道细菌是控制这种平衡的关键。

注：破骨细胞是一种骨髓源性巨核细胞系的细胞，主要功能是吸收和降解骨组织。

Treg细胞是调节性T细胞（RegulatoryTcells）的简称。它们是一类免疫细胞，主要功能是抑制免疫系统的活性，以维持免疫平衡和自身耐受。

肠道菌群→血清素下调→调节骨代谢

5-HT是5-羟色胺的缩写。它是一种神经递质，也称为血清素。根据合成部位分为两类：脑源性5-HT和肠源性5-HT。

肠道菌群→改变IGF-1→调节骨质量

IGF-1在骨形成和生长的调节中也起着至关重要的作用。肠道微生物群可能通过改变IGF-1水平来调节整体骨质量。例如，传统特定肠道微生物群对成年GF小鼠的定植可以增加循环IGF-1并增加骨的形成和吸收。

菌群多样性↓↓→循环雌激素↓↓→影响骨钙沉积

肠道微生物群多样性减少也可能导致循环雌激素减少，进而影响正常骨钙沉积，因为肠道微生物群通过β-葡萄糖苷酶分泌调节雌激素，β-葡萄糖苷酶将雌激素分解为其活性形式。

小结

类风湿关节炎：拟杆菌↓↓，乳杆菌属、普雷沃氏菌属↑↑

在类风湿关节炎模型小鼠中，拟杆菌门减少、厚壁菌门和变形菌门增加。该模型还导致14种肠道细菌失衡，并对色氨酸、脂肪酸和次级胆汁酸等代谢物产生相当大的干扰。

在类风湿关节炎患者中，各种乳杆菌属（Lactobacillus）和普雷沃氏菌属（Prevotella）更加丰富；因此，普氏菌数量增加和肠道菌群失衡是类风湿关节炎发展的潜在资源。

拟杆菌丢失，普雷沃氏菌存在

从类风湿关节炎患者的滑膜组织中分离出细菌rRNA。类风湿关节炎患者肠道菌群中乳杆菌的数量和多样性显著增加，与报道胶原蛋白诱导性关节炎小鼠体内乳酸杆菌增加的数据一致。矛盾的是，嗜酸乳杆菌（Lactobacillusacidophilus）和干酪乳杆菌（Lactobacilluscasei）似乎有利于类风湿关节炎的改善。

致病菌破坏屏障，促炎，诱导关节炎发生和维持

肠道机会致病菌，如普雷沃氏菌，可能通过增强细胞凋亡机制、破坏肠道屏障完整性，参与促炎免疫状态的形成，从而诱导关节病炎症的发生和维持。此外，Th17细胞通过产生一系列炎症因子来促进破骨细胞分化，这些炎症因子是导致类风湿关节炎骨质破坏期的原因。拟杆菌的减少可能通过减少Treg细胞分化来促进局部炎症环境。

这里主要总结了益生菌及其次级代谢产物对肌肉骨骼系统的影响和机制。

益生菌通过改善肠道微生物群的多样性，来对抗肌肉质量和功能的损失。

小鼠模型

在小鼠癌症模型中，罗伊氏乳杆菌能够抑制恶病质的发展，并与肌肉质量的保存有关。

植物乳杆菌HY7715通过改善老年Balb/c小鼠的骨骼肌质量和功能来改善肌肉减少症。

补充植物乳杆菌TWK10可改善小鼠的运动表现并增加肌肉质量。

其他实验还表明，至少有七种益生菌对小鼠骨骼肌质量和强度有益：

其中，使用最广泛的菌株是乳杆菌和双歧杆菌，它们可以改善肌肉质量、力量和耐力损失。

益生菌有助于肌肉健康，提高蛋白质合成和力量，但益生菌的作用可能针对不同的信号或代谢途径和组织，例如降低炎症和压力、维持肌肉蛋白质合成、并提高了肌肉力量。然而也有研究表明，对肌肉质量和功能的影响几乎很小，仅观察到一定的抗炎作用。

人类

年轻人：益生菌可以改善运动耐力、增肌

在人类中，已经发现摄入特定的益生菌可以改变肠道微生物群，有利于增加骨骼肌质量。例如，摄入植物乳杆菌TWK10六周可以提高年轻人在跑步测试中的耐力表现。补充植物乳杆菌表明，益生菌可以改善运动表现、耐力以及身体成分，减少脂肪量并增加肌肉量。

老年人：需进一步探索益生菌对肌肉的影响

不过，也有报道称，老年人补充益生菌在一定程度上可以导致肠道菌群发生有益变化，减少病原体，改善便秘，但对宿主健康的影响相对较小。

含有乳酸菌和双歧杆菌菌株以及干酪乳杆菌的对老年人的肌肉状况没有影响。这些发现表明益生菌的作用机制很复杂，需要进一步研究。

最近的一项荟萃分析表明，补充益生菌可以增强肌肉质量和力量，但在总去脂体重方面没有观察到有益效果。该研究表明，探索不同老龄化人群生理机制的差异，并探索补充合适的益生菌菌株以获得最佳肌肉质量和力量非常重要。

上述发现，研究的稀缺性、人群的变异性和重复性低，导致很难找到优化肌肉质量和功能的特定益生菌菌株，需要在更明确的人群中进行进一步研究设计个性化的益生菌干预措施。

—改善血糖，提高肌肉质量和功能

益生菌可降低厚壁菌门与拟杆菌门的比例，从而提高小鼠的肌肉质量、耐力和力量。添加植物乳杆菌TWK10和CP2998可通过抑制糖皮质激素受体激活、改善血糖对肌肉发挥积极作用。

厚壁菌门/拟杆菌门——一个简单但粗糙的菌群评估指标

—抑制炎症反应，改善肌肉合成

补充干酪乳杆菌LC122和长双歧杆菌BL986可降低炎症细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的表达，并改善肌肉蛋白合成。

口服短双歧杆菌和鼠李糖乳杆菌可显着降低小鼠促炎细胞因子IL-2、IL-4、IL-6和TNF-α的水平，从而抑制炎症反应。还通过增加IL-10水平来减轻肌肉炎症。

还发现含有植物乳杆菌TWK10和罗伊氏乳杆菌的可以改善小鼠的肌肉质量，这与减少炎症和肌肉萎缩标记物表达有关。

—抗氧化，或增加蛋白质吸收的方式

服用副干酪乳杆菌PS23的老年小鼠肌肉中抗氧化应激因子（例如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶）的表达较高。

罗伊氏乳杆菌可提高乳清蛋白中亮氨酸的吸收比例，从而增强蛋白质吸收，提高蛋白质利用率，最终促进肌肉合成，增加肌肉质量。

—其他作用机制

益生菌的有益作用还通过多种机制产生，包括诱导免疫调节、抵抗生理应激、抑制病原体和改善肠上皮细胞的屏障功能。益生菌调节肌肉的潜在机制主要包括：

doi:10.1080/19490976.2023.2263207

肠道益生菌限制胰岛素抵抗、调节代谢途径或抑制氧化应激和炎症。肠道菌群还可以通过不同的代谢途径将营养物质分解为次级代谢产物，调节肠道免疫和代谢稳态，维持宿主与肠道菌群之间的共生和寄生关系。

下面讨论这些代谢产物对骨骼肌代谢的主要影响和作用机制。

短链脂肪酸（SCFA）是肠道菌群对膳食纤维发酵产生的代谢产物，主要包括丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐。SCFA在葡萄糖和脂质稳态、炎症调节以及肠道与其他远端组织之间的连接中发挥着重要作用。

SCFA在调节肠道环境稳态、改善糖代谢、促进钙磷吸收、缓解氧化应激和炎症反应等方面发挥着重要作用，对调节骨骼肌功能具有重要意义。

无菌小鼠接受SCFA治疗后，骨骼肌损伤得到部分逆转（SCFA降低了atrogin-1表达，增加了MyoD以及肌肉质量和功能），表明肠道菌群产生的SCFA在调节骨骼肌功能中发挥着关键作用。

丁酸盐：保持肌肉质量

在一项针对雌性C57BL/6小鼠的研究中，丁酸盐治疗后后肢肌肉萎缩得到完全或部分改善，而常规饮食喂养的老年C57BL/6雌性小鼠后肢肌肉质量显着降低。丁酸盐不仅能保持肌肉质量，还能改善小鼠的葡萄糖耐量，但对胰岛素耐量没有显着影响。

丁酸盐：改善线粒体功能，减少氧化应激，防止骨骼肌损伤

丁酸盐还能增加线粒体蛋白孔蛋白和线粒体转录因子A的水平，并显着改善骨骼肌细胞中的线粒体功能。

此外，丁酸盐治疗可减少小鼠氧化应激表达和细胞凋亡标记物，并改变抗氧化酶的活性，从而防止氧化应激引起的骨骼肌损伤。

乙酸盐：促进葡萄糖吸收，减少肌内脂质生成

添加乙酸盐可以促进兔骨骼肌中的葡萄糖吸收和糖原生成，并通过增加脂肪酸和氧化来减少肌内脂质生成。

此外，SCFA还可诱导IGF-1产生，从而促进肌肉合成代谢。SCFA的这些代谢影响可能直接作用于骨骼肌，也可能通过刺激胰高血糖素样肽1(GLP-1)分泌而间接产生。SCFA对肌肉的其他间接影响包括加速血流效应。

分解色氨酸，产生吲哚代谢物：抗炎，增强肌肉蛋白合成

色氨酸是人体不可缺少的芳香氨基酸。肠道菌群分解色氨酸过程中产生的富含吲哚和吲哚衍生物的代谢物在维持肠道环境稳态和肠道菌群多样性方面发挥着关键作用。

来自肠道微生物群的吲哚代谢物可以增强体内IL-10水平，而IL-10在调节宿主炎症状态方面具有抗炎作用。

肠道菌群→影响胆汁酸代谢→影响骨骼肌代谢

胆汁酸是肝脏产生并分泌到肠道的小代谢分子，参与膳食脂质吸收。肠道菌群可以改变胆汁酸的结构、生物利用度和生物活性，从而影响胆汁酸代谢和宿主代谢稳态。

肠道厌氧菌已被证明可以将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸。毛螺菌科也可以产生SCFA并从初级胆汁酸转变为次级胆汁酸。

益生菌→促进维生素合成→影响骨骼肌功能

维生素是人体必需的微量营养素，大部分是人体无法合成的。实验证据证实，肠道益生菌促进体内维生素的合成，对骨骼肌功能有显著影响。例如，双歧杆菌和乳酸杆菌可以合成B族维生素（包括叶酸、核黄素、维生素B12）。B族维生素是直接参与能量代谢的水溶性维生素，它们的缺乏会导致心肌损伤和心力衰竭。维生素B12缺乏会增加同型半胱氨酸水平并导致肌肉损伤。

先前的研究表明，益生菌有利于肠道稳态，并在预防和治疗骨质流失中发挥关键作用。

益生菌

胃肠道中乳杆菌的上调可以产生有效的杀菌剂和有机酸，从而抑制致病性大肠杆菌。肠道菌群中乳酸杆菌和乳球菌丰度的增加。

罗伊氏乳杆菌补充剂可以显着改善肠道微生物群的不平衡，增强肠道屏障功能以防止骨质流失。

在一项随机对照试验中，75-80岁骨量低的绝经后妇女每天服用罗伊氏乳杆菌，12个月后骨密度下降的比例明显低于对照组，这表明益生菌补充可以减少骨质流失。

补充普通双歧杆菌还可以降低LPS浓度，从而抑制炎症反应并防止骨质流失。

嗜酸乳杆菌和克劳氏芽孢杆菌（BacillusClausii）可以通过平衡炎症细胞因子的水平来维持骨稳态。

长双歧杆菌还可以预防和治疗骨质疏松症，通过增强成骨细胞活性和抑制破骨细胞形成来改善骨质流失。

此外，益生菌可以通过调节矿物质吸收来改善骨骼健康。例如，长双歧杆菌可以通过改善钙、磷酸盐和镁等矿物质的吸收来增强骨密度。罗伊氏乳杆菌可以通过抑制破骨细胞来减轻骨质流失。

益生菌促进维生素B12、维生素D、钙等吸收

维生素B12水平低还会抑制成骨细胞活性，从而增加骨质疏松风险，甚至诱发骨折。

益生菌如乳酸菌和双歧杆菌，在促进核黄素和叶酸的形成方面发挥着关键作用。核黄素和叶酸对于促进维生素合成和调节炎症反应很重要。研究表明，核黄素在一定程度上具有抗炎作用，其摄入可抑制大鼠白细胞中TNF-α的释放。

核黄素还作为抗氧化酶的辅助因子调节氧化应激。叶酸与调节胰岛素抵抗和抑制促炎细胞因子IL-6、IL-8和TNF-α有关。

不难发现，B族维生素的抗炎、抗氧化、参与能量代谢等功能对于维持骨骼健康是不可或缺的。钙和维生素D的吸收对于健康的骨骼维护尤为重要，益生菌可降低肠道PH值并改善钙吸收，从而增强骨骼功能。

多联益生菌→抗炎→减轻骨关节炎

在骨关节炎(OA)大鼠模型中，益生菌复合物通过抑制促炎细胞因子和软骨破坏来减轻骨关节炎的发展。

在一项人体试验中，537名骨关节炎（OA）患者随机分配到干酪乳杆菌或安慰剂组，6个月后，与对照组相比，干酪乳杆菌组的全身炎症显着降低。口服嗜热链球菌可改善骨关节炎变性。

口服丁酸梭菌（Clostridiumbutyricum）可有效保存骨关节炎大鼠膝关节软骨和滑膜，显着减少纤维组织量，并显着降低骨和软骨各种炎症和代谢标志物的血清浓度。

干酪乳杆菌通过下调促炎细胞因子来减轻关节炎症损伤。益生菌最近添加到治疗关节炎症的药物清单中，因为干酪乳杆菌可以抑制关节肿胀、减少类风湿性关节炎，并防止关节炎症大鼠的骨质破坏。

肠道菌群代谢产物

短链脂肪酸：参与骨代谢，抑制骨吸收

短链脂肪酸（SCFA）参与骨代谢并影响骨形成和吸收。SCFA对骨量的保护作用与抑制骨吸收有关。从潜在机制来看，丁酸盐和丙酸盐诱导破骨细胞代谢重编，增强糖酵解，下调关键破骨细胞基因，显着减少破骨细胞数量，从而抑制骨吸收。

因此，SCFAs是破骨细胞代谢和骨稳态的有效调节剂，在促进骨形成中发挥重要作用。

丁酸盐：促进骨合成代谢，维持骨代谢平衡

在一项小鼠研究中，发现丁酸盐可以通过调动成骨细胞中的Wnt信号通路来促进骨合成代谢并增加骨量。

此外，丁酸盐可以保护成骨细胞前体细胞免受过氧化氢诱导的损伤，并促进成骨细胞的矿化和分化。它主要通过增强细胞抗氧化酶的活性、促进ATP的产生、降低ROS水平来维持骨代谢的平衡。

短链脂肪酸还可诱导IGF-1的产生

IGF-1除了促进骨骼肌功能外，在骨代谢中起着至关重要的作用。IGF-1参与骨形成和吸收，调节骨代谢平衡。因此，SCFA在维持骨代谢过程中的体内平衡中发挥着关键作用。

短链脂肪酸→调节IL-10→减轻关节炎

乳酸菌产生的丁酸通过控制软骨细胞自噬和炎症细胞死亡来抑制骨关节炎。益生菌衍生的丁酸盐可以通过影响T和B细胞的进展来抑制小鼠关节炎。

犬尿氨酸是一种色氨酸代谢物，是色氨酸酶降解后形成的第一个稳定代谢物。

犬尿氨酸在骨代谢中的关键功能似乎是加速骨质流失并介导对骨骼的不利影响。犬尿氨酸含量随着衰老而增加，其对骨骼的不利影响可能是由于其对破骨细胞活化的影响，导致骨骼脆性增加和骨重塑失衡。

其他研究表明，犬尿氨酸水平升高会损害成骨细胞分化并增加破骨细胞吸收，从而加速骨骼老化。

次级胆汁酸调节骨稳态

次级胆汁酸还通过调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号转导来调节骨稳态。此外，次级胆汁酸诱导GLP-1的产生，GLP-1调节葡萄糖稳态并刺激成骨细胞分化并能进一步增强骨骼系统的功能。

对于益生菌及其次级代谢产物，其抗炎和免疫调节特性值得进一步研究，以确定其在肌肉骨骼系统中的作用和生物学机制。

常见肠道微生物群对肌肉骨骼系统的影响

肠道微生物群及其产生的代谢物的重要作用：

然而，肠道微生物群的失衡还会引发一系列负面影响：

肠道微生物群一般分为三类：益生菌、有害菌和条件菌。

不同的生活方式对肠道微生物群产生不同的影响。衰老、性激素分泌减少、高脂肪饮食、高蛋白饮食以及久坐的生活方式或过度运动会对肠道微生物群产生负面影响。这些都会导致有害细菌比例增加，诱导粘膜通透性并引发一系列负面反应。同时，健康饮食、适度运动、光生物调节、补充益生元和益生菌、维生素、钙、性激素、褪黑素等可以促进肠道菌群的积极变化，从而增强肌肉骨骼系统功能。

促进肌肉骨骼系统健康

益生元通过选择性刺激某些肠道菌群的活性或生长，对宿主肌肉骨骼系统产生有益的生理作用。益生元有助于有益菌生长，比如乳杆菌和双歧杆菌等，常见的益生元有菊粉、低聚糖等。

益生元可改善肠道屏障功能和宿主免疫力，并减少梭菌等潜在致病菌的丰度。

益生元→炎症↓↓→肌肉质量↑↑

结果表明，喂食益生元纤维寡糖的小鼠的循环LPS水平和炎症降低，肌肉质量增加。此外，补充益生元可提高双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌门/厚壁菌门的比例。

同时，益生元作为膳食纤维的一种，也可以促进短链脂肪酸的生成。

维生素D：有利于钙吸收、维持肠道屏障

维生素D是增加骨量的关键因素。除了直接影响钙吸收外，维生素D还通过维持肠道屏障的完整性来调节肠粘膜稳态，从而影响免疫系统功能和炎症反应。维生素D可以抑制促炎因子的水平，促进体内抗炎因子的分泌。

维生素D：改善肠道微生物稳态、促进肌肉合成

具体研究结果表明，维生素D补充剂可以调节女性肠道菌群并增加其多样性。维生素D补充后，AKK菌和双歧杆菌的相对丰度增加。

争议：维生素D能否改善肌少症，需要更多研究

维生素A在维持肠道屏障功能、调节免疫反应和细菌多样性以维持肠道稳态方面表现出类似的功能。但是同时有报道称，补充维生素D并不能改善社区老年人的任何肌肉减少症指数，并且可能会损害身体功能的某些方面。需要更多的实验证据来阐明维生素D的作用。

钙：菌群多样性↑↑有益菌↑↑保护肠道屏障

钙是体内最常见的矿物质，其摄入量关系到骨骼的健康发育。钙也是维持骨骼肌正常兴奋和收缩功能的最重要元素。膳食钙摄入量会引起肠道微生物群的变化。例如，用膳食钙喂养的小鼠肠道微生物群多样性显著增加，双歧杆菌、拟杆菌、瘤胃球菌科（Ruminococcaceae）和阿克曼氏菌（Akkermansia）丰度更高。

此外，膳食钙似乎对肠道屏障具有保护作用，通过增加宿主体内膳食钙的吸收来增加缓冲能力并促进骨量。总之，膳食钙可调节肠道微生物群，与宿主建立交叉对话，促进新陈代谢，并促进肌肉骨骼健康。

动物性饮食：拟杆菌门↑↑乙酸盐、丁酸盐↓↓

先前研究的证据表明，饮食模式的长期变化会引起肠道菌群的变化。短期饮食改变也会导致肠道微生物群的变化。例如，从植物性饮食转变为动物性饮食后，肠道中乙酸盐和丁酸盐的浓度显着降低。此外，以动物为基础的饮食增加了拟杆菌门的数量，并减少了厚壁菌门数量。

富含蛋白质的饮食：菌群多样性↑↑拟杆菌↑↑

长期高蛋白饮食：并不总是对肌肉产生积极影响

耐力运动员长期服用牛肉蛋白补充剂会减少双歧杆菌等有益肠道细菌的丰度。此外，结肠中未消化的蛋白质残留物发酵产生的化合物对肠道、免疫和代谢功能具有潜在的负面影响。

高脂肪饮食：炎症↑↑氧化应激、变形菌↑↑

对高脂肪饮食小鼠的研究表明，这种饮食会增加体重和炎症标记物的表达，并降低葡萄糖耐量；更重要的是，高脂肪饮食喂养的小鼠体内LPS的循环水平增加了两到三倍，这导致肠道通透性增加，从而引发损害肌肉质量的炎症反应。

高脂饮食摄入引起的肥胖还可能导致体内ROS过量产生和氧化应激反应，并随之增加脂肪因子群和TNF-α表达，从而加重体内慢性炎症反应并影响骨骼肌肉功能。此外，高脂肪饮食可以减少SCFA的产生，并增加变形菌的比例。

地中海饮食：均衡蛋白质、碳水化合物、多酚，有益菌↑↑炎症↓↓

咖啡、茶和红酒富含多酚，多酚与益生元丰度和双歧杆菌活性有关。膳食多酚可以增加产短链脂肪酸菌的繁殖并抑制产LPS菌的生长，从而调节肠道微生物群并影响肌肉骨骼系统健康。

地中海饮食的摄入有助于维持健康的肠道菌群，因为该饮食均衡摄入优质蛋白质和复合碳水化合物以及较高水平的纤维和多酚。因此，健康的饮食可以提高益生菌的相对比例并调节炎症，而不健康的饮食会导致肠道菌群失调、氧化应激、炎症等不良反应，最终损害肌肉骨骼系统的健康。

运动改善效果大于营养补充剂

适度的运动可以改善肌肉、骨骼和关节。研究结果表明，运动干预可以有效改善60岁以上老年人的肌肉质量和功能，并且运动的效果明显大于营养补充剂。

运动还可以有效增加骨矿物质密度，提高骨强度，降低骨质流失风险以及跌倒和骨折的发生率。同样，运动可以缓解骨关节炎患者的疼痛、增强关节功能并提高生活质量。

运动：改善肠道菌群、改善肌肉骨骼健康（动物）

运动员多样性高，肠道菌群有助于运动中乳酸转化为丙酸

关于运动与肠道微生物群之间关系的人体研究也获得了类似的结果。接受强化训练的精英运动员肠道微生物群的相对丰度明显高于久坐的成年人。

肠道微生物组如何影响运动能力，所谓的“精英肠道微生物组”真的存在吗？

有氧运动：拟杆菌↑↑改善心肺健康

有氧运动期间人体中拟杆菌门和厚壁菌门之间的平衡对于维持健康至关重要，肠道细菌定植平衡的破坏可能导致炎症和代谢或神经系统疾病。

因此，适度运动可以通过改善肠道菌群组成、增强肠道粘膜功能、抑制炎症反应、维持多种肠道菌群来增强肌肉骨骼功能。

有氧运动+益生元：改善代谢紊乱，预防膝关节损伤

运动对肠道微生物群的潜在影响介导了骨关节炎的过程。在一项动物研究中，研究人员给高糖、高脂肪饮食的小鼠，同时进行有氧运动、益生元或两者的结合，发现两种干预措施的结合完全可以预防肥胖老鼠的膝关节损伤。

有趣的是，另一项研究表明，有氧运动和益生元的结合可以改善肥胖大鼠的代谢紊乱，但不能改善膝关节先前存在的骨关节炎损伤。因此，需要进一步研究进行更大样本的临床调查。

过度运动：促炎，限制肌肉形成、微生态失衡

过度运动可能会促进炎症、营养限制以及氧化和代谢应激，从而限制肌肉形成。过度训练的其他负面影响包括肠道缺血、肠道屏障通透性增加和氧化应激，从而导致肠道微生态失衡、炎症反应增加、分解代谢增加和肌肉功能恶化。

肠道细菌与人体细胞的比例因性别而异，女性的比例高于男性。细菌与人体细胞的比例男性为1.3，女性为2.2。

绝经后女性：厚壁菌门/拟杆菌门比例↓↓

女性肠道微生物的多样性也更高。Akkermansiamuciniphila在女性中尤其丰富。绝经前女性的厚壁菌门/拟杆菌门比例高于绝经后女性。

绝经前女性中普雷沃菌属、毛螺菌属（Lachnospira）、嗜胆菌属（Bilophila）的相对丰度低于绝经后女性，同时炎症水平的IL-6和单核细胞趋化蛋白-1血浆水平也较低。

这表明雌激素可能影响肠道微生物稳态和免疫的调节。与此同时，肠道菌群失衡也会影响雌激素活性。

绝经后雌激素水平下降，对肠道屏障和骨骼健康造成损害

如前所述，肠道微生物群通过分泌β-葡萄糖苷酶来调节雌激素，当这一过程因肠道菌群失调（其特点是微生物多样性减少）而受到损害时，会导致循环雌激素减少，从而影响骨骼代谢。

非卵巢雌激素更多地受到肠道微生物组的影响，这可能是绝经后妇女更容易患骨质疏松的原因之一。因此，维持肠道稳态对于雌激素的正常分泌和骨代谢的平衡至关重要。

年轻人睡眠中断：肠道菌群变化介导促炎状态

在年轻人中，睡眠中断对肠道微生物组成的影响，特别是有益的厚壁菌门与拟杆菌门的比例，仍然是矛盾且不清楚的。这项研究不仅将加深对肌肉减少症的多种影响因素的理解，而且还可以对这种复杂的情况提供更全面的看法。

当睡眠不佳时，肠道微生物群经常发生变化，这可能介导睡眠障碍和肌肉减少症之间的促炎症状态。

褪黑素：调节睡眠、抗炎抗氧化、保护骨骼肌

褪黑素是另一种调节睡眠和昼夜节律的内源性激素，具有抗衰老、抗炎和抗氧化特性，是一种用于疾病治疗和骨骼肌质量改善的安全膳食补充剂。褪黑素可减少氧化应激和炎症，并保护骨骼肌免受氧化损伤。

褪黑素：逆转睡眠剥夺小鼠的肠道菌群失衡

有趣的是，睡眠剥夺小鼠的肠道菌群减弱，益生菌种类有限。有趣的是，褪黑素治疗逆转了这种异常的微生物组组成。褪黑激素可以改善动物和人类的肠道微生物群。口服褪黑激素补充剂可以减少脂质积累，逆转肠道微生物群失衡，并改善肠道菌群的多样性。

褪黑素：改善肠道生态失衡，恢复SCFA水平

高脂肪饮食喂养的小鼠肠道中SCFA水平显著降低，但在补充褪黑激素后恢复。此外，高脂饲料喂养的小鼠补充褪黑素可以有效改善肠道生态失衡，褪黑素可以改变厚壁菌门与拟杆菌门的比例，增强肥胖小鼠的肠粘膜功能。

褪黑素：减轻胰岛素抵抗，参与骨代谢

同时，补充褪黑激素减轻了小鼠因低度炎症和高脂肪饮食摄入引起的胰岛素抵抗。褪黑激素可以调节胰岛素敏感性，因此在维持葡萄糖稳态和调节葡萄糖代谢方面具有关键作用。

因此，我们可以推断，褪黑激素可以增强肠道粘膜功能，改善脂质和糖代谢，并通过调节肠道微生物群失调促进SCFA的产生，从而最终增强肌肉骨骼系统的功能。

作为一种局部治疗，光生物调节在临床上用于治疗各种病症，包括肌肉疲劳、关节和肌腱炎症以及伤口和骨折愈合。

光生物调节：肠道菌群多样性↑↑

对健康小鼠腹部照射PBM后，小鼠肠道菌群发生显着变化，肠道菌群多样性也显着增加。这种效果在每周接受3次红光治疗的小鼠中最为明显，但在接受单次红光治疗的小鼠中则不明显。

近红外光比红光发挥更显着的效果

紫外线辐射：影响肠道菌群，维生素D和钙吸收，促进骨骼健康

紫外线辐射也会影响骨质流失大鼠模型中的肠道微生物群结构和功能。除了抗炎作用外，紫外线辐射还可以通过诱导维生素D合成和肠道钙吸收来调节骨代谢，从而促进骨形成、减少骨吸收、增强骨矿物质密度。该证据表明，尽管没有太多直接证据，但PBM仍然显示出通过调节肠道菌群失衡维持肌肉骨骼系统稳态的潜在作用。PBM有潜力作为辅助疗法（与饮食和运动一起）来平衡微生物组并促进肌肉骨骼健康。

包括运动、电针和补充益生菌在内的生活方式干预措施对肠道微生物群有直接影响，改变其组成和功能，改善疼痛和生活质量，这为患有多种慢性疾病的患者开辟了新的治疗机会的创新途径。

肠道菌群的组成和代谢变化可能会影响肌肉骨骼系统的功能。肠道菌群失衡增加促炎因子水平，激活氧化应激途径，减少肌肉质量，影响骨形成和吸收。

肠道菌群调节的个性化治疗对于肌肉骨骼系统疾病的治疗来说既困难又充满希望。

临床应用，还需深入研究

不同人群的年龄、遗传背景、生活方式等背景下，肠道微生物群变化可能会汇聚成不同的病理微生物群模式，这些复杂的相互作用需要进行大规模的纵向研究才能解决。

临床应用刚刚开始，考虑到微生物菌群的复杂性和个体差异，是否适合筛选促进肌肉骨骼健康的细菌，或者基于人类粪便细菌移植的个体化治疗；无论是肠道微生态干预的手段和方法，还是肠道微生态干预的效果，都还需要大量的临床证据来支持，需要共同努力才能实现。

多种干预措施，组合探索

基于肠道菌群在肌肉骨骼系统中的作用机制，可以采用不同的干预措施，如益生菌、益生元、维生素和膳食钙等，改善肠道菌群的组成和代谢，增强肌肉骨骼系统功能。

此外补充雌激素和褪黑激素以及光生物调节等新兴方法已显示出调节肠道微生物群和促进肌肉骨骼健康的潜力，特别是联合使用时。各种合理干预方法的组合应用也是一种有意义的探索。

包括运动在内的生活方式干预措施对肠道微生物群有直接影响，改变其组成和功能，这为患有多种慢性疾病的患者开辟了新的治疗机会的创新途径。

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衰老通常伴随着心血管、神经和免疫系统等一系列疾病的风险增加。

肠道微生物群与健康长寿

肠道微生物群的老化及其对宿主免疫力的影响

但微生物组对衰老过程的实际影响或操纵微生物组促进健康衰老的潜力仍不清楚。

研究表明，人类微生物组在衰老个体中发生了改变，微生物组影响了模式生物的寿命。

通过微生物组预测年龄

人类微生物组与年龄之间的总体关联足够强，因此可以通过微生物组精确预测生物年龄。

在生命早期就证明了这一概念，在营养不良的情况下，在健康个体中建立的“微生物群成熟度指数”被推迟了。

最近，机器学习工具能够根据远端肠道宏基因组数据准确预测成年人的年龄，平均绝对误差为6至8岁。

在法医学中有应用前景

这一领域的持续进展对法医学有着明确的影响，有助于采用新的方法来识别嫌疑人，甚至可能识别他们的年龄。微生物组特征也与老年人的生存有关，这进一步强调了了解微生物组如何在衰老中改变的重要性。

