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2024.02.23湖北
1绪论
1906年NAD+首次被发现可以提高酵母发酵速度。1年后，NAD+被发现在氧化还原反应过程中对氢转移起到至关重要的作用反应.2作为氧化还原必须的载体，NAD+接受糖酵解、TCA循环和脂肪酸氧化（FAO）形成NADH工程中的氢化物。因此，NADH是线粒体氧化磷酸化合成ATP时的中心氢化物供体，并伴随着活性氧的产生。NAD除了作为能量代谢中的一种不可或缺的辅酶，NAD+已被发现是多种酶的共基质，包括sirtuins，PARPs，CD157，CD73，CD38和SARM1.3–6最近，NAD+被发现可以作为DNA连接和RNA限制中的核苷酸类似物。7，8因此，NAD+及其代谢物水平，可以对不同的细胞压力和生理刺激进行应答，可以通过基本生物分子的合成修饰（包括DNA，RNA和蛋白质）连接生物过程。9-13通过这些活动，NAD+影响能量新陈代谢，DNA修复，表观遗传修饰，炎症，生理节律和反应应激。然而，缺乏NAD+将会导致一系列疾病，包括代谢疾病、癌症、衰老和神经退行性疾病。
本文总结了NAD+稳态对生长条件或环境刺激的反应的最新研究成果，重点突出NAD+在体内协调代谢重组和维持细胞生理功能的作用。此外，我们将讨论NAD+及其代谢物作为生理和病理生理过程的重要枢纽的作用并探讨NAD+在疾病临床治疗中的作用。
2NAD+体内平衡
NAD+，人体最常见的代谢物之一，在细胞和系统的生物合成、消耗、循环、降解中处于稳态状态。14
2.1NAD+生物合成路径
2.1.1从头合成路径
哺乳动物细胞通过犬尿氨酸途径（KP）从膳食中提取色氨酸（Trp）从头合成NAD+。中间ACMS能自发循环到QA。但是，ACMSD将ACMS转换成吡啶羧酸会限制色氨酸合成NAD+.15另一个关键步骤是通过QPRT将QA催化转化为NAMN，这一步骤限制NAD+生物合成途径的速率。16,17Preiss-Handler途径可以通过NAPRT的·催化将膳食中的NA转换成NAMN。由色氨酸和NA产生的NAMN以谷氨酰胺为氮源通过NAD合成酶（NADSYN）合成NAD+（图1）。19,20
2.1.2补救途径
大多数NAD+不是从头生成的，而是从NAM、NA、NR和NMN回收以维持细胞内NAD+水平。21在这些前体中，NAM可以从NAD+消耗反应（包括NAD+依赖性脱酰基和ADP核糖基化）中回收，由NAMPT催化其转化为NMN，这一步骤是补救路径的限速步骤。22前体NR由ENTs通过NRK1/2转化为NMN。23NMN最终通过NMNAT被腺苷酸化得到NAD+24,25（图1）。
2.2NAD+降解
2.2.1NAD+消耗
NAD+消耗酶的Michaelis常数（Km）有所不同。SIRT1和SIRT3的Km范围在94～888μM之间，这使得它们的动态生理细胞NAD+水平波动很大。其他sirtuin，包括SIRT2、SIRT4、SIRT5和SIRT6，NAD+的Km低于生理范围，意味着NAD+可能不一定是它们活动速率的限制因素。5,36–46PARP-1，约占PARP使用的NAD+的90%，NAD+的Km较低，在20–97μM的范围内。47–49注意，CD38和SARM1显示NAD+的Km明显偏低，在15–25μM范围内。50NAD+消耗酶根据其NAD+的Km常数显示出其消耗NAD+的不同能力。在正常的稳态条件下，CD38表现出低水平，但是CD38随着衰老表达会增加，这在NAD+随着年龄增加而减少的过程中起着至关重要的作用。51,5278c是一种高效特异的CD38抑制剂，能增加NAD+水平，导致sirtuins和PARPs的激活。53一般来说，PARP1和CD38的Km值低于sirtuins，这表明PARP1或CD38的活化增强可能通过降低NAD+含量来限制内源性SIRT激活。PARP1和CD38有效抑制了增加总NAD+的可能性，导致SIRT1.激活54。
2.2.2NAD+甲基化
多余的不可回收的NAM被代谢掉，通过两个酶系统最终排出体外。55第一个系统通过NNMT将NAM甲基化为MNAM，它利用SAM作为甲基供体。56MNAM以及它们的氧化物4py和2py是最终通过尿液排出。57这个甲基化过程是NAM代谢的主要途径。但是急性药理学剂量的NAM可以被CYP2E1转化为烟酰胺氮氧化物然后通过尿液排出。55,58,59因此，NNMT和CYP2E1将NAM从循环利用转向NAD+，防止NAM的积累并抑制NAD+依赖性信号通路。人类NNMT酶对NAM的Km常数（约430μM）远高于NAMPT对NAM的Km（<1μM），这表明正常条件下NNMT是不饱和的。增加NAM摄入会导致NAM甲基化成比例的增加。61,62此外，提高NNMT表达或增加肝脏中的MNAM水平可以稳定SIRT-1，转而又可以促进葡萄糖和胆固醇代谢（图1）。
2.3NAD的亚细胞分布+
2.3.1NAD+/NADH
氧化态NAD（P）+和还原态NAD（P）H都具有氧化还原作用和信号传导功能，并且具有不规则亚细胞分布。通过半合成荧光生物传感器法分析U2OS细胞表明，细胞质NAD+约70μM，细胞核NAD+约110μM+线粒体NAD+分别为~90μM。同时细胞系U2O、HEK293T、NIH/3T3和HeLa中游离NAD+浓度在40到70μM之间。64–67细胞质和细胞核中游离NAD+的相似消耗率相似表明关于他们之间之间可以进行NAD+交换，而线粒体游离NAD+的较慢耗竭率表明线粒体中的NAD+与细胞质和细胞核中的NAD+是分隔开的。由于膜的NAD（H）不渗透性导致线粒体中NAD+的明显波动。69,70虽然NAD+转运体已在细菌、酵母和植物中被识别出来，但是迄今为止还没有发现哺乳动物中将NAD+导入线粒体的转运体。74–78