对百岁老人的研究促进健康衰老

对百岁老人（100岁以上的人）的研究为可能促进健康衰老的微生物组成分提供了有价值的见解。

健康的百岁老人和虚弱的老人

doi.org/10.1371/journal.pbio.3002087

百岁老人比年轻人表现出更高的细菌多样性，且Alistipes、Parabacteroides、Clostridium等丰度较高。

与这些分类变化一致的是，百岁老人体内也富含多种微生物代谢产物，包括肠道细菌产生的抗炎胆汁酸。

需要进行后续研究，测试特定细菌种类、基因和代谢产物在促进健康衰老中的因果作用；然而，这些数据清楚地表明，处于寿命极端的个体拥有独特的微生物类群和代谢最终产物。

虚弱老年人：肠道菌群多样性低，皮肤菌群中多种潜在的致病菌

虚弱也与人类肠道微生物组的个体间差异有关（图1）。经过年龄调整后，与不太虚弱的个体相比，虚弱的老年个体肠道细菌多样性降低。

什么因素影响老年微生物组变化？

年龄与生活方式的多个方面和宿主生物学的变化有关，这些变化可以解释人类微生物群中观察到的许多或所有差异。

衰老伴随着宿主免疫受损，这可能导致以前被免疫系统控制的微生物的扩张，这可能解释了虚弱的老年人中潜在细菌病原体的富集。

饮食也是一个明显的混淆因素，因为疗养院居民更受限制的饮食可能是一些老年人肠道微生物群变化的关键驱动因素。

肠道运动通常也会随着年龄的增长而减慢，这可能会对肠道微生物群产生下游影响。

最后，老龄化健康的社会决定因素，如独居、住院护理的可能性增加、行动不便和人际关系的丧失，都可能影响微生物组。

考虑到可能起作用的众多因素，最近的一项研究采取了一种更为综合的方法，证明了肠道微生物组与整体生活史之间的联系，其中包括有关药物、体育活动、饮食和血液标志物的信息。因此，微生物组随年龄的变化似乎是由许多宿主和环境因素的净影响驱动的。

这些结果强调，人类微生物组是衰老过程中一个重要但研究不足的方面。鉴于这种微生物生态系统的复杂性，解开因果关系在人类中是难以解决的，这推动了我们在下一节中讨论的模式生物的新兴工作。

对无菌模式生物的研究，为微生物组在决定宿主寿命方面的因果作用提供了有力的支持，包括对蠕虫、苍蝇、鱼和小鼠的研究。

生命早期接触微生物组有利于延长寿命

跨多个模型系统的研究表明，在早期接触微生物组有利于延长寿命。这在斑马鱼中最为显著，由于表皮退化表型，可能是由于营养不足，斑马鱼在无菌条件下无法成熟。同样，胚胎发育过程中的细菌定植延长了黑腹果蝇的寿命。

然而，以上结果与来自无菌秀丽隐杆线虫、无菌小鼠和无菌大鼠的数据相冲突，这些动物的寿命都比传统饲养的对照动物更长。因此，微生物在生命早期定植的潜在好处可能会被生命后期的有害影响所抵消。

微生物组可能缩短老年动物的寿命

最近，人们用非洲绿松石溪鱼研究了微生物组对衰老动物的有害影响。使用抗生素治疗的中年鱼（9.5周龄）比未经治疗的鱼活得更长，这表明微生物群会损害老年鱼的寿命。

值得注意的是，6周大的溪鱼的胃肠道微生物群显著延长了中年溪鱼群体的寿命。

基于微生物组的干预措施延长寿命

这些发现也与哺乳动物有关。在2种早衰症小鼠模型中的研究，支持了基于微生物组的干预措施延长寿命的潜力。

早衰小鼠的肠道微生物群发生了改变，包括了LmnaG609G/G609G模型中的Akkermansiamuciniphila的显著减少，该模型含有导致最常见的人类早衰综合征的核膜层粘连蛋白A/C点突变。

正如在鳉鱼中一样，野生型小鼠的粪便微生物群移植（FMT）显著增加了转基因过早衰老受体小鼠的寿命。

人类肠道微生物群的常见菌群疣微菌属(Verrucomicrobium)A.muciniphila足以延长小鼠的寿命。

这些结果为确定微生物群依赖性寿命变化的细胞和分子机制迈出了重要一步，也是将这些结果潜在地转化为人类的重要一步。

微生物增加膳食营养素的消化吸收

多种模式生物的研究结果支持的一种机制是，微生物组可能通过增加膳食营养素的可利用性来缩短寿命。因此，微生物组的差异可能会抵消甚至加剧热量限制的影响，从而延长多种物种的寿命。

肠道微生物在天然产物生物转化中的潜在作用

如何调节肠道菌群？常见天然物质、益生菌、益生元的介绍

掌握饮食健康：了解你的宏量营养素摄入

微生物定植激活多种被抑制途径，从而延长寿命

微生物定植还可以激活被热量限制抑制的多种途径（延长寿命），包括胰岛素样生长因子1和AMP活化蛋白激酶。值得注意的是，与传统饲养的对照动物小鼠相比，当热量受到限制时，无菌小鼠失去了寿命优势。

此外，最近对人类和小鼠模型的研究表明，热量限制会以促进减肥的方式扰乱人类肠道微生物组。大量数据也表明微生物组与营养不良有关。

需要做更多的工作来解开饮食和微生物组之间的这些复杂相互作用，以及它们对宿主健康和寿命的长期影响。

从前面了解的内容我们可以看到，微生物组可以通过影响疾病的风险和治疗来影响寿命。

研究人员认为，所有这些途径的净效应通过决定疾病的风险和治疗来决定寿命。

癌症与年龄有关：

20岁以下：每10万人中有25例以下

45至49岁：每10万人为350例

60岁及以上：每10万人中有1000例以上

大多数癌症类型，包括乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌，都遵循这一趋势。

单个物种的影响：具核梭杆菌

最近，将结直肠癌肿瘤与邻近的非恶性粘膜进行比较，发现具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)显著富集。

具核梭杆菌在结肠癌中因果作用的证据来自小鼠，在小鼠中，这种细菌激活信号通路，促进髓样细胞浸润，并表达促炎和致癌基因。

整体微生物组：评估疾病状态

除了具核梭杆菌等单个物种外，整个微生物组都可以作为疾病状态的有价值的生物标志物。使用肠道微生物组数据作为筛查工具可将结直肠腺瘤预测成功率提高50倍以上。

肠道微生物组也与其他器官中发现的癌症有关，包括肝脏、前列腺和乳腺。

深度解析|肠道菌群与慢性肝病，肝癌

肠-肝轴：宿主-微生物群相互作用影响肝癌发生

新冠肺炎和乳腺癌：与肠道菌群有关？

此外，全身发现的肿瘤通常含有可检测的微生物，包括细菌和真菌，这表明微生物组可能对肿瘤进展具有局部和全身影响。

改变免疫力

癌症化疗和免疫治疗工作强调了微生物组在塑造癌症治疗结果中的广泛作用。从对免疫疗法反应良好的黑色素瘤患者通过粪菌移植到其他患者之后，一部分受试者的肿瘤大小减小。这些研究强调了肠道微生物组的变化如何改变宿主免疫力，从而改变对免疫检查点阻断的反应性。

代谢抗癌药物

除了免疫相互作用外，微生物组还可以通过将抗癌药物代谢为下游代谢产物，使其活性增加或降低，从而直接影响抗癌药物。

选择性抑制重新激活抗癌药物伊立替康（β-葡萄糖醛酸酶）的细菌酶可以挽救胃肠道毒性，而细菌前TA操纵子的高水平表达会干扰卡培他滨（抗癌药物5-氟尿嘧啶的口服形式）的疗效。

在了解微生物组如何影响癌症风险、治疗和生存方面取得的持续进展，对解决这一影响全球人口老龄化的毁灭性疾病具有深远的意义。

代谢性疾病的常见医疗干预措施对肠道菌群有深远的影响

体重增长：目前为止我们所知道的一切（更新你的减肥工具箱）

总之，这些结果强调，旨在改善代谢性疾病的常见医疗干预措施对肠道微生物组有着深远的影响，而肠道微生物组也可能与衰老过程有关。此外，所涉及的特定微生物物种、基因和途径可能因个体和队列而异，这促使人们努力实现基于微生物组的精准营养和医学。

如上所述，微生物组可以通过帮助消化饮食中其他无法获得的成分来促进热量摄入，这与最近在人类中的数据一致。该数据显示，抗生素万古霉素治疗后，饮食能量收获显著减少。

反过来，微生物组也会影响宿主的能量消耗，部分是通过改变宿主基因表达和酶活性。

最近，对A.muciniphila的研究已经鉴定出一种细菌蛋白，该蛋白足以改善小鼠的糖耐量并挽救代谢性疾病表型。

额外的研究已经确定了一种单独的粘蛋白原蛋白，该蛋白足以改善小鼠的糖耐量并挽救代谢性疾病表型。这些发现与来自人类的数据一致，这些数据支持灭菌的A.muciniphila的安全性和益处。

未来重要的是，要了解微生物组对衰老个体宿主能量学的影响是如何变化的，特别是考虑到饮食摄入和药物使用的伴随变化。

微生物组也可能在多种神经系统疾病的病因和治疗中发挥因果作用，这些疾病的风险和/或严重程度随着年龄的增长而增加，包括阿尔茨海默病、多发性硬化症和帕金森病。

阿尔茨海默病de饮食-微生物-脑轴

肠道微生物群在多发性硬化中的作用

95%以上的帕金森病病例发生在50岁以上的人群中；然而，人口老龄化不足以解释帕金森病发病率的上升，这涉及到微生物组等因素。

胃肠道与帕金森症有关

便秘是一种早期症状；淀粉样蛋白α-突触核蛋白在到达中枢神经系统之前在迷走神经（连接大脑和肠道）中发现；迷走神经干切断术（切除胃食管交界处的迷走神经）可降低近50%的帕金森病风险。

然而，尽管胃肠道和帕金森氏症之间有许多联系，但微生物组的作用直到最近才成为焦点。

肠道菌群与大脑沟通影响帕金森病的发病机制

帕金森病小鼠模型中的微生物群发生了改变，其中α-突触核蛋白过表达（ASO模型）。与对照组相比，ASO-无菌小鼠以及帕金森病的替代小鼠模型与受影响小鼠或人类的肠道微生物群的定殖会加剧大脑病理和运动功能障碍。

细菌淀粉样蛋白也可能引发疾病，如大肠杆菌制造的细胞表面淀粉样curli蛋白。

最近研究表明，肠道细菌也会影响宿主淀粉样蛋白的产生，因为细菌硝酸盐的减少会刺激α-突触核蛋白的肠道聚集。

再加上来自帕金森病患者和健康个体的越来越多的宏基因组数据，表明多种不同的微生物组依赖性细胞和分子机制可能共同驱动帕金森病患者的疾病。

肠道菌群也可能导致帕金森病治疗结果的个体间差异

帕金森病的治疗通常从小分子药物左旋多巴（L-多巴）开始，左旋多巴在中枢神经系统中转化为多巴胺，从而缓解神经元多巴胺耗竭引起的帕金森病症状。

左旋多巴通常与卡比多巴（一种脱羟基酶抑制剂）配对使用，可降低药物的外周代谢。然而，卡比多巴不会抑制肠道细菌酶酪氨酸脱羧酶（TyrDC），该酶催化肠道细菌在胃肠道内将左旋多巴代谢为间酪胺的第一步。相反，化合物(S)-α-氟甲基酪氨酸可用于特异性抑制细菌TyrDC，导致小鼠血清L-多巴增加。

TyrDC可能只是肠道细菌代谢的多种途径之一；产孢梭菌也可以使左旋多巴脱氨化。

需要更多研究来了解这些和其他途径在模型生物和帕金森病患者中的相对贡献，以及它们对药物疗效和不良反应的下游影响。

这一概念也可以更广泛地应用于其他用于治疗神经疾病的药物；例如，阿尔茨海默病药物加兰他敏和美金刚，在体外生长过程中被人体肠道细菌分离株耗尽。

多种分子机制导致衰老过程中的两性异形，包括内分泌和宿主遗传差异。例如，尽管存在相互矛盾的发现，报告存在更温和甚至相反的影响，但一些报告表明，在人类和小鼠中，卵巢切除术会降低健康寿命。

男性性腺和激素会对寿命产生负面影响

一些证据支持男性性腺和激素会对寿命产生负面影响，虽然也是一个争论的话题。例如，对太监的研究表明，阉割可以延长男性的寿命，对啮齿动物的研究表明某些外源性雄激素会缩短寿命。此外，在小鼠身上进行的性腺交换实验支持了卵巢（以及可能的激素）可以显著延长寿命的结论。

癌症：

女人和女孩的癌症发病率和生存率较高，许多非生产性癌症在发病率上具有强烈的性别偏见，尤其是内分泌癌（女性偏见）和卡波西肉瘤（男性偏见）。

代谢性疾病：

与男性相比，女性肥胖的风险增加，但患2型糖尿病的风险相当。

神经退行性疾病：

神经退行性疾病的严重程度和风险与性别有关：例如，男性患帕金森病的风险更高，但女性表现出更严重的疾病。

初步数据表明，性激素是这种关系的重要介质。在人类中，从青春期到更年期的平均年龄，性别与肠道微生物群的差异有关，这与性激素是差异的重要驱动因素的假设一致。反过来，微生物组也可能在控制性激素水平方面发挥重要作用。

相对于CONV-R动物，无菌小鼠的性激素水平发生了变化：无菌雄性的睾酮和β-雌二醇较低，而无菌雌性的孕酮和β-雄二醇较低。

肠道细菌β-葡糖苷酸酶可以重新激活雌激素葡糖苷酸，这与人类的数据一致，这些数据将抗生素与血清性激素浓度降低和性激素偶联物粪便排泄增加联系起来。此外，循环性激素水平与肠道微生物群的多样性和组成有关。

虽然关于性别、微生物组和衰老交叉的文献仍然很少，但一些初步观察结果突出了这一研究方向的价值。

对无菌小鼠的研究表明，雌性的长寿优势需要微生物群。

一项针对1型糖尿病非肥胖糖尿病模型的开创性研究表明，微生物组的性别差异会影响自身免疫性疾病。雄性CONV-R小鼠免受糖尿病的影响，但由于睾酮水平下降，无菌雄性小鼠的这种差异消失了。

微生物组与衰老研究中生物性别的考虑

编辑

当然，我们需要的并不是在微生物组和衰老领域大肆宣传，而是优先考虑旨在理解基本生物过程的严谨、机制性和实验可处理的工作，这一点至关重要。

虽然说长生不老这个目标可能还有很长的路要走，但也许这条结合微生物组的研究路线，可以帮助我们实现活得更长，生命质量更高。

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色氨酸（Tryptophan，简称Try）是人体必需氨基酸，也是唯一含有吲哚结构的氨基酸，由食物尤其膳食蛋白质提供，是正常细胞稳态所必需的，是维持细胞生长和协调机体对环境和饮食线索的反应（其中色氨酸代谢物充当神经递质和信号分子）。

不同组织内的色氨酸代谢与许多生理功能有关：

本文将总结和讨论色氨酸及色氨酸代谢的生理和病理学作用，肠道中色氨酸代谢物的产生和调控、肠道菌群衍生的色氨酸代谢物在全身健康稳态中的作用、以及基于色氨酸代谢药物开发的巨大机遇和挑战。

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色氨酸是一种必需氨基酸，是体内许多重要分子的前体。

●什么是色氨酸？

色氨酸是一种氨基酸——我们体内蛋白质的众多组成部分之一。

色氨酸是一种必需的芳香族氨基酸，由连接到吲哚基团3位的β碳组成。在20种常见的经典氨基酸中，色氨酸的分子量最大。

虽然色氨酸是蛋白质和细胞中含量最少的氨基酸，但它是大量微生物的生物合成前体和宿主代谢物。

大多数游离色氨酸通过犬尿氨酸(Kyn)途径(KP)或血清素途径降解为具有生物活性的化合物。

色氨酸分解代谢途径

血清素途径产生血清素，可进一步转化为N-乙酰血清素(NAS)和褪黑激素，后者对于昼夜节律调节和抗衰老至关重要。

肠道菌群对色氨酸的吸收很重要，限制和调节宿主细胞的使用。在此过程中生成吲哚衍生物，扩大了色氨酸分解代谢在不同组织器官中中的通讯作用。

色氨酸是体内许多其他化合物的重要前体，包括：

●色氨酸/起源与生产

起源：酪蛋白分离

色氨酸是在1900年代初期从酪蛋白（一种在牛奶中发现的蛋白质）中分离出来后被发现的。几年后确定了它的分子结构。

释放：进入血液循环

小肠中膳食蛋白质的消化导致色氨酸的释放，色氨酸可以通过肠上皮细胞吸收并进入血液。色氨酸在血液中循环，主要与白蛋白结合，而在血液循环中只有10-20%的色氨酸是游离态。被吸收的色氨酸以其游离形式循环或与外周血流中的白蛋白结合。

据报道，健康献血者的总色氨酸平均血清水平为73±14.9μmol/l。

游离色氨酸的一个重要生理功能是对宿主蛋白质合成的贡献。

全身和细胞色氨酸水平由食物摄入量、生物转化以及降解色氨酸的途径酶活性共同决定。

乳制品、燕麦、香蕉、豆类、黑芝麻、李子干、金枪鱼、奶酪、面包、家禽、花生、黑巧克力、鱼肉、三文鱼、杏仁、南瓜和南瓜子等。

世界卫生组织将推荐的色氨酸摄入量设定为4毫克/千克/天，迄今为止，没有关于饮食中色氨酸过量的不良影响的报道。

注：含有色氨酸的食物对于制造激素血清素至关重要。但不应高估其影响。

一般来说，动物蛋白中的色氨酸含量往往高于植物蛋白。虽然色氨酸可以补充形式服用，但最好将其作为全食物中完整蛋白质的一部分。

●为什么需要色氨酸？

色氨酸在体内的浓度是所有氨基酸中最低的，然而，色氨酸摄入量低与抑郁、焦虑、情绪低落、睡眠质量差、视觉认知能力下降以及学习和记忆受损有关。它还可能改变肠道微生物组并削弱肠道免疫力。

另一方面人们普遍认为色氨酸过量会导致困倦。比如在美国的感恩节食用大量火鸡，火鸡中的色氨酸含量很高，进食大餐会刺激胰岛素的产生，而胰岛素会清除血液中除色氨酸以外的所有氨基酸，会导致困倦。

大量的数据表明色氨酸代谢的调节对环境条件很敏感，并且会影响生理和行为过程。

它因物种、细胞类型、诱导剂而异，并且可以通过组织之间的相互作用进行调节。

●宿主色氨酸代谢

这里我们对色氨酸代谢先有个整体的认识：

色氨酸分解代谢主要两条通路：

犬尿氨酸通路占整体色氨酸降解的约95%

色氨酸(TRP)通过犬尿氨酸(KYN)通路(KP)的分解代谢，该通路占整体色氨酸降解的约95%，形成主要最终产物NAD+。

注：犬尿氨酸通路是炎症和免疫反应的重要参与者。

首先，色氨酸被转化为N-甲酰基-L-犬尿氨酸

该反应由三种限速酶之一催化：

注：这三种酶都是血红蛋白，并使用分子O2作为共底物，这也使它们能够利用活性氧(ROS)并调节细胞内的氧化还原平衡。

IDO和TDO酶在不同的组织中表达，暴露于不同的刺激物时被诱导，表明它们在健康和疾病中具有不同的功能。

TDO在基础条件下催化色氨酸分解，而在免疫调节中具有关键作用的IDO-1受到多种刺激物的诱导和调节，例如炎症信号。

进一步的，N-甲酰基-犬尿氨酸形式酰胺酶将N-甲酰基-L-犬尿氨酸水解为L-犬尿氨酸

成为三种具有不同氧化应激和器官毒性特性的替代代谢物：

最终在3-羟基邻氨基苯甲酸3,4-双加氧酶(3-HAAO)的催化下，进一步分解为喹啉酸、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）.

肝外色氨酸犬尿氨酸通路不提供所有必需的酶；因此，其中间代谢物及其特性在这些病症的发病机制和调节中变得至关重要（下图）。

注：在生理条件下，肝外通路仅占整体色氨酸降解的5-10%.

B族维生素作为辅因子起着至关重要作用

维生素B6缺乏后，会影响色氨酸代谢。

大约不到5%的色氨酸会转化为5-羟色胺

通过色氨酸羟化酶(TPH)催化生成5-羟色胺(5-HT)，也就是血清素。

doi.org/10.3389/fendo.2019.00158

以上是色氨酸代谢的两种主要途径。感染、压力和肠道菌群的变化都可以将色氨酸代谢从5-HT的产生分流到犬尿氨酸途径，因此如抑郁症之类的病理变化，与人类的营养因素、压力和免疫功能有关。

简化的人类色氨酸的主要代谢途径

doi:10.3390/metabo10050208.

●色氨酸微生物代谢

肠道微生物将未吸收的L-色氨酸代谢成几个分子，如吲哚衍生物[indole-3-aldehyde(IAld)、indole-3-aceticacid(IAA)、indole-3-propionicacid(IPA)、indole-3-acetaldehyde(IAAld)、吲哚-3-乳酸(ILA)和吲哚丙烯酸]，还有色胺和粪臭素。

最近表明，其中一些分子不仅由微生物群合成，而且还通过L-氨基酸氧化酶(IL-4I1)的作用由肿瘤细胞合成，代谢L-色氨酸转化为吲哚-3-丙酮酸，随后转化为IAA、IAld和ILA，从而以AhR依赖性方式逃避免疫系统、存活和肿瘤运动。

AhR信号是免疫反应屏障位点的重要组成部分。它通过作用于上皮更新、屏障完整性和许多免疫细胞类型（如上皮内淋巴细胞、T辅助(Th)17细胞、先天性淋巴样细胞、巨噬细胞树突状细胞和中。

肠道环境的细菌色氨酸代谢

由于不同的微生物拥有不同的催化酶，需要两种以上的细菌相互合作才能从色氨酸中产生一种代谢物。与动物内源性色氨酸代谢相对简单的背景不同，人类肠道环境在细菌色氨酸代谢方面相对复杂。

肠道菌群通过各种代谢途径产生多种色氨酸代谢产物，例如：

不同菌种可能存在相同代谢能力

比如：消化链球菌属的相同代谢功能可能是基于这些菌种拥有苯乳酸脱水酶基因簇，在下列菌群中也发现与它们产生IPA能力一致的同源基因簇：

不同菌种之间也存在一定代谢能力差异

比如：几种拟杆菌属和梭菌(Clostridiumbartlettii)可以产生ILA和吲哚乙酸(IAA)，而双歧杆菌属(Bifidobacteriumspp.)产生ILA。

通过5-HT、Kyn和吲哚/AhR途径的色氨酸代谢途径

doi.org/10.1016/j.chom.2018.05.003

吲哚也是一种种间信号分子，能够控制细菌生理学的各个方面，例如抗生素抗性、孢子形成和生物膜形成。

在不产生吲哚的细菌中，吲哚及其衍生物显着抑制群体感应并调节毒力因子。然而，这些复杂现象在肠道生态系统中的重要性尚未得到具体解决。

微生物代谢的作用在肠道AhR活性中占主导地位。事实上，无菌或失调小鼠的肠道内容物缺乏AhR激动剂。只有少数共生物种能够产生AhR配体，例如Peptostreptococcusrussellii罗氏消化链球菌和乳杆菌属已被表征，许多可能仍有待发现。

●肠道色氨酸代谢平衡

虽然大部分色氨酸被小肠吸收，但其中一些会继续进入大肠，在那里它可以被微生物和宿主细胞作用。从上一小节的阐述，我们可以看到色氨酸在肠道内的三个主要归宿：

1)吲哚/AhR通路

2)犬尿氨酸（KP）通路

一些色氨酸被肠道上皮细胞和免疫细胞吸收，在那里它被IDO1酶转化为犬尿氨酸。犬尿氨酸可以进一步代谢为其他分子，例如具有神经毒性作用的喹啉酸。应激、炎症或感染会增加该通路的活性。

3)血清素途径

色氨酸也被吸收到肠道肠内分泌细胞中，然后通过酶TpH1转化为神经递质血清素。肠道中的血清素调节肠道运动、分泌和吸收，并在肠-脑信号传导中发挥作用。该通路的活性受禁食、饮食、肠道感染和某些微生物的影响。

当然，关键是平衡。在健康的肠道中，这三种途径是平衡的，从而产生最佳的肠道屏障功能、动力、免疫力和神经功能。

宿主生理学中肠道菌群控制下的综合色氨酸代谢

在慢性疾病中，上述三种途径的平衡似乎出现了偏差，导致肠道功能受损和系统性影响。

本章节我们对这些疾病中的色氨酸代谢先做个大致了解，后面章节会对各类疾病一一展开阐述。

由于许多KP代谢物具有神经活性，因此通常由炎症损伤引起的KP酶功能障碍可引发或促进中枢神经系统(CNS)疾病。

降低维生素B2浓度会导致依赖于黄素腺嘌呤二核苷酸的犬尿氨酸3-单加氧酶(KMO)的活性降低。B族维生素，包括核黄素(RBF)和吡哆醇，在预防中风和中风后恢复中发挥作用。据报道，异常KP与神经系统疾病、癌症、心血管疾病和中风有关。

色氨酸分解代谢——涉及的关键器官

doi.org/10.1038/s41573-019-0016-5

a|摄入膳食蛋白质后，肠上皮细胞将L-色氨酸转运穿过顶膜进入间质和肠系膜循环。或者，肠道微生物群合成色氨酸并将其代谢为吲哚并将其释放到体循环中。

b|然后色氨进入肝脏，其中大部分被氧化为乙酰乙酰辅酶A并用于合成NAD+。沿着犬尿氨酸(Kyn)途径(KP)代谢色氨酸的肝外器官，包括肾脏、脾脏和免疫细胞，对Kyn和KP代谢物的循环水平贡献最大。

c|在促炎性刺激后由骨髓细胞释放的KP代谢物抑制T细胞反应。

d|色氨酸、Kyn和3-羟基犬尿氨酸(3HK)被转运穿过血脑屏障并被星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元吸收。星形胶质细胞主要产生具有神经保护作用的犬尿酸(KA)，而小胶质细胞产生具有神经毒性的KP代谢物，例如喹啉酸(QA)。

大约5%的色氨酸被代谢为血清素(5-HT)、5-羟基吲哚乙酸(5-HIAA)、褪黑激素(MEL)和色胺(TA)。最近研究表明，5-HT除了在神经传递、血管收缩或血管舒张、止血控制和血小板功能中的作用外，还参与调节人体的能量平衡、食欲、肠道蠕动、免疫力、肝脏修复以及心血管和肺部生理学。

疾病中色氨酸代谢的扰动

使用免疫组织化学监测KP代谢物的抗体的最新发展使得能够确定组织中KP代谢物的积累。

这些工具表明，犬尿氨酸通路在IDO1阳性癌症中积累，兴奋性毒性代谢物喹啉酸在脑肿瘤和神经退行性疾病的神经元中积累，而黄嘌呤酸(XA)是谷氨酸能突触传递的调节剂，定位于躯体和健康大脑中神经元的树突。

色氨酸代谢物与一系列疾病的联系导致人们在治疗上调节KP方面付出了巨大努力，特别是通过抑制所涉及的关键酶，包括IDO1、TDO和KMO。

在癌症中，IDO1和TDO的异常激活导致抗肿瘤免疫抑制。近年来IDO1抑制剂在癌症免疫治疗中得到了深入研究。

临床试验中有多种化合物，通常与免疫检查点抑制剂等其他药物联合使用。人们普遍预计领先的IDO1抑制剂将接近监管批准，但最近的III期试验终止引发了对该方法可行性的质疑，并强调需要更深入地了解KP。

●神经退行性疾病中的色氨酸代谢

色氨酸代谢与多种神经退行性疾病有关，包括亨廷顿病(HD)、阿尔茨海默病（AD）、肌萎缩侧索硬化(ALS)和帕金森病(PD)。

尽管病理生理触发因素各不相同，但所有这些疾病的共同点是容易聚集的蛋白质引起神经元退化，从而导致细胞应激和有害的先天免疫反应。

基于人群的研究表明，就这些病理学特征而言，衰老和神经退行性疾病之间存在相当大的重叠，个体间差异很大。

虽然遗传和环境对色氨酸代谢的影响尚不完全清楚，但据信色氨酸代谢会导致衰老和神经退行性变，并且所涉及的机制即使不完全相同。这一观察得到了小鼠研究的支持，其中TDO的缺失已被证明会导致海马体和脑室下区的神经发生增强，可能抵消神经变性。

尽管生物标志物研究表明色氨酸代谢在神经退行性疾病患者中的活性不同，目前尚不清楚这是原发性倾向的结果还是神经变性或附带的先天免疫激活的结果。流行病学研究表明，KP的激活与痴呆症风险增加有关。

然而，很难与生理老化明确区分。KP对感染性和炎症性损伤的敏感性明显损害了其作为神经变性标志物的稳健性。另一方面，炎症对KP的激活可能在多发性硬化症等疾病中的神经炎症和神经变性之间建立联系。

由色氨酸代谢介导的神经变性的潜在机制包括：

阿尔茨海默氏病

几项临床前研究表明，在阿尔茨海默动物模型中具有保护作用。色氨酸代谢产物以芳基烃受体依赖的方式调节小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。

此外，延缓阿尔茨海默进展的药物治疗的研究表明，肠道微生物和色氨酸代谢产物在阿尔茨海默的发展中可能发挥作用。

研究人员提供了犬尿氨酸代谢物在阿尔茨海默中的潜在毒性作用的间接证据，因为持续向小鼠腔内灌注犬尿氨酸会导致小鼠后代的学习和记忆缺陷。

吲哚途径代谢产物也可能介导阿尔茨海默病的发病。吲哚途径代谢物IPA在体外可抑制淀粉样蛋白-β诱导的神经毒性，并已被开发为治疗阿尔茨海默的神经保护剂。

帕金森病

帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，其中α-突触核蛋白的聚集导致黑质神经毒性，导致多巴胺能神经传递不足。

帕金森患者脑脊液和血浆中的犬尿氨酸/色氨酸比率升高，犬尿氨酸转氨酶活性降低。因此，犬尿酸合成类似物已成为治疗帕金森、亨廷顿病和阿尔茨海默病的神经保护药物。

其他神经退行性疾病

已知NMDA受体过度激活和随之而来的神经元兴奋性毒性在几种神经退行性疾病的发病机制中发挥作用。

——肌萎缩侧索硬化症

犬尿酸可能作为一种内源性神经保护剂发挥其拮抗NMDA受体过度激活的作用。临床数据表明了潜在的作用。晚期和延髓起病的肌萎缩侧索硬化症患者的CSF中KA水平显着升高。

——亨廷顿病

在亨廷顿病患者中，产生自由基的3-HK在早发性疾病中高度升高，同时纹状体和皮质喹啉酸也升高。然而，对于更晚期的疾病，这些浓度会降低。

亨廷顿病大鼠模型表明3-HK增强了神经兴奋性毒性，而自由基清除剂抑制了这种作用。

犬尿酸的合成类似物在原位产生神经保护和抗癫痫作用。鉴于IPA的抗氧化作用，研究人员还提出使用这种吲哚衍生物对亨廷顿病患者进行神经保护。

多发性硬化症

多发性硬化症是一种慢性、进行性和复发性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。许多证据表明，这主要是由B和T细胞驱动的过程。最近，许多靶向B细胞和T细胞活化的药物被证明在预防复发方面具有临床疗效。

多发性硬化患者肠道菌群变化

多发性硬化患者粪便样本的微生物组分析显示，与对照组相比，多发性硬化患者中的Methanobrevibacter和Akkermansia增加，Butyricimonas减少。

肠道微生物代谢产物参与多发性硬化发病

色氨酸代谢产物和I型IFN信号已显示在多发性硬化的实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）模型中激活星形胶质细胞AHR，从而抑制中枢神经系统炎症。

评估这种疾病中的犬尿氨酸途径的研究取得了有趣的结果。复发患者犬尿酸水平升高，而尸检样本显示犬尿氨酸转氨酶活性降低。

此外，喹啉酸可能诱导少突胶质细胞凋亡，导致脱髓鞘损伤。在其他EAE模型中，数据显示了有毒的犬尿氨酸代谢产物的集中聚集。

在这些模型中，肠道微生物也会影响中枢免疫，因为继发于微生物变化的免疫过度激活会加剧炎症损伤。

●神经精神疾病中的色氨酸代谢

KP的不平衡导致具有特定神经活性特性的代谢物过多，被认为是导致多种神经精神疾病的原因。

焦虑和抑郁

促进中枢5-羟色胺可用性的药物，特别是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、MAO抑制剂（MAOIs）和三环类抗抑郁药（TCAs）已经彻底改变了这些疾病的治疗。

例如，重度抑郁症与KP的3-羟基犬尿氨酸(3HK)分支下的新陈代谢增加有因果关系，导致大脑神经毒性喹啉酸水平高于神经保护性KA。

系统性IDO1激活与抑郁症中3HK分支的激活有关

小鼠中的IDO1抑制或敲除可减轻抑郁样行为，细胞因子诱导的抑郁症易感性与IDO1基因的多态性有关。因此，系统性IDO1激活被认为与抑郁症中3HK分支的激活有关，但目前尚不清楚为什么KA和喹啉酸在对IDO1诱导的反应中没有同样上调。

随着对不同疾病过程中肠道微生物组组成的理解的增加，很明显，肠道微生物可能在这些疾病的起源和临床表型中发挥关键作用。

无菌小鼠表现出比常规饲养小鼠更焦虑的行为，这种行为在宿主断奶后不易随着微生物的重新繁殖而逆转，这表明肠道微生物组可能支持心理发育的关键时期。

一些益生菌在动物模型和人类中显示出减少焦虑和抑郁的功效。

补充色氨酸减少焦虑？仍然存在争议

瑞士乳杆菌R0052和长双歧杆菌R0175等物种的益生菌分别降低了小鼠和人类的焦虑、增强了情绪幸福感和抑郁症状。

患有抑郁症患者粪便微生物移植的小鼠表现出更严重的焦虑，这与更高的循环犬尿氨酸和犬尿氨酸/色氨酸比率有关。

有趣的是，已知慢性应激会增加循环色氨酸和皮质醇，由于糖皮质激素诱导的TDO表达增强，导致5-羟色胺代谢向犬尿氨酸及其代谢产物分流。

小鼠应激诱导的结果表明，外源性丁酸盐调节应激诱导的抑郁行为，降低海马血清素，增加海马脑源性神经营养因子（BDNF）。

肠道微生物群被抗生素耗尽的小鼠表现出类似焦虑的行为，循环的犬尿氨酸升高。在喂食高脂肪饮食的肥胖大鼠中，花青素可以防止神经炎症，并且循环色氨酸降低，犬尿酸增加。

精神分裂症

色氨酸向血清素的转换可能在精神分裂症的发病机制中受损，因为某些TPH1多态性增加了对精神分裂症和自杀的易感性。

由于精神分裂症患者皮质犬尿酸水平升高，犬尿氨酸代谢产物也可能起到致病作用。动物模型研究表明，色氨酸抑制攻击性行为，可能与增加中枢血清素的可用性有关。

小胶质细胞突触修剪过度激活

Sekar及其同事发表了一项具有里程碑意义的全基因组关联研究，该研究确定了与精神分裂症发病机制有关的基因位点，这涉及补体C4介导的小胶质细胞突触修剪过度激活。

肠道失调与免疫失调联系起来

鉴于肠道微生物组在介导中枢免疫中的既定作用，以及病例对照研究在精神分裂症患者中的优势，研究人员试图将肠道失调与免疫失调联系起来，导致大脑发育关键时期突触修剪过度活跃。

流行病学研究也支持这样的假设，即全身感染诱导的母体免疫激活是后代患精神分裂症的独立危险因素。

最近的一项研究表明，产前免疫暴露导致额叶皮质C4活性上调。母体微生物组向后代的垂直转移也可能导致持续的免疫功能障碍，增加突触过度修剪的风险。

需要进一步的机制研究来了解肠道微生物、色氨酸代谢产物和宿主免疫在精神分裂症和其他神经发育障碍发病机制中的相互作用。

自闭症

根据循环色氨酸的临床研究和排泄的犬尿氨酸代谢产物的检查，自闭症谱系障碍患者可能缺乏色氨酸。

某些微生物物种可能参与了自闭症的发病机制

几项评估自闭症患者肠道微生物丰度差异的研究将自闭症症状与Prevotella、Coprococcus、Veillonellaceae丰度较低联系起来。

脆弱拟杆菌（一种胰蛋白酶合成细菌），可能会降低自闭症患者的色氨酸可用性。非色氨酸衍生的微生物代谢产物也可能起到因果作用，一项观察自闭症小鼠母体免疫激活（MIA）模型中肠道微生物代谢产物的研究显示，微生物代谢产物4-乙基苯基硫酸盐增加了46倍，如果小鼠被脆弱拟杆菌定殖，则其正常化。

色氨酸代谢在肠道菌群-脑轴中的潜在作用

doi：10.1093/advances/nmz127

通过各种方式（例如，抗生素和益生菌）对肠道微生物群组成和代谢的调控有助于在5-羟色胺合成和色氨酸降解途径之间改变中枢色氨酸代谢，从而影响大脑功能和行为。

●中枢神经系统疾病中靶向KP酶

尽管临床试验的重点（部分仍然是）补充或剥夺色氨酸或其代谢物以治疗神经精神疾病，但目前神经退行性和神经精神疾病药物开发的临床前工作主要集中在通过改变神经活性KP代谢物的变阻器抑制参与喹啉酸或KA形成的酶。

从概念上讲，所有KP酶都代表潜在的治疗靶点，并且有几项研究调查了药理学抑制的影响。

例如，IDO1抑制剂黄连碱已被证明可以减缓阿尔茨海默小鼠模型的认知障碍，尽管其对IDO1的特异性尚不清楚。

有趣的是，环氧合酶抑制通过抑制海马TDO表达，来防止类似阿尔茨海默模型中的行为下降。当使用TDO的药理学抑制剂时，观察到类似的神经保护作用。这些研究连同阿尔茨海默病和亨廷顿病患者中KP激活的证据,表明抑制色氨酸降解中限速的第一个酶促步骤是一种潜在可行的治疗方法，可以抵消由淀粉样蛋白形成蛋白的积累引起的神经毒性。

尽管IDO1和TDO的抑制剂阻止了KP代谢物的产生，但这不会直接影响KA/喹啉酸喹啉酸变阻器，但会阻止两者的产生。这种治疗方法是可行的，因为它可以防止色氨酸的消耗，这可以减少在临床前模型中观察到的蛋白质毒性。

KAT在辅助因子pyridoxal-5-phosphate(PLP)的帮助下催化Kyn转化为KA。KATII是哺乳动物大脑中最普遍的KAT，并且正在寻求作为精神分裂症和认知障碍疾病的药物靶点。由于最近显示KATII也能催化3HK105形成XA，因此之前归因于KA的基于抑制KATII的效应也可能涉及XA。

KATII抑制剂

KATII的可逆抑制剂已经开发出来，包括Kyn类似物(S)-4-(ethylsulfonyl)benzoylalalanine(S-ESBA)，它被证明可以降低大鼠大脑中的KA水平。

高效和选择性脑渗透不可逆抑制剂PF-04859989也报道了相同的抑制模式。然而，这些化合物都没有进入临床研究，这可能是由于它们与KAT同工酶和所有其他PLP依赖性酶所需的PLP辅因子发生不可逆相互作用而引起的毒性。

将KATII抑制剂推进临床试验的主要挑战包括由脑KA水平降低引起的潜在毒性、获得足够的效力和选择性以及KATII抑制剂效力的种间差异的发生。

KMO抑制剂

为了抑制KP的喹啉酸分支和增加拮抗KA水平，KMO抑制剂正在积极开发中。有关KMO晶体结构的信息有助于生成特异性更高的KMO抑制剂。众所周知的KMO抑制剂Ro61-8048已用于大量临床前研究，证明其作用范围从改善神经变性到减少大麻素滥用。

另一种广泛使用的工具化合物，UPF-648,是一种不含氨基的Kyn类似物，在构象上受到环丙基环的限制。这种化合物，以及高效的恶唑烷酮GSK180（在胰腺炎的背景下研究），是所谓的I型KMO抑制剂，它模仿Kyn并刺激有害的过氧化氢产生。

在一项基于结构的药物化学合作研究中，开发并评估了一种新的芳基嘧啶先导化合物CHDI-340246，用于治疗HD。然而，这种选择性KMO抑制剂的长期治疗并未显着改变HD小鼠模型的行为表型或自然进展，尽管它恢复了电生理学改变。

GSK065以GSK3335065（NCT03245619）的名称进入治疗胰腺炎的I期临床试验。有趣的是，KMO抑制剂的外周给药足以影响CNSKP。然而，KMO抑制剂是否需要穿透血脑屏障才能发挥作用，这仍然是一个有争议的问题。

最后，抑制初始限速KP酶IDO1和TDO，它们分别在炎症条件或慢性社会心理压力下诱导，在神经退行性疾病和精神疾病中也可能值得探索。由于这些酶的抑制剂目前正在开发用于癌症治疗，因此可以使用多种化合物在临床环境中测试这些方法。

●感染中的色氨酸代谢

几条证据最近揭示了色氨酸代谢作为宿主-病原体相互作用和塑造宿主微生物群中免疫反应的重要调节因子的关键作用。

通过特定的色氨酸代谢酶，色氨酸代谢在细菌、病毒、真菌和寄生虫感染部位增加。通常以低基础水平表达，在抗原呈递细胞(APC)中观察到IDO1增加，例如树突细胞(DC)和巨噬细胞，以响应多种微生物刺激，包括Toll样受体(TLR)配体（例如，脂多糖(LPS),CpG寡核苷酸和聚肌胞苷酸。

炎症刺激物诱导IDO1，IDO1会耗尽色氨酸

此外，据报道，I型和II型干扰素、肿瘤坏死因子(TNF)、前列腺素和膜结合分子等炎症刺激物可在特定APC类型中诱导IDO1。

在传染病中，IDO1活性具有多效性，是一把双刃剑。实际上，IDO1会耗尽色氨酸以饿死和重新编程营养缺陷型入侵者，同时有助于对在急性感染期间未清除的微生物产生Kyn依赖性免疫抑制状态或那些已经能够重新激活色氨酸生物合成的。

因此，已经表明色氨酸营养缺陷型病原体对CD4+T细胞激活的巨噬细胞高度敏感。在特定的环境条件下，色氨酸的微生物营养缺陷型可能会消失。

特定条件微生物重新获得合成必须氨基酸的能力

某些微生物可以在特定的胁迫条件下重新获得合成这种必需氨基酸的能力。此外，天然能够合成色氨酸的微生物群菌株可以在特定感染期间扩大，从而在色氨酸缺乏的条件下提供额外的这种必需氨基酸供应。

最近的研究结果表明，结核分枝杆菌等特定病原体可以在压力条件下重新获得合成色氨酸的能力，从而抵消IDO1饥饿驱动的抗菌作用。

此外，衣原体在由局部色氨酸剥夺引起的应激条件下进入非复制的持久状态。同样，IDO1依赖性持久性已被记录在其他细菌物种中，包括肺炎积瘤。

除了调节病原体负荷外，通过IDO1活性进行的色氨酸代谢对于抑制最终阻止病原体根除的免疫病理也至关重要。

在这方面，最近对肠道微生物群的研究发现：

色氨酸代谢与通过充当特定AHR配体的微生物或细菌毒力因子在粘膜屏障表达的AHR激活之间存在重要联系。

值得注意的是，AHR+由于产生色氨酸代谢物（即吲哚3醛）的乳酸杆菌的选择性扩增，即使在IDO1缺乏的情况下，也会诱导产生IL-22的第3组先天淋巴样细胞(ILC3s)能够激活AHR，从而在真菌感染模型中诱导保护性耐受状态。

TDO在感染过程中的潜在作用

用LPS攻击的小鼠肝脏中TDO表达增加，而TDO缺陷小鼠更容易受到内毒素攻击。因此，在对弓形虫和金黄色葡萄球菌感染进行的体外研究中，已经报道了TDO依赖性抗菌和免疫调节作用。此外，代谢组分析揭示了原发性登革热感染患者TDO激活的变化。

IDO1活性还可以在体外抑制特定病毒的复制

例如人巨细胞病毒(CMV)、2型单纯疱疹病毒和痘苗病毒。然而，体内情况可能有所不同，因为病毒感染可能会诱导IDO1和KP逃避宿主免疫反应。

由于它们具有诱导Treg细胞的能力，因此IDO1消耗色氨酸并产生Kyn是抑制抗菌TH17和TH1驱动的炎症的重要手段。

因此，病原体可能会劫持IDO1的免疫抑制作用，并利用它们来促进自身的生命周期。在这方面，尿道致病性大肠杆菌(UPEC)在泌尿道的上皮细胞中诱导IDO1，并且色氨酸分解代谢的免疫反应减弱使得UPEC能够成功定植。

HIV-1等病毒利用IDO1的免疫抑制活性建立HIV慢性感染

KP活性的增加也与丙型肝炎病毒感染患者的进行性肝硬化有关。

同样，小鼠感染甲型流感/PR/8/34(PR8)会刺激肺部和肺引流纵隔淋巴结中IDO1活性的快速升高，导致发病率增加、恢复减慢和肺部效应T细胞反应降低，尽管在原发性甲型流感病毒感染期间，IDO1诱导不会影响病毒清除。在其他情况下，例如在真菌感染中，IDO1可用作建立共生或慢性感染的逃避机制。

●在传染病中靶向KP酶

在选定的微生物物种中调节特定的色氨酸生物合成途径并靶向宿主细胞中的IDO1-AHR-微生物群轴可能代表了抗生素开发或补充抗病毒疗法的新颖有吸引力的策略。有必要更全面地了解特定感染期间色氨酸分解代谢酶或下游酶的作用，以便了解旨在调节色氨酸分解代谢以根除病原体同时保持与微生物群平衡的疗法的效用。

基于以上总结的证据，可以假设特定的IDO1阻断剂可能会发现潜在的应用作为辅助疗法来提高抗病毒药物的疗效，但可能证明对真菌感染有害，其中色氨酸分解代谢主要通过IDO1作用于维持免疫稳态和保护性耐受。

然而，这种作用可能构成使用IDO1抑制剂作为抗肿瘤药物的潜在缺点（下面讲）。实际上，在使用IDO1通路调节剂1-甲基-D-Trp(D-1-MT)对转移性实体瘤患者进行的I期试验中，感染是最常见的不良事件。

有趣的是，最近的一项研究表明，KYNU的靶向抑制会影响铜绿假单胞菌基因表达和群体感应，这表明一种新的潜在抗毒策略。具体而言，与Kyn具有结构相似性的S-苯基-L-半胱氨酸亚砜可抑制对铜绿假单胞菌毒力至关重要的邻氨基苯甲酸盐的产生。

●自身免疫中的色氨酸代谢

自身免疫是未能发展出对自身的中枢（胸腺）耐受性和外周耐受性维持不足的结果。免疫区室中的色氨酸代谢主要由IDO1启动，它代表主要促炎刺激的靶基因。

在这方面，IDO1介导的色氨酸降解可被视为调节过度活跃的免疫反应的关键反馈机制，这是自身免疫性疾病的标志。

IDO1在发炎组织中转录激活抑制适应性免疫反应的作用已经从最初在胎盘中观察到的维持胎儿耐受性扩展到多种自身免疫性疾病。

综上所述，这些研究表明IDO1在组织驻留的骨髓细胞中表达，并限制对自身抗原和炎症病理学的先天性和适应性免疫。

然而，自相矛盾的是，在自发性类风湿性关节炎的动物模型中，使用D/L-1-MT对IDO1的药理学抑制减轻了疾病的严重程度，这可能是自身反应性B细胞活化减少的结果。

这一发现说明了IDO1在自身免疫中的复杂免疫调节功能，这取决于细胞区室。例如，B细胞中免疫抑制细胞因子IL-10的表达依赖于IDO1，这表明IDO1不仅会触发免疫抑制机制，还会协调对炎症的复杂免疫调节反应。

重要的是，转录激活和蛋白质表达不一定转化为人类B细胞中描述的酶活性。在这方面，需要更多的研究来阐明IDO1的非酶功能。

此外，需要谨慎看待使用D-1-MT得出关于IDO1功能的关键结论的研究，因为D-1-MT不会抑制IDO1并显示出相当大的脱靶效应，从而导致p38MAPK通路的激活。

尽管IDO1介导的免疫调节的主要作用被认为是由组织炎症的局部微环境中的活动驱动的，但在患有自身免疫性疾病的患者中观察到色氨酸代谢的全身激活。在干燥综合征患者中，血清中色氨酸的降解增加，并与循环Treg细胞频率增加有关。

●靶向自身免疫性疾病中的色氨酸代谢

在治疗上针对色氨酸代谢的努力主要集中在开发具有Kyn样特性的药物上。

曲尼司特

曲尼司特是一种具有AHR激动特性的AA衍生物，能够在多发性硬化症和类风湿性关节炎的临床前模型中诱导免疫耐受和改善疾病活动。然而，一项针对类风湿性关节炎患者的II期临床试验（NCT00882024）因肝毒性而终止。

拉喹莫德

拉喹莫德是一种喹啉甲酰胺，在开发治疗多发性硬化症时显示出与KA的结构相似性，它以AHR依赖性方式抑制多发性硬化症临床前模型中的自身反应性T细胞免疫和疾病活动。

在针对复发和进行性多发性硬化症患者的一系列II/III期临床试验中，拉喹莫德未达到预先指定的主要终点，包括减少复发率和残疾进展，因此被终止(NCT01707992)。

AHR配体改善自身免疫神经炎症

AHR激活配体也可以与自身抗原偶联，从而导致APC的特异性靶向，然后耐受性抑制自身反应性T细胞反应，从而抑制系统性自身免疫。

从概念上讲，色氨酸代谢也可以通过全身给药色氨酸来增强，色氨酸在口服灌胃后会迅速代谢成Kyn。尽管这种方法导致TH17免疫力的不同抑制，但这并不转化为实验性自身免疫性神经炎症的改善。

阻断IDO1降解，维持外周耐受性

认识到蛋白酶体降解是调节自身免疫中色氨酸代谢的免疫抑制活性的重要机制后，另一种治疗途径是阻断IDO1降解，从而维持外周耐受性。

硼替佐米是一种批准用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂，可防止IDO1降解并以IDO1依赖性方式在临床前动物模型中改善自身免疫性糖尿病。

基于IDO1感受态细胞的疗法

增强或诱导宿主IDO表达的另一种方法是通过局部基因治疗。例如，腺病毒将IDO1递送至移植器官可诱导免疫耐受并防止大鼠发生移植排斥反应。

IDO2直到最近才成为潜在的治疗靶点

迄今为止，还没有对IDO2具有足够特异性的小分子。在自身免疫性关节炎的临床前模型中，一种通过内化靶向IDO2的抗体通过抑制自身反应性T细胞和B细胞减轻了疾病。

新开发的IDO2特异性测定系统和基于计算结构的研究可能有助于开发对IDO1没有交叉反应的IDO2抑制剂。

●肠病

最近研究强调了肠道色氨酸代谢的改变与肠道微生物的潜在联系。发现IBD患者微生物群产生的AhR配体减少，这是受遗传因素的影响。与健康受试者相比,肠道组织中AhR的表达降低。

IBD还与宿主和肠道细菌色氨酸代谢物的改变有关。IBD患者的犬尿氨酸和KA血浆水平升高，血浆色氨酸浓度降低。

几种特定的肠道细菌色氨酸代谢物也参与IBD的病理生理学

在患有IBD的狗中，被认为在肠道中具有抗炎功能的细菌色氨酸代谢物（吲哚乙酸盐和吲哚丙酸盐）显着减少。在IBD患者中，粪便中IAA（肠道抗炎功能）水平降低，表明细菌色氨酸代谢减少可能是IBD的病因。

此外，在IBD患者中，可利用α-L-岩藻糖苷酶从肠粘蛋白中切割末端岩藻糖残基的细菌数量显着减少，这与来自色氨酸的吲哚丙烯酸和吲哚-3-丙酸产量减少有关。

IBD患者的IDO1活性更高

据报道，IBD患者外周血和结肠细胞中的IDO1活性增加。在IBD中，增加的促炎细胞因子，包括IFN-γ、IL-1和IL-6，已被建议诱导色氨酸分解代谢途径以降低血浆色氨酸水平，并增加色氨酸分解代谢物水平。

IBD中5-HT通路激活的状态存在争议。限速酶TpH1的表达增加在克罗恩病中已报道。

小鼠研究表明AhR缺乏会增加实验性结肠炎的严重程度

这种结肠炎是由T细胞转移或通过施用葡聚糖硫酸钠(DSS)以化学方式驱动的。在这些模型中，AhR缺陷部分通过改变白细胞介素(IL)-22的产生来驱动结肠炎，白细胞介素(IL)-22是一种对肠道稳态具有众所周知影响的细胞因子。

缺乏caspase募集域9(Card9)（一种IBD易感基因）的小鼠的肠道菌群失调无法将色氨酸催化成AhR配体，导致IL-22释放减少并最终导致Card9的易感性更高-/-小鼠对DSS诱导的结肠炎。

此外，正如在患有UC的人类中观察到的那样，IPA和吲哚在DSS诱导的结肠炎小鼠血清中减少，另外的证据表明口服IPA在该模型系统中具有保护特性。

KP的改变也可能在机制上参与IBD发病机制

5-HT加重肠道炎症

化学诱导的结肠炎的严重程度在TpH1/小鼠和用5-HT合成抑制剂对氯苯丙氨酸处理的小鼠中减弱，表明5-HT加重肠道炎症。此外，删除SERT会导致5-HT可用性增加，从而导致实验性结肠炎恶化。

这些促炎作用可能部分是由DC上5-HT7受体的激活驱动的。然而，新的线索表明5-HT还通过作用于5-HT4发挥抗炎作用对肠上皮细胞屏障功能产生积极影响。

总之，这些数据表明在IBD中观察到的色氨酸代谢改变可能在疾病发病机制中发挥积极作用。就这些微生物产生AhR激动剂的能力受损而言，微生物群的参与是显而易见的，但也可能解释了在生理条件下微生物群的直接影响下发生的IDO和TpH1的局部激活加剧。

●肠易激综合症

IBS与通过KP增加的色氨酸代谢有关

此外，血清素能系统的功能障碍与IBS的病理生理学有关。与急性色氨酸耗竭治疗相比，IBS患者通过急性色氨酸增加治疗进行的5-羟色胺能调节导致更严重的胃肠道症状。

肠道运动的改变是IBS的关键特征之一，与5-HT代谢障碍有关

与健康对照组相比，IBS患者的直肠活检组织中发现TpH1和SERT表达水平降低。

此外，5-HT结肠内容物在便秘型和腹泻型IBS中分别减少和增加。5-HT的多效性与其受体的多样性有关，这些受体能够触发特定器官的特定功能。

在胃肠道中表达最多的5-HT3和5-HT4亚型将5-HT与内脏伤害感受和运动障碍联系起来。5-HT的作用已经被开发为治疗靶点，使用5-HT3受体拮抗剂和5-HT4受体激动剂分别显示出对腹泻和便秘为主的IBS的一些疗效。

然而，受肠道微生物群调节的中枢血清素作用紊乱也可能参与IBS发病机制。肠道菌群对5-HT产生和肠道运动的影响已在小鼠身上得到证实，并表明IBS发病机制部分与微生物群对5-HT产生的功能失调控制有关。

●与年龄有关的胃肠功能障碍

5-HT4激动剂刺激发育中的肠道中的神经突生长和网络形成，也已被证明可以防止神经元凋亡和炎症诱导的轴突变性和自噬。

此外，5-HT4受体激动作用可促进成人肠道神经发生。相应地，其他方面健康的高龄个体表现出循环色氨酸减少，可能会限制血清素的可用性。

●衰老

衰老与肠道微生物群的变化有关，这通常与胃肠道的生理变化有关，同时免疫系统功能下降可能导致感染、营养不良和其他功能缺陷的风险增加。

老年人菌群特征

色氨酸代谢受衰老影响

色氨酸在诱导免疫耐受和维持肠道菌群方面起着至关重要的作用。

最近的一项研究报告了血清色氨酸水平降低与免疫激活增加之间的关系。还推测微生物群依赖性色氨酸减少会增强百岁老人的炎症。

食物传感信号通路调节寿命，与色氨酸关联

几种食物传感信号通路，包括胰岛素/胰岛素样生长因子(IIS)通路和哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)通路，已被证明可以调节模式生物的寿命，并且已经提出了类似的关联对于KP途径。

在人类中，表示该通路活性的Kyn:色氨酸比率随着年龄的增长而增加。这种增加与65岁以上人群的虚弱有关，并预示着90多岁人群的死亡率。

KP的活性与衰老之间存在因果关系

连同独立发现，线虫和黑腹果蝇中TDO活性的遗传减少,导致Trp:Kyn比率显着增加，延长寿命，这些研究表明KP的活性与衰老之间存在因果关系。

Kyn/Trp分流在炎症中的后果

doi.org/10.3389/fimmu.2019.02565

色氨酸参与调节寿命机制

KP调节衰老的机制尚不清楚。已经针对不同的无脊椎动物和脊椎动物模型描述了氨基酸（包括色氨酸）在调节寿命方面的作用。在大多数情况下，色氨酸可用性的降低或细胞摄取的阻断可延长寿命。然而，这种机制与TDO抑制（增加色氨酸）延长寿命的发现相悖，除非这与细胞摄取减少有关。

此外，用Kyn喂养果蝇会缩短寿命，这表明该通路下游的代谢物水平也可能参与寿命的调节。TDO耗尽对秀丽隐杆线虫延长寿命的影响取决于FOXO转录因子DAF-16，它是寿命调节通路的介质，例如驱动细胞防御通路表达的IIS通路，表明它具有保护细胞免受细胞侵害的作用伤害。

由于NAD+正在成为一种潜在的延长寿命分子，KP的改变可能通过NAD+产生延长寿命的效果。然而，无脊椎动物的寿命更长是KP活性降低的结果，而通过外部供应其他NAD+前体来延长寿命则表明KP活性的增加也是有益的。

需要更多的研究来理解这些看似矛盾的发现。由于IDO1或TDO的敲除小鼠是可行的，这些模型对于进一步研究KP中的寿命调节机制和潜在治疗靶点可能很有价值。KP调节的寿命延长效应可能源于一般健康益处，而不是疾病特异性效应。

●代谢综合征和肥胖

肥胖患者IDO1的局部激活

IDO1和KP下游酶（如犬尿氨酸酶(KYNU)、犬尿氨酸氨基转移酶(KAT)和犬尿氨酸3-单加氧酶(KMO)）的基因表达增加已在肥胖患者的脂肪组织中观察到，表明IDO1的局部激活。

色氨酸转化产物吲哚衍生物起作用

微生物群通过色氨酸转化产生的几种吲哚衍生物可能在代谢综合征的发病机制中起作用。

吲哚本身已被证明可以刺激肠内分泌L细胞产生胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，这是一种刺激胰腺β细胞分泌胰岛素的肠降血糖素。这种机制涉及快速抑制刺激GLP-1分泌的电压门控K+通道，但受ATP合成抑制的长期影响控制，减少GLP-1分泌。

吲哚也在肝脏中被吸收并代谢为硫酸吲哚酚。在肾衰竭期间，这种代谢物会积累，其促炎和氧化作用与动脉粥样硬化、动脉硬化、充血性心力衰竭和其他心血管并发症的发病机制有关，这些并发症在慢性肾衰竭患者中尤为突出。

低度慢性炎症可能有助于IDO1激活

KP的过度激活也可能参与低度炎症情况下胰岛素抵抗的发生，例如肥胖、抑郁、丙型肝炎病毒感染和心血管疾病。人体和实验数据表明，黄嘌呤酸和KP的其他产物对胰岛素的产生和释放以及对靶组织的影响具有有害影响。

外周5-HT独立于任何中枢效应影响宿主代谢

然而，这些结果可能不适用于棕色脂肪组织含量低且随年龄增长而减少的成年人。此外，人类肥胖与外周5-HT减少有关，表明其在发病机制中的复杂作用。

已经使用小鼠模型研究了AhR在代谢综合征中的作用，但尚未得出明确的结论。这可能与AhR的多重作用有关，AhR在参与代谢综合征发病机制的各种细胞类型（肠细胞、肝细胞和免疫细胞）中表达。

●癌症中的色氨酸代谢

多项证据表明色氨酸代谢在癌症中具有重要作用，通过抑制抗肿瘤免疫反应和增加癌细胞的恶性特性来促进肿瘤进展。

首先，色氨酸降解酶在多种癌症中表达

IDO1表达要么作为一种反调节机制被诱导，以响应从肿瘤浸润性免疫细胞释放的细胞因子，要么它的表达通过肿瘤固有的致癌信号传导维持。

TDO催化与IDO1相同的反应，在神经胶质瘤、黑色素瘤、卵巢癌、肝癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌和膀胱癌中表达，并已被证明可促进肿瘤进展。