每个细胞器中的NAD+可以依赖多种形式的NMNATs（如细胞核NMNAT1，细胞质NMNAT2和线粒体NMNAT3）将NAD+从NAM循环回收以维持平衡。79尽管如此，在线粒体中通过补救路径维持NAD+平衡的独立机制是受NAMPT还是NMNAT3的限制仍然存在争议。80，81由细胞质中的糖酵解产生的NADH的电子，可以通过穿NADH穿梭系统转运穿过线粒体膜。66,82甘油-3-磷酸（G-3-P）和苹果酸天冬氨酸分别将电子从细胞质中的NADH转移到线粒体FADH2或NADH中。然后，电子最终转移到ETC。83–90
2.3.2NADP+/NADPH
细胞中的大约10%的NAD+可能被NAD+激酶磷酸化为NADP+，NADP+也可以由NADP+磷酸酶脱磷酸成NAD+。91,92细胞质的NADPH是NADP+的还原形式，主要产生于磷酸戊糖途径（PPP）包括G6PD和6PGD。线粒体NADPH可由ME3产生将丙酮酸合成苹果酸和通过IDH2催化异柠檬酸生成α-酮戊二酸。93，94另外，NADP+也可以通过位于线粒体内膜的NNT接受电子从NADH转化为NADPH。95这些不同的合成途径可能与亚细胞NADPH/NADP+比值的差异有关，如U2OS细胞中线粒体的比值（~170）明显高于细胞质和细胞核中的比值（40～50）。64NADPH对胆固醇、棕榈酸酯的还原反应和由NADPH氧化酶（NOX）、一氧化氮合酶（NOS）、细胞色素P-450催化的氧化反应而言都是必需的。95,96
最重要的是，NADPH为硫氧还蛋白（Trx）和谷胱甘肽（GSH）的提供主要的还原能力消除ROS（图2）。此处自由NADPH/NADP+的比值表明细胞内的还原能力较强可显著降低促氧化剂或过氧化氢的伤害。64，96，97因为它在新陈代谢过程和抗氧化防御中不可或缺的作用，
肿瘤细胞的抗氧化防御、NADPH/NADP+比值在肿瘤细胞中表现出的高代谢率和ROS含量（50-70）远高于比胚胎细胞HEK293（~20）。64具体量化NADPH/NADP+比值有助于了解不同细胞类型和细胞器的代谢和氧化还原状态。
2.3NAD+在系统水平的稳态
除了色氨酸和NAM，NA是NAD+的第三种NAD+前体，其在哺乳动物的血浆中浓度大于0.1mM，，但是它只能用于脾脏，小肠、胰腺、肾脏和肝脏。91相应地，在这些组织我们观察到NAPRT的显著表达引导NA合成NAD+。
未来仍需进一步研究亚细胞结构中NMN的稳态及NAD+的系统调节问题，可以加快基于维持NAD+稳态进行疾病预防和治疗的研究进程。
3NAD+代谢与生理功能
作为氧化还原反应的关键辅酶和NAD+依赖性酶的基体，NAD+及其代谢产物控制着众多生理过程，包括氧化还原平衡，基因组稳定性，基因表达，RNA转录加工，能量代谢，免疫和炎症，生物钟等。
3.1NAD+代谢维持氧化还原平衡
3.1.1NADH/NADPH作为ROS产生过程的电子供体
大部分的内源性ROS通过非酶反应如线粒体的呼吸作用（需要NADH）和酶催化反应如NOXs两种方式而不断产生。113在生理学上，绝大多数的细胞活性氧以NADH作为电子供体在线粒体中产生114,115线粒体NADH向NADH脱氢酶（复合物I）提供电子，这些电子与FADH2通过复合体II获得的电子一起驱动线粒体ETC在IMM上产生质子（H+）梯度，以产生ATP。这个ETC的复合物I和复合物III能够产生过氧阴离子自由基（O2–）并将其释放到细胞和膜间间隙。114–116另外，NADH或FADH2是线粒体膜蛋白的电子载体，如GPDM和FQR，以及基质中的代谢酶，如OGDH和PDH都有助于ROS的产生。115
除了线粒体和NOX，还有多种酶包括黄嘌呤氧化酶（XO）、NOS、脂氧合酶和细胞色素P450（CYP）都能以NAD（P）H为电子体产生ROS。115哺乳动物黄嘌呤氧化还原酶（XOR）是一种嘌呤分解代谢酶，可以以脱氢酶（XDH）的形式（以NAD+作为电子受体）和XO形式（将电子直接转移到O2，形成O2-和-H2O2）。118,119从NADPH接收电子后，NOS催化NO生成L-精氨酸以参与多种生物过程，包括神经传递、血管扩张和免疫反应。120,121花生四烯酸在NADH或NADPH存在下通过脂加氧酶新陈代谢也可产生ROS。122-124哺乳动物CYPs是一个含血红素NAD（P）H依赖单加氧酶族，代谢大量内源性代谢物，包括脂肪酸和类固醇，以及外源性底物，包括致癌物、杀虫剂和药物，这些过程也会导致ROS的连续生成。115,125,126
图3NAD+代谢控制氧化还原平衡示意图。ROS可由线粒体内的代谢反应产生，如OXPHOS，也可由一系列胞浆酶产生，包括NOXs、XO、LOX、CYPs，这些酶都需要NADH/NADPH作为电子供体。为了维持氧化还原平衡，酶和非酶抗氧化系统的成分都相互协调以与活性氧相互作用。GSH是最丰富的非酶抗氧化剂，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸在两种连续的胞浆酶GCL和GS催化下合成。NADPH作为包括谷胱甘肽还原酶（GR）和硫氧还蛋白还原酶（TrxR）在内的ROS解毒酶的还原动力，以维持GSH和Trx（SH）2的还原形式，响应线粒体或NOX产生的ROS。缩写：6PGD，6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶；CYPs，细胞色素P450；G6PD，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶；GCL；GR，谷胱甘肽还原酶；GS；LOX；NAD，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NOXs，NADPH氧化酶；NADPH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；OXPHOS，氧化磷酸化；PRx，过氧化物酶；GPx，谷胱甘肽过氧化物酶；SOD1/2，超氧化物歧化酶1和2；Trx，硫氧还蛋白；TrxR，硫氧还蛋白还原酶；XO，黄嘌呤氧化酶