其次，各类癌症患者中全身色氨酸水平降低

已在成人T细胞白血病、结直肠癌、妇科癌症、恶性黑色素瘤、肺癌和恶性神经胶质瘤患者中测量到全身色氨酸水平降低。在患有这些癌症的患者的血液中很少观察到KP代谢物浓度升高，这可能表明肿瘤微环境中Kyn和下游代谢物的局部变化受到更多限制。

第三，色氨酸降解在调节Treg细胞和癌症中的免疫细胞浸润中发挥作用

FOXP3+Treg细胞与宫颈癌引流淋巴结中表达IDO1的DC直接接触，IDO1表达与转移性胰腺导管腺癌患者CD4+CD25+FOXP3+Treg细胞增加有关，急性髓性白血病(AML)33和非霍奇金淋巴瘤。

最近的一项研究表明，肿瘤再生细胞将Kyn转移到CD8+T细胞，这反过来又以AHR依赖性方式上调程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)。总而言之，这些观察结果为色氨酸代谢在肿瘤细胞免疫逃逸中的作用提供了机制解释。

第四，色氨酸代谢物可以有效促进癌细胞的运动和转移

例如，体外研究表明，TDO在胶质母细胞瘤或乳腺癌细胞中的表达可促进肿瘤细胞迁移和侵袭。类似地，IDO1的过表达增强了肺癌细胞的运动性，而敲除则降低了运动性。

这种促迁移表型也反映在临床前模型中由色氨酸降解引起的转移形成促进。药理学TDO抑制减少了肺癌小鼠模型肺部肿瘤结节的数量。

植入小鼠体内的人肺癌细胞中的IDO1过表达增加了大脑、肝脏和骨骼中的转移形成，而IDO1缺乏减少了转移负担并提高了乳腺癌衍生肺转移小鼠模型的存活率。

第五，NAD+在癌症生物学中通过色氨酸denovo途径产生的作用

在小鼠中，色氨酸代谢受损导致肝脏中从头合成NAD+受到抑制，从而通过DNA损伤促进肝肿瘤发生。

在人类神经胶质瘤中，从色氨酸重新产生的NAD+赋予对放化疗诱导的氧化应激的抗性。有趣的是，胶质瘤细胞和小胶质细胞合作产生NAD+。

此外，在人类癌细胞中，IDO1与通过产生NAD+改善DNA修复和介导对治疗的抗性有关，例如PARP抑制剂奥拉帕尼、γ-辐射和化疗剂顺铂。因此，抑制色氨安代谢也可能通过从头形成NAD+来防止治疗耐药性；然而，根据NAD+合成所必需的KP酶的表达，这种效应可能是组织特异性或细胞特异性的，因此需要进一步研究。

●靶向癌症中的IDO1和TDO

基于IDO1和TDO的肿瘤促进功能，已经研究了这些酶的小分子抑制剂用于癌症治疗。临床阶段IDO1抑制剂epacadostat(INCB024360)、navoximod(NLG-919/GDC919)等化学结构已被公开。未公开结构的化合物KHK2455、LY3381916和MK-7162也作为IDO1抑制剂进入临床评估。

TDO抑制剂（最初被开发为抗抑郁药以提高全身色氨酸水平，从而提高大脑血清素浓度）也正在探索用于癌症治疗，但尚未进入临床试验阶段。

此外，indoximod正在临床试验中进行研究，但与L-1-MT237不同，它们不是IDO1抑制剂及其作用机制，尽管它似乎与IDO1表达有关，但仍存在争议。

然而，IDO1抑制的最大治疗潜力预计是它与其他疗法的联合使用，这一直是大多数II期和III期研究的重点。

●与免疫检查点抑制剂联合

然而，由于相当大比例的患者无法从检查点抑制剂中获益，因此人们非常有兴趣确定缺乏治疗反应和治疗耐药性的分子基础，因为这些知识可能表明潜在的联合疗法可以改善反应。

有趣的是，在使用PD-1受体阻断剂pembrolizumab治疗期间，肉瘤患者的Kyn:Trp血浆比率增加，表明IDO1可能由免疫检查点封锁诱导。最有可能的是，这种IDO1的诱导，预计会抵消免疫检查点抑制的免疫刺激作用，是通过活化的T细胞产生的IFNγ介导的。

这些发现虽然不大，但引发了对IDO1抑制剂与免疫检查点抑制剂联合治疗的广泛临床研究。在epacadostat与pembrolizumab联合治疗的I/II期单臂试验获得令人鼓舞的数据后，在无法切除或转移性黑色素瘤患者中进行了III期试验。

尽管ECHO-301试验的阴性结果明显代表了IDO1抑制剂在癌症免疫治疗中的开发受挫，但它也激励人们利用临床试验来更多地了解IDO1抑制剂在癌症中的作用机制，以开发更复杂的生物标志物用于患者选择和治疗监测，并利用该途径中的新靶点，例如AhR。

目前已经计划在验证试验中继续研究IDO1抑制剂在联合免疫疗法中的潜力，包括不同于与PD-1和PD-L1拮抗剂组合的策略。

抑制抗肿瘤免疫反应的其他几种途径也与驱动色氨酸降解酶的肿瘤表达有关，包括AhR信号、TGFβ信号和信号转导和转录激活因子3(STAT3)。

因此可以设想两种情况：

如果这些途径的抑制剂非常有效并且同时完全消除了色氨酸降解酶的表达，那么它们可能会使IDO1或TDO抑制剂在这种情况下变得可有可无。

相反，如果这些药物不能完全减轻IDO1和/或TDO的表达，它们可能与色氨酸代谢抑制剂协同作用。相比之下，其他治疗方法可能会诱导IDO1作为一种不良影响，这表明这些疗法与IDO1抑制剂的组合可能是有益的。

前面概述了色氨酸及其在肠道中的三种命运。在这里主要谈论吲哚/AhR通路，将深入探讨AhR信号的好处、为什么大多数人都缺乏这种途径、增加肠道中AhR活性的潜在策略，以及AhR可能被过度刺激的一些例外情况。

●什么是AhR？

芳烃受体(AhR)是一种转录因子——一种调节基因表达的蛋白质。结合并激活受体的分子称为激动剂。

AhR的激动剂（即激活剂）主要分为三类分子：

AhR最初因其在对二恶英和其他芳基碳氢化合物等环境毒素作出反应中的作用而被发现。这些污染物是AhR的非常强的激活剂。它们的结合增加了有助于促进其解毒的酶的表达。

肠道细菌，包括各种梭菌属、拟杆菌属、真杆菌属、乳杆菌属和双歧杆菌属，可以直接将色氨酸转化为称为吲哚的化合物，其中许多结合并激活AhR。

近年来，膳食化合物也被证明可以激活AhR。Indole-3-carbinol(I3C)是一种源自十字花科蔬菜分解的化合物，可以结合并激活AhR。

虽然环境污染物对AhR的慢性激活可能对健康产生负面影响，但肠道代谢物和膳食化合物对AhR的瞬时激活具有许多积极的下游影响。

●肠道AhR激活的诸多好处

规律的、短暂的AhR信号在肠道和整体健康中起着许多重要作用。

1)维持肠道屏障功能

AhR刺激肠道中的先天免疫细胞产生细胞因子IL-22，这是一种促进粘液产生和抗菌肽分泌的信号分子。在称为隐窝的肠道屏障口袋中，AhR还支持干细胞增殖，这对于正常的肠道更新和修复至关重要。

2)调节肠道菌群的组成

缺乏AhR刺激会导致促炎性肠杆菌科的扩张和产丁酸梭菌的减少，这是肠道菌群失调的常见特征。

3)维持肠道免疫细胞群并减少炎症

AhR支持肠道上皮细胞内足够数量的淋巴细胞。它还在将调节性T细胞引导至肠道并支持其抑制炎症的能力方面发挥关键作用。

4)调节肠神经系统和肠蠕动

AhR已被证明在调节蠕动方面发挥作用，蠕动是沿着胃肠道移动食物的肌肉收缩。AhR也可能与损伤后肠神经的再生有关。

5)防止念珠菌和其他肠道感染

AhR激活通过支持IL-22信号传导在维持对酵母白色念珠菌和细菌病原体的定植抗性方面发挥重要作用。

6)支持肺部的免疫防御

肠道AhR在防止其他粘膜表面（如肺）感染方面也起着重要作用。2019年的一项研究发现，抗生素治疗后提高肠道中的AhR活性可显着减少肺部致病菌数量。

7)促进健康的皮肤屏障功能

肠道AhR对于维持皮肤屏障的完整性至关重要。2016年的一项研究发现，从饮食中去除AhR配体会损害皮肤屏障功能，而重新添加AhR激活剂吲哚-3-甲醇可挽救屏障缺陷，即使在老年小鼠中也是如此。

8)激活解毒途径

AhR在许多物质的解毒中发挥作用，包括多环芳烃、霉菌毒素、重金属和雌激素，激活整个身体的解毒途径。

9)保护肝肾功能

来自肠道色氨酸代谢的AhR信号也被证明可以预防非酒精性脂肪肝、酒精性肝损伤和肾纤维化。

10)支持神经系统健康

星形胶质细胞中通过AhR发出的膳食色氨酸代谢物信号已被证明可以限制中枢神经系统的炎症。肠道AhR活性还促进成人神经发生，即新神经元的形成。

AhR信号减少：许多慢性病的一个特征

在多种慢性疾病中观察到肠道AhR活性降低，包括炎症性肠病、肠易激综合征、结直肠癌、肥胖、代谢综合征、高血压、动脉粥样硬化、抑郁症、炎症性皮肤病、乳糜泻和多发性硬化症等疾病。

●是什么导致AhR信号减少？

影响因素很多，包括：

改变的肠道微生物群组成通常无法产生已知可激活AhR的化合物，包括色氨酸衍生的吲哚和短链脂肪酸丁酸盐。

色氨酸（细菌吲哚形成的底物）的摄入量减少和/或植物性食物中AhR激动剂的摄入量减少都会减少AhR激动剂的总量。人造甜味剂的消费也被证明会减少AhR信号。

解决这些根本原因始终是恢复AhR活动的第一步。

●增加AhR活性的其他策略

以下是已知会暂时增加AhR活性的其他干预措施的总结。但是需要注意AhR激动剂具有物种特异性和组织特异性作用。它们的效果还取决于浓度，在存在多种化合物的情况下，它们甚至可能相互竞争——因此虽然这里列出了很多可能性，但“厨房水槽”方法并不一定是理想的。

希望在接下来的几年里，我们将看到更多的人体临床试验，以阐明这些疗法中的哪些可能对以AhR缺陷为特征的疾病状态最有帮助。以下信息不能视为医疗建议。

Indole-3-carbinol(I3C)

这种化合物由球芽甘蓝、卷心菜、西兰花、花椰菜和芥菜等十字花科蔬菜中的葡糖甘蓝素分解产生，是一种有效的AhR激活剂。

在动物模型中，I3C已被证明可以诱导调节性T细胞的形成、抑制Th17、保护粘液层、增加丁酸盐的产生、上调PPAR-γ并防止结肠炎。还对其潜在的抗癌和抗氧化作用进行了研究。虽然I3C或其衍生物二吲哚基甲烷(DIM)以补充剂形式提供，但较高剂量可能存在风险且人体研究有限，因此最好以整个食物形式食用I3C。

注意：为了最大限度地提高膳食I3C的生物利用度，食用酸菜等生发酵形式的十字花科蔬菜，或在烹饪后加入芥末籽粉（含有黑芥子酶）。

丁酸盐

一种短链脂肪酸，是人肠上皮细胞中AhR的直接激活剂。在健康的肠道中，丁酸盐是由膳食纤维的发酵产生的，在较小程度上是蛋白质的发酵。它也以补充形式提供。一定情况下对结肠需要更有针对性。

尿石素A

这种化合物由石榴、覆盆子和黑莓中的鞣花单宁分解产生，已被证明可以通过AhR增强肠道屏障功能。然而，估计只有30-40%的人拥有可以进行这种转化的细菌。尿石素A也可以作为补充剂服用，并且作为食品成分已获得FDA公认的安全状态。

阳光照射

2019年的一项研究发现，在小鼠身上，仅15分钟的UV-B照射就会诱导AhR靶基因在血液和外周组织（包括肠道）中的表达。

婴儿双歧杆菌（Bifidobacteriuminfantis）

该菌株在人乳低聚糖上生长后产生吲哚-3-乳酸，一种AhR的激活剂。它已在婴儿中得到充分研究，可用作婴儿益生菌。该菌株尚未在成人中进行研究。该配方确实含有大量的乳糖和残留量的大豆。

鼠李糖乳杆菌

某些乳杆菌菌株已被证明在色氨酸丰富时自然产生AhR激动剂。发现唯一已知可增加AhR活性且可商购的菌株是鼠李糖乳杆菌GG。

但是注意，不建议在使用抗生素期间或之后立即使用基于乳酸杆菌的益生菌，也不建议患有组胺不耐受/肥大细胞活化综合症的人服用。

Akkermansiamuciniphila

至少在一项动物研究中，这种细菌或其外膜上的一种蛋白质增加了循环中的吲哚化合物并上调了AhR靶基因。

美沙拉嗪(5-氨基水杨酸，5-ASA)

该药物是炎症性肠病(IBD)的一线治疗药物。这种药物上调PPARgamma和促细胞凋亡和抗增殖作用的能力。有趣的是，美沙拉嗪似乎也能激活AhR。

咖啡

咖啡提取物，尤其是过滤较少的咖啡，如土耳其咖啡，已被证明可诱导肠上皮细胞中的AhR表达，并在啮齿动物模型中预防结肠炎。

萝卜硫素

虽然这种化合物的作用通常归因于Nrf2通路，但AhR似乎介导了它的许多保护作用。在喂食西方饮食的小鼠中，萝卜硫素增加了肠道中吲哚乙酸的产生，从而上调了AhR活性。

多酚

槲皮素、白藜芦醇和姜黄素都可以通过抑制控制AhR激动剂分解的CYP1A1酶来间接激活AhR。其中，槲皮素在增强AhR信号传导方面最有效。

血清素

这种神经递质及其副产物(5-HIAA)也可以通过部分抑制AhR配体的清除来间接激活AhR。这种效果取决于功能正常的血清素运输。

关于反馈调节而不是长期过度刺激AhR的重要性的说明：

这里不能忽略AhR过度刺激的问题。虽然大多数慢性炎症性疾病都以AhR缺陷为特征，但在少数情况下，AhR可能会过度激活，从而产生负面后果。这通常是由于污染物或霉菌暴露、严重病毒感染、或慢性肾病等引起的显着环境毒性。

这些条件的特点是持续的AhR激活，其对基因表达的影响与短暂的AhR激活截然不同。相反，由于某些解毒酶的上调，结合AhR的天然化合物在结合AhR时会被有效代谢。这种负反馈回路确保AhR信号是短暂的。

拥有足够的维生素，尤其B12和叶酸可以防止慢性AhR过度刺激。尽管如此，在某些极端毒性或感染的情况下，短暂的AhR刺激是不提倡的。

●益生菌

益生菌，如属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌，对色氨酸代谢产生有益影响。

益生菌促进血清素合成

一方面，益生菌，如乳杆菌和双歧杆菌中的物种，可以直接将色氨酸转化为血清素。

另一方面，一些益生菌乳杆菌菌株，如干酪乳杆菌327，可以通过增加TPH1表达间接促进结肠血清素合成。

与血清5-羟色胺水平升高一致，大鼠口服约氏乳杆菌（Lactobacillusjohnsonii）无细胞上清液，也会导致血清中的犬尿氨酸水平降低，同时肠道IDO活性降低。口服约氏乳杆菌8周后，观察到人血清犬尿氨酸水平下降，色氨酸含量增加的明显趋势。

此前的一项研究还表明，大鼠服用益生菌婴儿双歧杆菌（Bifidobacteriainfantis）会导致色氨酸水平升高，血液循环中的犬尿氨酸与色氨酸比率降低。

这些研究表明，一些属于乳杆菌和双歧杆菌的益生菌物种可能通过抑制犬尿氨酸途径改变宿主色氨酸代谢。

益生菌将色氨酸降解为吲哚化合物

此外，据报道，一些属于乳杆菌的细菌能够将色氨酸降解为吲哚化合物，如IAld、ILA和IAA。

向结肠炎易感小鼠口服3种色氨酸代谢乳杆菌菌株可促进微生物色氨酸新陈代谢芳基烃受体（Ah）依赖性信号传导，从而影响外周色氨酸的有效性。

尽管操纵肠道微生物群影响色氨酸代谢途径的机制尚未完全了解，但以肠道微生物群为靶点可能是调节色氨酸新陈代谢的一种有前途的方法。

●抗生素

口服抗生素能够重塑肠道微生物群的组成和代谢。口服广谱抗生素会导致肠道微生物群耗竭，降低结肠血清素水平，进而延缓小鼠结肠运动。

正如结肠中关键合酶TPH1的下调所证明的，这项研究指出了共生微生物群在调节肠道血清素合成中的可能作用。

据报道，抗生素的微生物操纵会影响犬尿氨酸途径，因为抗生素诱导的微生物群耗竭会导致小鼠和猪的循环色氨酸可用性增加，并降低沿犬尿氨素途径的代谢。

此外，一些研究表明，抗生素诱导的肠道微生物改变也有利于猪体内的微生物色氨酸降解途径。随着循环色氨酸水平的增加，口服抗生素降低了空肠中色氨酸的可用性，并降低了猪大肠中的微生物色氨酸脱羧活性。

此外，口服抗生素会增加猪大肠中吲哚和吲哚化合物的含量。

有趣的是，最近的一项研究表明，回肠末端输注专门针对大肠微生物群的广谱抗生素会导致血液循环中的色氨酸水平降低，并增强微生物色氨酸降解，从而增加大肠中的吲哚水平。与之前的研究结果相反，该研究的发现表明，肠道微生物群在响应抗生素操作而调节色氨酸代谢方面发挥了独特的作用。

●饮食

饮食被认为是影响微生物色氨酸代谢的重要因素。

高脂肪饮食：抑制微生物从色氨酸向吲哚代谢物的转化，从而影响免疫调节

例如，最近的一项研究表明，高脂肪饮食会耗尽小鼠盲肠中的微生物代谢产物IAA和色胺，这表明在高脂肪饮食下，微生物色氨酸降解途径可以减弱。

高脂肪饮食增加了Alistipes和Bacteroides的丰度，同时减少了Faecalibacterium。高脂肪饮食增加了致病菌属Alistipes，同时减少了有益菌Parabacteroidesdistasonis，导致小鼠肠道屏障功能受损。

高脂饮食显著增加小鼠肠道的IDO活性，促进色氨酸分解代谢为犬尿氨酸。

在暴露于高脂饮食的情况下，肠道微环境受到影响，随后抑制微生物从色氨酸向吲哚代谢物的转化，特别是吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乳酸和吲哚乙酸盐。这些代谢物被认为是AhR激动剂，在免疫调节中起着关键作用。

配方奶：影响新生猪色氨酸代谢

碳水化合物：影响色氨酸代谢速率

微生物色氨酸代谢的速率可能会受到管腔内营养物质（如碳水化合物）可用性变化的影响。

正如先前的体外研究所证明的，从仔猪粪便中分离出的一株利用色氨酸的细菌使用色氨酸进行细菌蛋白质合成，以可消化碳水化合物（葡萄糖）为底物，而不可消化碳水化合物（低聚果糖）是吲哚产生的底物。

此外，通过添加不可消化的碳水化合物，如低聚果糖和抗性淀粉，增加碳水化合物的可用性，促进碳水化合物代谢，从而增加短链脂肪酸的产量，同时减少色氨酸降解和仔猪大肠中的吲哚化合物。

事实证明，通过盲肠淀粉输注增加大肠碳水化合物的可用性可以抑制微生物色氨酸降解，从而导致大肠和血清中色氨酸水平的增加。

这些研究表明，增加碳水化合物的可用性抑制了肠道中的微生物色氨酸降解，这将进一步影响循环色氨酸库。

相比之下，增加碳水化合物的可用性促进了肠道血清素的合成，这与增加胃肠道传输有关，正如先前在口服多糖的小鼠中进行的一项研究所报告的那样。微生物短链脂肪酸的产生增强可以参与这一过程，因为它们已经被证明可以刺激结肠EC中的血清素释放。

腔内色氨酸可用性是影响微生物色氨酸代谢的另一个直接因素

IDO激活或饮食限制导致的宿主色氨酸耗竭可减少微生物增殖，尤其是乳酸杆菌中的细菌，据报道，其中一些细菌是利用色氨酸的细菌。通过饮食喂养选择性地恢复色氨酸水平导致乳杆菌的扩张，这进一步导致微生物色氨酸代谢的增强，IAld增加。

鉴于色氨酸也会被宿主直接吸收，肠道微生物群、管腔色氨酸可用性和宿主色氨酸代谢之间的复杂串扰需要进一步研究。

富含麦麸的饮食在调节色氨酸代谢物的合成和生物转化中的作用

富含麦麸的饮食有效地抑制了色氨酸向犬尿氨酸途径代谢物的转化，同时增加了褪黑激素和微生物分解代谢物，即吲哚-3-丙酸、吲哚-3-乙醛和5-羟基-吲哚-3-乙酸。

色氨酸代谢调节炎症、肠道稳态和大脑功能等。色氨酸可用性和代谢的微生物调节对许多肠脑轴疾病具有重要意义，包括伴有精神疾病的胃肠道疾病，如IBS、IBD，其他具有胃肠道功能障碍的中枢神经系统疾病，如自闭症等。

由于宿主色氨酸代谢直接或间接受肠道菌群调节，许多因素会影响肠道微生物群的组成和代谢，包括饮食、抗生素、益生菌等可以调节肠道微生物群，调节色氨酸的可用性，因此靶向肠道菌群干预是治疗肠脑轴疾病的有前途的方法。

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卵巢早衰

卵巢早衰（prematureovarianinsufficiency，简称POI）在生殖系统疾病中位居首位，这些疾病可能会损害多个功能系统，降低生活质量，最终剥夺女性患者的生育能力。

目前的激素替代疗法不能改善受孕或降低全身并发症的发生率，可部分缓解症状。

日常食物中的营养成分包括碳水化合物、脂肪和脂蛋白、蛋白质和多肽、维生素以及含有植物雌激素的蔬菜或水果。这些是功能性营养素，在更年期期间具有增殖、抗炎、抗氧化和线粒体保护潜力。

本文主要介绍卵巢早衰的症状、发病率、风险因素，发病机制，与肠道菌群及阴道菌群的关联，后面着重介绍现有的关于卵巢早衰的膳食补充研究。

卵巢早衰，也称为原发性卵巢功能不全（简称POI）。

/卵巢早衰

健康女性的卵巢会产生雌激素。这种激素控制月经期并让人拥有生育能力（能够怀孕）。随着年龄的增长，卵巢最终会停止制造雌激素。有时，卵巢在预计绝经前很久就会停止工作。

注：绝经的平均年龄是51岁。

如果不到40岁，卵巢不再产卵，且月经停止，则可能是原发性卵巢功能不全，也就是我们通常所说的“卵巢早衰”。甚至部分女性在青少年时期就开始了。

卵巢早衰不同于过早绝经。绝经是不可逆的；而有些卵巢早衰的女性，这种功能丧失是暂时的，也就是说，月经会在未来的某个阶段恢复。

对于大多数女性来说，最常见的症状是月经停止（或月经稀少）。

其他症状可能包括：

对于部分卵巢早衰的女性，月经变得不规律，卵巢可能会继续间歇性排卵并产生激素；这些女性可能会在卵巢完全关闭之前继续月经周期数月或数年。

对于大约十分之一的卵巢功能不全(POI)女性，她们的月经还没有开始，在很小的时候就出现了POI，通常不到20岁。

什么时候应该怀疑自己可能有POI？

POI可能在月经期突然停止时突然发生。或者，POI可以在月经停止前随着月经不规律的月份逐渐出现。

对一些人来说，怀孕困难可能是卵巢早衰的最早也是唯一的迹象。当症状被注意到时，通常是由于卵巢功能不良或功能不全导致雌激素分泌不足。

POI还会导致哪些问题？

在过去的几十年中，伴随着生活方式的快速改变和环境的恶化，POI发病率的急剧上升。

在40岁以下的女性中，大约每100名女性中就有1名患有卵巢早衰。

在30岁以下的女性中，大约每1000名女性中就有1名会发生卵巢早衰。

在大约90%的情况下，POI的确切原因是未知的。

研究表明，POI与卵泡问题有关。卵泡是卵巢中的小囊，卵子在里面生长成熟。

一种卵泡问题是比正常情况更早地用完了工作卵泡。另一中问题是卵泡不能正常工作。

在大多数情况下，卵泡问题的原因是未知的。

某些因素会提高女性POI的风险：

脆性X综合征，是常见的遗传性疾病，造成智力低下。

特纳综合征，指先天性卵巢发育不全。

艾迪生病，一般指肾上腺皮质功能减退症。

POI的发生率逐渐增加，它与已知的致病基因高度异质，并影响多种生物活动，包括激素信号、代谢、发育、DNA复制、DNA修复和免疫功能。目前已知的POI基因只能解释一小部分患者。

卵巢颗粒细胞凋亡是影响卵巢储备和功能下降的重要机制。女性一生当中只有0.1％卵泡可以发育成熟并完成排卵，其余卵泡在不同阶段发生闭锁，颗粒细胞凋亡是卵泡闭锁的重要因素之一。

正常卵巢与POI卵巢的卵泡生成受损

doi:10.3389/fcell.2021.672890

在卵巢内因子和促性腺激素的调节下，初级卵泡发育成腔前卵泡和早期窦状卵泡，最容易发生闭锁或卵泡死亡。

然后，它们成为排卵前卵泡，导致卵母细胞释放和黄体形成。卵泡发生缺陷（如原始卵泡减少、闭锁增加和卵泡成熟度改变）导致POI。

涉及DNA损伤和修复、同源重组(HR)和减数分裂的基因中的大量基因突变。

这些基因包括基质抗原3（STAG3）、联会复合体中心元件1（SYCE1）、参与DNA修复的支架蛋白（SPIDR）、蛋白酶体26S亚基ATP酶3相互作用蛋白（PSMC3IP）、ATP依赖性DNA解旋酶同源物（HFM1）、mutS同源物（MSH）4、MSH5、MCM8、MCM9、cockayne综合征B-piggyBac3（CSB-PGBD3）、核孔蛋白107（NUP107），以及乳腺癌易感基因（BRCA1和BRCA2）.

内源性和外源性因素触发原始卵泡中DNA双链断裂，由于细胞代谢的变化和氧化应激的升高，作为卵巢衰老的一部分，DNA损伤在原始卵泡中积累。在原始卵泡的氧化呼吸过程中，少量氧气首先在线粒体中转化为超氧化物，然后转化为羟基自由基。这些羟基自由基导致DNA单链断裂，如果双链断裂发生在多个相邻病变中，则会导致双链断裂和原始卵泡丢失。

线粒体功能障碍可通过多种途径，如线粒体DNA异常或逐渐积累的损伤、氧化应激、Ca2＋对线粒体的直接损伤，导致卵子的发育潜能障碍，诱导卵子的凋亡而引起卵巢储备功能下降，进而发展成卵巢早衰。

TGFβ／Smad信号通路

TGFβ1／Smad主要效应分子在卵巢组织中广泛表

达，参与病理性卵巢功能衰退，主要通过下调TGFβ1／Smad3信号通路因子表达，同时活化卵泡细胞质内Smad2表达；在生理性卵巢功能衰退中该信号通路的生物学效应可能与通过Smad7代偿性抑制通路的调节有关。

GDF-9对窦状卵泡阶段的发育主要是通过减弱依赖FSH的LH受体形成，防止卵泡过早发生黄素化和凋亡，直接决定卵泡池中卵泡数量，反映卵巢储备。

PI3-K／AKT信号通路

磷酸酶和紧张素同系物（PTEN）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3-K）/蛋白激酶B（AKT）/叉头转录因子3（FOXO3）信号通路在初级和进一步发育卵泡的卵母细胞的募集中起着重要作用。

PI3-K和AKT过度激活可使原始卵泡过早发育及卵泡过快凋亡，进而发展成为卵巢早衰。

FOXO3a是PI3-K／AKT信号通路下游的重要靶蛋白之一。FOXO3a的下调未能挽救颗粒细胞的凋亡死亡，导致卵母细胞丢失。卵母细胞特异性PTEN缺失导致全球原始卵泡激活，导致POI.

Ｗnt／βcatenin信号通路

合成类固醇激素是卵巢的重要功能之一。目前现代医学认为卵巢Ｗnt信号通路可能是促性腺激素信号调节类固醇生成的重要信号途径之一。Ｗnt2通过影响βcatenin的细胞定位来调节颗粒细胞增殖；βcatenin参与合成卵巢甾体激素和黄体生成。

SIRT信号通路

SIRT1通过调节氧化还原状态参与卵母细胞的成熟，以此减少氧化应激损伤导致的卵母细胞破坏和卵巢功能下降。

早发性卵巢功能不全患者存在系统性免疫失调，外周血Ｔ细胞亚群比例异常，Th1细胞占比显著升高，同时Treg细胞占比显著降低，提示细胞免疫参与早发性卵巢早衰发病。

注：Treg细胞是免疫抑制性淋巴细胞亚群，在维持免疫环境的稳定性和控制自身免疫疾病的发生中起重要作用。

免疫性卵巢早衰可能与辅助性Th17细胞过度活跃关系密切，E2水平低下时Th17细胞可过度激活，使机体免疫应答增强。

研究显示，卵巢早衰患者Th17／Treg水平较健康妇女明显增高，Th17和Treg细胞表达失衡引发免疫调节紊乱，最终导致卵巢组织破坏和衰竭。

■为什么说肠道菌群与POI之间存在关联？

卵巢的自身免疫损伤

卵巢通过T细胞亚群的改变、T细胞介导的损伤、产生自身抗体的B细胞的增加、效应抑制/细胞毒性淋巴细胞的减少以及自然杀伤细胞的减少而受到自身免疫的损害。

肠道菌群在自身免疫过程中发挥关键作用

肠道微生物群产生的肽可能会诱导免疫细胞产生自身反应和交叉激活。肠道微生物群的失调不仅会影响B淋巴细胞的激活和自身抗体的产生，还会诱导先天免疫细胞的异常激活，从而导致促炎细胞因子的上调。

肠道菌群在卵巢早衰中发挥重要作用

2021年，深圳妇幼保健院检测了部分患者的肠道菌群，卵巢早衰女性（n=35），健康女性（n=18）.

POI患者中肠道菌群变化

下列菌群在POI女性中较少：

而下列菌群在POI女性中更丰富：

肠道菌群与自身免疫反应的关联

可以看到，拟杆菌属、双歧杆菌属和普氏菌属的相对丰度在该研究的POI组中均有所增加。这些菌群与自身免疫反应有何关联呢？

注：Th17细胞能够分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6以及TNF-α等，其功能主要就体现在它分泌的这些细胞因子集体动员、募集及活化中性粒细胞的能力上。

肠道菌群代谢产物诱导免疫调节活性

此外，双歧杆菌属、Blautia、Clostridium、Faecalibacterium、Roseburia和Ruminococcus可在人体肠道中产生短链脂肪酸，短链脂肪酸可以发挥什么作用呢？

综上，POI组肠道微生物组的所有这些变化可能通过某些细菌菌株及其代谢产物诱导免疫调节活性，这可能与自身免疫有关，进而影响POI的发展。

POI肠道微生物群的改变与性激素有关

越来越多的研究表明，雌激素调节糖脂代谢、骨形成和炎症反应，其减少可损害雌激素依赖性过程，引发心血管疾病、骨质疏松等。这些症状都与POI有关。

肠道微生物群的失调与POI的发展有关，然而在进一步的研究中，还应考虑大样本量和多中心研究，来探索潜在的因果机制。

■为什么说阴道菌群与POI之间存在关联？

研究表明，细菌性阴道病与不孕有关。细菌性阴道病也被证明会改变阴道微生物组。

先前的一项研究表明，阴道微生物组在卵巢早衰的病理生理学中起着重要作用，卵巢早衰患者中乳杆菌属细菌的相对丰度显著低于健康对照组。因此，阴道微生物组和POI之间可能存在关系。

POI患者中阴道菌群变化

下列菌群相对较少：

下列菌群显著增加：

2021年，深圳市妇幼保健院检测了部分患者的阴道菌群，卵巢早衰女性（n=28），健康女性（n=12）.

阴道菌群与自身免疫反应的关联

可以看到，POI组中乳杆菌属、Odoribacter和Brevundimonas显著减少，链球菌属显著增加。这些菌群变化与自身免疫反应有何关联呢？

性激素水平会影响女性生殖道的防御能力和生殖期内的阴道微生物群

激素促进增生并增加糖原生成；糖原可以被阴道中的优势细菌乳酸杆菌转化为乳酸。这有助于保持阴道的酸性环境，抑制病原体的生长，并增强免疫系统。

由于半乳糖和半乳糖代谢产物的积累，卵巢功能容易受损。先前的一项研究发现，半乳糖抑制了卵巢卵泡的数量和类固醇分泌。半乳糖代谢产物，包括1-磷酸半乳糖、半乳糖醇和尿苷二磷酸半乳糖，在干扰卵巢细胞凋亡和促性腺激素信号传导方面发挥重要作用。

DNA损伤通过激活线粒体凋亡途径导致生殖功能障碍。

其他来自同济医院绝经与卵巢衰老专科门诊的研究数据发现：

双歧杆菌主要定殖在人体肠道中，在阴道中仅以低水平存在。作为一种益生菌，它具有抗炎作用、提高免疫功能和抵抗氧化损伤。临床研究发现，双歧杆菌可以改善绝经后妇女的新陈代谢和心血管功能。

阴道微生物组不仅反映了阴道的细菌组成，还反映了宿主的一般状况，包括激素和免疫状态等。阴道微生物群的失调与POI的发展有关，然而在进一步的研究中，还应考虑大样本量和多中心研究，来探索潜在的致病机制。

目前，没有经证实的治疗方法可以恢复女性卵巢的正常功能。但有一些治疗卵巢早衰症状的方法，或者可以降低其风险并解决POI可能导致的疾病：

激素替代疗法（HRT）

HRT是最常见的治疗方法。它给身体提供了卵巢无法产生的雌激素和其他激素。HRT可以改善性健康，降低患心脏病和骨质疏松症的风险。通常需要服用到50岁左右；这大约是更年期开始的年龄。

体外受精（IVF）

如果患有POI并且想怀孕，可以考虑尝试试管婴儿。

有规律的体育锻炼

有规律的体育锻炼，维持健康的体重，可以降低患骨质疏松症和心脏病的风险。

除了那些遗传、免疫或医源性因素之外，日常饮食和生活方式中的营养摄入对于POI患者来说是最容易获得和改变的。

关于不良饮食习惯影响女性生育力和更年期的营养状况和调节的研究较少，这里初步提出了一些主要饮食因素和营养素：

HanQ,etal.,FrontMicrobiol.2022

碳水化合物为所有生物提供了最丰富的生命支持能源，通常分为单糖、寡糖和多糖。

半乳糖：毒性作用

半乳糖还可能抑制卵泡向性腺区域的迁移，并导致卵巢储备和雌二醇合成减少。因此，糖-半乳糖代谢异常与卵巢早衰的发生和发展有关。

铁皮石斛多糖：保护作用

铁皮石斛多糖（DO）对自然老化啮齿动物的卵巢早衰过程产生保护作用。

口服给药剂量为70mg/kg，有助于这些大鼠恢复正常体重，减轻卵巢的病理变化，如血管增殖减少和卵泡减少。

DO导向的多糖通过调节NF-κB和p53/Bcl-2信号通路，提高谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低血清中丙二醛（MDA）浓度，从而发挥抗氧化作用，从而减少卵巢组织的炎症损伤。同时还操纵了线粒体功能，恢复了卵巢细胞的活力。

碳水化合物对卵巢早衰发病或进展的重要性应进一步评估。

脂肪和体重高可能与卵巢早衰严重程度的控制有关。

脂蛋白是可运输的脂肪形式，积极参与人体内的代谢活动。

在另一项回顾性临床研究中同样发现，与具有密切流行病学特征的正常女性相比，出现卵巢早衰综合征且既往无激素摄入史的年轻女性患者血清中总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL）浓度更高。结果表明，女性卵巢早衰患者在雌激素缺乏的情况下会引发脂质改变。

然而，不同研究中HDL的浓度水平非常不一致，一些研究报告HDL水平升高，另一些研究报告更年期妇女HDL水平降低。

至于脂肪摄入对更年期的影响，不同种类的脂肪可能会造成差异，包括多不饱和脂肪、总脂肪和饱和脂肪。

有研究认为，多不饱和脂肪的高消费与绝经较早有关；同时，总脂肪和饱和脂肪摄入量几乎不影响绝经期和年龄。

然而，尚不清楚日常饮食中的不同脂肪类型是否会以某种方式影响卵巢早衰的发病机制。

“

高蛋白摄入有助于推迟更年期的提前到来

除了直接摄入蛋白质外，多肽对保护卵巢功能和延缓卵巢衰老也很重要。

通过酶解从牡蛎中纯化的牡蛎多肽，由于其DPPH（2,2-二苯基-1-苦酰肼基）自由基清除剂能力，能够保护其免受氧化应激和炎症，从而对卵巢早衰产生治疗作用。

牡蛎多肽可以纠正异常的发情周期，提高血清卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）浓度。此外还增加了原始卵泡计数和分布，并通过模拟SOD清除显著减轻了卵巢细胞死亡。牡蛎多肽支持的卵巢细胞保护和存活在调节死亡受体BCL-2依赖性信号通路时被激活。因此，适当的蛋白质和肽摄入可能是影响卵巢早衰进展和严重程度的潜在途径。

维生素是一类仅来自食物的微量有机物质，在人体内维持一些重要的生理活动和功能。它们不提供能量，但调节代谢过程。许多维生素在支持女性健康方面发挥着关键作用，如维生素B、C、D、E和一些辅酶。

烟酸：改善卵泡发育，保护卵巢

烟酸属于维生素B家族，代谢细胞能量，并直接影响正常生理。除了许多神经和皮炎疾病外，烟酸还通过抑制氧化应激来改善卵泡发育，从而减少卵巢细胞死亡。

有趣的是，烟酸还能够改变卵巢早衰表型并恢复化疗或辐射刺激诱导的雌性卵巢早衰小鼠。作者进一步证实，添加10Mmol烟酸可以降低卵泡阻滞标记FOXO3的表达水平，并增加卵母细胞标记DDX4的表达水平以发挥卵巢保护作用。

叶酸：妊娠率更高，提高卵母细胞的质量和成熟度

叶酸是一种水溶性维生素B，对蛋白质合成、红细胞分裂和生长很重要。

MTHFR可以强烈影响叶酸循环，并帮助同时患有非霍奇金淋巴瘤和重复妊娠损失的卵巢早衰患者成功分娩出健康的男婴。

维生素C：显著刺激卵巢标志物的表达

维生素C是一种天然抗氧化剂，并积极参与干细胞调节。

据报道，维生素C修饰人羊膜上皮细胞(hAECs)的生物学特性，并显著刺激移植POI小鼠卵巢组织中卵巢标志物的表达。

注：羊膜细胞通俗地说就是包裹羊水的那层透明薄膜上的细胞。

可能的影响机制是维生素C依赖的几种重要生长因子的旁分泌，如肝细胞生长因子和表皮生长因子。

维生素D：有争议

维生素D属于脂溶性维生素，通过调节钙和磷酸盐代谢对维持生命至关重要。其活性形式1,25-二羟基维生素D3定位于许多器官，如肾脏、肝脏、大脑和卵巢。在女性生殖系统中，维生素D可以调节颗粒细胞中的抗苗勒氏激素（AMH）分泌，从而影响FSH水平。

然而，它在卵巢早衰发病机制中的作用是有争议的，因为一些人声称它不影响卵巢早衰的病理生理过程。

先前的研究也没有报告任何关于补充维生素D治疗卵巢早衰的证实性发现。研究发现，在约2个月内，每周摄入50000IU的维生素D与临床上的妊娠改善无关。提高卵子受体患者的血清维生素D水平也不能改善IVF结局。

因此，维生素D对卵巢早衰患者的意义的解释仍然模糊，仍需进一步调查。

维生素E：增加卵巢体积并刺激初级卵泡的增殖

维生素E主要由生育酚和生育三烯醇组成，它们在生理和病理条件下对清除自由基很重要。维生素E缺乏可能导致雌性啮齿动物模型中的卵巢细胞死亡和发育异常。

在一项临床研究中，在40名患者中，维生素E与卵巢早衰的发病有关。在月经正常的女性中，维生素E-α生育酚的活性形式浓度显著高于卵巢早衰患者。进一步分析表明，这可能与AMH表达水平降低有关，并表明卵巢储备能力在卵巢早衰发病机制中受到损害。

在另一项随机对照试验研究中，向卵巢早衰患者服用400IU的维生素E3个月，除改善AMH水平外，还显著增加了窦卵泡数和平均卵巢体积。

补充维生素E可能有助于缓解卵巢早衰过程，几乎不会产生副作用。

植物雌激素确实不是雌激素的一部分，但通过提供高亲和力的雌激素受体β作为激素补充剂，其功能类似。

它们通常包括大豆异黄酮和芝麻木脂素，这两种都是我们日常饮食中重要和普通的食物类型。几项研究证实了植物雌激素消耗对绝经后女性TC、LDL和血脂的降低作用。

大豆异黄酮摄入也显著缓解了髂动脉动脉粥样硬化，绝经前后5年内食用大豆食物的女性减少了冠状动脉斑块的大小。对于绝经后开始以大豆食品作为日常饮食的人来说，这种有益效果并不明显。

研究人员指出，大豆异黄酮可以通过卵巢切除术减少更年期啮齿动物的潮热。该效应基于肠道微生物群和雌激素样机制产生的异丙戊酸雌马。

芝麻籽木脂素（芝麻籽油中的一种成分）在小鼠模型中增加了脂肪酸的β-氧化，并抑制了胆固醇的吸收。芝麻酚是一种强抗氧化剂，也是芝麻的主要成分。它可以改善记忆，减轻焦虑情绪，减少中枢神经系统中的氧化剂损伤。同时，与卵巢切除后的绝经大鼠相比，芝麻酚还通过降低血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）浓度来调节血清中的脂质成分，并降低炎症效应。

益生菌、益生元和合生元

在平滑肌瘤和乳腺癌患者中，肠道微生物群被视为雌激素的替代代谢供应商，主要富含大肠杆菌、梭状芽孢杆菌、乳酸杆菌和拟杆菌。

考虑到这些现象，益生菌的调节作用也可以通过改变几种具有雌激素或抗雌激素性质的蔬菜成分（称为植物雌激素，如大豆异黄酮、木脂素等）的代谢活性和效率以间接方式调节肠道微生物群来发挥。

先前的研究表明，肠道微生物群对骨形成和代谢有潜在影响。在接受益生元治疗的小鼠、大鼠和鸟类中发现骨骼增加。

在体外和去卵巢的啮齿类动物研究中，益生菌罗伊氏乳杆菌抑制了骨髓CD4+T淋巴细胞的上调和随后的破骨细胞活化。研究人员假设罗伊氏乳杆菌可以直接使T细胞失活并抑制TNF-α的产生，并通过T细胞间接使基质细胞失活以减少破骨细胞因子的形成，从而增加骨代谢活性并减少骨损失。

在一项由60名40至60岁绝经后妇女组成的随机对照试验中，益生菌还增强了异黄酮的代谢活性，以缓解泌尿生殖系统问题，如阴道干燥和绝经后的不良性体验，连续治疗16周。该效果与低剂量阴道雌激素相当，后者是治疗更年期泌尿生殖系统综合征的金标准疗法。

研究人员在一项为期12周的随机临床试验中报告，1×1010菌落形成单位（CFU）浓度的多菌益生菌影响肠道通透性和心脏代谢参数，如脂多糖水平、胰岛素、葡萄糖、尿酸、脂肪质量、皮下脂肪和胰岛素抵抗指数。

研究人员在一项试点临床研究中发现，乳酸杆菌和蔓越莓提取物复合物可以防止女性患者在绝经前或绝经前后连续26周反复发生尿路感染。

益生元是发酵的膳食纤维，其在肠道微生物群的成分和/或生物活性方面都含有一定的修饰，对人体健康状况产生有益影响。目前，益生元主要包括双歧杆菌、不易消化的低聚糖（尤其是低聚半乳糖、菊粉及其水解产物低聚果糖）。

大量的营养益生元可能有助于钙的生物吸收，如酪蛋白磷酸肽（CPP），酪蛋白的蛋白水解产物，与钙一起构建可溶性复合物。此外，一些复杂的有机酸，如苹果酸或柠檬酸，可以增加肠道中生物可吸收钙的可溶性复合物的百分比。

益生元依赖性钙代谢的潜在机制包括来自结肠中细菌发酵碳水化合物的酸代谢产物，如乳酸、乙酸和丙酸，降低了pH值，以提高钙离子的管腔水平，并增加钙的被动生物吸收。此外，电荷可以通过Ca2+-H+复合物进行修饰。因此，益生元在女性绝经后骨质疏松症的预防和抑制中发挥了保护作用。

研究人员表明，壳聚糖和柑橘果胶这两种益生元增强了葡萄糖耐量，降低了血脂异常，并提高了血清精氨酸、丙酸、亮氨酸和丁酸水平。此外，壳聚糖更有助于调节肠道微生物群，从而影响绝经后症状。

还尝试将益生菌和益生素结合起来生产合生元。研究人员表明，副干酪乳杆菌和菊粉增强了异黄酮的生物活性可用性，有助于缓解更年期问题。

使用由发酵乳杆菌和花椰菜蘑菇中的β-葡聚糖组成的合生元作为益生菌和益生元，可以降低啮齿动物尾巴的皮肤温度，并保持血清和子宫指数中的17β-雌二醇水平。合生元依赖性机制进一步得到验证，因为它们激活了肝脏胰岛素信号，随后在雌激素缺乏大鼠中激活了AMPK磷酸化。

这些研究初步反映了益生菌、益生元和合生元在调节更年期综合征及其主要病理生理过程中的有益作用。这些发现对于研究卵巢早衰的发病机制和通过微生物营养策略治疗卵巢早衰至关重要。

营养对女性一生的健康至关重要，膳食营养素可以通过影响各个方面来延缓更年期，从直接提高卵巢活力和功能到抵消氧化应激、炎症、衰老和系统性内分泌失调。

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你知道肠道和大脑之间的秘密吗？

大脑自闭了，为什么是肠道的锅？

肠道真的会影响大脑嘛，原理是啥？

中枢神经系统功能与肠道微生物之间存在关联，即大脑和肠道之间的串扰，与迷走神经、肠神经系统、免疫系统和循环相互作用。胃肠道微生物群可以影响神经系统，无论是通过迷走神经直接输入大脑，还是通过间接激活整个胃肠道的肠神经系统。

深度解读|肠道菌群和中枢神经系统的关系

肠道微生物群在神经系统疾病中的作用

本文在这个基础上，结合最新研究进展，再次阐述人类肠道微生物组在神经系统疾病发病机制中的潜在作用，讨论了精神药物、益生菌、益生元、合生元、后生元、粪菌移植等方式治疗神经系统疾病的潜在作用。

大家越来越有这样的认知：胃肠道微生物群的不平衡会影响大脑的生理、认知和行为。

肠道微生物群通过神经、免疫、体液和内分泌联系参与肠-脑双向相互作用。我们先来了解一下以下它们之间几种“交流方式”：

肠道主要通过两条神经解剖学途径与大脑进行沟通。

首先，大脑和肠道直接通过迷走神经（VN）和脊髓中的自主神经系统（ANS）进行沟通。

其次，细菌通过迷走神经和肠神经系统传入神经元的刺激在大脑和胃肠道微生物群之间建立直接的神经联系。

此外，迷走神经激活表现出抗炎作用，迷走神经活动对肠道微生物群及有益菌的产生积极影响。

迷走神经可以将胃肠道中的内分泌、神经元和微生物改变转移到大脑。

几项临床前研究表明，肠道疾病的病理生理学和发病机制，包括炎症性肠病（IBD）和肠易激综合征（IBS），以及神经系统疾病和精神疾病，包括焦虑、抑郁、自闭症、阿尔茨海默、多发性硬化和帕金森病，与肠道微生物群失衡有关。

肠道微生物可通过在肠腔中产生大量代谢物与宿主交换感官信息，包括神经递质、GABA、血清素、多巴胺和去甲肾上腺素，激素（如下丘脑-垂体-肾上腺轴中促肾上腺皮质激素释放激素的分泌）、组胺、乙酰胆碱、儿茶酚胺，以及几种维生素和短链脂肪酸。其中一些分子可以通过血脑屏障进入大脑，并影响神经回路。在这些代谢物中，短链脂肪酸是结肠细菌发酵膳食纤维产生的主要代谢物，在调节神经免疫内分泌、代谢稳态、感染和炎症方面发挥着关键作用。

许多种类的乳酸杆菌和双歧杆菌产生γ-氨基丁酸（GABA），这是大脑中主要的抑制性神经递质。

念珠菌、大肠杆菌和肠球菌会产生神经递质5-羟色胺，而一些芽孢杆菌会产生多巴胺。

MoraisLH,etal.NatRevMicrobiol.2021.

微生物群代谢产物，包括维生素、神经活性代谢物（如短链脂肪酸）和神经递质，介导双向微生物群-肠-脑轴相互作用以调节宿主神经生理学和免疫。

微生物代谢产物——短链脂肪酸，如乙酸、丙酸、丁酸，也可以通过进入体循环影响中枢神经系统。

短链脂肪酸能够刺激交感神经系统，粘膜血清素的释放，从而影响大脑的记忆或学习过程。

大约95%血清素（5-羟色胺）由肠粘膜嗜铬细胞产生。在外周，5-羟色胺参与Gl分泌、运动（平滑肌收缩和放松）和疼痛感知的调节，而在大脑中，5-羟色胺参与情绪和认知的调节。

肠道微生物群在色氨酸代谢中也起着重要作用，色氨酸代谢是产生5-羟色胺的前体。例如，婴儿双歧杆菌通过增加血浆色氨酸影响中枢5-羟色胺的传递。

我们知道了以上化学信使，那么它们通过什么途径去发挥作用？

细菌神经活性代谢物和饮食分子可以通过多种方式改变大脑和行为，例如影响上皮细胞以影响上皮屏障的功能，肠内分泌细胞释放激素，通过树突状细胞调节小胶质细胞和免疫细胞的功能。

代谢产物在通过血脑屏障运输后直接影响，或通过神经内分泌、免疫或迷走神经途径间接影响。

血脑屏障

细菌可以直接将因子释放到体循环中或可以转移到血液中。一旦进入血液，微生物组及其因子可以改变外周免疫细胞，促进与血脑屏障的相互作用，并最终与神经血管单元的其他元素相互作用。菌群代谢产物，例如短链脂肪酸，可穿过血脑屏障以影响脑功能。

肠道屏障

肠道微生物群还可以影响肠道屏障的完整性，控制信号分子从肠腔到固有层（包含免疫细胞和ENS神经元末端）或门静脉循环的通道。肠道屏障的完整性在某些神经精神疾病中会被破坏，如焦虑症、自闭症谱系障碍和抑郁症。

LiXJ,etal.,CNSNeurosciTher.2020

肠道通透性

慢性应激可改变肠道通透性（肠漏综合征），这与低度炎症有关，在功能上与抑郁症等精神疾病有关。

在许多情况下，循环中细菌内毒素（脂多糖，LPS）的增加是导致疾病的基本危险因素。

肠道屏障和肠道通透性区别：

肠屏障

是将肠腔与内部宿主分开的功能实体，由机械元件（粘液、上皮层）、体液元件（防御素、IgA）、免疫元件（淋巴细胞、先天免疫细胞）、肌肉和神经元件组成

指给定部位肠道屏障的功能特征，可通过分析整个肠壁或跨壁成分的定义分子的通量率进行测量

神经内分泌（HPA轴）

在神经系统内，应激是如何激活HPA轴反应？

该反应涉及下丘脑神经元，该神经元向大脑或门静脉循环分泌激素，如促肾上腺皮质激素受体激素（CRH），触发促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，然后启动皮质醇的合成和释放。

皮质醇调节神经免疫信号反应，进而影响肠屏障的完整性。

肠道渗漏导致促炎状态，循环中TNF-A、干扰素-y和IL-6水平升高。已知IL-6激活HPA轴。

有研究表明，这些变化导致海马5-羟色胺的减少以及BDNF表达的减少。BDNF表达降低是抑郁症发病的危险因素。

应激激素、免疫介质和CNS神经递质可激活肠神经系统的神经细胞和迷走神经的传入通路，从而改变肠道环境和微生物群组成。

目前，已经表明胃肠道微生物群在发展大脑免疫和神经发育中起着核心作用。

大脑并非免疫“特权”器官

脑膜淋巴细胞和血脑屏障

尽管以前认为大脑是一个免疫特权器官，但它包含脑膜淋巴管。脑膜中淋巴管的存在使我们能够深入了解中枢神经外周免疫系统之间的可能联系，从而影响自身免疫。

此外，淋巴细胞和小胶质细胞可以调节认知，对神经元回路的正确连接也是必不可少的。小胶质细胞是巨噬细胞，占所有神经细胞的10%。它们负责中枢神经系统主动免疫防御的基本作用。而且大脑大部分区域的血管系统发展出选择性血脑屏障的组织特异性，允许所需分子进入大脑，并限制潜在有毒物质或细胞的渗透。

免疫影响大脑和神经

免疫细胞具有渗透大脑的能力。浸润性免疫细胞或小胶质细胞能够与中枢神经系统有效地相互作用，并影响大脑功能和病理学。

小胶质细胞从胚胎祖细胞中出现，并可在中枢神经系统中经历自我更新的过程。它们不仅参与典型的免疫功能，如吞噬和抗原递呈，还参与一些大脑生理活动。

免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞从大脑的外周循环血液进入。小胶质细胞对行为和某些神经系统疾病有着巨大的影响，如神经退行性疾病。

通常，成人大脑神经发生受宿主肠道微生物群的影响。成年小鼠的抗生素治疗影响肠道微生物群的多样性和海马的神经发生，而且益生菌具有重建肠道微生物群的能力并显示神经发生改善。

菌群与免疫

菌群招募免疫细胞

病原识别和抗体反应

此外，肠道免疫系统在区分共生动物和病原体以及确定导致免疫耐受的因素方面至关重要。因此，肠道菌群可以调节免疫系统的发育和功能，形成肠道微生物群落并调节肠道粘膜表面的病原体。例如，据报道，无菌小鼠中辅助性T细胞1（Th1）和Th17细胞数量的减少，以及IL-22和IL-17的减少，导致固有层数量减少。

影响T和B细胞发育和反应

肠道微生物组影响肠道T和B细胞反应的诱导和发展。肠道微生物群在肠道CD81T淋巴细胞的激活中起着重要作用。

胃肠道微生物组影响固有层处肠道驻留B淋巴细胞的发育，因为无菌小鼠的固有层处B细胞计数较低。此外，这种类型的细胞也能够产生IgA，作为微生物成分的强调节因子。这表明在促进对共生微生物的免疫耐受以及在固有层中实现IgA的广泛多样化方面具有突出作用。

菌群代谢物参与免疫

对短链脂肪酸的研究表明，除了增强肠道系统中调节性T淋巴细胞的功能和数量外，它们还可以通过抑制转录因子NF-kB和HDAC活性来促进抗炎作用和肠道屏障功能。微生物肠道菌群与芳香烃受体（AhR）结合产生的色氨酸衍生物影响肠道免疫系统的功能。肠道菌群可产生精氨酸衍生物，包括二胺、精胺、亚精胺和多胺，通过增强常驻免疫细胞和肠粘膜的内环境平衡来调节免疫反应。

微生物群与大脑之间通过肠脑轴的分子通讯途径

SorboniSG,etal.,ClinMicrobiolRev.2022

肠神经系统在人的一生中经历了一个巨大的发育变化，同时在病理生理功能方面保持了灵活性。因此，随着年龄的增长，肠神经系统开始衰弱，宿主微生物群、免疫系统和生理学也开始衰弱。

注：肠道神经系统是周围神经系统中最复杂、最重要的部分之一，由小神经节和神经元组成。这些神经元分布在整个胃肠道膜。

在了解菌群与神经衰退之前，首先看一下菌群与神经发育的关系。

大脑发育是一个复杂的过程，通常从妊娠第三周开始，一直持续到青春期晚期，生命的前3年被认为是胃肠道微生物群和脑突触形成的中心时期。

部分自闭症患者表现出慢性便秘、肠道通透性增高、腹痛和肠道微生物群紊乱的症状，从而提供了生态失调和神经发育障碍之间的可能联系。微生物从母亲转移到胎儿、分娩方式、抗生素暴露和饮食习惯都会改变婴儿微生物群的定植和成熟。

尽管需要更多的研究来阐明上述因素与神经发育障碍之间的分子联系，但操纵早期生命微生物群可以被认为是预防自闭症和其他神经疾病的有益手段。

肠神经系统是否随年龄增长而变化？

一些研究认为随着年龄的增长，肌间神经元的数量和功能都会减少，而其他研究则没有报道这种后果。因此，肠神经系统是否会随着年龄的增长而发生变化仍在激烈争论中。

根据强调在老年动物模型中降低钙结合蛋白表达的重要性的研究，钙失调也可被认为与肠神经系统衰老有关。也有报道称，在衰老过程中，肠神经细胞中的钠通道基因表达显著改变。

肠道微生物群与肠神经系统

几项研究表明，新生儿肠神经系统的发育是由早期暴露于肠道常驻微生物形成的。此外，肠道微生物群可以调节神经胶质细胞对固有层的初始定植以及稳态。

随着年龄的增长，拟杆菌和变形杆菌（尤其是Gammaproteobacteria）数量增加，厚壁菌和双歧杆菌数量显著减少。

肠神经系统还可以调节肠道微生物群落组成，维持和促进肠道健康。此外，肠道微生物群落的缺失可导致肠神经系统功能的异常和改变。

尽管确切的机制仍需澄清，但从肠-脑轴和老年人群神经病变的角度来看，肠道微生物群、粘膜免疫系统、肠道神经元和肠上皮细胞之间复杂的相互作用和相互作用强调了该领域研究的重要性，并强调了进一步研究的必要性。

在健康成人中，平衡的肠道菌群和肠道屏障完整性有助于维持平衡的微生物群落及其代谢产物，包括短链脂肪酸。胃肠道中神经递质的适当产生有助于通过巨噬细胞和树突状细胞的平衡增殖维持受控的肠道炎症和免疫系统，最终导致受控的肠脑通讯和中枢神经系统的适当功能。

然而，在衰老宿主中，胃肠道微生物群落多样性的改变和肠道屏障完整性的破坏，通过短链脂肪酸、LPS、5-羟色胺、组胺、葡萄糖和葡萄糖水平的不平衡，导致胃肠道上皮细胞衬里的生化和微生物微环境发生扰动，分泌性免疫球蛋白（sIgA）等。因此，在肠道环境中诱导过度激活的炎症环境导致健康肠道-大脑沟通中断。

老化的微生物组本身足以导致认知障碍

最近的一项研究表明，来自老年供体小鼠的粪便微生物群移植导致年轻受体小鼠的空间学习和记忆障碍，产短链脂肪酸菌显著减少，包括Faecalibaculum、毛螺菌科和瘤胃菌科。

从老龄小鼠模型到无菌小鼠的粪菌移植导致粪便短链脂肪酸生成减少、促进抑郁样行为和短期记忆障碍，表明老龄肠道微生物组能够降低宿主的短链脂肪酸水平和随后的认知能力下降。

从老龄供体到年轻受体大鼠的粪菌移植导致受体小鼠的认知行为损伤、突触结构改变、糖基化终产物水平升高以及炎症和氧化应激增加。

自闭症谱系障碍

抑郁症

自闭症谱系障碍(ASD)包括一系列复杂的神经发育障碍症状，包括社交和交流障碍，以及限制性和重复性行为模式。

谷禾参与组织的一项多中心合作的自闭症谱系发育障碍与肠道菌群研究，该项目共包括773名自闭症受试者（16个月至19岁）和429名神经典型(NT)发育受试者（11个月至15岁）。该研究已发表的在《GUT》。【实际上这个研究仍在继续，目前我们已经构建了超过3000例的自闭症样本队列】

研究显示多种菌、菌群代谢功能的改变与自闭症儿童的行为、睡眠和胃肠道症状的严重程度有关。

LouM,etal.,Gut.2021

为了更好的应用于临床，我们尝试并给出了基于微生物群的疾病诊断模型，并在不同年龄和地区显示出很好的模型效果。

尤其是在早期，基于肠道菌群的模型对于临床鉴别和评估有更大价值。因为很难对低龄幼儿进行行为学评估，而错误的评估很容易错过早期干预的黄金时机，肠道菌群模型可以更加量化的评估，而不依赖问询或行为学，可以很好的对现有临床诊疗进行补充。

遗传和环境因素

自闭症的确切病因尚不确定。然而，有大量的临床证据表明，遗传和环境因素在该病的发病中起着至关重要的作用。已经确定了100多个影响中枢神经系统发育的基因和基因组区域，这些基因和基因组区域可能与自闭症的发展有关。

环境因素，如营养不良、病毒和婴儿期发育错误，特别是发育中大脑中七种蛋白质的母体自身抗体，也与自闭症有关。这些环境因素现在已经被证明对自闭症有着比以前认为的更重要的作用。