NADPH是抗氧化防御的最终还原动力。NADPH除了作为ROS产生的电子供体外，还为抗氧化防御提供还原动力。对氧化还原平衡进行微调可以防止氧化损伤或保持ROS维持正常的细胞过程。生物体已经进化出由酶和非酶清除剂组成的复合抗氧化防御系统。106127128酶和非酶抗氧化系统成分相互协调作用，以NADPH作为还原最终供体促进氧化还原平衡和细胞稳态。116129130两类酶成分，谷胱甘肽还原酶（GRs）和硫氧还原蛋白还原酶（TrxRs）是同源的黄素酶，利用自NADPH的电子供体将二硫化物还原为二硫醇。然后，在GRs中的活性二硫醇将氧化型GSH（二硫化物GSSG）还原为还原型GSH，还原型GSH是最重要的非酶清除剂。GSH能够用谷胱甘肽过氧化物酶（GPxs）还原二硫键和氢过氧化物或在谷胱甘肽S-转移酶（GST）的作用下促进半胱氨酸谷胱甘肽化对蛋白质起到抗氧化保护作用。107131-133类似地，哺乳动物TrxRs维持还原型硫氧还原蛋白（Trx）浓度以支持过氧化物酶（Prx）清除H2O2。94,134因此，通过供应电子给生物还原合成、GSH的再生和还原型硫氧还原蛋白，NADPH在
维持氧化还原平衡和调节氧化还原信号中起着重要作用。133
3.1.2NAD+依赖酶控制氧化还原平衡
同时，SIRT3不仅可以通过激活FOXO3a诱导抗氧化酶表达抗，还能通过NAD+依赖性去乙酰化激活SOD2和过氧化氢酶。139140除了SIRT3介导去乙酰化，通过增加SOD1活性达到的SIRT5-依赖性去糖基化提升对ROS抵抗能力。141这些发现表明NAD+可以通过SIRT3依赖性去乙酰化对氧化应激进行应答，调提高对氧化损伤的抵抗力。
3.2NAD+维持基因组稳定性
内源性ROS/RNS或外源性如辐射、化学诱变剂和致癌物等刺激，造成DNA损伤成为相对常见的细胞事件。DNA损伤和其引起基因突变是肿瘤和衰老的主要原因。为了维持基因组的稳定性，细胞形成了一个复杂的微调机制，称为DNA损伤应答（DDR），用于检测和修复DNA损伤。142–145作为多种DNA修复途径的关键调节因子，PARPs和sirtuins使用NAD+为底物调节后修饰（图4）。NAD+缺乏会导致DDR受损和基因组不稳定性增加，表明基因组稳定性与NAD+代谢之间的相互影响。145–147
图4NAD+作为基因表达的关键调控因子示意图。NAD+及其代谢产物作为底物和辅助因子，通过NAD+依赖酶来协调基因组稳定性、表观遗传状态和RNA处理。NAD+依赖组化酶，特别是SIRT1，在多个转录共激活子和组蛋白上具有脱乙酰酶活性，导致表观基因组重构。低水平NAD+时sirtuins活性降低可能是导致组蛋白高乙酰化和基因转录异常的原因之一。PARPs以NAD+作为（ADP）核糖供体，介导ADP核糖基化作用于自身或多种核靶蛋白上，如拓扑异构酶、DNA聚合酶、组蛋白和DNA连接酶。近年来，人们发现NAD+还可以作为一种核苷酸类似物，在DNA连接和RNA封盖中发挥作用。CTCF，CCCTC结合因子
3.2.1DNA连接
3.2.2DNA修复
除了作为腺苷酸供体用于调节NHEJ通路，NAD+也可以通过激活NAD+消耗酶、PARP和sirtuins调节其他DNA修复路径。151152作为DNA损伤传感器，PAPRs可在DNA受损时立刻被激活。与DNA结合的PARPs，如PARP1-3，可以通过他们的单ADP核糖（MAR）或多聚腺苷二磷酸核糖（PAR与受损的DNA结合。153-156同时，PARPs也催化多种蛋白质的ADP核糖基化促进染色质放送和生成修复因子。157–162PARP促进染色质分解的作用可能是通过限制PAR链的空间、DNA和PAR负电荷、和PAR，或核心组蛋白的转移来实现的。162163同时，在DNA受损位置积累的PARs用于DNA修复物的聚集，包括XRCC1，DDB2，ALC1，RECQ1、CHD2、BRCA1、连接酶V、MRE11和NBS1，用于启动DNA修复。164–167同样，DNA损伤会使NAD+依赖性去乙酰化酶SIRT1转移到对DNA损伤部位，通过打开染色质和聚集主要的DNA修复因子包括KU70，NBS1，WRN，KAP1，XPA和APEX1来促进DNA修复。168–177另外，PARPs和sirtuins也可以模拟基因组损伤信号激酶，包括ATM，p53，DNA-PK，CIRBP和FOXOs，加速DNA修复。178–182
3.3NAD+调控基因表达
3.3.1组蛋白修饰
3.3.2DNA修饰
另一个表明NAD+代谢与DNA甲基化有关的证据是是NNMT，它将甲基从SAM转移至NAM，生产S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）和稳定代谢物1-甲基烟酰胺（MNA）。考虑到SAM是甲基化底物（包括蛋白质、核酸和脂类）常见的甲基供体，NNMT诱导甲基结合MNA以破坏基因组甲基化。200,201此外，由NNMT催化的蛋氨酸代谢NAM从NAD+补救路径转移，导致细胞内NAD+含量降低从而限制了PARP1催化ADP核糖基化和随后的DNA甲基化。总的来说，NNMT表达的增加抑制了DNA甲基化，主要通过两种形式：（1）降低细胞NAD+，造成甲基化中ADP核糖基化所需供体减少，（2）降低甲基化供体SAM的水平。
3.4NAD+调节RNA处理
3.4.1RNA修饰为核苷酸类似物