微生物群-大脑重要作用

大约40%的自闭症患者经历更多的胃肠功能障碍，包括肠功能改变和腹部痉挛（疼痛）、腹泻、反流和呕吐。

人们逐渐发现肠道中的微生物群和大脑相互作用在自闭症等神经精神疾病中起着关键作用。

肠道微生物群的组成与年龄有关。肠道微生物群正常组成的改变会增加致病菌的数量，从而导致感染。

肠道失调->炎症

自闭症患者的胃肠道紊乱和中枢神经系统症状可能与肠道失调引起的炎症状态有关。

根据最新研究，自闭症儿童的肠道微生物群组成发生了显著变化，胃肠道症状可能代表了炎症过程。炎症与肠粘膜屏障对细菌神经毒性肽（如脂多糖）的通透性增加和炎性细胞因子的产生有关。细菌代谢产物在肠-脑轴中起着至关重要的作用；因此，肠脑信号中断可能与自闭症和帕金森等神经精神疾病有关。

最近关于微生物干预预防和治疗自闭症的潜力的研究

自闭症患者肠道菌群变化

自闭症儿童甚至成人的肠道微生物群与健康对照组完全不同。

对自闭症儿童粪便样本的调查表明，由于拟杆菌数量减少，拟杆菌/厚壁菌比例降低。

在患有自闭症的儿童中，乳酸杆菌、梭状芽孢杆菌、脱硫弧菌、Caloramator、Alistipes、Sarcina、Akkermansia、Sutterellaceae、肠杆菌科的水平升高。

许多研究人员已经评估了梭菌的丰度及其作为危险因素的作用。对自闭症儿童每周使用万古霉素治疗可显著改善神经行为和胃肠道症状。

发送信号->控制肠通透性

除了肠道微生物群在免疫系统发育中的作用外，梭状芽孢杆菌通过肠上皮或迷走神经的传入纤维向大脑发送信号，并控制肠道通透性。

代谢

据报道，肠道微生物可通过产生酚类、短链脂肪酸和游离氨基酸等代谢物在肠道通透性中发挥重要作用。自闭症儿童丙酸和乙酸的比率较高，但丁酸的比率较低。非消化性碳水化合物的最终产物可能与自闭症发病机制有关。

详见：如何通过喂养菌群产生丁酸调节人体健康

自闭症儿童和正常发育儿童的粪便和血浆代谢组比较显示线粒体功能障碍；自闭症儿童中不同水平的酚类微生物代谢产物、脂质、氨基酸和外源性代谢可能被用作自闭症的分子生物标记物。

在另一项研究中对患有自闭症的儿童的血浆代谢物进行精确评估后，血浆代谢物的水平，包括烟酰胺核糖苷、IMP、亚氨基二乙酸、甲基琥珀酸、半乳酸、丙氨酸甘氨酸、肌氨酸和亮氨酸甘氨酸，明显较低。

然而，在微生物群转移疗法（MTT）后，这些代谢物发生了实质性变化，使其中一些与典型发育中儿童的代谢产物相似。

干预（饮食、微生物等）

由于益生菌可以发挥抗炎作用并减轻IBD受试者的胃肠道症状，据报道微生物干预，如益生菌，可有助于减少自闭症患者的社会行为症状和炎症水平。

在各种治疗自闭症的方法中，益生菌治疗的结果很有潜力，同时也应考虑耐受性和安全性评估。鉴于微生物群分析方法的局限性，有必要进一步使用随机、安慰剂对照临床试验，以验证益生菌治疗自闭症的有效性。

精神分裂症(SCZ)是一种严重的精神疾病，与幻听、妄想、思维和行为紊乱有关，损害日常功能和社会交往。

精神分裂症的生理病理学尚未得到解释，但最近的研究表明，环境因素增加了可能具有该疾病遗传易感性的个体发生精神分裂症的风险。

神经递质在多个系统中的功能障碍已被广泛研究，特别强调了信号异常的重要性，包括多巴胺、5-羟色胺、谷氨酸和GABA。

此外，炎症的重要性以及胃肠系统在精神分裂症病因中的可能作用正在考虑之中。

肠道菌群及其代谢物的影响

胃肠道微生物群在神经生成途径和肠道微生物组中起着至关重要的作用，微生物代谢物扰动已被证明会影响情绪和行为。

目前还没有报告可以促进受试小鼠模型行为改变的特定细菌功能。根据各种研究显示，放线菌、变形菌、拟杆菌和厚壁菌群在精神分裂症患者中的差异最大。

抗生素或许发挥作用

有趣的是，在一项体外研究中，补充抗生素减少了小胶质细胞对突触的吞噬。小胶质细胞降低了中枢神经系统突触的密度，这被认为是精神分裂症发育的一个重要步骤。

益生菌缓解精神分裂症的消化障碍

精神分裂症的微生物干预

在一项人类临床试验中，严重的胃肠道问题减少了，精神分裂症患者的精神症状没有任何改变。

已经发现了一整套针对严重精神病性疾病的新颖、可能的治疗干预措施，包括考虑肠道舒适性。需要进行更多的研究，通过纵向数据分析和更大的样本量来提高我们对胃肠道微生物群参与精神分裂症的理解。胃肠道微生物的功能和分类对于全面精神分裂症至关重要。

抑郁症主要是一种脑部疾病，但大脑并不是孤立存在的，它存在于包括肠道在内的整个身体生理系统中。如果说成年健康个体的肠道菌群主要由拟杆菌和厚壁菌门组成（90%），那么重度抑郁症患者的肠道菌群在拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和放线菌门的不同属的丰度上表现出显著变化。

在人类和动物模型中研究发现，临床抑郁症与肠道微生物群丰富度和多样性降低有关。来自抑郁症患者或对照组的粪便微生物群样本移植到微生物群缺陷大鼠模型中，诱发了抑郁症的行为和生理特征，包括快感丧失和焦虑样行为。

慢性炎症可能在重度抑郁症（MDD）的发病机制中发挥重要作用，肠道菌群的内环境平衡失调可能导致此类炎症，这表明胃肠道菌群在影响大脑发育、情绪和行为方面起着中心作用。

这些作者得出结论，生理和情绪压力会影响肠道微生物组的组成。

抑郁症通常与肠易激综合征共存，肠易激综合征的特征是肠道功能的改变，从动物研究中获得的数据表明，肠道微生物群可能影响抑郁症的神经生物学特征。

利用小鼠双侧嗅球切除术（已知会诱发抑郁样行为）来研究其是否会导致微生物群组成的变化：球切除术诱导的慢性抑郁导致肠道微生物谱改变，同时结肠运动、c-Fos活性和5-羟色胺水平增加。

由于抑郁症是肥胖患者的常见症状，研究人员从肥胖小鼠（表现出抑郁症样行为）移植到非肥胖对照小鼠体内的微生物组，观察发现在体重无显著差异的情况下，对照组非肥胖小鼠中肥胖衍生的微生物群重新定植导致探索、认知和定型行为的中断。

抑郁样行为也可以通过应激模型在小鼠中诱导，例如慢性社会挫败应激（CSDS）范式，在该范式中，小鼠反复遭受更大、更具攻击性的小鼠的社会挫败。应激小鼠表现出抑郁样行为，并表现出微生物多样性的变化，其中脱硫弧菌科、Rikenellaceae、毛螺菌科的数量增加，Allobaculum、Mucispirillum的数量减少。

现有证据表明，肠道微生物群可能在抑郁症的发展中起到因果作用，并且可能被认为是治疗/预防这种疾病的一个有价值的靶点。

多发性硬化

阿尔茨海默

癫痫症

中风和脑损伤

多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的慢性中枢神经系统疾病，涉及受损轴突和脱髓鞘，影响全球约230万人，女性发病率较高。

多发性硬化的致病特征

在中枢神经系统中形成炎性局灶性脱髓鞘斑块，包括脊髓和大脑的灰质或白质，并触发神经炎症反应，导致包括少突胶质细胞在内的特殊细胞脱髓鞘，并导致神经退行性变。

脱髓鞘如何形成？

由于血脑屏障的异常通透性，免疫系统的各种细胞渗入中枢神经系统，导致脱髓鞘的发生。髓鞘抗原特异性T细胞（CD81和CD41T细胞）穿过这一屏障，导致一系列事件导致脱髓鞘病变的形成。

多发性硬化发病的免疫机制

最近对多发性硬化小鼠模型（包括实验性自身免疫性脑脊髓炎模型）的研究表明，CD41T淋巴细胞在多发性硬化发病机制中起主要作用。尤其是，CD41Th17和Th1淋巴细胞在多发性硬化发病中具有最突出的作用。

Th1有助于分泌δ干扰素（IFN-d），在活化后促进巨噬细胞酶的产生。此外，IFN-d刺激活性氮和活性氧的产生，分别导致细胞结构的亚硝化和氧化损伤。Th1细胞还能够产生IL-12，从而诱导肿瘤坏死因子（TNF-a）和IFN-d的分泌，导致慢性炎症反应和进一步的组织损伤。

由Th17细胞介导的特定细胞因子（包括IL-22、IL-21和IL-17）的产生导致慢性炎症进展。识别中枢神经系统自身抗原（如Th1和Th17）的CD41T淋巴细胞参与多发性硬化的病理生理学。

除了CD81和CD41细胞外，其他免疫细胞也与多发性硬化发病有关，包括NK细胞、小胶质细胞和巨噬细胞。这些细胞与其细胞因子之间的分子相互作用维持了中枢神经系统内的炎症级联反应。

多发性硬化的几种临床变异

包括最常见的复发缓解型多发性硬化和进行性复发型多发性硬化，以及原发性进行性多发性硬化和继发性进行性多发性硬化（SPMS）。

遗传易感性和环境因素在多发性硬化症的病因中都起着重要作用。

肠道微生物群参与免疫调节

最近的研究表明，肠道共生微生物群落也与多种免疫介导的疾病（如多发性硬化）有关，可以认为是一种新的环境风险因素。换句话说，肠道微生物群负责免疫调节，改变血脑屏障的完整性和功能，刺激自身免疫脱髓鞘过程，并与中枢神经系统中存在的各种细胞类型直接相互作用。

与肠道微生物群α或β多样性的广泛差异不同，横断面调查主要揭示了多发性硬化儿童与健康个体相比在分类上的明显改变。

一些研究评估了多发性硬化患者微生物移植到两种不同的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型中的效果；这些研究强调了产生IL-10的CD1T细胞在胃肠道微生物群介导的免疫调节中的重要性。

此外，胃肠道中SFB的存在，可能在Th17细胞活化中起作用，显著影响EAE小鼠的多发性硬化样症状。根据多发性硬化作为脱髓鞘疾病的定义，临床前抗菌研究表明，在汇集来自无菌小鼠模型的数据后，胃肠道微生物群可以调节小鼠模型前额叶皮质髓鞘的生成。

肠道菌群在血脑屏障调节中的基本作用

无菌小鼠研究表明，作为多发性硬化的一个主要标志，微生物组与血脑屏障完整性的丧失之间可能存在关联。

研究还表明，在膳食中补充短链脂肪酸或产短链脂肪酸的菌，可以逆转血脑屏障完整性的丧失。此外，饮食诱导的肠道微生物群落结构变化也参与了EAE的表现。

有证据表明，肠道微生物群可以调节大量的神经炎症途径。然而，补充研究对于理解多发性硬化病因的确切作用机制至关重要。动物和人类研究表明，肠道菌群可能与多发性硬化生理病理学的许多方面有关。

干预措施

关于如何有效地控制肠道微生物组作为一种干预措施，以最大程度地阻止复发和缓解症状，问题仍然悬而未决。

在一项试点实验中，补充一种特定的益生菌制剂（含有双歧杆菌、乳酸杆菌和链球菌）可以逆转微生物群的改变并调节炎症反应，这表明这种微生物群靶向治疗是有希望的（下表），尽管需要进一步调查以确认这些结果。

多发性硬化的微生物干预

帕金森病（PD）是一种进行性多中心神经退行性疾病，由α-突触核蛋白（α-syn）沉积在部分大脑中心黑质的多巴胺能神经细胞中引起。这些过程促进了圆形片状嗜酸性细胞质内含物的逐渐聚集，称为Lewy小体。

然而，帕金森发病机制的确切机制仍不明确，它可能是一种多因素疾病，在这方面引入了各种理论。

衰老是帕金森发展和进展的重要风险因素

影响多种细胞途径，导致这些过程受损，并导致神经退行性变。可以想象，年轻神经元可以容忍的相同分子扰动在老年神经元中显示出一些灾难性后果。

帕金森病的临床症状主要表现为运动障碍症状，包括肌肉僵硬、静止性震颤、运动迟缓和姿势不稳。帕金森病在50岁之前很少见，但随着年龄的增长，发病率会增加5到10倍。它主要发生在男性，每年每100000人中有5-35例新病例。

几项研究表明，帕金森受试者的胃肠道异常与肠神经系统中的肠道失调和α-突触核蛋白沉积有关。

肠道菌群如何影响帕金森？

由于最初的胃肠道参与帕金森，并且宿主微生物组之间的生理相互作用潜力很大，因此有人认为胃肠道菌群可能影响帕金森。胃肠道功能异常，尤其是便秘，影响多达80%的帕金森病患者，并且可能在出现运动症状前几年发生。

肠道微生物群可能影响参与α-syn分泌的肠道神经元。这些变化在运动症状出现之前的帕金森开始时就已出现，可认为是运动前生物标记物。

——Prevotellaceae减少

Prevotellaceae通过膳食纤维发酵和肠道中的粘蛋白率先产生短链脂肪酸。Prevotellaceae减少引起的细菌内毒素全身暴露和肠道通透性的增强可触发α-syn结肠的不受控制的表达和错误折叠。

这种肠型负责硫胺素、叶酸和神经活性短链脂肪酸的生物合成。因此，补充这些维生素和短链脂肪酸可能有助于治疗帕金森。

最近的研究首次承认，帕金森病患者的机会性病原体数量显著增加。

——肠杆菌科丰度增加

——乳酸杆菌科的丰度增加

与Prevotellaceae一样，乳酸杆菌科与胃肠激素ghrelin有关。也有报道称帕金森患者的ghrelin分泌减少。

总的来说，研究结果揭示了胃肠道微生物群和帕金森作用之间的联系。进一步的微生物组学分析可能会提高准确性，澄清关系以及机制。

帕金森患者中菌群失衡可能会影响炎症，因为菌群失调会损害肠道屏障功能并触发免疫激活和全身炎症反应。

帕金森的持续存在会影响微生物群，肠道菌群可能在一些腹部症状中起作用，如便秘和炎症。

肠道屏障破坏

简而言之，LPS和其他细菌神经毒素在穿过肠壁后进入血液，导致肠上皮屏障的破坏。血液中细菌LPS的存在导致通过核因子kB（NF-kB）和TLR4产生炎症细胞因子，导致全身炎症。细菌LPS和炎性细胞因子（包括TNF-a、IL-1b和IL-6）诱导的血脑屏障破坏触发α-syn的积累。位于黑质的多巴胺能神经元丢失可能是血脑屏障分解的结果。由于帕金森的肠屏障破坏导致微生物易位升高和促炎症基因谱升高，结肠活检标本显示TLR4或细菌内毒素特异性配体、CD31T细胞和其他细胞因子的表达增强。

产短链脂肪酸的细菌减少

闭塞和其他紧密连接蛋白对肠屏障结构至关重要。肠道生态失调，使闭塞素降解，导致肠道通透性增强。

促炎细胞因子升高

另一项针对帕金森病患者的研究调查了其粘膜中Ralstonia、肠球菌和变形菌浓度的增加，导致促炎细胞因子的升高。

帕金森受试者粪便样本中被认为具有抗炎作用的产丁酸菌（如布氏杆菌、粪球菌、粪杆菌和罗氏菌）数量显著减少。

此外，据报道，帕金森患者粪便样本的微生物群中LPS生物合成基因表达增加。有趣的是，幽门螺杆菌感染可被认为是帕金森发病机制中的一个重要触发因素。

小肠细菌过度生长（SIBO），与运动功能障碍有关，尤其是在帕金森患者中。

牙龈假单胞菌感染在帕金森的病因/危险因素中的重要作用

益生菌缓解症状

益生菌，包括乳酸杆菌和双歧杆菌，已被证明可以缓解帕金森样症状。

帕金森的微生物干预

芽孢杆菌作为一种益生菌，能够将L-酪氨酸转化为L-多巴，L-多巴是多巴胺的重要前体分子，其转化为多巴胺是通过多巴脱羧酶进行的。

据报道，定期服用含有干酪乳杆菌shirota的发酵乳饮料可通过减少帕金森患者粪便中葡萄球菌的数量促进排便。

肠道微生物群从二芳基黄烷醇中积极产生多酚，干扰α-突触核蛋白的错误折叠和毒性，是帕金森和其他α-突触核蛋白病的基本病理机制。

对口服富含拉法诺制剂（FRP）的异源性人源化侏儒小鼠的研究表明，FRP衍生代谢物的产生存在特殊差异，影响α-突触核蛋白的错误折叠或炎症。

对果蝇α-突触核蛋白病模型的研究表明，它对运动功能障碍有影响，从而导致其发病和进展的调节。

体外研究表明，在细菌发酵过程中，特定的细菌可以产生这些具有生物活性的酚酸。

总之，已经得出结论，个体间异质肠道微生物群诱导的二芳基黄烷醇的变化证明了益生菌、益生元和共生策略在调节帕金森和其他共核病变进展中的潜力。

对胃肠道微生物组和肠-脑轴的相互作用有一个完整的认识，可能阐明帕金森的病因和进展因素，以提供新的治疗视野和手段。例如，FMT和肠道微生物组作为帕金森临床诊断的新生物标记物的评估可能揭示传统治疗方法的替代治疗。

肠道不适可发生在帕金森的初始阶段；这有助于在出现震颤和强直等运动症状之前对该疾病进行早期诊断。微生物组学研究可以提供关于帕金森病的有用信息，但目前，我们不能依赖它们作为生物标志物。

阿尔茨海默病是一种慢性不可逆的大脑疾病，脑细胞的进行性退化导致记忆障碍、认知能力下降。它是老年人最常见的痴呆类型。阿尔茨海默患者表现出严重的学习、行为和记忆障碍，严重到足以影响日常活动。

阿尔茨海默的特征

尽管已经对阿尔茨海默的病因进行了大量研究，但阿尔茨海默的潜在机制尚不完全明确，目前的Aβ疗法对症状的缓解作用有限。据报道，淀粉样蛋白可能在大脑中充当AMP。

与中枢神经系统炎症有关

最近的研究发现阿尔茨海默的发病机制与周围感染引起的中枢神经系统炎症有关。在感染单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的小鼠中，可以看到阿尔茨海默受试者中tau和Aβ沉积的共同特征。病毒感染诱导的高细胞内胆固醇25羟化酶（CH25H）水平对于调节Aβ产生和阿尔茨海默易感性至关重要。

阿尔茨海默&微生物群

一项研究报告，根据Aβ前体蛋白转基因小鼠（APP）粪便样本的细菌16SrRNA序列分析，与野生型小鼠模型对照组相比，肠道微生物组成存在显著差异。研究还表明，具有阿尔茨海默表型的转基因小鼠模型具有多种肠道微生物。

对无菌小鼠的研究表明，在没有微生物的情况下，不会出现淀粉样斑块和神经炎症症状。

根据横断面研究结果，与健康对照组相比，阿尔茨海默患者粪便样本中参与炎症反应的两种细菌大肠杆菌和志贺菌的丰度显著增加。在患有认知障碍和脑淀粉样变性的患者中，可能与外周炎症状态有关的两种主要情况包括促炎性大肠杆菌和志贺菌的增加以及抗炎性直肠真杆菌的降低。

菌群失调&全身炎症

肠道微生物群失调和全身炎症之间存在联系，这可能是阿尔茨海默患者大脑中发生的神经退行性变的一个促成因素。

这些观察结果基于小规模研究，需要更多具有较大统计组的研究来评估肠道微生物群与阿尔茨海默进展的关系。一些科学家指出，在阿尔茨海默患者大脑中发现的感染因子可能与该疾病的发展有关，但在这方面，强有力的证据是必不可少的。

牙龈卟啉单胞菌在患者大脑中定植

在最近的一项阿尔茨海默治疗研究中，使用合成的神经毒性抑制剂是有益的。在这项研究中，牙龈卟啉单胞菌与慢性牙周炎有关，在阿尔茨海默患者的大脑中被发现。这些细菌在大脑中的定植导致Aβ1-42的产生增加。此外，神经毒性姜黄素对tau蛋白Aβ1-42有破坏性影响。

NLRP3炎症小体与阿尔茨海默

考虑到阿尔茨海默患者的肠道功能障碍，阿尔茨海默治疗的未来治疗策略可能涉及肠道微生物群的早期调理。根据肠道微生物群参与阿尔茨海默Aβ病理学的发展，研究人员开发了一个新的框架，通过肠-脑轴确定阿尔茨海默的潜在机制，并将肠道微生物群的操作转化为临床实践。

抗生素疗法

用接受来自老年（16个月）APPSWE/PS1DE9小鼠的粪便供体移植的APPSWE/PS1DE9小鼠进行短期抗生素鸡尾酒疗法，收集粪便颗粒进行进一步分析。

在阿尔茨海默小鼠模型中，长期服用广谱抗生素也可以减少Aβ积累并调节影响Aβ淀粉样变的先天免疫反应。此外，在转基因小鼠中，通过定期使用抗生素鸡尾酒疗法，海马淀粉样斑块周围的小胶质细胞和星形胶质细胞聚集以及不溶性Aβ斑块减少。

也有报道称，通过比较不同年龄的野生型和阿尔茨海默小鼠模型之间的粪便短链脂肪酸和微生物组成，观察到具有阿尔茨海默表型的小鼠中的丁酸球菌和瘤胃球菌数量显著减少，变形菌和疣状菌数量增加，提供改变的微生物组成和多样性。短链脂肪酸水平的下降表明至少有30条代谢途径受到干扰。

先前的一项研究也表明，小胶质细胞激活抑制Aβ清除和降解，Aβ的进一步积累导致阿尔茨海默的病理学。此外，Aβ沉积水平的升高有助于小胶质细胞内几种促炎介质的释放，如ROS、iNOS、NF-kB和COX2，从而促进阿尔茨海默患者的神经炎症。

阿尔茨海默的微生物干预

这些研究表明，某些种类的肠道微生物可激活Aβ信号通路，参与阿尔茨海默的发病机制，并在阿尔茨海默的分子调节中发挥关键作用。益生菌补充和营养干预可能成为阻碍阿尔茨海默进展的一种有希望的治疗方法。

癫痫是一种使人衰弱的神经系统疾病，影响全世界约6500万人。尽管医学上有许多新的进展，但确切的病因仍需完全阐明。大约一半的癫痫患者病因不明。据报道，癫痫患者的医疗费用是正常人的13倍。癫痫显著的社会经济影响是由于其死亡率和致残率高于正常人群。尽管正在使用抗癫痫药物（AEDs）进行药物治疗，但只有70%的癫痫患者能够完全控制癫痫发作。因此，大约三分之一的癫痫患者会出现难治性癫痫，影响他们的日常生活活动。

环境和遗传因素都决定癫痫的易感性。

最近的研究表明，慢性炎症在癫痫的发病和进展中起着重要作用。研究还表明，肠道菌群可以调节免疫和炎症反应。因此，操纵肠道微生物组作为癫痫的治疗策略具有潜力。

腹腔注射LPS诱导大鼠更易发生癫痫发作，同时增加血脑屏障的通透性和大脑中更高水平的促炎细胞因子。

未控制癫痫的替代治疗策略包括迷走神经刺激和生酮饮食。因此，控制肠道微生物群的多样性可以被认为是一种潜在的治疗方法。

癫痫患者肠道菌群变化

在几项研究中发现，与健康人群相比，采用各种治疗方法的癫痫患者的肠道微生物特征存在差异。

所有这些研究表明，在未控制的癫痫中，厚壁菌/拟杆菌比率增加。一些属于厚壁菌门的细菌能够调节神经递质水平。对肠道微生物群（包括α-多样性）的进一步分析表明，结果存在显著差异。在另一项研究中，与拟杆菌相比，厚壁菌的数量增加。

此外，与药物反应性患者相比，耐药患者的α-多样性测量结果与健康受试者相似。实质上，更高水平的α-多样性与罕见肠道细菌种类的异常增加有关。此外，在属水平上，报告了显著差异。根据这些结果，可以认为细菌在癫痫的有效治疗中起作用。

在临床前和临床研究中，关于抗生素给药是否能诱导或预防癫痫发作，也有争议的发现。值得注意的是，潜在传染病在治疗过程中可能产生的促癫痫作用或抗生素直接引起的神经毒性副作用可能更为重要。

生酮饮食降低癫痫发作率

据报道，癫痫患者的生酮饮食可降低癫痫发作率，并与肠道菌群组成和功能的改变有关。

生酮饮食在颞叶癫痫的无菌小鼠模型中介导抗癫痫作用。事实上，这些研究人员发现，SPF小鼠在移植生酮饮食的微生物群或长期治疗细菌后癫痫发作阈值升高（长期治疗细菌包括Akkermansiamuciniphila,Parabacteroidesdistasonis,Parabacteroidesmerdae）。

一些研究表明补充益生菌对癫痫有积极作用。

癫痫的微生物干预

在全球范围内，中风和脑损伤是发病率和死亡率的重要原因。肠道菌群中的共生细菌可能通过调节多种脑血管疾病的危险因素（包括动脉粥样硬化、糖尿病、血脂异常和动脉高血压），与中风的发生有关。饮食也是一个重要的危险因素。

将动脉粥样硬化和失调联系起来会直接影响微生物组的组成和多样性。然而，越来越多的证据表明，肠道微生物群可能在脑血管疾病和中风中发挥更直接的作用。

三甲胺n-氧化物（TMAO）升高

三甲胺n-氧化物（TMAO）作为微生物群衍生的代谢物，可以从膳食胆碱中合成，可在体液和组织中检测到。最近的研究表明，TMAO与脑血管和心血管疾病的风险增加有关，这表明可能通过这种代谢物的治疗潜力调节肠道微生物群。

抗生素补充引起的TMAO水平降低突出了肠道细菌在该化合物合成中的重要性。

同时，与无症状动脉粥样硬化患者相比，中风和短暂性脑缺血发作患者的TMAO水平相对较低。

磷脂酰胆碱代谢物

临床前研究表明，服用磷脂酰胆碱代谢物（如胆碱和TMAO）可上调参与动脉粥样硬化的巨噬细胞清除受体的表达，这可能是由于肠道中存在的细菌物种所致。

对无菌小鼠的研究表明，胆碱的服用与较高的动脉粥样硬化率无关，并且有助于减少主动脉斑块的体积。然而，关于饮食对TMAO和胆碱的影响以及肠道微生物群在动脉粥样硬化发病和进展中的有害和保护作用，重要的是不要过度解释临床前研究的结果。

健康的微生物组在动脉粥样硬化病变的恢复中起着重要作用。

因此，肠道细菌通过调节肠道T细胞向大脑的浸润来调节中风后的神经炎症。

中风和脑损伤的微生物干预

用一种特殊的细菌菌株，即丁酸梭菌进行治疗，可改善缺血/再灌注小鼠模型的认知功能，并减少神经元损伤。

根据这些解释，肠道微生物群在中风和脑损伤发病和进展中的作用尚不完全清楚。虽然临床前和临床研究提供了有趣的结果（表7），但还需要进一步的研究。有人建议在饮食中补充精神生物素，以减少创伤性脑损伤后的精神后果和共病。然而，需要更多的临床研究来阐明这种微生物治疗干预的潜力。

药物

益生元

合生元

后生元

粪菌移植

其他

越来越多的证据表明，人们越来越认识到肠道微生物组在调节不同药物（如精神药物）的疗效和副作用方面的重要性。

抗生素

抗生素是影响胃肠道菌群的最有效和最直接的方法。

值得注意的是，作者提供了其他几种治疗药物对胃肠道微生物群影响的证据，如二甲双胍、泻药、他汀类药物和质子泵抑制剂（PPI）。

多药疗法

非抗生素药物

同时，新证据表明，除了药物药代动力学的调节外，非抗生素药物还可以改变肠道微生物组结构，对情绪和行为产生潜在影响。

另一方面，人们越来越重视肠道微生物组与药物之间的相互作用，这支持了肠道菌群可影响药物代谢和吸收的观点。在一项大规模队列研究发现，包括抗生素、抗抑郁剂、苯二氮卓类药物等在内的医疗干预可以改变肠道微生物组的组成。

精神药物

已经进行了多项体外研究，以评估非抗生素药物的抗菌活性，所有这些药物都具有抗菌活性，可能通过与特殊分子靶相互作用影响中枢神经系统功能。

其他报告显示抗抑郁药选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、氟西汀、舍曲林、西酞普兰和帕罗西汀对芽孢杆菌、梭状芽孢杆菌、肠球菌、假单胞菌和葡萄球菌菌株具有抗菌活性。

在最近的一项研究中，作者测试了不同类别的抗抑郁药对12种肠道菌群共生细菌菌株的抗菌活性。大多数被检查的抗抑郁药对被检查菌株的生长具有相当大的浓度依赖性抑制作用。此外，在对雄性BALB/c小鼠肠道微生物群的体内研究中，作者发现与对照组相比，地昔帕明可增加β-多样性并降低丰富度。

这些作者还发现，在补充了地昔帕明的小鼠模型中，Adlercreutzia、瘤胃球菌和未分类的α-变形杆菌的数量减少。三环类抗抑郁药，包括阿米替林，也被证明对致病细菌菌株，如芽孢杆菌属、葡萄球菌属和霍乱弧菌具有体外抗菌活性，而丙咪嗪分别对小肠结肠炎耶尔森菌和大肠杆菌具有生长抑制作用。

在针对40种肠道共生菌代表的1000多种药物的大规模体外筛选研究中，据报道，24%的受试药物对至少一种细菌菌株表现出生长抑制。这些药物对相当相似的物种模式具有抗菌活性，表明直接抗菌活性可能是其药理作用的一部分，不应将其视为副作用。因此，迫切需要评估精神药物对胃肠道菌群的潜在影响。

阿片类药物

JalodiaR,etal.,JNeuroimmunePharmacol.2022

此外，来自肠神经元的神经元介质（例如，VIP、ACh、NO）的阿片类药物抑制释放会导致胃肠道分泌减少、水和电解质吸收增加、蠕动减少，从而导致阿片类药物诱导的便秘，进一步导致微生物群失调。总之，虽然OUD的药物治疗是可用的，但它们并非对所有患者都有效。

根据国际益生菌和益生元科学协会（ISAPP）的说法，“益生元是指宿主微生物群体专门利用的、对健康有益的非活性食品成分。”作为益生菌补充的替代品，益生元可用于调节肠道菌群。

这组化合物通过其影响胃肠道健康的能力进行鉴定，包括不可消化低聚糖（NDO）、母乳低聚糖（HMO）和可溶性可发酵纤维。尽管益生元疗法在增强有益细菌（如双歧杆菌和乳酸杆菌）方面具有潜力，但只有少数研究检测了这些化合物对人类和动物肠道菌群的有益影响。对低聚半乳糖和低聚果糖或其组合对雄性小鼠的作用的研究表明，这些化合物具有抗抑郁、抗焦虑作用，并逆转慢性应激的作用。

在一项安慰剂对照临床试验中，服用N-乙酰半胱氨酸8周后，自闭症婴儿的易怒性和重复行为有所下降。此外，补充商业益生元药物BGOS（Bimuno）和限制性饮食可改善自闭症儿童的行为，这可能是由于乳酸杆菌和双歧杆菌含量较高。

健康个体和患者肠道微生物群组成和功能的变化已被确定为各种神经系统疾病。人们已经认识到，饮食可以影响微生物组成，改变肠-脑轴的功能。多种治疗干预措施已用于治疗肠道微生物群落失调，恢复肠道微生物群落平衡，改善神经系统疾病的临床结果，包括使用益生菌。

益生菌在普通食品和药片中的应用越来越流行。益生菌主要由双歧杆菌和乳酸产生菌组成，例如乳酸杆菌。越来越多的证据表明，益生菌合成的代谢物是饮食诱导的宿主-微生物相互作用的基本介质。此外，一些肠道细菌种类，如拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、消化链球菌、乳酸杆菌和瘤胃球菌，可产生多种色氨酸分解代谢产物，包括吲哚、3-甲基吲哚、吲哚乙酸(IAA)、色胺等。

新出现的数据表明，微生物组衍生的色氨酸分解代谢影响宿主健康。已经证明，这些代谢物可与AhR结合，从而激活免疫系统，改善肠道屏障功能，刺激胃运动活动（以及胃肠激素的分泌），发挥全身或局部抗氧化、抗炎作用，并可能调节肠道微生物组和代谢组。

据报道，由共生微生物群合成的色氨酸分解代谢物可诱导小胶质细胞AhR激活，抑制NF-kB信号、VEGF-B和TGF-α的激活。此外，AhR在树突状细胞中高度表达，控制分化和功能。树突状细胞中维甲酸、犬尿氨酸和AhR驱动的细胞因子的产生增强T-reg细胞的分化，抑制EAE作为多发性硬化动物模型的发展。

AhR信号在肠道和大脑中的作用

GwakMG,etal.,ImmuneNetw.2021

星形胶质细胞在炎症介导的神经退行性变中发挥关键作用，发挥神经毒性作用，激活和招募与中枢神经系统发病机制有关的其他细胞。据报道，在EAE和多发性硬化动物模型中，星形胶质细胞的转录谱显示AhR表达上调。

使用小鼠模型进行的几项研究表明，益生菌的施用可有益于几种神经系统疾病（如自闭症、癫痫和阿尔茨海默），从而改善认知结果。然而，关于益生菌给药对人类神经功能障碍的有效性，临床证据仍然很少。

对几名患有焦虑和胃肠道症状的3-12岁自闭症儿童进行的调查发现，使用名为Visbome的特殊配方，包括八种不同的益生菌菌株，主要是乳酸杆菌，是安全的，并导致保留乳酸菌患者的自闭症和胃肠道症状的健康改善。

此外，当使用益生菌治疗人类神经退行性疾病（包括阿尔茨海默）时，已经发现了有希望的结果。首先，据报道，植物乳杆菌能够改善阿尔茨海默小鼠模型的认知能力并增加大脑中乙酰胆碱酯酶的水平。在患有阿尔茨海默的啮齿动物散发模型中，用嗜酸乳杆菌、发酵乳杆菌、乳酸双歧杆菌和长双歧杆菌进行Ab注射也发现类似结果。另一项随机临床研究表明，益生菌与鼠李糖乳杆菌GG（ATCC53103）合用可能减少75名自闭症婴儿的多动症发展，并可能减少神经精神疾病的发展。

证据还表明益生菌对帕金森病患者的影响。最近的一项研究表明，长期服用由六种细菌组成的益生菌可减轻帕金森病遗传小鼠模型的运动损伤，并对多巴胺能神经元具有神经保护作用。

合生元是指益生元和益生菌的混合物，其中益生元有利于益生菌微生物的生长和代谢，提高其生存能力和效益，通过增加胃肠道中有益微生物的丰度来影响宿主。

合生元中使用的组合必须适当，以支持益生菌微生物在胃肠道中的存活。研究表明，使用合生元比单独使用益生菌或益生元更有效。结果表明，由GOS和包括瑞士乳杆菌和长双歧杆菌在内的多序列益生菌组成的合生元制剂可减少抑郁症症状，并改善重度抑郁症中的色氨酸信号。

后生元，也称为代谢、生物原或CFSs（无细胞上清液），由细菌发酵代谢产物和从活细菌中获得或在细菌细胞裂解后释放的可溶性因子组成，如短链脂肪酸、酶、AMP、磷壁酸、胞内和胞外多糖、细胞表面蛋白、维生素、血浆素和有机酸。

非活性益生菌paraprobiotics被定义为不可存活或失活的微生物细胞，而一些研究人员将其作为后生物的一个亚组。非活性益生菌是一种结构成分，若给予适量，可能会触发宿主的生物活性。

灭活可通过各种方法实现，如物理（热灭活益生菌、紫外线照射或超声波）或化学方法。生物活性化合物，如肠道肽，是细菌与宿主相互作用的结果，被认为是益生元。热灭活副干酪乳杆菌PS23缓解了皮质酮诱导的焦虑样表型，改善了海马和前额叶皮质中的多巴胺水平。

关于大脑健康，对患有心理社会应激的小鼠进行短链脂肪酸组合（乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）治疗的研究显示了抗焦虑作用。

根据最近发现的微生物干预在调节肠道失调引起的神经系统疾病方面的潜力，粪便微生物群移植（FMT）似乎是一种有希望的治疗策略。

这种相对较新的治疗方法包括从健康粪便样本捐赠者及其微生物和代谢物转移到接受者。这种方法目前被用于治疗艰难梭菌感染，与抗生素治疗一起使用。

通过FMT，健康微生物群通过繁殖自我替换，并产生生物活性代谢物。口蹄疫是通过使用内窥镜、灌肠和冷冻干燥材料口服喂养来完成的。该方法的潜力已被用于治疗帕金森病、自闭症和多发性硬化症等神经系统疾病。这种方法的优点之一是没有明显的副作用报告，即使在高危患者中也被认为是安全的。

在动物模型中对阿尔茨海默进行了大量研究，但没有对人类患者进行具体研究。对阿尔茨海默小鼠模型的研究结果表明，认知功能障碍与肠道微生物群组成的变化有关；因此，通过FMT对该微生物群进行修饰被证明能有效缓解阿尔茨海默患者的认知功能障碍。许多关于FMT的神经系统疾病的研究已经完成，许多试验正在进行中。因此，很快就会有大量证据。

通过治疗性微生物干预调节肠道微生物群

其他（食物及补充剂）

改善肠脑轴的食物

食物已被证明可以改善肠脑功能。其中许多含有精神生物化合物，包括：

Omega-3脂肪

存在于油性鱼类和亚麻籽中，已被证明可以改善青春期和成年期的微生物群多样性。这可以降低患精神分裂症和抑郁症等脑部疾病的风险。

发酵乳制品

如酸奶和奶酪中发现的各种益生菌菌株。这些已被证明可以调节大脑活动。

富含纤维的食物

如水果和蔬菜、全谷物和坚果。这些含有益生元纤维，可降低皮质醇水平并改变情绪偏见。

富含多酚的食物

肠道菌群失调导致肠上皮黏膜屏障和血脑屏障通透性增高，并通过肠-脑轴的免疫、内分泌和肠神经途径影响阿尔茨海默的发生发展。多酚类化合物可能通过上述机制发挥防治阿尔茨海默的作用。

详见：肠道微生物群与膳食多酚互作对人体健康的影响

食用蘑菇类

香菇含有大量的维生素B6。因为维生素B6会影响血清素和神经递质的产生，所以健康的B6水平与积极的情绪和自然地减轻压力有关。

在动物研究中，它也被证明可以有效治疗抑郁症等情绪障碍。

坚果

如杏仁、腰果、核桃和巴西坚果。研究表明，食用这些会提高血清素的水平，血清素是一种让人感觉良好的化学物质，血清素降低，人会感到沮丧。

富含酪氨酸的食物

如杏仁、蛋鱼和鸡肉，富含酪氨酸，酪氨酸是一种能提高大脑多巴胺水平的氨基酸。

其他：

L-苏糖酸镁

镁对大脑至关重要，它是制造许多参与大脑功能的酶的必要辅助因子。它对于维持和发展突触之间的联系也至关重要，突触是学习和记忆的核心任务。大脑和脑脊液中高水平的镁与阿尔茨海默病和大脑衰老的发病率降低有关。补充剂L-苏糖酸镁比其他镁形式更有效地通过血脑屏障，并且不会引起消化不良。

维生素D3和维生素K2

血清维生素D高水平对于维持大脑健康和降低阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病导致的认知障碍风险极为重要。维生素D的抗炎和抗氧化特性也很重要。

相反，低维生素D会导致大脑中的钙含量增加，这与抑郁症有关，并且会导致表征痴呆的淀粉样蛋白斑块增加。

维生素D与维生素K协同作用以调节钙并防止其在软组织中积累，例如滋养大脑的血管。

补充剂应包括最易吸收的胆钙化醇（维生素D3）形式的维生素D，以及甲基萘醌（维生素K2）形式的维生素K，以帮助调理肠道。这种组合对预防血管钙化最有效。

姜黄素

姜黄根中的活性化合物姜黄素使咖喱粉呈现鲜艳的黄色。姜黄素激活Nrf2抗氧化信号通路，开启参与解毒和消除自由基的基因。

在大脑中，姜黄素补充剂具有强大的抗炎和抗氧化特性。姜黄素还通过抑制淀粉样蛋白的形成来帮助预防痴呆。姜黄素补充剂可以显著提高BDNF（脑源性神经营养因子）的血清水平。BDNF在保护现有神经元和刺激新神经元生长方面发挥着重要作用。

高水平可以帮助预防认知障碍，并有助于从脑震荡和脑损伤中恢复。

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颤螺菌属（Oscillospira）是梭菌群中的一个未被充分研究的厌氧细菌属，属于厚壁菌门，瘤胃球菌科。

一个世纪前，Chatton和Pérard在豚鼠盲肠内容物中发现了Oscillospiraguilliermondii，这是Oscillospira属中唯一已知的物种，这才第一次出现了有关Oscillospira的记录。然而，由于尚未获得纯培养物，因此对其在肠道中的生态作用和生理特性知之甚少。

由于O.guilliermondii体型大且形态独特，便于其DNA分离和16SrRNA基因扩增和测序，因此基于流式细胞术对Oscillospira属进行分类，并通过16SrRNA系统发育分析确定为Ruminococcaceae（瘤胃球菌科）的成员。

Oscillospira属的通常是杆状或椭圆形，细胞非常大（大约5-7微米的宽度，70毫米长），在透射电子显微镜下可以看到细胞内紧密间隔的横向隔膜。一些颤螺菌属有内生孢子（2.5×4μm），呈棒状纵向排列，具折射性，数量可变，通常含有大量多糖，遇碘呈淡红色或淡紫色。

图源：byTakahiroKanagawa

Oscillospira是一种革兰氏阳性细菌，其G+C含量低，序列与从肉鸡盲肠和奶牛瘤胃内容物中获得的梭菌簇IV（柯林斯命名法）内的未培养细菌克隆的序列接近。有趣的是，来自人类粪便样本的克隆序列也属于这一簇，这表明该簇中的微生物不仅广泛存在于草食动物的消化道中，而且还广泛存在于杂食动物的消化道中。

从宏基因组和代谢特征的发现该生物体具有丁酸激酶介导的通路，从而它被推断Oscillospira是丁酸生产者，并且至少其中的一些物种可以利用葡萄糖酸盐，这是一种常见的动物源性糖，既由人类宿主产生，又由宿主通过富含动物产品的饮食摄入。

另一方面，进一步证明了颤螺菌可以发酵复杂的植物碳水化合物。特定的碳源对其生长也是必不可少的，例如颤螺菌在含有葡萄糖、乙醇和乳酸的培养基中生长良好，尤其是葡萄糖显著促进其生长。

近年来，基于人体肠道菌群的多个16SrRNA扩增子测序数据表明，颤螺菌是人体肠道和粪便菌群的丰富成分，其基因序列量有时占整个肠道菌群的10%以上，同时，Oscillospira可以产生丁酸盐，表明这种生物可能在人体功能和健康的各个方面发挥重要作用。

多种因素影响着颤螺菌的丰度，主要是外源性因素。从一系列文献中得知，饮食、益生菌益生元、重金属、天然活性产品、药理干预、运动和饮食以及其他因素都会影响肠道中Oscillospira的丰度。

养殖家禽，益生菌芽孢杆菌通常与饲料混合，以达到保证个人健康和获得高品质的肉的最终目标。

研究发现枯草芽孢杆菌29784显著提高肉鸡增重，提高他们的肠道健康状况，同时增加了肠道中Oscillospira丰度。添加枯草芽孢杆菌对母鸡的饮食，这是能够提高生长性能和肠道功能，诱导Oscillospira逐渐成为在肠道中的优势种。

同样，在新生肉鸡饲养过程中，添加益生菌制剂（解淀粉芽孢杆菌加枯草芽孢杆菌）增加了Oscillospira丰度和显著减少致病的大肠杆菌水平传输，并减轻感染的严重程度。

凝结芽孢杆菌添加可以减轻环磷酰胺诱导的小鼠肠损伤和显着增加有益菌的丰度如Oscillospira。

短双歧杆菌ATCC15700(BB)治疗酒精性肝病(ALD)后，症状得到缓解，并显着增加了Oscillospira的丰度。

从LeuconostocpseudomesenteroidesXG5(XG5-EPS)中分离出的胞外多糖显着增加了小鼠盲肠微生物群的丰富度，尤其是增加了Oscillospira的相对丰度。

然而，并非所有益生菌都可以直接或间接增加颤螺菌的丰度。

研究指出长期补充鼠李糖乳杆菌降低了雌性SpragueDawley大鼠的体重，改善了血清细胞因子，降低了血清脂蛋白谱，而它们的肠道颤螺旋体丰度显着下调。同样，丁酸梭菌能够产生丁酸，丁酸已被证明可以限制肝脏中的脂质沉积，恢复肠道屏障功能，并改善肝脏炎症，并具有益生菌潜力。丁酸梭菌缓解了结肠炎小鼠肠道炎症并伴随Oscillospira丰度降低。

除了益生菌，益生元对肠道菌群也有重要影响。

低聚果糖（FOS）显著增加的丰度Oscillospira在小鼠肠，特别是当FOS与益生菌组合的进一步能够抑制许多有害肠道微生物。

人乳寡糖非常重要，具有独特多样的结构，可以通过不同的机制影响婴幼儿肠道菌群的发育和组成。使用婴儿粪便移植的人类小鼠模型来研究岩藻糖基-α1,3-GlcNAc(3FN)、岩藻糖基-α1,6-GlcNAc、乳-N-二糖(LNB)和半乳-N-二糖的作用。关于粪便微生物群和宿主-细菌相互作用，发现所有这些二糖都显着上调了颤螺菌的丰度。

发现豌豆纤维改善了超重个体的健康状况并增加了他们的肠道颤螺菌丰度，同时他们发现增加的Oscillospira与降低的脱氧胆酸（DCA）和粪便中的石胆酸（ISO-LCA）显著关联。

马铃薯纤维是淀粉生产的副产品，富含果胶、纤维素、半纤维素和抗性淀粉等膳食纤维，可被肠道微生物群利用和代谢以产生短链脂肪酸。

其中一个代表产品是FiberBind400，是一种市售的马铃薯纤维产品。在胃肠模型（TIM）-2结肠模型测定中，FiberBind400的摄取增加外源性的肠内存活发酵乳杆菌PCC，鼠李糖乳杆菌LGG，罗伊氏乳杆菌RC-14，副干酪乳杆菌F-19和也被发现促进肠道的生长Oscillospira。

重金属

越来越多的流行病学证据表明，重金属可能促成和影响各种代谢疾病的进展，这些疾病的病因和进展部分是由于重金属引起的肠道微生物群紊乱。

通过对不同剂量的铅对肠道菌群和肠屏障在小鼠，发现随着铅剂量的增加，对小鼠结肠组织的损害增加，Coprococcus和Oscillostira的相对丰度呈线性下降。

一项研究表明，Oscillospira产生丁酸盐和丙酸盐，增加杯状细胞和粘液的产生，保持肠上皮的完整性，减少铅的吸收，从而减少结肠组织的损伤和炎症。

4周龄C57BL/6雌性小鼠摄取含有100ppb的砷(As)的饮用水13周显示出在一个显著下降Oscillospira丰度，但这是伴随着增加Akkermansia和双歧杆菌丰度。该结果在其他小鼠研究中一致。

不同重金属对肠道中颤螺菌丰度的影响各不相同。仅颤螺菌丰度的上调或下调似乎并不能表明特定重金属对宿主健康是否具有积极或消极影响。因此，不同重金属暴露下的颤螺菌丰度模式有待进一步探索，该属也有可能作为评估重金属污染程度的指标之一。

天然产物

天然产物对肠道微生物群的影响已被更频繁地研究。其中，多酚似乎能够对宿主微生物群发挥重要作用。

一种富含多酚的植物提取物，可对高脂饮食(HFD)小鼠的体重和胰岛素抵抗产生有益影响。将高强度间歇训练(HIIT)和富含多酚的植物提取物的组合应用于西方饮食诱导的肥胖大鼠模型，发现这种组合方式显着限制了大鼠的体重增加并改善了血糖水平，而它们的颤螺菌丰度也显着增加。

研究表明，青砖茶（QZT）具有显着的抗肥胖、清除自由基、抗氧化、抑制脂肪细胞增殖等保健作用。发现QZT提取物改善肠道微生物介导的在高脂肪小鼠代谢紊乱并降低的丰度Oscillospira，其显著正与代谢综合征关联。

除了多酚，其他一些活性产品也有类似的效果。

辣椒素(CAP)是辣椒中的一种活性成分，具有多种药理活性和对精神疾病的潜在影响。

发现CAP可改善脂多糖(LPS)诱导的抑郁样行为小鼠的抑郁和血清5-羟色胺(5-HT)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平，并显着上调小鼠的Oscillospira相对丰度。

蔓越莓渣(CBP)富含多酚、复合碳水化合物、纤维和营养矿物质。肉鸡饲养过程中持续增加CBP的最终显著促进了鸡肠道内的Oscillospira丰度。

蓝莓二甲花翠素-3-半乳糖苷（蓝莓M3G）也增加了在小鼠中的肠道微生物的多样性和显著增加的丰度Oscillospira和瘤胃球菌。

肠道微生物群在改善认知和塑造行为方面也发挥着重要作用。发现5%的果胶与5%的纤维素混合可改善小鼠的学习和记忆力，并显着增加其肠道颤螺菌的丰度。

苦豆子（豆科）衍生的生物碱改善抑郁样在慢性应激行为和抑郁有关的指标（CUMS）诱导的抑郁症模型小鼠和降低Oscillospira丰度。

发现用亚麻籽多糖（FSP）处理的高脂肪饮食喂养的小鼠已经显著降低他们的血清空腹血糖，总甘油三酯和总胆固醇水平和显著增加有益的比例Akkermansia和双歧杆菌比，同时降低的比例Oscillospira。

芥末粉显着改善了饮食诱导的肥胖大鼠的健康状况，并下调了它们的肠道Oscillospira丰度。

综上所述，以多酚、纤维为代表的天然产物能够显著改善特定疾病动物模型的健康状况，尤其是高脂饮食引起的肥胖等代谢性疾病，并伴随肠道颤螺菌丰度的显著上调。此外，其他天然活性产品总体上表现出对宿主健康的有益作用，但不同产品作用下的颤螺菌丰度差异很大。

药理干预

53羟氯喹(HCQ)是一种广泛使用的抗疟疾药物，推荐用于治疗COVID-19。对小鼠进行短期高剂量HCQ刺激会改变其肠道微生物群的结构，尤其是Oscillospira的丰度，但不会影响其肠道完整性和免疫反应。

发现杀菌剂福美双使鸡的肠道菌群紊乱，引起脂质代谢的破坏和显著减少Oscillospira。

然而，一些药物的干预可以增加颤螺菌的相对丰度。例如，三氟甲磺酸（TFMS）处理的小鼠显示增加的丰度Oscillospira。

在药物干预过程中，肠道和肠道菌群是药物代谢和药效的中心部位，不同药物的代谢过程可能有不同肠道微生物的参与，而颤螺菌的丰度也可能因药物而异。

运动和饮食

饮食结构和运动模式已被证明会影响宿主健康和肠道微生物组成。

发现高强度间歇训练(HIIT)对Wistar大鼠的肠道微生物多样性有显著影响，单独的HIIT仅对其体脂肪量有显著影响，但当HIIT与亚麻籽油(LO)结合使用时，α亚麻酸（ALA），以二十二碳六烯酸（DHA）转化率增加，同时结肠菌群的Oscillospira显著增加。

其他研究也指出显著增加运动后小鼠的Oscillospira上升，伴随短链脂肪酸的水平显著上升。

在一项基于人群的试验中发现，肥胖的人坚持一年的地中海饮食后，普雷沃氏菌减少，而Oscillospira增加。因此，Oscillospira被认为是一种可能的用于减肥和减脂的下一代益生菌候选物。

在一项随机对照试验中，短期食用杏仁也增加了健康成年人的颤螺菌丰度。

高脂肪饮食被认为是不健康的饮食。高脂肪饮食会增加大鼠肠道中的颤螺菌丰度，然而，在另一项动物试验中看到了相反的结果。发现高脂肪饮食的雌性小鼠肠道中的颤螺菌丰度显着降低，并且尚不清楚这是否是由于物种差异造成的。此外，该研究发现禁食会降低人体肠道中颤螺菌的相对丰度，这表明热量限制可能对颤螺菌具有负面调节作用。

总体而言，适当的运动模式和适度的运动水平似乎增加了颤螺菌的相对丰度在人类和动物中，虽然公认的健康饮食结构也正向调节Oscillopira丰度的增加。

Oscillospira的健康特性

2型糖尿病

神经障碍或退化

中枢神经和退行性疾病与颤螺菌之间也存在密切关联。帕金森病(PD)患者也有高丰度的颤螺菌，但这一结果在另一项研究中显示出相反的趋势。

测序和分析自闭症儿童的肠道菌群，发现Oscillospira显着增加。

在另一项研究中CUMS诱发抑郁症小鼠，CUMS感应造成的大量增加Oscillospira，治疗后该属下降。

胆病

便秘

肠道菌群失调被认为是便秘症状的原因之一。发现Oscillospira可能是便秘的生物指标。一个可能的原因是颤螺菌生长缓慢，并参与结肠运输。在广东6000多人队列和1126名成年欧洲人的研究中，Oscillospira与胆结石有关，慢运输是已知的危险因素。

此外，埃希氏菌属和克雷伯氏菌属被认为是快速生长的细菌，它们占据空间并消耗营养。从另一个角度来看，Oscillospira被推断能够产生丁酸盐，一种短链脂肪酸。动物研究表明，短链脂肪酸抑制平滑肌收缩性和由此产生的结肠中的液体转运，从而导致便秘的发展。因此，颤螺可能起到加重便秘的作用。然而，这一假设需要通过代谢组学研究进一步验证，因为SCFA在结肠转运中的作用存在争议。

体重

肠道微生物群的组成由长期饮食习惯决定，但短期营养干预会迅速影响肠道微生物群。

在一项研究中，志愿者（21-33岁，体重指数19-32）被转换为植物性饮食（平均纤维含量比基线高出近三倍，脂肪和蛋白质含量比基线低约30%）或动物性饮食。随着转向以动物为基础的饮食，Oscillospira相对丰度大大增加，而在以植物为基础的饮食中，Oscillospira的相对丰度减少（更温和）。因此，Oscillospira物种可能具有双抗性。

此外，这项研究表明，Oscillospira不太可能是复杂的纤维降解物，而是依赖于其他物种分泌的发酵产物，例如在转向动物饮食期间也增加的拟杆菌成员，或者依赖于从宿主粘蛋白释放的糖。

在该研究中，Oscillospira是鸟类、鱼类和哺乳动物（小鼠）禁食期间盲肠中唯一增加的属，所以推测Oscillospira也能够降解宿主聚糖（如岩藻糖、唾液酸和葡萄糖醛酸）。这可以部分解释为什么颤螺菌与瘦身有关，因为宿主不得不花费代谢能量来再生降解的糖蛋白，这些糖蛋白包括如肠粘蛋白。

肠炎

炎症性肠病中的颤螺菌大量减少。对炎症性肠病（主要影响肠道、引起疼痛、腹泻和其他表现的免疫失调疾病）患者的五项微生物群研究的荟萃分析表明，克罗恩病患者中的颤螺菌显著减少。

鉴于没有在培养基中培养出颤螺菌分离物（尽管最近可能使用一种新的培养方法获得了一个分离物），并且没有可用的参考基因组，因此很容易理解为什么它仍然是肠道微生物群研究中的一个难题。

肠炎和肠病

在患有炎症性肠病(IBD)的儿童的肠道中发现了较低丰度的颤螺菌。显著低丰度Oscillospira也在克罗恩病（CD）患者和儿童非酒精性脂肪性肝病（NALD）患者的肠道中发现。

衰老是一种以炎症介质循环水平升高为特征的低度慢性炎症。老年人的许多炎症标志物和介质的循环浓度高于青年人。

肥胖

脆性X综合征(FXS)

是一种神经发育障碍，被认为是遗传性智力障碍的最常见原因，也是自闭症的主要诱发因素之一。发现在FXS小鼠模型的肠道中，Oscillospira丰度显着下调。

肝病

肺癌

粪便硬度

Oscillospira目前纯培养物没有获得，因此，实际的生物学功能和特定的作用与人体健康机理还没有完全确定。

此外，Oscillospira与中枢神经系统疾病和退行性疾病之间存在关联，但由于证据稀缺且因果关系尚未得到证实，还需要更多的研究来揭示其潜在机制。

未来，还需要更多的临床前和临床研究来证实颤螺菌在不同疾病中的疗效，那时如果能够攻克这种生物的纯培养技术，将大大加快其开发和应用进程。

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FengW,LiuJ,AoH,YueS,PengC.Targetinggutmicrobiotaforprecisionmedicine:Focusingontheefficacyandtoxicityofdrugs.Theranostics.2020;10(24):11278-11301.Published2020Sep14.doi:10.7150/thno.47289

虽然每个人都会老去，但是衰老的速度却不一定相同。生理年龄是每个人的遗传，环境和生活方式的影响。

人的一生，从出生到成年到老年，微生物组在免疫系统成熟，功能和调节中起着基本作用。免疫系统和微生物组形成一种互惠关系。

随着年龄的增长，免疫系统和肠道微生物组的组成和功能都会发生重大变化，这与对传染病的易感性增加有关。

导读

01）免疫衰老的一般标志

02）衰老和肠道微生物组

03）微生物老化的衡量指标

04）微生物老化加快免疫衰老和虚弱

05）肠道微生物组对疫苗反应的影响

07）恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老

08）健康长寿的普适方式

免疫衰老

“免疫衰老”是指在老年人中观察到的功能障碍，免疫反应有缺陷或异常。

主要淋巴器官的老化（骨髓和胸腺磨损）、慢性抗原过载（如CMV）、肠道失调或炎症是免疫衰老的驱动因素，这些因素与遗传缺陷、细胞应激和/或细胞衰竭的累积一起，会导致免疫适应度随着年龄的增长而下降。

炎症

炎症是一种高度控制的生理过程，对对抗病原体、清除碎屑和愈合损伤至关重要。

随着年龄的增长，由于基因、环境和生活方式因素的复杂和不断变化的相互作用，促炎和抗炎之间的动态平衡下降。

慢性炎症状态是发病和死亡的一个重要危险因素。包括慢性感染、缺乏运动、内脏肥胖、饮食、心理压力、睡眠不足或肠道失调等多种因素都会引发和维持炎症。

长期暴露于应激源会加速细胞衰老和先天免疫失调，这是炎症的一个主要特征，反映在局部和全身炎症介质与白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子TNF-α水平持续升高，IL-1β，C-反应蛋白（CRP）在老年人中普遍存在。

而慢性表达或暴露于炎症刺激可能使预先激活的免疫细胞对进一步的刺激难以耐受，从而导致观察到的老年人感染性疾病的频率和严重程度增加。

因此，先前存在的炎症已被证明是疫苗反应性的一个重要决定因素。

尽管衰老、炎症和慢性病之间存在着共同性，但生物医学研究继续巨额花费来单独解决这些疾病状态。这就提出了一个具有挑战性的问题，即：

而最近一项CANTOS的研究(CanakinumabAnti-inflammatoryThrombosisOutcomesStudy)为老年人带来了巨大的希望。

对10000多名既往有心肌梗死史的稳定患者进行卡那单抗（Canakinumab，一种针对白细胞介素-1β的人单克隆抗体）治疗，可显著降低参与者的全身低度炎症。

重要的是，治疗方案可以预防复发性血管事件和肺癌的发生。虽然这些研究唤起了人们对有效抗衰老疗法的希望，但通过靶向阻断关键炎症介质来减少全身炎症需要在对传染病的易感性方面谨慎平衡。

这些免疫指标包括基于炎症年龄评分的iAGE、依赖于免疫球蛋白糖基化的聚糖生长或南丁格尔健康指数，其中糖蛋白乙酰化的全身炎症预测呼吸道感染、心血管疾病和全因死亡率的长期风险。

随着老龄化社会的健康管理成为一个日益增长的经济负担，这种免疫指标代表了有希望的工具，以确定风险个人的早期药物或营养干预。

为了应对不断变化的环境，肠道微生物通过菌种组成和代谢功能的变化动态响应。这个过程受到宿主免疫系统的严格调控，想象宿主免疫系统是一位建筑师，通过允许共生细菌生长和占据粘膜生态位，同时选择性地消除或中和有害微生物，从而塑造肠道微生物群。

随着年龄的增长，免疫适应度逐渐下降，宿主与微生物动态信号交换的监测受到损害，从而对宿主健康和免疫造成广泛的功能后果（图1）。

NabilBosco&MarioNoti,Genes&Immunity,2021

(2)由全身低度炎症引起的慢性免疫刺激、代谢组和微生物刺激的变化导致免疫衰老

(3)免疫功能受损(如胸腺退化、造血功能改变)，导致老年人感染风险增加，老年人接种疫苗反应差

这种肠道完整性的亚临床改变可能会促进微生物向全身部位渗出，全身性低度炎症，慢性炎症的发生和过早死亡。然而，确定人类的因果关系仍然具有挑战性，下文将进行讨论。

我们需要先了解这样的概念。

生理年龄：指人达到某一时序年龄时生理和其功能所反映出来的水平，是从医学、生物学角度来衡量的。

肠道年龄：是基于健康人群每个年龄段样本的菌群构成使用深度神经网络模型提取特征菌属并构建的预测模型。

谷禾健康-肠道年龄预测模型图

注:谷禾报告中的肠道年龄是基于超过6万人群队列的深度学习模型构建的，伴随年龄的变化肠道菌群也会相应的改变。对于0~2岁的儿童，肠道年龄通常偏差小于3个月，3~5岁偏差在6个月以内，6~15岁偏差在1岁左右，16~50岁人群正常肠道年龄的偏差在3岁以内，50岁以上正常偏差在5岁以内。在正常偏差内年龄差异可以理解为年轻或衰老，超出正常偏差的年龄无论是超过或低于都可能是菌群异常或健康状况不佳。