RNA5′末端的化学修饰在多种生物学功能中起着关键作用，包括保护RNA不受核酸外切酶的切割，为mRNA前处理和核输出聚集蛋白质，以及启动蛋白质合成。最近，人们发现NAD+在生物体（细菌、酵母、人类和病毒）转录过程中形成NAD+cap并被并入RNAs中作为起始核苷酸。8-12,202不同于具有良好形态的m7G帽状mRNA保持高度稳定性用于mRNA转译过程，NAD+帽状RNAs容易衰变，在细胞中转化效率低。9,10,203
真核生物细胞核RNAP-II可催化NAD+盖使NAD+和NADH在从头转录开始时作为非标准起始核苷酸（NCINs）。8除了细胞核RNAPⅡ产生的RNAs外，线粒体RNAP（mtRNAP）合成的RNAs也可以被NAD+封盖。人类mtRNAP比真核生物RNAPII具有更高的NAD+封顶效率，导致线粒体转录物的NAD+封顶率高出约为15%。204细胞质中RNAs的NAD+5′末端帽被两种哺乳动物水解酶DXO和Nudt12去除。作为一种变性酶，Nudt12有助于营养短缺时将RNA除帽，如葡萄糖缺乏，而DXO负责对环境压力，例如热冲击。12，205–207NAD+封顶的RNA水平与细胞中总NAD+浓度一致，NAD+封盖效率和NADH封顶也受细胞内NAD+/NADH比率的调控204，207这些结果增加了RNAPII和mtRNAPs可能同时起到传感器和执行器的作用，检测NAD+/NADH比值，诱导NAD+封顶调节基因表达，串联起细胞NAD+代谢和转录活性。
3.4.2RNA的ADP核糖基化
除了作为核苷酸类似物修饰RNA外，NAD+还为RNA磷酸化末端的可逆单ADP核糖基化提供ADPR基团。这种RNA修饰是由PARP10催化的，根据NAD+浓度，PARP10优先选择5′端。除了PARP10，PARP同系物TRPT1也催化RNA的ADP核糖基化。这个ADP核糖基化使RNA对磷酸酶具有抗性，这可保护RNA免受核酸酶的攻击。与蛋白质和DNA的可逆ADP核糖基化类似，RNA的ADP核糖基化也能被几种细胞水解酶有效逆转，包括TARG1、MACROD1-2、PARG、NUDT16和ARH3病毒。29除了人类水解酶外，VEEV和SARS中的水解酶也可以在PARPs催化下清除RNA的ADP核糖基化，这可能是通过抑制IFN刺激基因PARPs的抗病毒活性而起作用的。总的来说，连接在RNA末端的ADP核糖部分可以保护RNA不被降解，或者作为聚集蛋白质的平台，控制RNA的功能状态。
3.5NAD+促进细胞能量代谢
3.5.1NAD+/NADH作为供氢代谢的辅酶
NAD+作为一种辅酶，在包括糖酵解、TCA循环、OXPHOS、FAO和酒精（乙醇）代谢在内的多种能量代谢途径中起着关键作用。66糖酵解过程始于一个葡萄糖分子，结束于两个丙酮酸分子，随后这些分子被输送到线粒体，开始TCA循环。NAD+作为辅酶，通过促进GAPDH和乳酸脱氢酶（LDH）催化的酶促反应促进糖酵解。208,209在GAPDH作用下NAD+被还原为NADH与G3P氧化物结合成1,3-BP。210细胞质内丙酮酸也以通过LDH转化为乳酸，结合NADH氧化作用为NAD+。211这个过程有助于维持NAD+的胞质水平，从而有助于糖酵解的连续性。在转运进入线粒体时，糖酵解终产物丙酮酸被PDH复合物脱羧生成乙酰辅酶A，同时将NAD+还原为NADH。210乙酰辅酶a启动TCA循环，NAD+作为三种限速酶的辅酶，α-酮戊二酸脱氢酶（KGDH）、异柠檬酸脱氢酶3（IDH3）和苹果酸脱氢酶（MDH2），生成NADH。因此，在有氧条件下TCA循环可以利用线粒体中的一个丙酮酸分子将四个NAD+分子转化为NADH。212作为电子供体，TCA循环中产生的NADH在OXPHOS合成ATP中起着至关重要的作用，OXPHOS通过H+梯度产生了动物细胞中的大部分能量。213
FAO分解一个长链酰基辅酶a，长链酰基辅酶a由脂肪酸和辅酶A经酰辅酶A合成酶在胞浆中生成，在线粒体中生成乙酰辅酶A、NADH和FADH2。214这个过程在重复的循环中进行，每个循环通过四种酶（烯醇辅酶a水合酶，酮酰辅酶a硫酶，酰基辅酶a脱氢酶（ACADs）和羟酰辅酶a脱氢酶（HADH））从酰基辅酶a中去除一个双碳乙酰辅酶a。最后一个循环产生两个乙酰辅酶A分子。FADH2由ACADs生成，NADH由HADH催化NAD+反应中产生。FAO中产生的NADH和FADH2都被ETC用来合成ATP，NAD+也是酒精氧化代谢的辅助因子，主要发生在肝细胞中。乙醇氧化是由两种酶，乙醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH）两步反应完成的，它们催化还原NAD+到NADH。215充分的糖酵解和酒精的有效氧化都需要NADH快速再氧化为NAD+，该过程通过LDH协同丙酮酸还原成乳酸或通过线粒体产生ATP。213,216
3.5.2NAD+依赖性代谢酶的修饰
SIRT4根据其赖氨酸脱乙酰酶、赖氨酸脱乙酰酶、脂酰胺酶和核糖基酶活性调节线粒体能量稳态和寿命。在营养充足的情况下，SIRT4对丙二酰辅酶a脱羧酶（MCD）的脱乙酰作用通过抑制脂肪酸氧化和诱导脂质合成代谢在脂质稳态中发挥关键作用。224SIRT4的赖氨酸脱乙酰酶活性通过调节这些途径中酶的酰化状态参与对亮氨酸代谢和胰岛素分泌的控制。225SIRT4还作为一种细胞脂酰胺酶对脂酰赖氨酸和生物素赖氨酸的修饰效率高于其脱乙酰活性。SIRT4水解E2组分二氢脂酰赖氨酸乙酰转移酶（DLAT）中的脂酰胺辅因子，导致PDH活性降低。226此外，SIRT4使用NAD+进行ADP核糖基化并降低GDH活性，从而抑制胰岛素分泌，以响应β细胞中的氨基酸。227
SIRT5作为依赖于NAD+的赖氨酸去琥珀酸酶、去甲醛酸酶和去谷氨酸酶。228BAT特异性的SIRT5的缺失表现为蛋白质的过度糖基化包括氨基酸代谢、ETC、FAO。许多线粒体蛋白质具有琥珀酰化修饰作用，如产热中的UCP1、谷氨酸代谢中的GLUD1、ETC中的SDH、TCA循环、谷氨酰胺分解中的CPS1和GLS2、FAO中的ECHA和VLCAD，酮合成中的HMGCS2，丝氨酸分解代谢中的SHMT2。229–233SIRT5介导的去琥珀酸化也通过靶向ACOX1抵抗过氧化物酶体诱导的氧化应激。230此外，SIRT5在细胞质代谢（包括糖酵解和糖异生）与线粒体FAO中作为蛋白质丙二酸化的调节器发挥作用。例如，SIRT5通过去甲酰化增加GAPDH的活性，从而通过糖酵解来控制能量。227，234,235整体而言，sirtuins通过依赖NAD+的翻译调节来响应不同的营养信号实现对代谢通路的综合调节。
3.6NAD+调节生物钟
生物体本身具有内部生物钟作为计时机制用于协同生物过程、外部环境和内生因素。NAD+通过表观遗传机制作为生物钟转录的代谢驱动因子，将环境刺激产生的信号传导到生物钟上。NAD+代谢与生物钟的联系首先由NAD（P）+/NAD（P）H比值调节核心振荡器（如CLOCK:BMAL1和NPAS2:BMAL1异二聚体）的DNA结合活性。FAD和NADPH的氧化还原状态也在视交叉上核（SCN）的器官型切片中呈现振荡模式。236时钟对细胞内NAD+水平的昼夜节律控制归因于NAMPT的振荡表达，NAMPT是一种具有24小时节律的NAD+补救路径限速酶。36,38，237–239
Nampt基因启动因子中的E-BOX允许由生物钟BMAL1染色质复合体直接控制转录。240此外，包括Nmrk1、Nampt和Nadk在内的NAD+补救途径中的酶的表达在WT和肝脏RE中具有昼夜节律性振荡模式，这表明生物钟可能会重新编程NAD+补救合成合成以维持NAD+的波动。241
NAD+的振荡反过来通过生物钟来协调转录和行为。老年小鼠NAD+的减少抑制了昼夜节律的转录，而NR可以使NAD+恢复到年轻水平.242NAD+对昼夜节律重编程的调节作用是通过改变sirtuins和PARPs的活性来调节的，二者决定了核心振荡器的转录水平。SIRT1/6可被带入到核心时钟BMAL1复合体中，使靶基因上的BMAL1和环H3K9/14Ac乙酰化。38,238,243
振荡氧化还原进一步证明了NAD+/NADP+代谢与昼夜节律的相互作用，其中ROS水平在肝脏中与其他组织相比表现不同，这是由于NAD+对独立的肝时钟的响应而引起的。β-Bmal1（-/-）小鼠和心律失常时钟Δ19小鼠的昼夜节律紊乱降低了Nrf2的表达，随后损害了抗氧化防御系统，导致ROS积累增加、氧化损伤增多和线粒体增多解偶联。248249Prxs是最关键的过氧化氢去除酶，其表现出氧化的节律性循环。250生物钟系统还可以通过对谷胱甘肽生物合成和细胞解毒过程中限速酶的昼夜调节来调节GSH的生产和消耗。236Prxs和GSH的氧化循环直接受氧化还原辅助因子NADPH的可用性影响，表明NADPH代谢可能在控制氧化还原节律和转录振荡中起重要作用。根据这一概念，已经证明抑制PPP产生的NADPH可通过改变生物钟BMAL1的活性来改变昼夜节律。251–253因此，NAD（P）+/NAD（P）H作为细胞能量状态的重要调节器，使氧化还原节律和基于代谢信号的转录振荡得以重置。254
3.7NAD+代谢管理免疫和炎症
由于其在NAD+补救中的限速酶活性，NAMPT在固有免疫细胞（包括巨噬细胞和树突状细胞）中的表达提高进一步表明了细胞内NAD+水平与炎症之间的联系。262-264NAMPT特异性竞争性抑制剂可通过降低细胞内NAD+水平和循环炎症细胞因子（包括IL-1beta、TNFalpha和IL-6）减轻炎症或炎症疾病，如DSS诱导的结肠炎、关节炎等。265-267细胞水平的NAD+也受到NAD+依赖性酶的影响，如sirtuins。例如，sirtuins调节了TNF的最佳翻译。268NAD+水平的升高伴随着SIRT1将NF-κB依赖性转录转换为内毒素耐受性脓毒症血白细胞中TNF-α的RelB依赖性转录。269此外，SIRT6可通过调节TNFmRNA的翻译效率来调节TNF的产生。269在胰腺细胞系中，SIRT6诱导产生细胞因子，包括IL-8和TNF，促进细胞迁移。26Sirtuins通过直接调节炎症转录因子来控制免疫反应，包括FOXP3去乙酰化以抑制Treg细胞反应，RORγt去乙酰化以促进17细胞反应，以及抑制NF-κB以减少炎症反应。188
除了NAD+，NADPH在免疫和炎症中也起着重要作用，主要依赖于NADPH氧化酶和氧化还原信号。270在炎症反应中，上皮和免疫细胞的激活会触发NOX产生ROS，它可以直接杀死微生物。271–273NOXs衍生的ROS也可以作为信号转导的第二信使。据报道，NOX4直接与TLR4相互作用，TLR4是LPS介导的NF-κB活化的关键。274在鼻气道上皮中，TLR5与另一种NOX同工酶Duox2的相互作用诱导ROS生成和IL-8的表达，以响应鞭毛蛋白的危害。275，276吞噬细胞的NADPH氧化酶复合物也可被Rubicon激活诱导ROS爆发，产生炎症细胞因子和强大的抗菌活性。277
4NAD+代谢异常与病理生理状态
4.1NAD+代谢紊乱对感染的反应
微生物感染，包括病毒和细菌，会导致细胞氧化还原环境的不平衡，从而引起多种的反应，例如抗氧化剂防御，细胞信号，免疫反应和其他过程。NAD+或NADPH水平决定了ROS在感染中的作用，在感染过程中保护机体免受微生物入侵或造成组织损伤（图5）。
4.1.1NAD+可减轻病毒感染引起的氧化损伤