真实年龄与肠道预测年龄在范围内的差异可以反映其肠道菌群的发育和衰老状况。

以下情况可能会导致肠道预测年龄完全偏离真实年龄，包括：肠道菌群紊乱，菌群结构过于单一，近期服用包括抗生素等可能严重干扰肠道菌群的药物，病原菌感染或者处于疾病状态。

肠道菌群失调可以触发先天性免疫反应和慢性低度炎症，导致许多与年龄有关的退化性疾病和不健康的衰老。肠道菌群通过各种生物分子，营养素信号独立途径和表观遗传机制与宿主进行交流。与年龄有关的肠道菌群失调会干扰这些交流，从而影响宿主的健康和寿命。

这些模式生物已经证明肠道微生物群有潜力有益地调节衰老过程，以促进宿主的健康和寿命。

黑腹果蝇

非洲绿松石鳉鱼

利用自然短命的脊椎动物非洲绿松石鳉鱼(Nothobranchiusfurzeri)进一步证实了肠道微生物群在调节衰老过程中的影响。年轻的微生物群的慢性定植在中年鱼，诱导了长期有益的系统效应，导致脊椎动物的寿命延长。将年轻的供体微生物群定植在年老的鱼，与已知产生代谢产物的关键细菌属的存在有关，这些代谢产物既能维持免疫系统健康，又有抗炎作用。

小鼠

年轻小鼠菌群→早衰小鼠：特定菌发挥作用

将年轻供体的粪便微生物群移植到早衰小鼠中，可改善后者的健康状况和寿命，并将疣微菌门verrucomicrobia，Akkermansiamuciniphila移植到早衰小鼠中，从而充分发挥有益作用。

除了对宿主代谢的影响，Akkermansiamuciniphila还参与了调节抗原特异性T细胞反应和抗体产生来调节宿主免疫功能。

小鼠菌群→无菌小鼠：T细胞活化增加

用年轻或年老小鼠的肠道微生物群定植无菌(GF)小鼠。将老年供体微生物组移植给年轻小鼠足以促进肠道炎症、微生物产物向循环的渗漏和慢性低级别炎症的发生。作为全身低度炎症的结果，全身免疫区的T细胞活化增加。

年老菌群→年轻小鼠：巨噬细胞功能失调

虽然粪便微生物群移植(FMT)在动物模型中具有抗衰老特性(见上文)，并且FMT已成功用于治疗男性复发性艰难梭菌感染，但在临床环境中提出FMT作为抗衰老策略仍存在一些障碍。更好地了解健康微生物组的特征(包括病毒组和真菌组)对于确保接受者的长期安全至关重要。

尽管我们对整个生命中肠道微生物群的理解取得了很大进步，但在疫苗学上的潜力尚未实现。鉴于微生物组严格调控免疫细胞的发育和功能，它可能最终影响疫苗的疗效。因此，由环境、社会经济、营养或卫生条件引起的肠道微生物群落结构的变化可以解释疫苗应答中的地理异质性。

对微生物群如何促进疫苗应答的机制更好地理解，可能有助于制定新的策略，以减少老年人感染性死亡。

直到最近，表明肠道微生物组影响疫苗接种反应的最佳证据来自使用无菌或缺乏微生物的小鼠的临床前模型系统。

研究人员探讨不同抗生素方案对抗原特异性体液免疫应答的影响，研究了克拉霉素、强力霉素和氨苄西林对小鼠破伤风类毒素（TT）、肺炎球菌多糖疫苗（PPV）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）疫苗和减毒沙门氏菌活疫苗（Ty21a）的一级和二级抗体应答的影响。

有趣的是，抗原和抗生素的特异性反应都受到了影响。

克拉霉素和强力霉素抑制典型的T细胞依赖性和T细胞非依赖性抗体反应，而氨苄西林的效果较差或无效果。

此外，所有三种抗生素，特别是氨苄西林增强了对Ty21a-a减毒细菌粘膜疫苗模型的体液反应。在GF小鼠中进行疫苗接种实验的进一步工作证实了这些初步发现。

到目前为止，现有的研究主要集中在细菌，以及包括病毒、真菌、原生动物和古生菌在内的微生物群的其他组成部分。然而，仍然存在两个重要问题：

(一)微生物群参与宿主免疫反应(特别是疫苗反应)的机制是什么？

(二)这些发现对人类的影响是什么

随后，该研究小组证实TLR5对小鼠肠道微生物分泌的鞭毛蛋白的感应与TIV介导的应答有关。虽然直接给予鞭毛蛋白或有鞭毛的细菌移植可以提供天然佐剂来改善非佐剂流感疫苗的应答，但它不能与其他佐剂或活疫苗如破伤风-白喉-百日咳(Tdap)、黄热病(YF-17D)或重组乙型肝炎抗原(RecombivaxHB)配合使用。

除TLR5外，另一种模式识别受体核苷酸结合寡聚结构域2(NOD2)的特异性贡献，人血清白蛋白(HSA)抗原和霍乱毒素(CTX)佐剂鼻内刺激诱导的粘膜疫苗应答小鼠模型。在GF小鼠、抗生素处理小鼠或基因修饰缺乏NOD2信号的突变小鼠中，HSA特异性IgG反应持续下降。当这些动物接受一种被NOD2或表达MDP的细菌识别的肽聚糖MDP(muramyldipeptide,MDP)时，HSA特异性IgG反应恢复。

临床前和临床报告均观察到膳食纤维对功能免疫参数的积极影响，包括疫苗应答（表1），进一步支持基于其组成(细菌的性质)和或活性(分泌的代谢物的性质)的肠道微生物群的重要免疫调节潜力。

关于纤维消化产生的短链脂肪酸(SCFAs)免疫调节活性的大量文献证明了这一点。这些代谢物在局部或全身释放，参与宿主的一般生理过程。

肠道微生物组组成和功能的动态变化也可以解释疫苗应答中观察到的地理异质性。研究人员还报道了成人和老年人接种流感疫苗后体液免疫反应的显著差异(超过100倍)。

宿主遗传、营养状况、母乳喂养习惯以及卫生条件和/或之前接触过病原体，被提出用来解释疫苗免疫原性的差异。然而，近年来研究宿主微生物群的技术进步为这一领域提供了新的思路。

粪便微生物群特征研究表明，肠道菌群组成可能影响口服脊髓灰质炎、卡介苗、破伤风类毒素和乙肝病毒的疫苗接种效果。

最近进行了三项研究，以确定婴儿和成人肠道微生物群失调和疫苗应答之间的因果关系。

在第一个大型(n=754)和良好对照的研究中，广谱抗生素治疗(阿奇霉素)减少了致病性肠道细菌的流行，但没有改善印度婴儿的口服脊髓灰质炎疫苗接种。

接下来，Harris等人在开放标签试验中使用广谱抗生素(万古霉素)或广谱抗生素(万古霉素、环丙沙星和甲硝唑)治疗66名荷兰健康成人，并研究TT、口服轮状病毒(RV)和多糖肺炎球菌(Pneumo23)疫苗的应答。虽然RV疫苗观察到一些积极的效果，抗生素治疗没有改善TT或肺炎23价反应。

最后，Hagan和他的同事进行了一项研究，22名年轻的成年人接受广谱抗生素(万古霉素、新霉素和甲硝唑)治疗，然后接受TIV疫苗。虽然这种治疗对以前接种过流感疫苗的成年人影响有限，但在11名以前没有接触过流感(接种疫苗或自然感染)的健康个体中进行的第二次试验提供了突破性的发现。那些首次接受抗生素治疗的人的体液免疫反应，特别是对H1N1流感毒株的免疫反应大大减弱。

由于肠道微生物与宿主免疫系统的密切相互作用，临床试验研究的提高老年人免疫力的功能食品主要包括益生元(如纤维)、益生菌、两者的结合(即共生)或分泌可溶性代谢物(也称为后生元，如短链脂肪酸)。

这些研究是在社区居民、疗养院居民或住院患者中进行，这些患者可以服用口服补充剂或需要管饲。

大多数研究(20项研究)是随机双盲安慰剂对照组，考虑经典的混杂因素，如年龄、性别，有时还有医疗条件、营养状况、感染史或疫苗接种史。

在对老年人进行的13项研究中，6项呈阳性。它们积极的性质也可能表明，疾病预防可以通过人体免疫系统的不同方面来实现。

总的来说，可能有多种原因，研究之间缺乏一致性，如菌株特定差异或剂量，以及益生元性质和数量，或受试者的年龄和医疗条件。

为什么减少全身低度炎症可以促进疫苗应答，而疫苗学的主流观点是佐剂通过促进局部炎症来改善疫苗应答，这一悖论还需要进一步的研究来解释。

图2恢复肠道微生物稳态、减少炎症和免疫衰老以支持老年人免疫功能的方法

(2)补充维生素和矿物质有助于正常的免疫细胞功能。

(3)消炎药或老年药可能有助于减少炎症，而老年药直接消除老化细胞，燃料炎症。

单独或联合使用可能有助于增强宿主免疫，更好地控制感染，并随着我们年龄的增长产生适当的疫苗接种反应。

在这种情况下，已在临床环境中测试了能够通过支持肠道屏障完整性或调节炎症过程来增强免疫力的益生菌、益生元、后生元或合生元(表1)。

肠道微生物群是一个有待挖掘的宝藏，衰老学也不例外。正如许多临床前研究所证明的那样，恢复年轻的微生物群可以通过维持免疫和健康跨度来恢复老年宿主的活力。

健康饮食

Omega-3脂肪酸

随着年龄的增长，神经细胞萎缩，向大脑提供的营养丰富的血液供应减少，Omega-3脂肪酸，尤其是二十二碳六烯酸（DHA）可以促进神经细胞之间的有效电信号传递，减少炎症，甚至可以改善精神集中度并与记忆力丧失作斗争。

较小的脑体积与阿尔茨海默氏症以及正常衰老有关。研究人员发现，血液中omega-3脂肪酸EPA和DHA水平较高的绝经后妇女的脑体积也更大。

富含Omega-3脂肪酸的食物：

鱼类：鲱鱼，沙丁鱼，鲭鱼，鲑鱼，大比目鱼，鳟鱼

绿叶蔬菜：抱子甘蓝，菠菜，芝麻菜，薄荷，羽衣甘蓝和豆瓣菜

油：亚麻籽油，正大籽油，鳕鱼肝油和磷虾油

其他：蛋、核桃等

黄酮类化合物

类黄酮含量高的食物：

浆果：蓝莓，草莓和黑莓

绿叶蔬菜：菠菜，羽衣甘蓝和豆瓣菜

彩色农产品：胡桃南瓜，牛油果，李子，红葡萄

其他：咖啡，黑巧克力，红酒

维生素E

防止细胞损伤。已有几项研究发现，维生素E可以延缓轻度到中度阿尔茨海默病的进展

富含维生素E的食物：

坚果和种子:杏仁，山核桃，花生酱，花生，榛子，松子和葵花籽

油：小麦胚芽油，葵花籽油，红花油，玉米油，大豆油

绿叶蔬菜：菠菜，蒲公英嫩叶，唐莴苣，萝卜叶

运动

走楼梯：

瑞士一项研究发现，久坐不动的人把乘电梯换成走楼梯，过早死亡的风险可以降低15%。哈佛早期的研究显示，与每周爬楼梯少于10层的人相比，每周能爬35层或更多的楼梯能显著提高寿命。

骑车：

游泳：

一项数据发现，经常游泳的男性比久坐不动的男性死亡率低50%，游泳者的死亡率也比运动时走路或跑步的男性低。

每天锻炼15分钟：

2011年的一项研究发现，与久坐不动的人相比，每天15分钟锻炼可以平均延长3年的寿命。

保护牙齿

如果牙齿一直很敏感，那么随着年龄的增长，牙齿会越来越容易脱落，这会影响老年生活品质。请保持日常牙科护理的最佳状态，防止蛀牙。

保持良好的生活习惯

保证充足的睡眠：

NIH的数据显示，每晚持续睡眠少于7个小时的成年人患高血压，心脏病，肥胖，糖尿病和抑郁症的风险更高。另外，晚上睡不好会抑制重要激素的释放，这些激素可以修复细胞和组织，抵抗疾病和感染，睡不好会使身体无法自然康复。

尽可能避免吸烟：

戒烟可以减少许多疾病风险。

适当缓解压力：

经常锻炼记忆力

记忆就像肌肉一样可以训练；如果充分利用自己的记忆并定期使用它，记忆力可以磨练到老。比如每天尝试做一个填字游戏，以帮助建立和维护词汇量和记忆力。

《阿尔茨海默氏病杂志》上的一项研究显示，吃蓝莓可以增强记忆力和学习能力，喝苹果汁可以通过防止重要的神经递质的衰退来改善记忆力。

选择适宜的养老居住地

可以选择气候宜人的地方居住，良好的空气质量有助于保持健康，环境条件佳也有利于保持好心情。此外尽量选择拥有良好的经济和医疗体系的地方，帮助维持积极长寿的生活。

做好健康管理

定期进行肠道菌群健康检测或其他检查，及时了解自身健康状况，包括哪些风险，需要注意事项等，做好健康管理，享受健康幸福的晚年生活。

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过完今天，这个魔幻的2020就要过去了。面临工作、学习、出行等方方面面一而再地按下暂停键，很多人都希望这一年能够重启。

这一年发生了太多故事

每一个都足以让人痛惜

“活着”、“健康”这样的字眼在这一年显得尤为珍贵。简单的道理往往在经历重大的事件后才会尤为深刻。

古有求仙药，今有各种医疗技术的不断革新，大家对于长寿有着一致的追求。当基本的生活有了一定的保障后，人们不仅想要活得长久，还要健健康康地活着。

我们可以看到，人类的预期寿命已开始延长，并且仍在继续提高。“健康长寿”不再停留于一句祝福语，而是可行的人生目标。

长寿是多种变量复杂组合的结果。由于不同地区自然环境、社会制度、社会经济发展状况和人口构成等因素千差万别。

遗传因素如线粒体状态、染色体稳定性、端粒长短、疾病、干细胞活性；

环境因素如肠道微生物、饮食、运动、空气质量以及生活环境；

其他因素如情绪压力、社交爱情、目标成就、投入预防等等。

人们在迈向健康长寿的过程中处于不同的阶段和水平。若干年后，也许有相当多的人进入百岁人生。

在2020年的最后一天，我们就来聊聊肠道菌群和长寿的故事。

伊卡里亚岛

意大利

提起意大利，你想到的是足球还是意大利面，其实这个国家还盛产长寿老人，根据欧盟统计，意大利为欧洲第一长寿国，女性平均寿命为84岁，男性平均寿命为78.3岁。

研究发现100岁意大利老人的肠道菌群种类分布与30岁意大利人相比，出现了较明显的变化，厚壁菌门中的拟杆菌XIVa明显减少，而芽孢杆菌上升，身体的炎症反应状况高，因此科学家得出长寿的关键因素：菌群种类的改变，更好的应对和调节炎症反应。

中国新疆和田，广西巴马，四川都江堰青城山等

中国新疆和田，广西巴马以及四川都江堰市青城山等地区都很大比例的长寿健康老人。动物遗传育种研究所李英团队在《CurrentBiology》发表的一项关于寿老人和年轻人群肠道菌群研究发现长寿老人肠道菌群多样性和菌群丰度显著高于年轻组，这一结论在意大利相应人群中也得到了证实，提示更多有益菌群以及更丰富的菌群多样性可能是人类健康长寿的重要原因之一。

肠道微生物群被认为是监测和可能支持健康衰老的变量之一。事实上，宿主-肠道微生物体内平衡的破坏与炎症和肠道通透性以及骨骼和认知健康的普遍下降有关。肠道微生物群作为健康衰老可能的介质，通过对抗炎症、肠道通透性以及认知和骨骼健康的恶化来保持宿主环境的稳态。

健康老年人的肠道菌群如何定义？

长寿者肠道菌群多样性水平高

一般认为，随着年龄增长时，肠道微生物多样性通常会降低。可能是由于生理，饮食，药物和生活方式的变化所致。

是不是所有老人的肠道菌群多样性都会降低？

研究人员检测了一群健康的长寿老人的肠道微生物组，来自中国四川都江堰市的长寿老人，包括“90-99岁”和“≥100岁”两个年龄段。

他们发现长寿人群的肠道菌群比年轻成年人的肠道菌群更多样化，这与传统观点相矛盾。

他们还发现了产短链脂肪酸菌在长寿老人中开始增加，例如梭状芽胞杆菌XIVa。

国内外研究结果一致

为了验证他们的发现，他们分析了来自一个意大利小组的独立数据集。

出现一致的结果：长寿的意大利人也比年轻的人群的肠道菌群多样化水平更高。

庆幸的是，谷禾肠道菌群数据库中也有比较长寿的老人肠道菌群数据。

我们抽取其中一例相对较为健康的长寿老人的数据：

编号：083*****97，98岁（谷禾肠道菌群数据库）

谷禾健康数据库

可以看到肠道菌群多样性水平也是明显增高，与文献报道相符。大部分指标都处于正常水平。

长寿者产短链脂肪酸菌增多

结合意大利和中国的数据集，发现尽管肠道微生物群结构存在显著差异(可能是由于饮食、基因和环境的差异)，但区分长寿个体和年轻群体的前50种细菌特征中，有11种特征是相同的。同样，这些特征包括肠道菌群多样性水平更高和几个产短链脂肪酸菌丰度更高。

一项后续研究中，另外两个独立的队列中也观察到了长寿人群中更大的肠道微生物组多样性：一个来自中国江苏省，另一个来自日本。

以上这些研究都清楚地表明，健康长寿的人存在更多样化且平衡的肠道菌群，而在患有不同合并症的老年人中观察到肠道菌群紊乱。

因此，研究人员假设调节肠道微生物组(如通过饮食、益生菌)来维持健康的肠道微生物组将有利于健康地衰老。

进一步假设，在患有慢性疾病的老年人中，将紊乱的肠道菌群调节为健康的肠道菌群将减轻他们的症状，提高他们的生活质量。

肠道微生物组和健康衰老的有效假设

该假设背后的一个基本原理是慢性炎症，即老年人中慢性低度炎症的增加，这与不同的慢性疾病有关。

短链脂肪酸对维持肠道止血很重要。短链脂肪酸为结肠上皮细胞提供主要能量，并具有抗炎特性。这些产短链脂肪酸菌在长寿老人中的富集表明，这些细菌可能会减轻炎症及由此造成的损害，这可能是他们能够健康衰老的原因。

以上我们知道长寿老人的产短链脂肪酸菌增多，那么其他菌群会有什么样的变化？

在门类水平上，大多数研究都证明了变形菌丰度的增加。

长寿者菌群变化，潜在有益菌较多

·不同地区比较：

一项研究分析并比较了长寿村庄中百岁老人与同一地区和城市化城镇中的老年人和成年人的肠道菌群。采集长寿村的百岁老人、老年人和年轻人的粪便样本，以及来自韩国城市城镇的老年人和年轻人的公共数据库获得肠道菌群数据。

与城镇化老年人相比，长寿村老人：

康复医院百岁老人的肠道菌群也不同于居家。这些差异可能是由于饮食方式和生活环境的差异。

·不同年龄比较：

我们来看一项研究，对62个人的粪便微生物组进行宏基因组测序，年龄从22岁至109岁不等。

下图可以看到，随着年龄的增长，肠道微生物群发生了变化。

注：4个年龄组的肠道微生物组:

15名百岁老人(99至104岁,centenarian);

23名半超百岁(105至109岁，semisupercentenarian)

研究人员发现与年轻人相比，长寿者菌群变化如下：

我们发现同样，变形菌门增加，另外有益菌如阿克曼菌增多。

有趣的是，当研究人员将分析集中在功能规模上时，发现与碳水化合物代谢有关的基因减少。

这种功能重塑在百岁老人和半超百岁老人的肠道微生物组中更为明显，研究人员观察到淀粉和蔗糖（KEGG途径编号ko00500），磷酸戊糖（ko00030）以及氨基糖和核苷酸糖（ko00520）途径的贡献减少。

异种生物降解有关的基因数量增加

同时，研究人员发现了和甲苯（ko00623），乙苯（ko00642），己内酰胺（ko00930）以及氯环己烷和氯苯（ko00361）降解途径的随之增加。

此外，众所周知，它们是在加工精制石油产品(如塑料)的过程中产生的，并包含在普通消费产品(如油漆和漆、稀释剂和橡胶产品)中。

己内酰胺是尼龙的原料，用于生产合成纤维、树脂、合成皮革、增塑剂等多种室内产品。先前的研究表明，这些分子在室内的负担比在室外环境中更高，并强调了室内暴露对人类健康的特殊重要性。

生活在强人为下的环境中，例如意大利的艾米利亚-罗马涅区（工业发达），导致持续不断地暴露于这些普遍的异生物质中，促进它们在身体组织（包括肠道）中的维持和累积。

研究人员认为，这可以为人类宿主创造合适的条件，以选择能够解毒此类化合物的肠道微生物组成分，就微生物组和宿主在人类环境中的适应性而言互惠互利。

脂质代谢基因变化

鉴于已知甘油磷脂和鞘脂在动物源性食品中更为丰富，而α-亚油酸主要来自植物源食物，这些特征可能与饮食习惯有关，特别是长寿者的植物源性脂肪摄入量高于年轻人的动物脂肪摄入量。

氨基酸代谢基因变化

此外,涉及氨基酸代谢的功能途径：

色氨酸（ko00380），酪氨酸（ko00350），甘氨酸，丝氨酸和苏氨酸（ko00260）的代谢基因随着年龄的增长而逐渐增加。

另一方面，发现年轻人中丙氨酸，天冬氨酸和谷氨酸代谢的基因（ko00250）更为丰富。色氨酸和酪氨酸的代谢被认为是蛋白水解代谢增强的指标。

此外，血清中色氨酸的生物利用度降低，以及尿液中酪氨酸代谢引起的酚类代谢产物水平升高。

慢性炎症水平低

研究人员发现随着衰老，脂多糖生物合成基因(ko00540)逐渐增加，这可能与病原菌（即肠杆菌科的成员）的存在和慢性炎症的水平低有关。

然而，更长的寿命并不一定等于健康的衰老。随着年龄的增长，人们更有可能患上各种疾病，如心脏病、中风、高血压、认知障碍、癌症等。

前面章节有一项研究（长寿村老人与城镇化老人肠道菌群）提到，来自不同地区的老人，虽然都是长寿，但菌群情况不尽相同。

因此，我们想更具体地了解，同样是长寿老人，健康长寿和不健康长寿具体到个人，在哪些方面会有区别。我们抽取谷禾肠道菌群数据库中两例报告来进行直接比较分析。

健康总分

健康总分能很好的反映一个人的总体健康水平，有慢病或其他问题的老人一般低于55分。

菌群多样性

菌群多样性健康长寿老人的菌群多样性水平最好能高于50，菌种数量在1000~1800左右较好，超过2000则可能会伴有病原菌感染的情况。

慢病情况

主要是心脑血管及糖尿病和部分消化道疾病，涉及慢性炎症和代谢疾病。

病原菌

病原菌感染是老人中最常出现的问题，包括呼吸道和肠道病原菌，随着衰老，肠杆菌科的部分机会致病菌比例会上升，需要注意饮食健康，以及呼吸道健康和口腔健康。

肠道屏障及炎症水平

长寿老年人中Akk菌水平普遍较中年人群较高，Akk菌有助于降低肥胖等代谢疾病，但是Akk菌丰度过高会导致肠粘膜黏蛋白降解，破坏肠道屏障，也是需要注意的指标。

短链脂肪酸水平

益生菌水平

在谷禾检测的90岁以上人群中，益生菌水平普遍较高，基本超过人群平均水平。

06长寿者避雷专区——谣言粉碎机

信息爆炸的时代，我们可以轻易获得大量关于营养保健的信息，然而其中大多数可能是不正确或者过时的观念。

1.减肥仅靠控制热量？

我们都知道，减肥需要燃烧比摄入更多的能量，但这不是唯一。那些遵循“卡路里摄入，卡路里消耗”方法的人通常只专注于食物的卡路里值，而不是其营养价值。这对于整体健康而言，并非最佳选择。

如果出现体内激素失调，甲状腺功能低下，代谢状况，药物使用等健康问题，可能即使在严格饮食下也难以减轻体重。

2.高脂食物不健康？

许多人仍然担心高脂肪的食物并遵循低脂肪的饮食习惯，认为减少脂肪的摄入有益于整体健康。

膳食脂肪对于保持最佳健康至关重要。另外，低脂饮食与包括代谢综合征在内的健康风险更高有关，并且可能导致胰岛素抵抗和甘油三酸酯水平升高，这是已知的心脏病危险因素。

而且，在鼓励减肥方面，高脂肪饮食已被证明比低脂肪饮食有效（甚至更高）。

当然，无论是低脂还是高脂饮食，任何一种极端情况都可能危害健康。尽可能遵循“中庸之道”。

3.非营养性甜味剂是健康的？

市场上出现越来越多的非营养性甜味剂（NNS）的产品有所增加。显然，高糖饮食会大大增加疾病的风险，但摄入NNS也会导致不良的健康后果。

例如，摄入NNS可能会引起肠道菌群产生负面变化并促进血糖失调，从而增加2型糖尿病的发病率。

该领域的研究仍正在进行中，未来需要高质量研究来确认这些潜在的联系。

4.你必须很瘦才能健康？

尽管如此，降低疾病风险并不是说要你必须要达到模特身材。最重要的是营养饮食并保持积极的生活方式，因为这些行为通常会改善体重和体内脂肪百分比。

5.所有食物都用低脂和减肥食品来代替？

去超市你会发现各种标有“清淡”，“低脂”，“无脂”的产品。虽然这些产品对那些想要减少体内多余脂肪的人来说很诱人，但它们通常是不健康的选择。

研究表明，许多低脂和减肥食品所含的糖和盐要比普通脂肪食品多得多。最好不要经常食用这些产品，有时候也可以享受一下正常食物，例如全脂酸奶，奶酪和坚果黄油。

6.钙补充剂对骨骼健康必不可少？

很多人听说添加钙补充剂以保持骨骼系统健康。但是，目前的研究表明，补充钙可能弊大于利。

例如，一些研究已将钙补充剂与心脏病风险增加联系起来。此外，研究表明，它们不会降低骨折或骨质疏松症的风险。

7.所有果汁和果汁都是健康的？

某些果汁营养丰富。例如，主要由非淀粉类蔬菜制成的新鲜果汁可以是增加维生素，矿物质和抗氧化剂摄入量的好方法。

然而，要知道外面买到的大多数果汁中都含有糖和卡路里。如果过量食用，会促进体重增加和其他健康问题，例如蛀牙和血糖失调。

8.每个人都需要补充益生菌？

益生菌的概念现在越来越火。但是，研究表明，不是所有人补充益生菌都有用，搞不好有副作用。

益生菌不应作为千篇一律的补充剂，而应更加个性化，最好在做完肠道菌群检测之后再确定是否需要补充益生菌，补充哪一类益生菌，这样才能真正让身体恢复健康。

9.减肥很容易？

你可能看过很多生动的减肥前后的图片，甚至还有传奇的故事，几乎不费吹灰之力就可以迅速减肥的故事，不要随意相信。

减肥其实并不容易。它需要坚持不懈，自律，努力和耐心。另外，由于遗传或其他药物因素使某些人的减肥困难很大，我们需要正视这一切，面对它，慢慢来，给自己多一点耐心，找到一种对你有效的可持续的模式最重要。

10.纤维补充剂是高纤维食品的良好替代品？

许多人缺乏足够的膳食纤维，这就是为什么纤维补充剂如此受欢迎的原因。尽管纤维补充剂可以改善肠蠕动和血糖控制，从而有益于健康，但它们不应代替真正的食物。

高纤维全食（例如蔬菜，豆类和水果）包含营养物质和植物化合物，它们可以协同工作以促进您的健康，并且不能完全由纤维补充剂替代。

LONGEVITY

随着时代的不断发展，旧的观念也在不断更新。曾经的认知也许是“七十古来稀”，而现如今更多的是百岁人生。

我们的追求也会越来越高，不仅是长寿，更是健康的长寿。可以预见，长寿时代将促使健康产业结构升级。

是的，微生物产业作为健康领域的其中一块，发展迅速。值得庆幸的是，在应对突如其来的疫情下，肠道微生态也在被应用于治疗，技术的革新为提高健康水平提供有力支撑，各个制度完善也在为健康领域的可持续发展构建强大保障，人类命运共同体正彰显其感召力。

而谷禾健康作为微生物产业的一员，自2012年创立起，对于科研事业一直贡献着自己的力量，与此同时，这么多年来，谷禾一直希望将科研真正服务于大众，将科研成果带给每一个人，这是我们的使命。

现如今，我们也已经看到阶段性硕果。曾经，“肠道菌群”还只是一个概念，谷禾健康从肠道菌群的研究构思，到取样专利的落地，肠道菌群检测报告逐步完善，再到样品运输的细节管理，我们都在经历从0到1的过程，勇于创新，不断摸索，在微生物产业的道路上，迈着坚定的步伐。

令我们感到欣慰的是，“肠道菌群”现已逐渐从研究过渡到临床甚至普通人群，并且从模糊的健康概念走向精准检测甚至个性化辅助治疗。

2021寄语

愿你所有努力都有回报

所有的美好都如期而至

参考文献：

KongF,DengF,LiY,ZhaoJ.Identificationofgutmicrobiomesignaturesassociatedwithlongevityprovidesapromisingmodulationtargetforhealthyaging.GutMicrobes.

2019;10(2):210-215.doi:10.1080/19490976.2018.1494102.Epub2018Aug24.PMID:30142010;PMCID:PMC6546316.

DengF,LiY,ZhaoJ.Thegutmicrobiomeofhealthylong-livingpeople.Aging(AlbanyNY).2019Jan15;11(2):289-290.doi:10.18632/aging.101771.PMID:30648974;PMCID:PMC6366966.

KimBS,ChoiCW,ShinH,JinSP,BaeJS,HanM,SeoEY,ChunJ,ChungJH.ComparisonoftheGutMicrobiotaofCentenariansinLongevityVillagesofSouthKoreawithThoseofOtherAgeGroups.JMicrobiolBiotechnol.2019Mar28;29(3):429-440.doi:10.4014/jmb.1811.11023.PMID:30661321.