在病毒感染时，PARP升高，即HSV-1、ZIKV和新的Sindbis病毒（SV）会消耗大量的NAD+。除了在DNA修复中的重要作用外，PARP-1还作为NF-κB的调节剂，诱导下游CCL2-CCR2信号传导，因此，PARP对多种病毒具有抗病毒活性，包括逆转录病毒、α病毒、丝状病毒、疱疹病毒、腺病毒和冠状病毒，通过增强固有免疫能力。297-300Sirtuins是另一类NAD+消耗酶，对HCV、HIV-1、HCMV和甲型H1N1流感病毒具有广泛的抗病毒作用。301-305除了控制病毒复制外，PARPs或Sirtuins也通过表观遗传重构参与了致癌病毒感染，如致癌的γ疱疹病毒KSHV和Epstein巴尔病毒（EBV）感染和肿瘤发生。306–308CD38是第三种NAD+消耗酶，在许多病毒感染后上调。309–312CD38受RSV诱导的干扰素的转录控制。CD38产生的cADPR反过来又增加了IFNs诱导的ISGs和NF-κB介导的炎症，导致抗病毒的过度炎症应答。311除了摄入NAD+，多种病毒通过降低NAD+生物合成途径中关键酶的蛋白质水平，导致NAD+浓度下降，包括QPRT和NAMPT。304,313考虑到NADH/NADPH在消除ROS中的氧化还原作用，NAD+/NADP+耗尽加剧了病毒感染期间的氧化损伤。306,308,316-318
4.1.2NAD+有助于杀菌活性
细菌感染可通过NOX或线粒体快速产生细胞内ROS，而这些ROS又是巨噬细胞清除细菌的关键所在。105,317清除这些ROS会导致杀菌活性缺陷，使细菌得以存活并反复在各种组织部位繁殖。318319NOX在免疫细胞例如巨噬细胞和中性粒细胞中主要负责ROS的产生，并在吞噬细菌杀死过程中呼吸爆发。320321此外，NOX2产生的ROS对于吞噬体中LC3的召集是必要的，这表明吞噬细胞中NOX2的自噬依赖性抗菌活性。322结核分枝杆菌（Mtb）可以通过消耗NAD+触发ROS产生。TNT，Mtb的主要细胞毒性因子，将细胞内的NAD+水解为NAM和ADPR，从而激活坏死效应器MLKL和RIPK3。此外，NAD+耗竭或NAD+水解产物诱导的信号传导参与了TNT引发的ROS的产生。323
细菌吞噬作用引起的NOX依赖性氧化爆发激活CD38，在成熟的吞噬体中产生NAADP。NAADP诱导溶酶体Ca2+外流和钙介导的TFEB激活，增强促炎细胞因子包括IL-1β、IL-1α和IL-6的表达。324CD38还以NAD+依赖的方式发挥杀菌活性。325326CD38通过产生环腺苷来控制中性粒细胞对细菌趋化剂的趋化性。326在巨噬细胞中，由LXR激活剂诱导的高水平CD38降低NAD+水平，并干扰侵入性细菌触发的细胞骨架重排，保护宿主巨噬细胞免受实质性感染。327然而，在T细胞中，在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，CD38表达升高导致NAD+减少，EZH2乙酰化增加，导致CD8T细胞毒性降低，感染倾向增强。328此外，在对A组链球菌（GAS）感染的反应时，NAD+浓度和NAD+/NADH比值显著升高。NAM的加入显著提高细胞内NAD+含量，促进内皮细胞自噬体酸化和GAS清除。323因此，NAD（P）+/NAD（P）H通过促进ROS生成、促炎症反应和抗感染自噬发挥杀菌活性。
4.2NAD+缺乏加速衰老
4.2.1NAD+缺乏加速衰老
老年蠕虫体内的NAD+水平持续降低，寿命进一步缩短。333同样，老鼠和大鼠在衰老过程中，各种组织（如肌肉、脂肪组织、大脑、皮肤、肝脏和胰腺）的NAD+水平也出现下降。334在老年人的大脑和肝脏中也观察到NAD+水平的降低。335与此一致，血浆NAD+及其代谢物NADP+和NAAD水平在衰老过程中也显著下降。336
4.2.3NAD+可改善衰老过程中的氧化损伤
4.2.4NAD+缺乏与衰老期间昼夜节律紊乱有关
除了减轻氧化损伤外，NAD+还可以通过调节昼夜节律来延长寿命。昼夜节律钟的失调与衰老的加速有关。240昼夜节律sirtuins将NAD+代谢与衰老过程中的生物钟机制联系起来。SIRT1通过有节奏地去乙酰化Bmal1或Per2诱导Cry1、Per2、Rorγ和Bmal1等核心生物钟基因的昼夜转录。36,38SIRT1还调节时钟介导的染色质在昼夜节律启动因子处重塑H3Lys9/Lys14以控制昼夜节律。38在老年小鼠的SCN中，SIRT1水平显著降低，导致BMAL1和其他昼夜节律蛋白的减少。363自主肝时钟诱导NAD+挽救途径部分恢复NAD+振荡，即使没有其他时钟的输入，也能驱动肝脏中的SIRT1昼夜节律功能。241因此，依赖NAD+的SIRT1在中枢昼夜节律功能中调节衰老依赖性下降。
4.3NAD+在肿瘤中的关键作用
NAD+不仅作为代谢氧化还原反应的辅酶，而且作为共底物调节NAD+消耗酶的活性，这些酶控制着肿瘤发生的关键步骤，包括基因组稳定性、代谢、细胞生长、细胞死亡、氧化还原平衡和免疫反应。肿瘤发生过程中的sirtuins和PARPs表现出致癌和抑癌活性，这可能由它们的亚定位和细胞类型决定（图6）。
肿瘤细胞进行代谢重编程，为生物质的产生提供底物和能量，代谢重编程的特点是将葡萄糖代谢转化为有氧糖酵解，包括增强胞浆乳酸发酵和PPP，降低OXPHOS。这种转变不仅可以快速产生能量，而且可以维持NADH/NAD+氧化还原比率，这是代谢过程所需的，如有氧糖酵解、TCA循环，OXPHOS，FAO，丝氨酸生物合成和抗氧化防御。365–367糖酵解需要NAD+，GAPDH将NAD+转化为NADH。在健康细胞中，细胞质NADH穿梭于线粒体中，通过OXPHOS转化为NAD+，而在癌细胞中，NAD+在线粒体中转化为NAD+不足以使OXPHOS减少导致糖酵解的高速率。因此，癌细胞通过乳酸脱氢酶促进胞浆乳酸发酵生成NADH。癌性受体酪氨酸激酶FGFR1激活LDHA可通过增加NAD+/NADH比率促进糖酵解和肿瘤生长，368而线粒体复合物I活性降低导致的NAD+/NADH异常可增强人类乳腺癌细胞的破坏性。369
癌细胞的“高代谢”导致大量ROS生成。370ROS的产生通过多个过程参与肿瘤的发生，包括引起DNA氧化损伤、基因组不稳定性和炎症应激导致恶性转化，以及作为信使调节信号通路以支持肿瘤的发生、发展和血管生成。142,261,272,371–374癌细胞建立了一个复杂而强大的抗氧化系统，如GSH和Trx系统，以适应高ROS水平。值得注意的是，GSH和Trx系统都依赖于NADPH的还原能力，而NADPH是细胞产生的，ROS的增加会氧化丙酮酸的特定异构体激酶（PKM2），将葡萄糖通量转移到PPP和产生NADPH以回收GSH。96375376同样，营养应激或氧化应激诱导酶的表达，包括NAMPT、ME1和NNT，其增强NADPH以支持在葡萄糖缺乏和失巢状态下的细胞存活，因此促进肿瘤的生长和转移。377-379人类癌症中的IDH1突变有利于消耗NADPH进行2-HG合成，而牺牲了其他NADPH所需的途径，即使NADPH的含量是有限的。96此外，通过降低ATP水平激活AMPK，通过抑制脂肪酸合成中的NADPH消耗和提高脂肪酸氧化产生NADPH而不是PPP来抑制细胞死亡，从而维持NADPH。380然而，NAD+消耗通过降低抗氧化防御能力加剧氧化损伤，导致细胞增殖受损和细胞死亡增加。365,366
4.3.2NAD+调控致癌过程中的基因组稳定性和基因转录
4.3.3依赖NAD+的癌细胞增殖和转移
4.4NAD+代谢与代谢疾病
4.4.1糖尿病
糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。人类胰腺不能产生足够的胰岛素，或者人体不能有效地利用产生的胰岛素，从而导致血糖的病理性升高。胰腺β细胞通过控制胰岛素的释放来维持系统的葡萄糖稳态，从而对代谢需求的变化作出反应。β细胞内高容量、低亲和力的GLUT2和高KM葡萄糖激酶（GK）保证了近端葡萄糖敏感。葡萄糖通过糖酵解途径和TCA循环，产生NADH和ATP。因此，血糖水平升高导致NADH和ATP的生成增多，导致ATP敏感钾通道关闭、细胞去极化、Ca2+内流，最终导致胰岛素分泌异常。424–427除了TCA循环在线粒体中产生NADH外，细胞质NAD+的产生对胰岛素分泌至关重要。82,88鉴于β细胞只有极低的LDHA活性来再生NAD+用于糖酵解，糖酵解产生的NADH必须转移到线粒体中被复合物I氧化。424来自糖酵解途径的细胞质NADHG3P和MA输送到线粒体，使NAD+循环以维持糖酵解通量。有证据表明，在最大葡萄糖刺激下，整个胰岛β细胞中NAD（P）H水平的升高估计约为30mM，细胞质区为7mM，线粒体区约为60mM，延迟20秒。428因此，线粒体膜电位形成和ETC产生足够的ATP后NADH的活动促进Ca2+的增加，同时触发葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSI）（图7）。429–431
4.4.2肥胖
4.4.3非酒精性脂肪肝(NAFLD)
4.5NAD+代谢与神经退行性疾病
4.5.1轴突变性
轴突变性是许多神经系统疾病的早期显著特征，包括AD、PD、ALS、缺血性脑和脊髓损伤、糖尿病神经病变和创伤性脑损伤。483,484
SARM1，沃勒氏菌快速恶化过程中所必需的标志物。SARM1的TIR结构域具有固有的NAD酶活性，可以将NAD+切割成烟酰胺、cADPR和ADPR。烟酰胺作为SARM1的反馈抑制剂。受损后轴突需要全长SARM1的NAD酶活性来促进轴突变性和NAD+的消耗。33，34,485同样，内源性NMNAT2的缺乏是损伤后轴突变性的一个重要原因。486由SARM1或NMNAT2引起的轴突损伤可以通过增加NAD+合成来恢复，例如过度表达NMNAT2酶。34487自然突变的小鼠，沃勒变性慢（WldS）嵌合体基因包含UBE4B的70AA和全长NMNAT1，显示出延迟瓦勒变性表型。488–492
NMNAT对断裂的轴突起保护作用的机制有几个。493首先，NMNAT作为一种应激反应蛋白，帮助清除或折叠错误折叠的蛋白质，。494495第二，NMNAT和WldS蛋白通过抑制NMN的积累促进轴突保存。NMNAT1的活性对轴突存活至关重要，因为活性降低的突变体没有轴突保护作用。外源性NMN的表达和NMN脱酰胺酶的异位表达也可以消除这种保护作用。489496第三，NMNAT1不改变NAD+的生物合成，但可以阻止由损伤引起的依赖SARM1的NAD+耗竭，这对轴突变性很重要。490此外，Sir2作为SIRT1的哺乳动物同源物，是增加Nmnat活性的下游效应剂，可导致Wallerian变性慢小鼠的轴突保护。491此外，NMN需要SARM1蛋白来促进轴突变性和Ca2+内流。SARM1和NMN在共同的信号传导中发挥作用，最终导致轴突中Ca2+的增加和断裂以及线粒体功能障碍的解离。497尽管NMN合成酶的抑制剂NAMPT降低了NAD+水平，但它仍然可以对受损突触和轴突提供强大的形态和功能保护489
4.5.2阿尔茨海默病（AD）
临床前AD（PCAD）和AD患者的大脑的多种分子出现氧化损伤，例如蛋白质羰基（PCs）在富含Aββ-肽SPs的区域积聚，AD和PCAD海马脂质过氧化增加，DNA损伤增加。508最近的研究发现，细胞能量消耗和DNA修复的损伤与AD的发病机制有关。
4.5.3帕金森病（PD）
SARM1主要通过其降解NAD+的酶活性参与PD的发生。与健康人相比，PD患者神经元细胞中SARM1的磷酸化水平显著升高，对氧化应激具有高度敏感性。在氧化应激的情况下，JNK增加了SARM1的磷酸化，导致NAD+降解活性增强，进而促进抑制线粒体呼吸作用。
SARM1和PINK1的结合可以促进TRAK6诱导的赖氨酸433在PINK1上泛素化，这对于维持PINK1的稳定状态并使其进入线粒体外膜至关重要。SARM1和TRAF6的下调降低了PINK1的水平，然后在受损的线粒体中募集Parkin，这表明SARM1通过调节PINK在有丝分裂中起着关键作用。524
有证据表明，在细胞或果蝇中补充高剂量NAD+前体可以减少氧化应激和线粒体损伤以及改善运动功能从而减轻病理表型，这为PD的预防和改善提供了可行的解决方案。525526
4.5.4亨廷顿病（HD）
SIRT3作为线粒体中的一种去乙酰化酶，在氧化应激反应中调节线粒体的转录。531值得注意的是，Htt突变体的表达降低了SIRT3的脱乙酰酶效应。在HD模型中，SIRT3的表达和去乙酰化酶活性降低，进而阻止LKB1和SOD2的脱乙酰化，导致NAD+水平降低，线粒体缺陷和ROS积累。532然而，在小鼠模型中SIRT1的过度表达可以通过调节线粒体功能防止运动功能异常、皮质和纹状体萎缩、纹状体神经元丧失。531SIRT1和SIRT3都是通过PGC-1α发挥作用的，PGC-1α在HD和ALS患者以及其他模型中起到了修饰作用。HD转基因小鼠的SIRT1/3-PGC-1α通路通过减轻氧化应激、消除亨廷顿聚集和恢复线粒体功能来减轻运动障碍和神经退行性变。531,533-537
4.5.5肌萎缩侧索硬化症（ALS）
4.6NAD+与心脏和肾脏疾病
4.6.1NAD+与心力衰竭（HF）
4.6.2NAD+与肾功能衰竭
5补充NAD+用于疾病治疗
5.1补充NAD+前体
NAD+前体可作为营养补充剂，以改善许多生理功能和病理过程。606–611如表1所示，NAD+促进剂的治疗和预防功效，尤其是可溶和经口生物利用的内源性分子NR、NAM和烟酸，已经在一系列人类临床试验中进行了评估。
5.1.1NAD+前体：NMN
尽管已经证明NMN可在骨骼肌、肾脏和肝脏等多个器官中快速吸收并转换为NAD+，，但NMN进入细胞的运输机制仍不清楚。NMN可能直接被特定的转运体摄取，因为在外周器官中，如肠道，NMN给药可以立即增加NAD+的含量。236,14然而，体外研究表明，Nrk1/2d的耗竭放弃了NMN转变为NAD+的路径。此外，NMN可显著提高白色脂肪组织、心脏和肝脏中NAD+的生物合成，但不能提高棕色脂肪组织和肾脏中NAD+的含量，这表明NMN是特异性转运到细胞或组织中进行NAD+生物合成，这可能是由于NRK1的不同表达模式所致。612,615因此，确定NMN转运蛋白及其组织特异性表达模式将有助于评估NMN的细胞类型或组织特异性偏好，为NMN在不同条件下的临床应用铺平了道路。
5.1.2NAD+前体：NR
5.1.3NAD+前体：NAM和NA
NAM是一种不带电的分子，可在血浆中迅速扩散，支持体内大多数组织的NAD+生物合成。91口服NAM通过肠道微生物群的烟酰胺酶PncA在小肠和结肠中转化为NA。肠道微生物群介导的NAM脱酰胺作用是必要的，并负责包括肾脏、肝脏和结肠在内的各种器官中NAD+的生物合成。101NAM通过恢复胰岛细胞中NAD+的下降来预防链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病。NAM治疗在肥胖和2型糖尿病小鼠模型中表现出显著的代谢改善。但是，NAM也有一些副作用，限制了其应用。首先，NAM对SIRT1活性起反馈抑制作用。第二，有研究表明，高剂量或长期的NAM通过促进甲基结合1-MNA结构，降低了甲基的利用率和细胞的甲基化潜能。与这一假设相一致，饮食中补充蛋氨酸可减轻大剂量NAM诱发的脂肪性肝炎的发展。66,622
5.1.4促NAD+的副作用
上述结果表明，通过给予包括NMN、NR、NAM和NA在内的NAD+前体来提高NAD+水平是提高健康寿命的合理治疗策略。鉴于NAD+消耗药物由于其对DNA修复和炎症的影响而显示出抗肿瘤的潜力，长期增加NAD+可能会增加驱动肿瘤生长的风险。此外，NAD+及其中间产物的不良副作用可能是由NAD+依赖的sirtuins引起的，这些sirtuins在不同的环境下具有致癌和抑癌活性。与这个假设相一致，NMN治疗通过创造炎症环境加速胰腺癌的进展。66,260因此，未来的临床研究有必要评估NAD+前体在人类治疗中的长期安全性。
5.2抑制NAD+消耗
5.3控制NAD+生物合成途径
强化NAD+的生物合成是提高NAD+浓度的一种方法，该方法通过提高NAD+生物合成途径中酶的活性或抑制旁路途径中的酶活性来实现。633
NAMPT介导的NAD+挽救途径。这种不同的依赖性使癌细胞通过其他NAD+合成对NAMPT的抑制具有抵抗力。408与此假设一致，RCC细胞系和EMT亚型胃细胞系中NAPRT的缺失使细胞对NAMPT抑制剂（如FK866和KPT-9274）过敏，这表明NAMPT抑制剂可能是治疗NAPRT缺陷性肿瘤的一种有前途的策略。421423此外，细菌介导的去酰胺化NAD+生物合成也有助于缓解癌细胞中NAMPTi诱导的毒性。
NAD+的生物合成途径也可以通过阻断旁路来增加，以防止中间产物的逸出。过度表达的ACMSD通过将从头合成NAD+路径的ACMS消散到旁路产生乙酰辅酶a来降低NAD+水平，而抑制ACMSD会提高NAD+浓度。ACMSD在肾脏和肝脏中的高度表达为ACMSD抑制剂（如TES-991和TES-1025）提供了用于治疗肾和肝功能不全的可能。15,640ACMSD也可能是帕金森病的新靶点，因为它可以抑制犬尿氨酸途径中神经毒素喹啉酸的生成。641同样，NNMT使NAM产生1-甲基烟酰胺，导致补救途径受损。肝脏和肝脏特异性敲除NNMT通过增加能量消耗来预防饮食诱导的肥胖。NNMT的作用是通过其对组蛋白甲基化的影响来实现的。NNMT的药理抑制作用显著地显示出有益于肥胖小鼠的健康，包括减少体重增加和脂肪细胞大小，以及降低血清胆固醇水平。642643这些结果表明NNMT是肥胖和2型糖尿病治疗的一个有吸引力的靶点。642这些结果表明NNMT是肥胖症和2型糖尿病治疗的一个有吸引力的靶点。642ACMSD和NNMT为调节NAD+稳态提供了新的靶点，这对于确定ACMSD和NNMT抑制剂是否能提高NAD+水平和达到治疗效果具有重要意义。确定ACMSD和NNMT抑制剂是否能提高NAD+水平并达到治疗效果。